Phân tích tình hình sử dụng amikacin tại khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện nhi thanh hóa

Theo kết quả nghiên cứu của Micard và cs [61] có đến 50% bệnh nhân điều trị hơn 5 ngày nhưng không được giám sát nồng độ thuốc, trong một nghiên cứu khác cũng chỉ ra phần lớn các bệnh nh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU

BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU

BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và

Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện và hỗ trợ tôi hoàn thành chương trình đào tạo thạc sỹ

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths.BS Ngô Việt Hưng – Trưởng khoa Hồi sức cấp cứu, người đã rất nhiệt tình chỉ dạy và giúp đỡ tôi trong quá trình làm luận văn

Đồng thời tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới tập thể y, bác sĩ, điều dưỡng khoa Hồi sức cấp cứu và tập thể phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Tôi xin cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện, DSCK II Bùi Thị Cẩm Nhung – Trưởng khoa Dược, cùng tập thể khoa Dược đã tạo điều kiện cho tôi được đi học

Và cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố, mẹ, chồng, anh chị em đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống và suốt quá trình học tập

Hà Nội, ngày 27 tháng 3 năm 2017

Học viên

Nguyễn Thị Thảo

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin 3

1.1.1 Đặc tính dược động học của Amikacin 3

1.1.2 Đặc tính dược lực học của Amikacin 5

1.2 Giám sát điều trị các Aminoglycosides 10

1.3 Một số xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn 11

1.4 Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận 15

1.5 Các khuyến cáo hiện hành về sử dụng Amikacin cho trẻ em 18

1.5.1 Khuyến cáo theo BNFC 18

1.5.2 Theo khuyến cáo của WHO model formulary for children 2010 18 1.5.3 Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh 19

1.5.4 Antibiotic essentials 2015 20

1.5.5 Dược thư quốc gia Việt Nam 20

1.6 Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài 21

1.6.1 Các nghiên cứu nước ngoài 21

1.6.2 Các nghiên cứu trong nước 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Cỡ mẫu và cách lấy mẫu 25

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 29

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 30

3.1.2 Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu 33

3.2 Phân tích việc sử dụng Amikacin điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 37

3.2.1 Phân tích việc sử dụng Amikacin trên bệnh án hồi cứu 37

3.2.2 Quan sát trực tiếp việc thực hành Amikacin trên lâm sàng 46

Chương 4 BÀN LUẬN 50

4.1 Về đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu 50

4.2 Về việc sử dụng Amikacin điều trị nhiễm khuẩn 54

4.2.1 Phân tích việc sử dụng Amikacin trên bệnh án hồi cứu 54

4.2.2 Quan sát trực tiếp việc sử dụng amikacin trên lâm sàng 63

KẾT LUẬN 67

KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BNFC Bristish National Formulary for children

(Dược thư Anh dùng cho trẻ em)

CLcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinine)

CLSI The Clinical And Laboratory Standards Institute

(Viện tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ)

Cpeak Nồng độ đỉnh

CVVHDF Continuous VenoVenous HemoDiaFiltration

(Lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch)

ESBL Extended Spectrum Beta Lactamase

EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh)

IV Intravenous (tiêm tĩnh mạch)

(Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu)

TƢQĐ 108 Trung ương quân đội 108

(Viêm phổi liên quan đến thở máy)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại mức độ nhạy cảm với Amikacin của một số vi khuẩn 12

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine 16

Bảng 1.3 Khoảng cách liều dùng amikacin dựa vào nồng độ creatinine huyết thanh và độ thanh thải creatinine 17

Bảng 1.4 Liều dùng ban đầu của amikacin theo hướng dẫn Sanford 17

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận theo độ thanh thải creatinine 26

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 30

Bảng 3.2 Các kháng sinh phối hợp với amikacin 41

Bảng 3.3 Kết quả phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm 34

Bảng 3.4 Kết quả kháng sinh đồ của Amikacin biện giải theo tiêu chuẩn CLSI 36

Bảng 3.5 Việc sử dụng kháng sinh ban đầu dựa trên xét nghiệm procalcitonin.38 Bảng 3.6 Việc lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ 39

Bảng 3.7 Thời gian sử dụng Amikacin của bệnh nhân 42

Bảng 3.8 Chế độ dùng amikacin trong mẫu nghiên cứu 43

Bảng 3.9 Liều dùng (mg/kg) trung bình của Amikacin theo mức độ suy thận 45

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của các yếu tố đến liều dùng mg/kg 45

Bảng 3.11 Phân loại sai sót trong từng quan sát 46

Bảng 3.12 Tỷ lệ phần trăm các lỗi thường gặp 47

Bảng 3.13 Các yếu tố liên quan đến sai sót trong thực hành trên lâm sàng 49

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 31

Biểu đồ 3.2 Vị trí nhiễm khuẩn của bệnh nhân 32

Biểu đồ 3.3 Kết quả xét nghiệm vi khuẩn 33

Biều đồ 3.4 Phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm 35

Biểu đồ 3.5 Kết quả kháng sinh đồ biện giải theo CLSI 37

Biểu đồ 3.6 Vị trí của Amikacin trong phác đồ điều trị 40

Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa liều dùng amikacin và cân nặng 44

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề lớn toàn cầu Kê đơn không hợp lý kháng sinh là một trong những nguyên nhân gây nên việc tăng đề kháng kháng sinh Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới (WHO, 1985), việc sử dụng thuốc hợp lý có nghĩa là bệnh nhân được nhận thuốc phù hợp với tình trạng lâm sàng, ở liều phù hợp với từng cá nhân trong khoảng thời gian đủ và

có chi phí thấp nhất cho bệnh nhân và xã hội

Amikacin là kháng sinh phổ rộng nhóm Aminoglycosides (AGs) được chỉ định điều trị những nhiễm trùng nghiêm trọng trong thời gian ngắn do

dòng vi khuẩn Gram âm nhạy cảm bao gồm cả các chủng Pseudomonas Mặt

khác Aminosid là nhóm kháng sinh có khoảng điều trị hẹp và nguy cơ gặp tác dụng phụ cao [3], [99] Vì vậy khi sử dụng Amikacin cần thực hiện giám sát điều trị nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn

Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu về Amikacin đã chỉ ra việc giám sát điều trị Amikacin không được thực hiện thường quy Theo kết quả nghiên cứu của Micard và cs [61] có đến 50% bệnh nhân điều trị hơn 5 ngày nhưng không được giám sát nồng độ thuốc, trong một nghiên cứu khác cũng chỉ ra phần lớn các bệnh nhân không được điều chỉnh liều theo chức năng thận [74]

Hiện nay, tại Việt Nam việc sử dụng Amikacin ngày càng gia tăng Tuy nhiên chỉ có ít nghiên cứu về Amikacin, đặc biệt trên đối tượng trẻ Nhi [5], [8] Do đó, trong khi chưa có biện pháp giám sát nồng độ thuốc thì các biện pháp bảo đảm sử dụng đúng liều lượng và cách dùng là rất cần thiết

Bệnh viện Nhi Thanh Hóa với đặc thù là bệnh viện chuyên khoa Nhi nên việc điều trị cần có nhiều lưu ý vì trẻ em là những cơ thể đang phát triển có những đặc điểm về giải phẫu và sinh lý khác người lớn Hơn nữa, các bệnh nhân được chuyển tới khoa HSCC đều ở trong tình trạng bệnh nặng, có chức năng sống bị đe dọa cần phải hỗ trợ nên yêu cầu bác sỹ phải điều trị rất khẩn

trương và kịp thời Vì vậy, việc kiểm tra, đánh giá lại quá trình sử dụng thuốc

là quan trọng nhằm giảm thiểu những sai sót có thể mắc phải và nâng cao hiệu quả khi sử dụng Đặc biệt, Amikacin là thuốc dự trữ, hạn chế sử dụng, chỉ sử dụng khi các thuốc khác trong nhóm điều trị không có hiệu quả và phải được hội chẩn (trừ trường hợp cấp cứu) [2]

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu "Phân tích tình hình sử dụng

Amikacin tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa" với

hai mục tiêu như sau:

1 Khảo sát về đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn gây bệnh trong mẫu nghiên cứu

2 Phân tích về việc sử dụng Amikacin điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu - Bệnh viện Nhi Thanh Hóa

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin

Các Aminoglycoside có cấu trúc heterosid gồm phần đường và phần genin Tuy nhiên, tỷ lệ phần genin nhỏ so với phần đường cồng kềnh và thân nước Aminoglycosides là một lựa chọn quan trọng cho điều trị những nhiễm trùng đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân nguy kịch

1.1.1 Đặc tính dược động học của Amikacin

Cũng như các Aminosid khác Amikacin hấp thu qua đường tiêu hóa kém nên sinh khả dụng đường uống thấp (<10%) Đường tiêm bắp có sinh khả dụng cao hơn (xấp xỉ 100%) Vì thế sử dụng thuốc bằng đường tiêm là cần thiết để đạt đủ nồng độ thuốc điều trị Amikacin có thể được sử dụng theo đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch Nồng độ đỉnh đạt được sau 30 phút nếu truyền tĩnh mạch trong 30 phút và sau 1 giờ nếu tiêm bắp Nồng độ đáy nên được đo ngay trước khi dùng liều tiếp theo [3], [60] Sau khi tiêm bắp 1 liều đơn 7,5mg/kg Amikacin cho người lớn có chức năng thận bình thường nồng độ đỉnh huyết tương 17-25mcg/ml đạt được trong 45 phút đến 2 giờ Khi truyền tĩnh mạch với liều 7,5mg/kg trong 30 phút, nồng

độ đỉnh của thuốc trung bình 38mcg/ml đạt ngay sau khi tiêm truyền, giảm xuống 18mcg/ml 1 giờ sau và 0,75mcg/ml 10 giờ sau [3] Khi tiêm tĩnh mạch chậm aminosid, đồ thị đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết thanh theo thời gian giảm theo 3 pha Pha phân bố (pha α) xảy ra khi kháng sinh trong máu phân bố vào các mô, pha thải trừ (pha β) bắt đầu khi nồng độ thuốc trong máu và mô gần cân bằng, lúc này thuốc bắt đầu thải trừ ra khỏi cơ thể, cuối cùng là pha giải phóng thuốc từ mô (pha γ) xảy ra khi nồng độ thuốc trong huyết thanh rất thấp (<0,5mcg/ml), lúc này Aminosid liên kết với mô sẽ được giải phóng vào máu để bài tiết ra khỏi cơ thể [21]

Do tính chất phân cực nên Aminosid qua màng sinh học kém do đó nồng

độ thuốc ở mô thấp ngoại trừ ở ống lượn gần của thận [51] Sau khi tiêm 10 giờ với liều khuyến cáo, nồng độ điều trị được tìm thấy trong xương, tim, túi mật và mô phổi, ngoài ra thuốc còn tập trung đáng kể ở nước tiểu, mật, đờm, dịch tiết phế quản, kẽ, màng phổi Khả năng phân bố của Amikacin vào dịch não tủy và phổi là kém Ở trẻ nhỏ nồng độ trong dịch não tủy của thuốc chỉ bằng khoảng 10-20% nồng độ thuốc của huyết thanh Tuy nhiên nồng độ này

có thể tăng lên 50% trong trường hợp màng não bị viêm Thẩm phân máu và màng bụng loại bỏ được amikacin [3] Trong đường hô hấp tỷ lệ nồng độ thuốc

ở dịch lót phế nang trên nồng độ thuốc huyết thanh của amikacin cao hơn so với nồng độ thuốc ở mô phổi (50%), dịch tiết phế quản (20-60%), và đờm (20%) [24]

Sau khi tiêm thể tích phân bố của Aminosid xấp xỉ thể tích dịch ngoại bào Đối với người lớn không béo phì có chức năng thận bình thường (clearance creatinine > 80ml/phút) thì thời gian bán thải trung bình của Aminosid là 2 giờ (1,5-3 giờ), thể tích phân bố trung bình là 0,26l/kg (0,2-0,3 l/kg) [23] Ở trẻ sơ sinh sinh non dưới 34 tuần thai, do có lượng nước lớn hơn người trưởng thành [91] nên thể tích phân bố lớn hơn (0,5-0,6 l/kg) Hơn nữa, ở đối tượng này thận chưa hoàn thiện nên clearance Aminosid giảm Thể tích phân bố tăng, clearance Aminosid giảm nên thời gian bán thải trung bình cũng tăng (6-10h) Đối với trẻ sơ sinh đủ tháng có thể tích phân bố khoảng 0,4 -0,5 l/kg và thời gian bán thải 4-5 giờ Nhưng đối với trẻ

6 tháng, thể tích phân bố khoảng 0,3-0,4 l/kg và thời gian bán thải ngắn hơn khoảng 2-3 giờ Giá trị này duy trì đến khi trẻ được 2 tuổi Từ 2 tuổi trở đi thể tích phân bố, clearance, thời gian bán thải của trẻ tăng dần và bằng các giá trị ở người lớn khi trưởng thành (12-14 tuổi) Thời gian bán thải của Aminosid tăng cùng với sự tăng mức độ suy thận và có thể kéo dài hơn 24 giờ đối với bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [57]

Amikacin là chất tan dễ trong nước có thể tích phân bố nhỏ nên sự thay đổi dịch ngoại bào ảnh hưởng rất lớn đến thể tích phân bố của thuốc so với những thuốc tan trong nước khác có thể tích phân bố lớn Với bệnh nhân bị sốt do nhiễm trùng từ 24 giờ trở lên thì sẽ mất đi một lượng nước đáng kể nên

có thể tích phân bố thấp hơn Đối với bệnh nhân bị bỏng nặng (>40%) có thể làm thay đổi dược động học của Amikacin [25] Trong 48 đến 72 giờ đầu, tốc

độ chuyển hóa tăng nên tốc độ lọc cầu thận cũng tăng, điều này làm tăng clearance Aminosid Do đó thời gian bán thải của Amikacin ở bệnh nhân bỏng trung bình xấp xỉ 1,5 giờ Nếu bệnh nhân đạt được cân bằng dịch như bình thường thì thể tích phân bố không thay đổi Nhưng do da bị tổn thương nên những bệnh nhân này có thể bị mất nước đặc biệt nếu bị sốt trên 24 giờ Điều này làm giảm thể tích phân bố của Amikacin Vì vậy đối với những bệnh nhân này nên thường xuyên giám sát nồng độ thuốc huyết thanh để đảm bảo không gây độc tính

Liên kết với protein huyết tương thấp (<5%) [31], [45]

Ở người lớn có chức năng thận bình thường, 94-98% liều đơn, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch đào thải không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ [3]

Do đó thay đổi chức năng thận ảnh hưởng rất nhiều đến dược động học của aminosid [19] Hằng số tốc độ thải trừ (ke) của Aminosid tỷ lệ thuận với

(ml/phút) + 0,014 Phương trình này được dùng để ước tính hằng số tốc độ thải trừ của Aminosid khi bệnh nhân sử dụng liều Aminosid ban đầu [75]

1.1.2 Đặc tính dược lực học của Amikacin

* Cơ chế tác dụng và sự đề kháng của vi khuẩn

Amikacin là kháng sinh bán tổng hợp họ Aminoglycoside Cũng như các Aminosid khác, Amikacin gắn không phục hồi vào tiểu đơn vị 30S của ribosom vi khuẩn, tham gia vào quá trình phiên mã gen và ức chế tổng hợp protein Quá trình gắn phân tử thuốc vào ribosome là quá trình phụ thuộc

năng lượng và oxy Do đó, hoạt tính Amikacin bị giảm nhiều trong môi trường kỵ khí Tác dụng của Aminosid trên các chủng vi khuẩn khác nhau là khác nhau đặc biệt trên các chủng vi khuẩn gram dương và tác dụng mạnh hơn khi sử dụng cùng các chất ức chế tổng hợp vách tế bào như Betalactam, Vancomycin [62] Tác dụng diệt khuẩn của Aminosid không thể giải thích được bằng cơ chế ức chế tổng hợp protein vì các kháng sinh ức chế tổng hợp protein như Tetracycline, Chloramphenicol không có tác dụng diệt khuẩn Như vậy cơ chế về tác dụng diệt khuẩn của Aminosid vẫn chưa rõ ràng và còn cần nhiều nghiên cứu để làm rõ

Cơ chế đề kháng của Aminosid đã được nghiên cứu cụ thể trong các nghiên cứu của Bryan và Davies [30], [37] Vi khuẩn có thể kháng Aminosid theo ba cơ chế: đột biến ribosome dẫn đến dẫn đến giảm ái lực với tiểu đơn vị 30S (hay gặp đối Streptomycin), giảm vận chuyển thuốc vào trong tế bào

(thường gặp đối với chủng Staphylococci và Pseudomonas) hoặc sử dụng các

enzyme biến đổi thuốc qua trung gian plasmid Trong đó cơ chế tạo ra các enzyme tác động vào vị trí nào đó của phân tử chất kháng sinh làm mất hiệu lực kháng sinh là phổ biến nhất [68] Những enzyme này bao gồm ba acetyltransferase, bốn adenyltransferase, năm phosphotransferase Enzymes bất hoạt Aminosid có tính đặc hiệu Gentamicin và Tobramycin bị bất hoạt bởi ít nhất năm enzymes, điều này có thể do sự kháng chéo giữa hai kháng sinh này Ngược lại, bằng việc sử dụng nhóm thế N-(4-amino 2- hydroxybutyryl), một nhóm thế có tác dụng bảo vệ chống lại tác động của enzyme vi khuẩn nên amikacin chỉ bị bất hoạt bởi 1 trong số các enzymes này Vì thế có tới 80% chủng vi khuẩn đã kháng các Aminoglycoside khác vẫn bị Amikacin diệt in vitro

Theo thông báo của Ban giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi

khuẩn của BYT Việt Nam năm 2002: Mức độ kháng Amikacin của E.coli là 7,5%, của loài Enterobacter là 24,4%, của loài Klebsiella là 18,1%, của loài

Citrobacter là 19,2%, của loài Proteus là 10,7%, của loài S.aureus là 20,8%,

của Moraxella catarrhalis là 0%, P aeruginosa là 33%, loài Acinetobacter là 46,7%, S viridans là 85,4%, S pyogenes là 67,2% [3]

* Phổ tác dụng

Aminosid có tác dụng đối với nhiều vi khuẩn gram âm ưa khí và một số vi

khuẩn gram dương ưa khí, mycobacteria và thường được sử dụng trong những

nhiễm trùng nghiêm trọng như nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường tiểu, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, bệnh nhân sốt giảm bạch cầu, viêm nội tâm mạc do tụ cầu…[64] Trong các Aminosid thì Amikacin là kháng sinh chỉ được sử dụng khi vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác trong nhóm Một số chủng vi khuẩn gram âm ưa khí thường ưu tiên sử dụng

Aminkacin như Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella,

Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia và Shigella

* Phối hợp Amikacin trong phác đồ điều trị

Một Beta-lactam phối hợp với một Aminoglycoside cho kết quả hiệp đồng do Beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho Aminoglycoside dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng [4]

Các Aminoglycoside thường được dùng kết hợp với Beta lactam trong những nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn gram âm để mở rộng phổ tác dụng [20], và là một trong ít liệu pháp hiện có để điều trị những vi khuẩn đa kháng thuốc như vi khuẩn sinh ESBLs (extended spectrum beta lactamase) [47] Những hướng dẫn gần đây về điều trị nhiễm trùng được khuyến cáo sử dụng liệu pháp kết hợp, đặc biệt ở bệnh nhân sốc nhiễm trùng hoặc nghi ngờ

P.aeruginosa [73] Gần đây, Delannoy và cs đã nhận thấy rằng liệu pháp kết

hợp aminoglycosides trong thời gian ngắn cho nhiễm trùng nghiêm trọng mắc phải tại ICU tăng khả năng sống sót và giảm thời gian thở máy [38] Trong một phân tích gộp, Kumar và cs cũng đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp có

Aminoglycosides làm tăng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân phơi nhiễm với sốc nhiễm trùng do nhiều nguyên nhân khác nhau [53] Tránh điều trị đơn độc bằng Aminoglycoside trong điều trị các viêm phổi mắc phải trong bệnh viện

do hoạt tính của Aminoglycoside bị giảm đi khi có tình trạng giảm oxy mô, xác bạch cầu đa nhân trung tính và nhiễm toan tại chỗ, mà các tình trạng này thường nổi trội trong viêm phổi mắc phải tại bệnh viện [31]

* Độc tính của Amikacin

Cơ chế về độc tính trên thận của Amikacin có liên quan đến việc ức chế phospholipases trong tế bào của ống lượn gần Amikacin được bài tiết bởi thận và thuốc được hấp thu bởi tế bào ống thận theo cơ chế có thể bão hòa khi nồng độ thuốc quá 15μg/ml [69] Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng độc tính thận thường gặp khi bệnh nhân tồn tại trước suy giảm chức năng thận , đái tháo đường, dùng cùng các thuốc độc tính với thận khác hoặc kéo dài liệu trình điều trị [69] Bệnh nhân ở ICU có những yếu tố nguy cơ nghiêm trọng cho tổn thương thận cấp tính (AKI) bao gồm sốc giảm lưu lượng máu, dùng thuốc lợi tiểu hoặc chất cản quang, có bệnh thận mạn tính trước khi vào ICU [65] Triệu chứng lâm sàng thường xảy ra sau ít nhất một tuần điều trị và được đặc trưng bằng việc giảm tốc độ lọc cầu thận Mặc dù việc cá thể hóa liều dùng theo các thông số dược động học được đề nghị để làm giảm độc tính trên thận nhưng Leehey và cs [55] đã không thể tìm ra được mối tương quan nào về độc tính và việc sử dụng chế độ liều như vậy Hạn chế điều trị bằng Aminoglycoside quá hai tuần giúp làm giảm thiều nguy cơ gây độc đối với thận của Aminoglycoside [31]

Độc tính trên tai của Aminoglycoside có thể xảy ra khi nồng độ đỉnh của thuốc cực kỳ cao/kéo dài Tăng nồng độ đỉnh của thuốc xảy ra có lúc không đi kèm với độc tính trên tai [31] Biểu hiện về rối loạn ốc tai và độc tính trên tiền đình có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4-6 tuần [76] Không giống như độc tính trên thận, độc tính trên tai là không

phục hồi Việc đánh giá độc tính trên tai gặp nhiều khó khăn do các nguyên nhân như không có tiêu chuẩn để xác định độc tính trên tai gây ra do thuốc, đánh giá lâm sàng về rối loạn chức năng tiền đình ở bệnh nhân nhập viện gần như là không thể

Nhược cơ cũng là tác dụng không mong muốn (ADR) có thể gặp khi sử dụng aminoglycoside do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ ADR này

ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do

đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật) Tác dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao đột ngột trong máu; vì vậy kháng sinh này chỉ được truyền tĩnh mạch (truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp [4]

* Chế độ dùng Amikacin

Amikacin có đặc điểm là có tác dụng hậu kháng sinh (post antibiotic effect – PAE), nghĩa là hoạt tính diệt khuẩn vẫn còn sau khi nồng độ thuốc trong huyết thanh đã xuống dưới nồng độ ức chế tối thiểu Đặc tính này có thể giải thích hiệu quả của thuốc dùng một lần trong ngày [3] mặc dù thời gian bán thải ngắn Tác dụng hậu kháng sinh có thể kéo dài từ 0.5 đến 8 giờ [34]

và thay đổi phụ thuộc vào các yếu tố như chủng vi khuẩn gây bệnh, khoảng thời gian sử dụng thuốc và nồng độ amikacin thu được

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, việc đưa tổng liều vào 1 lần làm gia tăng

tỷ lệ bệnh nhân đạt được giá trị Cpeak/MIC từ 8-10 và hiệu quả có thể cải thiện Khi dùng chế độ liều mới này, độc tính trên thận cũng có xu hướng giảm so với chế độ liều kinh điển

Chỉ định liều 1 lần/ngày (ODD) của Aminoglycosides trong điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng được chấp nhận rộng rãi bởi vì nó đạt nồng độ đỉnh cao hơn chế độ liều nhiều lần trong ngày (MDD) và liên quan đến nguy cơ AKI thấp hơn [35] Khi dùng Aminoglycoside theo phác đồ liều dùng 1lần/ngày, các tế bào ống thận có đủ thời gian giữa các khoảng thời gian dùng

liều để làm giảm nồng độ thuốc trong tế bào và vì vậy giúp tránh được độc tính của thuốc đối với thận [31]

1.2 Giám sát điều trị các Aminoglycosides

Mục tiêu Giám sát điều trị thuốc (TDM) đối với các kháng sinh nhóm Aminoglycosides là giảm thiểu độc tính và đạt hiệu quả điều trị tối đa Điều trị thành công những nhiễm trùng nghiêm trọng yêu cầu có thể đạt đến nồng

độ điều trị đỉnh trong khi nồng độ đáy vẫn duy trì ở mức thấp sẽ tránh được độc tính trên thận TDM amikacin có thể giảm độc tính trên thận Hơn nữa, Amikacin được sử dụng rộng rãi như là liệu pháp điều trị kinh nghiệm ở trẻ

em Liệu pháp điều trị ở trẻ em hiệu quả khi dùng đường tĩnh mạch, thường được chỉ định 1 hoặc 2 lần/ngày Có sự kết hợp thuốc khác với Amikacin để tăng hiệu quả điều trị nhưng cũng tiềm ẩn nhiều phản ứng có hại Do đó, cần

có liệu pháp giám sát điều trị thuốc để tránh phản ứng có hại của thuốc như độc tính trên tai và thận và điều chỉnh liều cho phù hợp Một chương trình TDM có thể giảm rõ rệt tổng liều dùng Amikacin, điều này có thể giảm nguy

cơ tích lũy và độc tính

Hoạt tính chống vi khuẩn của Aminoglycosides có quan hệ với nồng độ

tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt cũng tăng lên Khi sử dụng ở nồng độ cao phần lớn các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn Như vậy, khả năng làm sạch vi khuẩn chỉ còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc, không phụ thuộc vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với thuốc [7], [42] Đặc biệt, tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng

độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn lớn hơn 8 có mối liên quan với tăng khỏi lâm sàng ở những nhiễm trùng không phức tạp Tuy nhiên, nhiễm trùng nặng có thể thay đổi đáng kể đặc tính dược động học (PK) của Aminoglycosides, với việc tăng thể tích phân bố (Vd), thay đổi độ thanh thải làm giảm nồng độ thuốc [70] Đối với vấn đề này, sử dụng liều cao hơn (25 đến 30 mg/kg) Amikacin được khuyến cáo là cần thiết để nhanh chóng đạt

được nồng độ thuốc điều trị, đặc biệt khi điều trị những dòng vi khuẩn ít nhạy cảm [86], [43] Thậm chí ở những bệnh nhân bị bỏng liều điều trị liều cao hơn (38mg/kg) được đề nghị để đạt liệu pháp điều trị thuốc tối ưu [88] Nếu dùng liều Amikacin cao hơn liều chuẩn là bắt buộc để tối ưu hoạt tính chống vi khuẩn thì có thể làm nâng nồng độ đáy, điều này có liên quan với tăng nguy

cơ độc tính, đặc biệt độc tính trên thận, vì những bệnh nhân này thường phơi nhiễm với tổn thương thận cấp tính (AKI) nên góp phần làm thuốc tích lũy Hơn nữa ở những bệnh nhân như thế việc điều trị tăng huyết áp hoặc thay thế thận có thể có tác động đáng kể đến thay đổi PK của thuốc qua thời gian, điều này không thể tiên đoán được nếu TDM không được thực hiện thường xuyên Như vậy giám sát sử dụng thuốc nên được thực hiện ở những bệnh nhân có thời gian sử dụng Amikacin dài ngày, có chức năng thận suy giảm hoặc cần

sử dụng liều cao hơn bình thường trong những nhiễm trùng nặng Tuy nhiên, thậm chí khi nồng độ thuốc huyết thanh được giám sát chặt chẽ thì vẫn có thể xuất hiện độc tính ở một vài bênh nhân

1.3 Một số xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn

1.3.1 Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với Amikacin

Xét nghiệm kiểm tra độ nhạy cảm của vi khuẩn là một công cụ tốt để xác định loại kháng sinh nào có thể điều trị thành công với một nhiễm trùng mặc

dù trong những ca cấp cứu bác sĩ phải bắt đầu điều trị ngay lập tức, trước khi

có kết quả xét nghiệm vi khuẩn

Hiện nay có hai tiêu chuẩn lớn trên thế giới biện giải mức độ nhạy cảm của vi khuẩn là Viện tiêu chuẩn Lâm sàng và xét nghiệm Hoa kỳ (CLSI) và

Ủy ban châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST) Tuy nhiên hai tiêu chuẩn này cũng có nhiều điểm không thống nhất Bảng 1.1 trình bày tiêu chuẩn phân loại mức độ nhạy cảm hay đề kháng của một số vi khuẩn với Amikacin của CLSI [33] và EUCAST [98]

Bảng 1.1 Phân loại mức độ nhạy cảm với Amikacin của một số vi khuẩn

Vi khuẩn

Nồng

độ (μg)

Đường kính vô khuẩn (mm)(EUCAST[98])

Đường kính vô khuẩn (mm) (CLSI [33])

Ghi chú: S: Nhạy cảm, I: Trung gian, R: Đề kháng

Hoạt tính kháng khuẩn của Amikacin chủ yếu chống các vi khuẩn Gram

âm ưa khí Thuốc không có tác dụng chống các vi khuẩn kỵ khí và không có tác dụng trong môi trường acid hoặc có áp suất oxygen thấp Thuốc có tác

dụng hạn chế đối với đa số vi khuẩn Gram dương Streptococcus pneumoniae

và S Pyogenes kháng thuốc mạnh Amikacin tác dụng hiệp đồng với Penicillin để ức chế S Faecalis hoặc alpha-Streptococcus, với các Beta lactam chống Pseudomonas (aztreonam, imipenem, ceftazidim ) để ức chế

Pseudomonas, với Metronidazole hoặc các thuốc chống vi khuẩn kỵ khí khác

để ức chế vi khuẩn kỵ khí [3]

Năm 2016, Sutherland và cs [85] đã tiến hành nghiên cứu thử nghiệm in

vitro về hiệu lực của Amikacin và một số thuốc so sánh chống lại E.coli, K

pneumoniae và P aeruginosa phân lập từ máu và bệnh phẩm đường hô hấp

Kết quả cho thấy, Amikacin ở nồng độ cao có tác dụng điều trị những nhiễm

khuẩn gây ra bởi Enterobacteriaceae, E.coli, K pneumoniae gồm cả những dòng sinh ESBLs Xét với E.coli và K pneumoniae nghiên cứu đã cho thấy

sinh vật có MIC ≤ 16mg/l và gần như 99% vi sinh vật có MICs ≤ 64mg/l mặc

dù đã kháng đồng thời cả Beta lactam và Fluoroquinolone Trong một nghiên cứu được thực hiện bởi Sader và cs [72] về phân tích hoạt động in vitro của amikacin chống lại vi khuẩn phân lập được tập hợp từ những bệnh nhân viêm

ứng là 1 và 32 mg/l chống lại K.pneumoniae Một nghiên cứu điều tra E.coli

MICs ≤ 16 mg/l và gần như tất cả vi sinh vật (97%) có MICs ≤ 32 mg/l [85] Kết quả này cũng tương tự khi so sánh với nghiên cứu của Sader và cs [72]

liệu tương tự từ 127 vi khuẩn phân lập ở những bệnh viện Canada cho kết quả

1.3.2 Xét nghiệm Procalcitonin

PCT là tiền chất của hormon calcitonin, nhưng PCT và calcitonin là hai proteins khác nhau Calcitonin được sản xuất duy nhất bởi tế bào C của tuyến giáp khi phản ứng với các kích thích của nội tiết tố, trong khi PCT có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và ở nhiều cơ quan khác nhau khi đáp ứng với các kích thích tiền viêm đặc biệt là những sản phẩm của vi khuẩn Ở người khỏe mạnh nồng độ PCT dưới 0.05mcg/l, nhưng nồng độ PCT có thể tăng lên tới 1000mcg/l ở bệnh nhân nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc sốc nhiễm khuẩn Thông thường khi nồng độ PCT lớn hơn 0.05mcg/l được xem là giá trị bất thường và gợi ý cho một hội chứng nhiễm trùng …

Procalcitonin (PCT) là một chỉ điểm sinh học dùng để chẩn đoán nhiễm khuẩn So với các thông số khác để đánh giá trình trạng nhiễm khuẩn thì PCT

có lợi thế là xuất hiện sớm và đặc hiệu cao cho tình trạng nhiễm khuẩn

Trong nhiễm khuẩn, nồng độ PCT tăng và có thể phát hiện được sau 2 giờ, CRP bắt đầu tăng sau khoảng 6 giờ Trong khi đó Cytokine có thể tăng sớm hơn nhưng thời gian phân hủy nhanh, kỹ thuật định lượng khó khăn hơn nên ít được sử dụng Khi tình trạng nhiễm khuẩn được phục hồi, nồng độ PCT trở về như giá trị bình thường

* Nồng độ PCT tăng trong một số trường hợp không do nhiễm khuẩn:

- Trẻ sơ sinh dưới 48 giờ tuổi

- Ngày đầu tiên sau một chấn thương lớn, phẫu thuật lớn, bỏng nặng, hoặc sử dụng các thuốc kích thích giải phóng cytokines

- Bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, các đợt nhiễm ký sinh trùng sốt rét

Plasmodium falciparum malaria cấp tính

- Bệnh nhân bị sốc tim kéo dài hoặc nặng, ung thư phổi tế bào nhỏ,…

* Nồng độ PCT thấp trong một số trường hợp:

- Giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn

- Nhiễm khuẩn tại chỗ

- Viêm nội tâm mạc chưa cấp tính

PCT chủ yếu được sử dụng để đánh giá ở những bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp, tuy nhiên, nó cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân nặng như nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng [27], [84] Sử dụng giá trị PCT có thể giảm 35% bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới phải sử dụng kháng sinh [26]

1.4 Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Không giống như Betalactam, Aminosid là kháng sinh phụ thuộc nồng

độ và có khoảng điều trị hẹp Vì vậy, với bệnh nhân suy thận cần có chế độ liều phù hợp để hạn chế độc tính

* Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh [99]

Với bệnh nhân rối loạn chức năng thận có thể điều chỉnh liều theo hai cách a) chỉ định liều bình thường nhưng kéo dài khoảng đưa thuốc, hoặc b) giảm liều sử dụng và giữ nguyên khoảng đưa thuốc Cả hai phương pháp đều

bệnh nhân bởi vì những giá trị này có mối tương quan với thời gian bán thải của aminoglycoside ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận

a) Sử dụng liều bình thường nhưng kéo dài khoảng thời gian giữa hai liều:

giữa các liều cho liều đơn bình thường (liều cho bệnh nhân chức năng thận bình thường là 7.5mg/kg mỗi 12h) có thể được tính toán bằng cách nhân nồng

độ creatinine huyết thanh với 9 Ví dụ, nồng độ creatinine huyết thanh là 2mg/100ml, liều đơn được khuyến cáo (7.5mg/kg) nên được chỉ định mỗi 18 giờ Do chức năng thận có thể thay đổi đáng kể trong suốt quá trình điều trị nên nồng độ creatinine nên được kiểm tra thường xuyên và điều chỉnh liều điều trị khi cần thiết

b) Giảm liều và giữ nguyên khoảng thời gian giữa hai liều: Khi chức năng thận bị suy giảm và với mong muốn chỉ định tiêm Amikacin vào khoảng thời gian cố định, liều dùng nên được giảm Ở những bệnh nhân này, nồng độ amikacin huyết thanh nên được đo để đảm bảo chỉ định chính xác

và tránh nồng độ huyết thanh quá thừa Nếu xét nghiệm huyết thanh là không được thực hiện, tình trạng bệnh nhân ổn định, giá trị creatinine huyết

dụng như là hướng dẫn cho liều dùng Đầu tiên liệu pháp điều trị bắt đầu được chỉ định liều bình thường, 7.5mg/kg như là một liều tải Liều này giống liều được khuyến cáo bình thường cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường Đề xác định liều duy trì mỗi 12h, liều tải nên được giảm với tỷ lệ

Liều duy trì mỗi 12h =

* Theo antibiotic essential [31], khi dùng Aminoglycoside cho bệnh nhân

bị suy thận, bắt đầu bằng liều khởi đầu thường dùng, sau đó giảm tới liều duy trì tương ứng với mức rối loạn chức năng thận dựa trên độ thanh thải của creatinine Liều dùng Amikacin được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinine như bảng 1.2

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine [31]

Độ thanh thải

* Dược thư quốc gia Việt Nam [3]:

Căn cứ vào nồng độ thuốc trong huyết thanh và mức độ suy giảm của thận, đối với người suy thận, có thể dùng các liều 7.5mg/kg, theo các khoảng cách thời gian ghi trong bảng dưới đây, tùy thuộc vào nồng độ creatinine huyết thanh hoặc vào độ thanh thải creatinine Bảng 1.3 trình bày khoảng cách đưa liều Amikacin dựa vào nồng độ creatinine huyết thanh và độ thanh thải creatinine

Bảng 1.3 Khoảng cách liều dùng Amikacin dựa vào nồng độ creatinine

huyết thanh và độ thanh thải creatinine

* Theo hướng dẫn điều trị kháng sinh Sanford [44], với chế độ liều ODD, khoảng cách đưa thuốc được giữ nguyên là 24 giờ và giảm liều theo độ thanh thải creatinine Khi độ thanh thải creatinine dưới 30ml/phút thì giảm liều đồng thời giãn khoảng cách đưa liều Bảng 1.4 trình bày liều dùng của Amikacin chế độ ODD theo hướng dẫn Sanford

Bảng 1.4 Liều dùng ban đầu của Amikacin theo hướng dẫn Sanford [44]

điều chỉnh theo nồng độ thuốc

1.5 Các khuyến cáo hiện hành về sử dụng Amikacin cho trẻ em

1.5.1 Khuyến cáo theo BNFC [67]

- Nhiễm khuẩn nặng sơ sinh:

+ Kéo dài khoảng cách đưa thuốc bằng cách tiêm tĩnh mạch trên 3-5 phút hoặc tiêm truyền tĩnh mạch liều 15mg/kg mỗi 24 giờ

+ Chế độ liều nhiều lần trong ngày bằng cách tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch: Liều tải 10mg/kg sau đó 7.5 mg/kg mỗi

12 giờ

- Nhiễm trùng Gram âm nghiêm trọng kháng Gentamicin:

+ Tiêm tĩnh mạch chậm trên 3-5 phút:

Trẻ 1 tháng -12 tuổi: 7.5 mg/kg mỗi 12 giờ

Trẻ 12-18 tuổi: 7.5 mg/kg mỗi 12 giờ, tăng đến 8 mg/kg mỗi 8 giờ trong những nhiễm trùng nghiêm trọng, cao nhất 500 mg mỗi 8 giờ trong tối

đa 10 ngày (liều tích lũy cao nhất 15g)

- Chế độ liều 1 lần trong ngày (không áp dụng cho viêm nội tâm mạc và viêm màng não)

+ Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch: Trẻ 1 tháng – 18 tuổi: Liều ban đầu 15mg/kg sau đó điều chỉnh theo nồng độ Amikacin huyết thanh

- Nhiễm Pseudomonal phổi trong xơ nang

+ Chế độ liều nhiều lần trong ngày bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch: Trẻ 1 tháng đến 18 tuổi: 10mg/kg mỗi 8 giờ (Tối đa 500 mg mỗi 8 giờ)

1.5.2 Theo khuyến cáo của WHO model formulary for children 2010 [92]

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp: Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ 15-30 mg/kg /lần/ngày (Tối đa 1g) Lưu ý nồng độ đáy nên ở mức < 5mg/l đối với chế độ liều 1 lần/ngày

1.5.3 Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh [99]

a Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo với liều cho người lớn

mg/kg/ngày, 1 lần/ngày hoặc chia 2 lần với liều tương đương là 7.5 mg/kg mỗi 12h Tổng liều hàng ngày không quá 1.5g Với bệnh nhân viêm nội tâm mạc và sốt giảm bạch cầu, liều dùng nên chia 2 lần/ngày vì không có đủ dữ liệu cho việc sử dụng liều 1 lần/ngày

b Trẻ 4 tuần tuổi đến 12 tuổi

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch (truyền tĩnh mạch chậm) với liều ở trẻ em

có chức năng thận bình thường là 15-20mg/kg/ngày, 1 lần/ngày hoặc 7.5 mg/kg mỗi 12h Với bệnh nhân viêm nội tâm mạc và sốt giảm bạch cầu, liều dùng nên chia 2 lần/ngày vì không có đủ dữ liệu cho việc sử dụng liều 1 lần/ngày

c Trẻ sơ sinh đủ tháng

Liều tải ban đầu là 10mg/kg tiếp theo là 7.5mg/kg mỗi 12 giờ

d Trẻ sơ sinh thiếu tháng

Liều khuyến cáo là 7.5mg/kg mỗi 12 giờ Thời gian điều trị thường là

7 đến 10 ngày Tổng liều hàng ngày không quá 15-20mg/kg/ngày Trong những nhiễm trùng phức tạp điều trị quá 10 ngày có thể được xem xét, nếu tiếp tục việc dùng Amikacin nên được đánh giá lại, chức năng thận, thính giác, tiền đình, cũng như nồng độ amikacin huyết thanh nên được giám sát Nếu không có đáp ứng lâm sàng trong 3 đến 5 ngày nên ngừng sử dụng và tiến hành lại việc nuôi cấy vi khuẩn

e Chỉ định tiêm tĩnh mạch

Dung dịch được chỉ định tiêm tĩnh mạch cho người lớn trong khoảng thời gian từ 30-60 phút Đối với trẻ em, lượng chất pha loãng được sử dụng sẽ phụ thuộc vào lượng amikacin được dung nạp bởi bệnh nhân Dung dịch

thuốc nên được truyền khoảng thời gian từ 30-60 phút Trẻ sơ sinh nên được truyền trong khoảng từ 1 đến 2h

1.5.4 Antibiotic essentials 2015 [31]

Liều thường dùng đối với người có chức năng thận bình thường là 15mg/kg (IV) mỗi 24h (thích hợp hơn liều dùng mỗi 12h)

1.5.5 Dược thư quốc gia Việt Nam [3]

Cách dùng: Amikacin dùng để tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch Đối với

trẻ em, thể tích dịch truyền phụ thuộc vào nhu cầu người bệnh, nhưng phải đủ

để có thể truyền trong 1-2 giờ ở trẻ nhỏ, hoặc 30-60 phút ở trẻ lớn

Liều lượng: Liều Amikacin sulfat được tính theo amikacin và giống nhau

khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Liều lượng phải dựa vào cân nặng lý tưởng ước lượng

Liều thông thường đối với người lớn và trẻ lớn tuổi, có chức năng thận bình thường là 15mg/kg/ngày, chia làm các liều bằng nhau để tiêm cách 8 hoặc 12 giờ/lần

Liều hàng ngày không được vượt quá 15mg/kg hoặc 1.5g Điều trị không nên kéo dài quá 7-10 ngày Cần tránh nồng độ đỉnh trong huyết tương lớn hơn 30-35mcg/ml và nồng độ đáy trong huyết tương lớn hơn 5-10mcg/ml

Trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non: liều nạp đầu tiên là 10mg/kg, tiếp theo là 7.5mg/kg cách nhau 12 giờ/lần

Hiện nay có chứng cứ là tiêm Aminoglycoside 1lần/ngày, ít nhất cũng có tác dụng bằng và có thể ít độc hơn khi liều được tiêm làm nhiều lần trong ngày Phải tránh dùng phác đồ liều cao, tiêm 1lần/ngày amikacin cho người bị viêm nội tâm mạc do vi khuẩn Gram dương, viêm nội tâm mạc HACEK

corrodens, Kingella), bỏng trên 20% diện tích cơ thể, sốt giảm bạch cầu trung

tính, viêm màng não hoặc Clcr <20ml/phút

1.6 Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài

1.6.1 Các nghiên cứu nước ngoài

Năm 2011, Anila Arshad [15] tiến hành nghiên cứu về sử dụng Amikacin hợp lý ở trẻ em Kết quả nghiên cứu cho thấy 94,61% bệnh nhân được sử dụng Amikacin theo liệu pháp kinh nghiệm, 80,76% bệnh nhân kết thúc điều trị Amikacin dưới 10 ngày, 86,15% bệnh nhân có báo cáo nhạy cảm vi sinh vật Sự đề kháng được nhận thấy ở 11,53% bệnh nhân 90,77% bệnh nhân được kê đơn với Cephalosporins, và trong đó 24,95% bệnh nhân quan sát thấy có tương tác thuốc

Trong một nghiên cứu khác về cách sử dụng Aminoglycosides ở những bệnh nhân nặng của một bệnh viện ở bắc Iran [74] cho kết quả phần lớn các bệnh nhân điều trị tại ICU có liều dùng Aminoglycoside không được điều chỉnh theo chức năng thận

Micard và cs [61] đã thực hiện nghiên cứu đánh giá việc sử dụng Aminoglycosides tại một bệnh viện Nhi cho thấy khi quan sát trong vòng 1 tháng, 43 bệnh nhân được chỉ định Amikacin nhận thấy liều dùng một lần một ngày truyền trong 30 phút được quan sát thấy ở hầu hết các bệnh nhân (70%), liều dùng và chỉ định phù hợp với nhiều khuyến cáo Một nửa bệnh nhân được điều trị hơn 5 ngày không được giám sát nồng độ thuốc

Một báo cáo ca [46] về một bệnh nhân 58 tuổi bị sốc nhiễm trùng

Klebsiella pneumoniae kháng Carbapenem đã điều trị thành công với liều cao

Amikacin và Imipenem kết hợp với lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch –

tĩnh mạch (CVVHDF) Klebsiella pneumoniae được phân lập từ dụng cụ

catheter và hai mẫu máu (một được lấy từ catheter trước khi được rút và một

từ máu ngoại vi) K.pneumoniae nhạy cảm trung bình với Amikacin (MIC =

16mcg/ml) và đề kháng với tất cả kháng sinh khác bao gồm cả Imipenem (MIC = 4 mcg/ml), Colistin (MIC = 16mcg/ml) và Tigecycline (MIC = 4mcg/ml) theo CLSI(2011) Amikacin được sử dụng với liều 30mg/kg truyền

trong 30 phút và Imipenem được dùng liều 1g mỗi 6 giờ mặc dù Clcr = 25 ml/phút Để tránh độc tính thận của Amikacin và có thể dùng liều cao imipenem sử dụng CVVHDF 1 giờ sau khi bắt đầu truyền Amikacin và tiếp tục sau đó Bằng việc giám sát nồng độ đỉnh hàng ngày liều Amikacin được tăng dần dần để đạt được đến 60mg/kg Bệnh nhân cải thiện huyết động 5 ngày sau khi sử dụng kháng sinh Giá trị C-reactive protein, procalcitonin và bạch cầu giảm trong quá trình điều trị và những ngày sau đó Bệnh nhân được điều trị 14 ngày mà không có bất kỳ phản ứng có hại nào

1.6.2 Các nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam, việc sử dụng Amikacin ngày càng gia tăng Tuy nhiên, mới có một số nghiên cứu về sử dụng amikacin tại một số bệnh viện lớn Theo tác giả Nguyễn Thị Hồng Hạnh [8], Amikacin hầu như được dùng như lựa chọn ban đầu (82,4%), thường phối hợp với Cephalosporin thế hệ 3 hay 4 đặc biệt là Cefoperazone có hoặc không kết hợp với chất ức chế Beta lactamase 92,4% bệnh nhân có khoảng đưa thuốc là 24 giờ và chủ yếu dùng đường tiêm tĩnh mạch trực tiếp (86,8%) Về tương tác thuốc với Amikacin có 52,9% dùng đồng thời với Furosemid và 41,2% dùng đồng thời với Vancomycin

Năm 2013, tác giả Phạm Thị Thúy Vân [13] đã tiến hành nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Amikacin với chế độ liều hiện dùng trong điều trị một số loại nhiễm khuẩn cho kết quả: Liều dùng và chế độ liều không thống nhất trong cùng bệnh viện và giữa các bệnh viện Liều dùng trung bình tính theo cân nặng ở bệnh viện TƯQĐ 108 là 15,3 ± 5,3 mg/kg, Bạch Mai là 19,0 ± 4,6mg/kg, Saint Paul là 11,3 ± 3,9 mg/kg và Thanh Nhàn

là 16,4 ± 5,4 mg/kg Tỷ lệ bệnh nhân dùng đường truyền tĩnh mạch có thời gian truyền thuốc đúng tại bệnh viện Bạch Mai là 2,0%, Saint Paul là 11,5%

và Thanh Nhàn là 42,4%

Gần đây, tác giả Nguyễn Thị Kim Chi và cs [5] với nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị Amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương cho thấy liều TDM Amikacin 20mg/kg cho kết quả nồng độ đỉnh tăng rõ rệt so với liều 15mg/kg, ở trẻ sơ sinh là 41,1 ± 6,2 mcg/ml so với 31,7 ± 7,0 mgc/ml, và ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi là 49,5 ± 7,8 mcg/ml so với 34,5 ± 6,2 mcg/ml (P<0,05) Tỷ lệ đáp ứng tích lũy tại mức liều dùng 20mg/kg tăng cao hơn hẳn so với mức liều 15mg/kg (tăng 15% ở trẻ sơ sinh và 27,7% ở trẻ

từ 1 tháng - 1 tuổi Việc tăng mức liều Amikacin (20mg/kg/ODD) không làm tăng nguy cơ ngộ độc thận trên bệnh nhân

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

* Nghiên cứu hồi cứu

Bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa HSCC – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2016

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng Amikacin

+ Bệnh nhân có làm xét nghiệm procalcitonin

+ Bệnh nhân có làm xét nghiệm vi khuẩn

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân được tiến hành lọc máu

+ Bệnh nhân dưới 60 ngày tuổi

* Nghiên cứu tiến cứu

Thực hành của điều dưỡng trong sử dụng Amikacin cho bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa HSCC – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa từ 1 đến 20 tháng 2 năm 2017

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Thực hành của điều dưỡng trên bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng Amikacin

+ Thực hành của điều dưỡng trên những bệnh nhân lớn hơn 60 ngày tuổi

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Thực hành của điều dưỡng trên những bệnh nhân được tiến hành lọc máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả, hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.2.1 Cỡ mẫu và cách lấy mẫu

* Nghiên cứu hồi cứu

- Cỡ mẫu:

Do số lượng bệnh nhân sử dụng kháng sinh Amikacin trong thời gian nghiên cứu không nhiều nên tất cả bệnh án sử dụng Amikacin thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đều được thu nhận Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu nhận được 125 bệnh án đủ tiêu chuẩn lựa chọn

- Phương pháp thu thập số liệu

+ Lập danh sách bệnh nhân sử dụng Amikacin của khoa HSCC trong thời gian từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2016 dựa trên phần mềm quản lý sử dụng thuốc của bệnh viện Lựa chọn những bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ từ những bệnh án sử dụng Amikacin của khoa HSCC – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa

+ Tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thu thập thông tin theo phiếu thu thập bệnh án (Phụ lục số 01)

* Nghiên cứu tiến cứu

- Cỡ mẫu

Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi thực hiện quan sát y lệnh sử dụng amikacin của 19 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Tổng số lần sử dụng Amikacin của 19 bệnh nhân là 82, trong đó chúng tôi

bỏ lỡ 31 lần thực hiện y lệnh và quan sát được 51 lần thực hiện y lệnh

- Phương pháp thu thập số

Do amikacin từ liều dùng thứ 2 đều được thực hiện y lệnh vào buổi sáng nên chúng tôi tiến hành quan sát vào thời điểm từ 8h00 đến 11h30 sáng hàng ngày Để hạn chế sự sai lệch, điều dưỡng không được biết mục đích của nghiên cứu cũng như lý do của sự hiện diện của dược sỹ

Số liệu được thu thập theo phiếu thu thập thông tin (Phụ lục số 02, phụ lục 03)

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong nghiên cứu hồi cứu

- Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm về tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Vị trí nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu

+ Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân

- Phân loại chức năng thận theo độ thanh thải creatinine

Độ thanh thải Creatinine được ngoại suy theo công thức Shull do trong bệnh án hồi cứu không có dữ liệu về chiều cao

Tuổi tính bằng năm tuổi

Mức độ suy thận của bệnh nhân được phân loại dựa trên độ thanh thải creatinine Bảng 2.1 trình bày phân loại mức độ suy thận của bệnh nhân

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận theo độ thanh thải creatinine [31]

Chức năng thận Độ thanh thải creatinine

- Khảo sát đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

+ Kết quả xét nghiệm định danh vi khuẩn

+ Kết quả phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm

+ Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với Amikacin

2.2.2.2 Phân tích về việc sử dụng Amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn

* Phân tích việc sử dụng amikacin trên bệnh án hồi cứu

- Sử dụng kháng sinh ban đầu dựa trên xét nghiệm PCT

Dựa vào hướng dẫn sử dụng kháng sinh ban đầu theo giá trị PCT [27]: PCT < 0.25 ng/ml: Không cần thiết phải sử dụng kháng sinh

0.25 ≤ PCT < 0.5ng/ml: Chưa nên sử dụng kháng sinh

0.5 ≤ PCT < 1ng/ml: Nên sử dụng kháng sinh

PCT ≥ 1ng/ml: Cần thiết phải dùng kháng sinh

- Lựa chọn amikacin theo kết quả kháng sinh đồ

- Vị trí của Amikacin trong điều trị: Kháng sinh ban đầu hay kháng sinh kinh nghiệm được xác định là kháng sinh được sử dụng trong vòng 24h kể từ khi lấy bệnh phẩm đầu tiên làm xét nghiệm vi khuẩn Kháng sinh thay thế là kháng sinh được sử dụng khi phác đồ kháng sinh ban đầu không có hiệu quả

- Các kháng sinh phối hợp với Amikacin

- Thời gian sử dụng amikacin của bệnh nhân

- Chế độ dùng amikacin trong mẫu nghiên cứu: So sánh liều dùng mg/kg trung bình với liều thường dùng là 15mg/kg xem có sự khác biệt không

- Phân tích mối liên quan giữa liều dùng amikacin và cân nặng bệnh nhân: Sử dụng hệ số tương quan pearson:

│r│= 1: Hai biến có sự tương quan tuyến tính

r = 0: Hai biến độc lập với nhau

0 < r ≤ 1: Tương quan giữa hai biến là tương quan thuận

-1 ≤ r < 0: Tương quan giữa hai biến là tương quan nghịch

- Phân tích mối liên quan giữa độ thanh thải creatinin và liều dùng của amikacin

- Phân tích các yếu tố tuổi, giới tính, nồng độ creatinine ảnh hưởng đến liều dùng mg/kg của Amikacin

* Quan sát trực tiếp việc sử dụng Amikacin trên lâm sàng

- Sai sót liên quan đến thuốc được xác định là sự khác biệt trong chuẩn

bị và sử dụng thuốc so với chỉ định của bác sỹ, hướng dẫn sử dụng hoặc hướng dẫn của nhà sản xuất

- Sai sót về thời gian được xác định là thời gian tiêm thuốc chênh quá 2 tiếng so với thời gian y lệnh

- Tương kỵ thuốc được xác định là khi sử dụng hai thuốc có khả năng tương kỵ với nhau cùng một đường dùng mà không sử dụng dung môi tương hợp giữa hai lần tiêm hoặc sử dụng thể tích dung môi tương hợp không đủ 5ml

- Tỷ lệ sai sót = (Tổng quan sát có sai sót / Tổng quan sát thực hiện) * 100

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu

sai sót

Các yếu tố ảnh hưởng đến sai sót

Tỷ lệ các sai sót

Tình hình sử dụng Amikacin

Việc sử dụng Amikacin

Liều dùng

Nghiên cứu hồi cứu

Đặc điểm bệnh nhân, vi

khuẩn gây bệnh

Vị trí nhiễm khuẩn

Tuổi, giới tính, cân nặng

Chức năng thận

- Các biến liên tục và phân bố không chuẩn được biểu diễn bằng trung vị

và giá trị Min, Max

- Biến danh mục được biểu diễn bằng tần suất và tỷ lệ

- Phân tích mối liên quan giữa liều dùng và cân nặng sử dụng hệ số tương quan Pearson

- So sánh một trung bình với một giá trị lý thuyết sử dụng kiểm định t một mẫu (One-Sample T Test)

- So sánh nhiều giá trị trung bình bằng phương pháp Anova one –way

- So sánh hai giá trị trung vị sử dụng kiểm định Mann-Whitney

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến liều dùng mg/kg của Amikacin bằng phân tích hồi quy tuyến tính đa biến

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sai sót trong thực hành Amikacin

sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm về giới tính, tuổi, cân nặng, thời gian nằm viện của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Trong số 125 bệnh nhân, bệnh nhân nam chiếm chủ yếu 70,4%, tuổi ≤

72 tháng chiếm đa số (94,4%), cân nặng trung bình là 9,82 và thời gian nằm viện trung vị là 9 ngày trong đó ngày nằm viện ít nhất là 2 ngày và nhiều nhất là 35 ngày

3.1.1.2 Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Do một lượng lớn creatinine được tạo ra ở cơ nên việc điều chỉnh liều amikacin trên bệnh nhân suy thận chủ yếu dựa theo độ thanh thải creatinine Biểu đồ 3.1 trình bày kết quả phân loại chức năng thận của bệnh nhân theo độ thanh thải creatinine

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân Nhận xét:

Đặc điểm chức năng thận phân loại theo độ thanh thải creatinine của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu gặp ở ba mức độ là suy thận nhẹ, suy thận trung bình và chức năng thận bình thường Trong đó, bệnh nhân có suy thận nhẹ chiếm tỷ lệ cao nhất (58,4%) và bệnh nhân có chức năng thận bình thường chiếm tỷ lệ nhỏ nhất (14,4%) Không có bệnh nhân nào bị suy nặng nặng