Tổng hợp và thử tác dụng kháng tế bào ung thư của 5 arylidenthiazolidin 2,4 dion mang nhóm thế propargyl 3,4,5 trimethoxybenzyl ở vị trí số 3

Cá n hất ứ hế tế bào ung th trong nghiên ứu ủ Vij y Kết quả nghiên ứu ho thấy: hợp hất 1e tá ụng ứ hế tế bào ung th mạnh nhất trong á hất đ ợ tổng hợp... Trong số á hợp hất tổng hợp đ ợ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NG N TH TR NG

T NG HỢ À TH T C D NG

H NG T À NG THƯ C 5-ARYLIDENTHIAZOLIDIN-2,4-DI N

NG NH TH R RG 3,4,5-TRIMETHOXYBENZYL

TR 3

ẬN ĂN THẠC Ĩ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NG N TH TR NG

T NG HỢ À TH T C D NG

H NG T À NG THƯ C 5- R IDENTHI IDIN-2 4-DI N

NG NH TH R RG 3,4,5-TRIMETHOXYBENZYL

ỜI CẢ N

Trong quá trình h tập, nghiên ứu, tôi đã nhận đ ợ rất nhiều sự giúp

đỡ quý báu ủ á thầy ô giáo, á nhà kho h ùng đồng nghiệp, gi đình, bạn bè

L i đầu tiên, tôi xin gửi l i ảm ơn hân thành và sự biết ơn sâu sắ đến

G T N Hả N , ng i thầy đã trự tiếp h ng n, hỉ bảo và tạo

m i điều kiện tốt nhất giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên ứu Đồng th i, tôi

ũng xin gửi l i ảm ơn t i T hạ Thế Hả – b môn H D ợ , T Đ

N ế – b môn D ợ Lự những ng i thầy đã tận tình hỉ bảo, h ng

n, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi ũng xin gửi l i ảm ơn đến á thầy ô giáo và á nh hị kỹ thuật viên B môn H D ợ - tr ng Đại h D ợ Hà N i, kho D ợ - Đại

h Quố gi Chungbuk - Hàn Quố đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi ho tôi thự hiện luận văn này

Trong quá trình thự hiện luận văn, tôi ũng đã nhận đ ợ nhiều sự giúp

đỡ, những tình ảm quý báu ủ á bạn, á em trong nh m tổng hợp tại b

môn H D ợ , đặ biệt là nh Lê Công Huân, em N ă H â , Hoà ă â , Đoà h D , những ng i đã hi sẻ buồn vui, đồng

hành tôi trong suốt quá trình th i gi n nghiên ứu

Cuối ùng, tôi xin đ ợ gửi l i ảm ơn sâu sắ đến bố m , gi đình, bạn

bè, đồng nghiệp đã đ ng viên, khí h lệ tôi trong suốt quá trình h tập, nghiên

ứu

C C

ỜI CẢ N

C C

D NH C C C CH C C HI I T T T

DANH C C C ẢNG

D NH C C C H NH

D NH C C C Đ

Đ T ẤN Đ

CHƯ NG I: T NG N 1

Tá ụng sinh h ủ -benzyli enthi zoli in- , - ion và n hất 1

Tá ụng kháng tế bào ung th 1

Tá ụng hống đái tháo đ ng 10

Tá ụng kháng khu n, kháng nấm 18

Tá ụng sinh h ủ ombret st tin và n hất 20

Ph ơng pháp tổng hợp á n hất ủ thi zoli in-2,4-dion 22

1.3.1 Phản ứng ng ng tụ aldol 23

1.3.2 Phản ứng thế ái nhân 24

CHƯ NG II NG ÊN ẬT I THI T NỘI D NG À HƯ NG H NGHIÊN C 27

2.1 NGUYÊN V T LI U, THIẾT B 27

H hất 27

2.1.2 Thiết bị, ụng ụ 28

NỘI DUNG NGHI N CỨU 28

Tổng hợp h h 28

Thử hoạt tính sinh h 29

PH NG PHÁP NGHI N CỨU 30

Tổng hợp h h , thử tinh khiết và kh ng định ấu trú 30

2.3.3 Docking 35

CHƯ NG III: T Ả NGHIÊN C 36

3.1 H H C 36

Tổng hợp h h 37

Ki m tr đ tinh khiết 50

Kh ng định ấu trú 51

KẾT QUẢ TH HOẠT T NH SINH H C 62

3.3 DOCKING 64

CHƯ NG I ÀN ẬN 65

4.1 T NG H P H H C 65

Phản ứng ng ng tụ giữ thi zoli in- , - ion và l ehy tổng hợp á n hất 2a-2j 65

Phản ứng thế ái nhân: tổng hợp á hất 3a-3e, 4a-4j 66

KH NG Đ NH CẤU TR C 68

Phổ hồng ngoại 68

4.2 Phổ khối l ợng 70

Phổ ng h ng t hạt nhân 71

HOẠT T NH SINH H C 78

Hoạt tính sinh h ãy 3 78

Hoạt tính sinh h ãy 4 80

4.4 DOCKING 82

T ẬN À I N NGH 85

KẾT LU N 85

KIẾN NGH 85

TÀI I TH HẢ 86

H C 92

D NH C C C CH C C HI I T T T

13

C-NMR Phổ ng h ng t hạt nhân rbon ( C-Nuclear

Magnetic Resonance) 1

H-NMR Phổ ng h ng t hạt nhân proton (1

H-Nuclear Magnetic Resonance)

CDK4 Cy lin phụ thu kin se

CDK2 Cy lin phụ thu kin se

CTPT Công thứ phân tử

DMSO-d 6 Dimethyl sulfoxid deutri hóa

FBS Huyết th nh bào th i bò (Fet l Bovine Serum)

GURAV Tế bào ung th miệng

M-32 Tế bào u nguyên bào thần kinh

IR Phổ hồng ngoại (Infr re spe trometry)

IC50 Nồng đ ứ hế 0%

HOP62 Tế bào ung th phổi

KB Tế bào ung th vòm h ng

KLPT Khối l ợng phân tử

MCF-7 Tế bào ung th vú

MS Phổ khối l ợng (M ss spe trometry)

NCI-H23 Tế bào ung th phổi ng i

PC-3 Tế bào ung th tiền liệt tuyến ng i

PP Rγ Peroxisom proliferator gamma

PTP1B Protein tyrosin phosphatase 1B

SAHA Acid suberoylanilid

SW620 Tế bào ung th đại tràng ng i

TLC Sắ ký l p mỏng (Thin L yer Chrom togr phy)

Tnc Nhiệt đ n ng hảy

U937 Tế bào ung th bạ h ầu

4 Bảng Chỉ số lý h và hiệu suất tổng hợp ủ á hất 4a-j 50

5 Bảng Giá trị Rf và nhiệt đ n ng hảy (tn ) ủ n

10 Bảng 0 Kết quả thử hoạt tính gây đ tế bào ủ ãy 3 63

11 Bảng Kết quả thử hoạt tính gây đ tế bào ủ ãy 4 64

12 Bảng Giá trị logP ủ á hất 2a-2e, 3a-3e 81

13 Bảng Kết quả o king ủ hất 4a, 4c, 4d, 4g 83

4 Hình Cá hất trong nghiên ứu ủ leg on Sh nkar 4

5 Hình Hợp hất 3c trong nghiên ứu ủ tá giả Nguy n

7 Hình Cá n hất thi zoli in-2,4-dion tá ụng theo ơ

hế ứ hế hu i tín hiệu R f MEK ERK và PI3K/Akt

12 Hình 1.12 Cấu trú ủ TZD liên qu n đến ấu trú ủ

PPAR-γ

14

13 Hình H i hợp hất trong nghiên ứu ủ Sh shik n 15

(4-metansulfonyl-benzyliden) -thiazolidin-2,4- dion trong nghiên ứu

ủ Cleiton Diniz B rros

D NH C C C Đ

1 Sơ đồ Cơ hế gây đ tế bào phụ thu vào PP R g mm 6

2 Sơ đồ Cơ hế hoạt đ ng ủ thụ th PP R 13

3 Sơ đồ Vai trò ủ enzym PTP B v i đáp ứng ủ insulin 16

4 Sơ đồ Sơ đồ tổng hợp hung ủ ãy 3 37

5 Sơ đồ Sơ đồ tổng hợp hung ủ ãy 4 43

8 Sơ đồ Cơ hế phản ứng thế ái nhân ãy 3, 4 68

Đ T ẤN Đ

Ung th là ăn bệnh nguy hi m v i tính mạng on ng i trên toàn thế gi i hiện n y Bất hấp á n lự ủ á nhà kho h trên toàn thế gi i đ tìm kiếm á biện pháp h trị liệu khá nh u, ung th v n là m t mối qu n tâm l n không hỉ v i á nhà h ợ trên thế gi i mà òn v i toàn nhân loại Rất nhiều hợp hất m i đã đ ợ thiết kế nhằm h ng đến á mụ tiêu phân tử m i

ự kiến sẽ đem lại hiệu quả đối v i nhiều loại ung th Trong khi á "loại thuố

m i" thiết kế đ ợ khuyến khí h mạnh, á hợp hất t ng nghiên ứu tr đây

v n không bị bỏ qu mà tiếp tụ đ ợ nghiên ứu m t á h sâu sắ hơn TZD

đ ợ nghiên ứu lần đầu tiên vào năm [8] và thu hút nhiều sự qu n tâm

hú ý ủ á nhà kho h v i á tá ụng sinh h đ ạng nh kháng khu n, kháng nấm, điều trị đái tháo đ ng, hống ung th [6, 7, 8, 16, 20, 23]

T đ đến n y rất nhiều á n hất ủ TZD đ ợ r đ i và nhận đ ợ sự

qu n tâm l n ủ á nhà kho h Trong đ phải k đến nh m n hất ryli enthi zoli in- , - ion v i nhiều nghiên ứu thiết kế tối u ông thứ , đánh giá mối liên qu n ấu trú tá ụng và hoạt tính sinh h Bên ạnh đ , xu

-h ng trong tổng -hợp -h ợ -hiện n y -ho t-hấy việ kết -hợp TZD v i á

ph rm ophore hoạt tính sinh h trong ùng m t phân tử sẽ m ng lại hợp hợp hất m i hoạt tính sinh h mạnh hơn, hạn hế tá ụng phụ [9] Qu đ thấy rằng, việ tổng hợp á n hất - ryli enthi zoli in- , - ion kết hợp á

ph rm ophore khá nh u m ng lại nhiều tiềm năng ứng ụng làm thuố

H i nhập v i xu h ng hung ủ thế gi i đồng th i tìm kiếm á n hất

TZD m i hoạt tính sinh h o, húng tôi thự hiện đề tài: Tổng hợp và

thử t ng h ng t à ung th - r i nthi i in- - i n ng

nh th pr p rg -tri th n v tr s v i b mụ tiêu sau:

Tổng hợp đ ợ (Z)-5-aryli en- -(prop- -ynyl)thi zoli in- , - ion và

m t số n hất

Thử tá ụng kháng tế bào ung th ủ á n hất tổng hợp đ ợ

CHƯ NG I: T NG N 1.1 T h h 5- h o -2 4- o à hấ

- ryli enthi zoli in- , - ion là nh m n hất hứ ấu trú thiazolidin-2,4-dion liên kết v i nhân ryl thông qu ầu nối methylen:

O

O R

Đây ũng là hợp hất hữu ơ đ ợ đi sâu nghiên ứu nhiều về h h ũng

nh tá ụng sinh h Rất nhiều ông trình nghiên ứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh h ủ á n hất - ryli enthi zoli in- , - ion ho thấy húng

tá ụng khá phong phú và đ ạng nh hống đái tháo đ ng, kháng tế bào ung

th , kháng khu n, kháng nấm

1.1.1 T ng h ng t à ung th

Năm 0 0, Vij y P và ng sự đã tiến hành tổng hợp m t số n hất

mang khung 5-benzylidenthiazolidin-2,4- ion và thử đ tính in vitro trên 7

òng tế bào ung th b o gồm: HOP (ung th phổi), PC (ung th tuyến tiền liệt), MCF (ung th vú), HEPG (ung th g n), K (ung th bạ h ầu), GUR V (ung th miệng) và KB (ung th vòm h ng) Cá hợp hất tổng hợp

m i đ ợ tiến hành so sánh tá ụng ứ hế sự phát tri n trên òng tế bào ung

th v i hoạt hất Doxorubicin (hình 1.1) [39]

1

1a 1b 1c 1d 1e

Hình 1.1 Cá n hất ứ hế tế bào ung th trong nghiên ứu ủ Vij y Kết quả nghiên ứu ho thấy: hợp hất 1e tá ụng ứ hế tế bào ung

th mạnh nhất trong á hất đ ợ tổng hợp Chất này ứ hế trong số òng

tế bào ung th đ ợ thử nghiệm là K , MCF , PC , GUR V và KB Chất 1c

ứ hế đ ợ trong số òng tế bào: K , HOP , PC và GUR V Hợp

hất 1a và 1d ùng tá ụng trên òng tế bào ung th là MCF , HOP và

O

O R

H h 1 2 D n hất

((Z)-5-(4-((E)-3-oxo-3-(thiophen-2-yl)prop-1-enyl)benzyliden)-1,3-thiazolidin-2,4-dion) trong nghiên ứu ủ vup ti

Cũng trong nghiên ứu này, tá giả phân tí h mối liên qu n giữ ấu trú

- Tá ụng ứ hế mất h n khi nh m thế nitro trên vòng benzen

- Hoạt đ ng ứ hế tế bào tăng mạnh nhất khi th y thế phenyl bằng thiophen-2-yl ( rbonyl vị trí ,) [38]

Nghiên ứu ủ tá giả Boisbrun năm 0 ũng hỉ r mối liên hệ giữ liên kết đôi liền kề v i vòng TZD và hoạt tính ứ hế tăng tr ng tế bào trong

nh m á n hất m i ủ troglit zon Trong số á hợp hất tổng hợp đ ợ ,

2a và 2b th hiện hoạt tính kháng tế bào ung th vú tốt nhất trong gi i hạn nồng

đ µM phụ thu và không phụ thu ho mon Đồng th i đ tính trên g n ủ

h i n hất này ũng hạn hế hơn khi so sánh v i thuố đối hiếu troglit zon [37]

2a: R = H

2b:R = tert-BuOCONH(CH2)7CO-

H h 1 3 Hai hợp hất 2a và 2b trong nghiên ứu ủ Boisbrun

Năm 0 , leg on Sh nk r và ng sự đã nghiên ứu và đánh giá đ tính trên tế bào ung th ủ m t nh m n hất TZD Tá giả tiến hành tổng hợp và đánh giá đ tính ủ á hất tổng hợp đ ợ trên òng tế bào ung th

phổi ( ), ung th vú (MCF- ) Cá hất 3a, 3c, 3e, 3f, 3g, 3j, 3l, 3m ho

thấy tá ụng đáng k v i IC50 nằm trong khoảng 0- 0 µM Cá hất 3a, 3b, 3g, 3l khả năng hống lại òng tế bào ung th phổi ( ) v i IC50 lần l ợt

H h 1 4 Cá hất trong nghiên ứu ủ leg on Sh nk r

Năm 0 , tá giả Nguy n Hải N m ùng nh m nghiên ứu [4] đã tổng hợp đ ợ hất m ng khung -( -hy roxybenzyli en)thi zoli in- , - ion

Cá n hất này th hiện đ tính tế bào á mứ đ khá nh u trên òng tế bào ung th đại tràng ng i SW 0 v i IC50 t ,0 -23,69 µ Trong số á n

hất tổng hợp đ ợ , hất 3c [(Z)N( ( ( hy roxybenzyli en) ,

ioxothi zoli in- -yl)ethyl)- -nitrobenzensulfon mi th sử ụng nh m t hất n đ ng ho á nghiên ứu tiếp theo

H h 1 5 Hợp hất 3c trong nghiên ứu ủ tá giả Nguy n Hải N m

Nh vậy thông qu nhiều nghiên ứu ủ á nhà kho h Việt N m ũng

nh trên thế gi i ho thấy á n hất - ryli enthi zoli in- , ion tá ụng ứ hế nhiều loại tế bào ung th khá nh u nh ung th phổi, ung th vú, ung th g n, ung th đại tràng Và tá ụng gây đ tế bào ủ húng đều

mối liên qu n đến nh m - ryli enthi zoli in- , ion Việ gắn á nh m thế khá nh u trên mạ h nhánh v i trò làm tăng hoặ giảm tá ụng hống ung

Peroxisom proliferator gamma (PPAR-γ) mặt trong á tế bào n i mô và

á tế bào ơ trơn mạ h máu, tập trung nhiều nhất mô mỡ PP R-γ là m t thụ

th màng nhân tế bào, hứ năng nh những yếu tố phiên mã điều hỉnh sự

bi u hiện ủ gen [ , 11, 15, 21, 34]

Quá trình nghiên ứu về ơ hế kháng ung th ủ á hợp hất ryli enthi zoli in- , ion m ng khung TZD ho thấy rằng on đ ng phụ thu PP R g mm liên qu n đến h i hiệu ứng kết thú , ụ th là, sự hết theo

hu trình tế bào và kìm hãm tăng tr ng tế bào

Cá n hất -arylidenthiazolidin- , ion kí h hoạt PP R-γ thông qu

kí h thí h th ị nhị tu v i thụ th retinoi X, theo s u là sự tập hợp ủ á hất đồng hoạt h và phân ly ủ hất đồng ứ hế và uối ùng gây r sự hết tế bào theo hu trình bằng á h giảm á protein ứ hế sự hết tế bào theo hu trình nh B l- B l-x và survivin, trong khi tăng nồng đ ủ protein kí h thí h

sự hết tế bào theo hu trình, p , B D và phosph t se và tensin t ơng đồng Ngoài sự hết tế bào theo hu trình, kí h hoạt PP R-γ th làm giảm sự phát tri n khối u thông qu việ kìm hãm á tế bào ung th và tá đ ng vào á trạm ki m soát hu k tế bào Sự kí h hoạt ủ PP R-γ làm giảm nồng đ protein ủ y lin v i trò hoạt h làm tăng tiến đ hu k tế bào: y lin D (C ), y lin phụ thu kin se (CDK ), Cy lin E, C , CDK , và gây tăng

nồng đ hất ứ hế kin se phụ thu y lin p và y lin p gây ứ hế CDK CDK và CDK , uối ùng hậm hu trình tế bào [ 0, 41]

1.1 Cơ hế gây đ tế bào phụ thu vào PP R-γ

-γ

C nhiều ơ hế đ ợ đ r về tá ụng kháng tế bào ung th không phụ thu PP R-γ Nhiều nghiên ứu hi tiết về tá ụng hống ung th đ lập PPAR-γ đã đ ợ tiến hành b i nhiều tá giả

Năm 00 , Zuping Xi và ng sự tiến hành tổng hợp, đánh giá tá ụng

ủ m t số hất ứ hế protein kin se pim mang khung 2,4-dion Nghiên ứu ho thấy á protein Pim th ng bi u hiện quá mứ trong ung th tuyến tiền liệt và m t số ạng nhất định ủ ung th bạ h ầu Tiến hành tổng hợp và đánh giá tá ụng ứ hế Pim- ho kết quả hợp hất -( -trifluoromethylbenzyli en)thi zoli in- , - ion tá ụng giảm sự phosphoryl

5-benzylidenthiazolidin-h tự đ ng n đến kìm 5-benzylidenthiazolidin-hãm Pim- trong tế bào nguyên v n và tín5-benzylidenthiazolidin-h 5-benzylidenthiazolidin-h n l

Tăng protein gây

ứ hế CKTB (p21,p27)

Giảm protein gây hoạt h CKTB (cd1,cd2 )

Thông qu á ữ liệu tính toán o king ủ trifluoromethylbenzyli en) thi zoli in- , - ion và Pim- , thu đ ợ mô hình tối

u h hất n đ ng và tổng hợp đ ợ m t ãy á n hất thế -benzyli , -thi zoli in ion Hợp hất mạnh nhất trong số á hất tổng hợp đ ợ ho giá trị IC50 là µM ho Pim-1; 2,3µM cho Pim- Cá hợp hất trong ãy đều

ho tá ụng mạnh nh nh u trên ả h i Pim- và Pim- , kết quả h n l hơn

00 lần và 00 lần t ơng ứng Kết quả nghiên ứu thu đ ợ hất n đ ng

m i tá ụng ứ hế protein kin se Pim th tổng hợp á hất hoạt tính hống ung th [45]

Raf / MEK / ERK và PI3K / Akt

Con đ ng truyền tín hiệu tồn tại i tá ụng ủ yếu tố tăng tr ng đã

đ ợ nhận thấy liên qu n đến sự kh i phát, tiến tri n và i ăn ủ bệnh ung

th , trong đ hu i tín hiệu R f / MEK / ERK và PI3K / kt th ng xuất hiện nhất trong ung th ng i Qu n tr ng hơn, h i on đ ng truyền tín hiệu n i trên đã đ ợ hứng minh là tăng ng thú đ y sự huy n h tín hiệu tồn tại

tế bào ung th Nh vậy, á n hất m i ùng mụ tiêu là on đ ng tín hiệu R f MEK ERK và PI K kt th đại iện ho h ng nghiên ứu m i nhằm thu đ ợ á hợp hất đ ứng ụng điều trị ung th trên lâm sàng [ 0] Năm 00 , Q, Li và ng sự tổng hợp ãy á n hất - (2-amino-ethyl) -

- ( -ethoxy-benzyli en)-thi zoli in- , - ion v i v i trò hất nền ụ th ứ hế ERK và đánh giá tá ụng sinh h trên tế bào ung th bạ h ầu U M t

ãy á n hất thu đ ợ ự trên sự th y thế khá nh u trên vòng phenyl, đổi đuôi ethyl min và m r ng vùng không gi n giữ vòng phenyl và thiazolidin-2,4-dion đã đ ợ tổng hợp đ tiến hành nghiên ứu liên qu n ấu trú tá ụng (SAR) và xá định ph rm ophore ủ -(2-amino-ethyl)-5-(4-ethoxy-benzyliden)-thiazolidin- , - ion Cá kết quả nghiên ứu kh ng định rằng m t nguyên tử oxy gắn vào vị trí ủ vòng phenyl là qu n tr ng đối v i hoạt tính

vòng phenyl và thiazolidin-2,4- ion là những yếu tố qu n tr ng trong việ xá định mụ tiêu đặ hiệu hoặ th y đổi mụ tiêu, th gây đảo ng ợ ERK Đồng th i nghiên ứu ũng hỉ r rằng sự th y đổi ủ nh m thế -ethoxy t vị trí t i vị trí trên vòng phenyl th tăng ng hoạt đ ng ứ hế phosphoryl

h Rsk và Elk- ải thiện đáng k á hoạt đ ng hứ năng ứ hế sự tăng sinh tế bào và gây hết tế bào theo hu trình Kết quả nghiên ứu m ng lại hất

n đ ng m i ho việ tổng hợp á n hất ứ hế ERK h ng t i tá ụng hống ung th [ ]

M t loạt á n hất thế , trên khung thi zoli in- , - ion đ ợ tổng hơp ự trên hất n đ ng 3- (2-aminoethyl) -5- (3-phenyl-propyli en) -thi zoli in- , - ion b i K i Liu và ng sự năm 0 đ ợ xá định là m t hất

ứ hế k p ủ á tín hiệu ngoại bào R f MEK kin se (ERK) và hu i tín hiệu phosph ti ylinositol 3-kinase (PI3K) / Akt [20]

NH2

S NHO

O

H h 1 6 Chất n đ ng ( minoethyl) ( phenylpropyli en)

-thi zoli in- , - ion trong nghiên ứu ủ K i Liu

Cá hợp hất đ ợ thiết kế tổng hợp và đánh giá tá ụng sinh h ho thấy

v i trò ải thiện hoạt tính hống tăng sinh tế bào U , tạo sự hết tế bào theo

hu trình á tế bào ung th U , M , DU , và ứ hế tế bào U ph

S Hơn nữ , phân tí h Western blot ho thấy m t mối t ơng qu n giữ hoạt tính

ứ hế sự tăng sinh tế bào và tá ụng phong bế on đ ng truyền tín hiệu R f / MEK / ERK và PI3K / Akt [41]

Dự trên những kiến thứ về sự xuất hiện ủ hu i tín hiệu R f MEK (ERK) và (PI K) kt trong ung th ng i ũng nh kết quả thu đ ợ đ ợ

t nghiên ứu n i trên, liên qu n giữ ấu trú ủ á n hất ( minoethyl) - - ( -phenyl-propyli en) -thi zoli in- , - ion và v i trò ứ hế

hu i tín hiệu R f MEK ERK và PI K kt đ ợ s ti và ng sự hỉ r nh s u [13,41]:

O

O O

H h 1 7 Cá n hất thi zoli in-2,4-dion tá ụng theo ơ hế ứ hế

hu i tín hiệu R f MEK ERK và PI K kt

- M r ng ấu trú vòng benzyli en thành lkylbenzyli en huy n đí h tá ụng t ERK thành hoạt h ng ợ òng

- M t số ấu trú ần thiết ho tá ụng:

+ Nh m phenylpropyli en hợp hất n đ ng phenyl-propyliden)-thiazolidin- , - ion đ ng v i trò hất nhận trong phản ứng

ng Mi h el

+ Cá min bậ đuôi ethyl min ần ho t ơng tá ion

+ Vòng thơm ần thiết ho t ơng tá k n

Histon deacetylase

Histon e etyl se (HD C) là m t nh m á enzym xú tá quá trình loại

bỏ nh m etyl t ε-N-acetyl lysin mino i ủ phần histon [ , 29 Đầu min ủ histon m ng điện tí h ơng nên t ơng tá mạnh v i phần phosph t

m ng điện âm trên phân tử DN tạo nên ấu trú nu leosom và ấu trú bậ o hơn ủ nhi m sắ th HD C xú tá ho quá trình e etyl h làm tăng sự

tí h điện ơng trên đầu N ủ histon n đến liên kết hặt hơn v i đầu phosph t ủ DN gây đ ng xoắn NST ứ hế quá trình phiên mã Cá s i lệ h trong quá trình phiên mã là m t trong những nguyên nhân n đến sự hình thành khối u [ ]

M t số thống kê gần đây đã ho thấy á HD C liên qu n đến nhiều

trình tế bào, sự biệt h , sự hết tế bào theo hu trình, k ả sự i huy n, sự xâm lấn và sự tạo mạ h Vì vậy, sự ứ hế hoạt đ ng ủ enzyme HD C là đí h

tá ụng ủ nhiều thuố hống ung th đ ng đ ợ nghiên ứu trong gi i đoạn hiện n y [13, 26, 33]

Tại Việt N m, năm 0 , tá giả Lâm Thị Hò đã tổng hợp đ ợ hợp hất m ng khung -benzyli enthi zoli in- , - ion là n hất ủ N-(2-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl) phenoxy) ethyl) benzensulfonamid

ấu trú hung nh s u [ ]:

S

NH S

O

O

R

5a R=H 5b R=2-Cl 5c R=3-Cl 5d R=4-Cl 5e R=4-OCH35f R=4-CH3

H h 1 8 Cá n hất tổng hợp trong nghiên ứu ủ Lâm Thị Hò

Tá giả đã tiến hành thử tá ụng ứ hế HD C thông qu việ xá định

mứ đ etyl h H , H trong tế bào ung th đại trự tràng SW 0 Kết quả

ho thấy b hất 5a, 5e và 5f không tá ụng ứ hế HD C B hất 5b, 5c, 5d tá ụng ứ hế HD C nên tá ụng gây đ tế bào tốt hơn á hất

òn lại Hợp hất 5c ho tá ụng ứ hế HD C mạnh nhất thì ũng ho tá

ụng ứ hế tế bào tốt nhất Nh vậy tá ụng ứ hế tế bào ung th ủ á n

hất 5b, 5c và 5d sự liên qu n t i ơ hế ứ hế HD C ủ tế bào này

1.1 T ng h ng i th ng

Hợp hất m ng khung TZD lần đầu tiên đ ợ phát tri n b i D ợ ph m

T ke , Nhật Bản vào năm và hoạt hất n đ ng iglit zon đ ợ tổng hợp vào năm 0 [18] Mặ ù iglit zon ải thiện ki m soát đ ng huyết trong á mô hình thự nghiệm đ ng vật kháng insulin, nh ng o đ tính nên không đ ợ thử nghiệm lâm sàng trên ng i Rosiglit zon và pioglit zon hiện

đ ng đ ợ hấp thuận ho sử ụng trên bệnh nhân ti u đ ng loại i tên

th ơng mại v n i và tos t ơng ứng trong khi troglit zon (Rezulin), biệt

ợ đầu tiên ủ glit zon đ ợ Cụ quản lý ợ ph m và mỹ ph m Ho K

FD phê uyệt, th i gi n gần đây đã bị rút khỏi thị tr ng o đ tính trên g n [18]

O

Ciglitazon

Hình 1.9 Cấu tạo ủ á TZD đ ng đ ợ nghiên ứu hiện n y

Năm 0 , Munj SM và ng sự tiến hành tổng hợp n hất arylidenthiazolidin-2,4-dion, thử nghiệm tá ụng hạ đ ng huyết và ki m soát

-mỡ máu Kết quả tổng hợp đ ợ n hất

(Z)-5-(2-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)-phenoxy)acetyl)-2-hydroxybenzamid (6a) và

(Z)-2-(4-((2,4-dioxothiazolidin-5-yliden)methyl)phenoxy)-N(5-nitro-thiazol-2-yl) acetamid

(6b) H i hất này đều ki m soát đ ng huyết, holesterol (CHL) và trigly eri

(TG) trên hu t đự Spr gue–D wley hế đ ăn giàu mỡ s u ngày điều trị

Hợp hất Sự giảm tối đ

[glucose]máu (%)

Sự giảm tối đ [TG]

Sự giảm tối đ [CHL]

6a 64.43 ± 1.26N.S 74.18 ± 4.64* 89.70 ± 0.77**

6b 56.08 ± 2.04N.S 78.11 ± 1.46** 92.46 ± 0.54** Pioglitazon HCl 51.57 ± 3.15** 78.38 ± 1.80* 86.83 ± 3.24**

Ghi hú: * P 0.0 , ** P 0.0 *, N.S không ý ngh thống kê

Hình 1.10 Kết quả tá ụng ủ n hất TZD trên đ ng huyết và mỡ máu

Cho đến n y, tá ụng hạ đ ng huyết ủ á n hất arylidenthiazolidin-2,4- ion đ ợ biết đến thông qu h i ơ hế: hoạt h thụ

-th peroxisom proliferator gamma và ứ hế enzym protein tyrosin phosphatase

1.1 PPAR-γ

Peroxisom proliferator gamma (PPAR-γ) mặt trong á tế bào n i mô và

á tế bào ơ trơn mạ h máu, tập trung nhiều nhất mô mỡ PP R-γ là m t thụ

th màng nhân tế bào, hứ năng nh những yếu tố phiên mã điều hỉnh sự

bi u hiện ủ gen [ , 11, 15, 21, 34] Khi đ ợ gắn v i tá nhân đặ hiệu, những

re eptor này tạo imer v i re eptor X retinoi (RXR) (đã đ ợ gắn v i hất hủ vận n i sinh - is retioni i ) thành phứ hợp prolifer tor peroxisom (PPRE) Phứ hợp này sẽ gắn v i DN làm điều hò quá trình phiên mã, ị h mã ủ

gen trong nhân tế bào (sơ đồ 1.2)

Tác nhân PPAR 9-cis retionic acid

Gen mụ tiêu ủ PP R

1 2 Cơ hế hoạt đ ng ủ thụ th PP R-γ

Quá trình phiên mã

M t trong những đáp ứng sinh h qu n tr ng nhất liên qu n đến hoạt h thụ th PP R-γ là kí h thí h biệt h tế bào mỡ, kí h thí h á enzym vận huy n tế bào mỡ nh lipoprotein lip se và làm th y đổi á hormon đặ hiệu o

tế bào mỡ sản xuất ( ipokin) Kết quả hoạt h PP R-γ tại mô mỡ là: tăng hấp thu và tí h trữ i tự o, làm giảm nồng đ i b o tự o trong huyết t ơng Đồng th i kí h thí h sử ụng glu ose và ứ hế oxy h i b o ơ, ứ hế

sự tổng hợp glu ose g n, ngoài r òn tăng ng sự oxi h á LDL đại thự bào T đ ải thiện sự nhạy ảm v i insulin ủ tế bào, giảm nồng đ glu ose trong máu, giảm i b o trong máu, hống xơ vữ đ ng mạ h và o huyết áp Vì vậy, PP R-γ đã đ ợ biết đến nh m t mụ tiêu ủ á thuố điều trị đái tháo đ ng typ và giảm tình trạng b o phì

Cá hợp hất m ng khung TZD đ ợ biết đến ái lự o v i thụ th peroxisom proliferator gamma và hoạt đ ng nh hất hủ vận trên thụ th này Thông qu hoạt h PP R-γ, gây tá ụng điều hỉnh sự bi u hiện ủ m t số gen mụ tiêu ủ PP R-γ và tá đ ng lên quá trình huy n h lipi và glu osi

ủ tế bào Cá thuố TZD: troglit zon, rosiglit zon và pioglit zon tá ụng

hạ đ ng huyết đã đ ợ phê uyệt trên ơ hế hoạt h thụ th

H h 1 11 Tác dụng của TZD trên PPAR-γ

T năm Yoshiok và ng sự đã hứng minh: á n hất TZD liên kết đ ợ v i PP R-γ là nh ấu trú gồm phần: phần đầu tính i

(TZD) kết nối v i phần đuôi k n bằng m t mối liên kết phenoxy lkyl (alkyl

th ng có 2 carbon) [16]

Hình 1.12 Cấu trú ủ TZD liên qu n đến ấu trú ủ PP R-γ

Nghiên ứu trên in vitro ho thấy rằng:

- Phần đầu: nh m thi zoli in-2,4- ion là nh m gây tá ụng hính lên

re eptor, tính i tạo liên kết hy ro v i vùng LBD trên PP R-γ, t đ hoạt hóa protein và điều hỉnh sự bi u hiện gen Loại bỏ tính i ủ nh m TZD bằng á h methyl h nito n đến mấtkhả năng liên kết v i PP R-γ

- Nh m liên kết giữ vùng C và vùng E: Vùng E tính i nên đ ợ liên kết v i nh m C thông qu m t nguyên tử rbon đệm, và rbon no sẽ giúp n hất hoạt tính tốt hơn rbon không no, nếu bỏ nguyên tử rbon này thì n hất mất tá ụng

- Phần giữ gồm: nh m ryl trung tâm (C): Nh m thế thuận lợi nhất vị trí này là phenyl thế vị trí p r v i oxy (phenoxy), nếu th y thế O bằng C sẽ làm giảm hoạt đ ng gắn v i thụ th ủ n hất, hoặ thế oxy vị trí met và ortho ũng làm giảm hoạt tính Và nh m lkoxy (B): nguyên tử rbon xen kẽ b i nguyên tử oxy đ ợ báo áo là ấu trú lý t ng ho hoạt đ ng

- Phần đuôi k n ( ): th là vòng thơm hoặ hệ thống nhiều vòng thơm hy ro thế M t số ị vòng làm giảm hoạt tính ủ n hất Nếu là vòng phenyl thì n hất nh m thế sẽ ho tá ụng tốt hơn không nh m thế [44]

[Nhóm gây tác ụng điều trị

Năm 0 , Sh shik n p tt n và ng sự đã tổng hợp đ ợ m t số á n hất - ryli enthi zoli in- , - ion và thử tá ụng hạ đ ng huyết trên đ ng vật tại á th i đi m s u gi , s u gi , s u gi Kết quả ho thấy hợp hất

i đây (h h 1 13) tá ụng hạ đ ng huyết trên đ ng vật thự nghiệm

O

N O

O

SO2NH2

H h 1 13: H i hợp hất trong nghiên ứu ủ Sh shik n p tt n và ng sự

1.1 protein tyrosin phosphatase PTP1B

Protein tyrosin phosphatase 1B (PTP1B) là m t phosphotyrosin phosph t se, enzym thủy phân nh m phosph t gắn trên i min tyrosin PTP B th ephosphoryl h phosphotyrosin ủ enzym kin se hoạt h insulin và leptin Vì vậy PTP B làm giảm thông tin n truyền ủ thụ th insulin và thụ th leptin mô mỡ, g n và ơ Ứ hế PTP B vì thế làm tăng đ nhạy và đáp ứng ủ insulin tại thụ th và giảm nồng đ glu ose trong máu [29]

(Sơ đồ 1.3)

Chuyển hóa glucose Tổng hợp glucogen

Chính vì vậy, PTP B đã đ ợ hứng minh là m t mụ tiêu phân tử qu n

tr ng trong nghiên ứu phát tri n á thuố điều trị ti u đ ng hiện n y Tuy nhiê hỉ h i hợp hất ertiprotafib và trodusquemin có tri n v ng thử nghiệm lâm sàng Ertiprot fib đã phải ng lại thử nghiệm gi i đoạn II o tá ụng

k m trong ơ th và tro usquemin đ ng trong thử nghiệm gi i đoạn I [ , ] Năm 0 0, nh m nghiên ứu ủ Bh r t đã thiết kế và tổng hợp á n hất -aryliden-2,4-thi zoli in ion nhằm m r ng nghiên ứu tr đây bằng

á h gắn thêm á nh m thế tại vị trí p r trên nhân phenyl, h ng tá ụng trên

PTP B Nghiên ứu ho thấy, h i n hất hoạt tính sinh h mạnh nhất là 8a

và 8b (hình 1.14) Thử nghiệm in vitro ho thấy, h i n hất này đồng th i

h i tá ụng: ứ hế PTP B và hoạt h PP R-γ H i n hất hoạt h PP R-γ nồng đ m t ơng đ ơng v i á glit zon: troglit zon, rosiglit zon, và

pioglitazon Hoạt tính ứ hế PTP B 8b nồng đ m t ơng đ ơng v i

IC50=1.4m ủ Ertiprot fib, 8a tá ụng yếu hơn (IC50=5m) Sự mặt ủ

nh m sulfonyl ủ hợp hất 1b v i trò qu n tr ng trong tạo t ơng tá v i ả

thụ th PTP B và PP R-γ Trên in vivo, 1 và 2 có tác dụng nh là hất chống

béo phì và hạ đ ng huyết, ải thiện đáng k ung nạp glu ose Hai hợp hất này ũng ứ hế sự tăng ân và giảm á thông số máu nh nồng đ glu ose, cholesterol và triglycerid Cá n hất này đồng th i tá ụng hạ đ ng huyết và tá ụng hạ trigli eri , holesterol huyết [ 0, 38]

CF3O

O Br S O

O Br

8b

H h 1.14 H i hợp hất hiệu lự điều trị mạnh trong nghiên ứu ủ Br h t

Năm 0 , Y k i h Chinth l và ng sự đã tổng hợp, đánh giá tá ụng sinh h và nghiên ứu o king phân tử là sự kết hợp giữ h i ph rm ophore

là TZD và tri zol Cá hợp hất tổng hợp đ ợ đánh giá tá ụng hống ung th

và tá ụng hống đái tháo đ ng thông qu hoạt tính ứ hế α-glucosidase in

vitro [43]

O

N N N N O

O H

9a, 9b, 9c

9a: R= 4-isopropyl 9b: R=2-OCH3, 5-CH3 9c: R= 2-NO2

O

N N N N O

O H

9d

O

N N N N O

O H

9e

H h 1 15 Cá hợp hất hiệu lự mạnh trong nghiên ứu Y k i h Chinth l

Cá hợp hất 9a, 9b, 9c ho thấy hiệu lự ứ hế α-glu osi se v i giá trị

IC50 nằm trong khoảng 0, -0,3 µg ml trong khi á hợp hất 9c, 9d, 9e th hiện

tá ụng ứ hế tốt hơn trên á tế bào ung th ng i òng IMR- (u nguyên bào thần kinh), Hep-G (ung th g n) và MCF- (ung th vú) Kết qủ o king

phân tử ũng hứng minh á hợp hất 9a, 9b, 9d là á hất ứ hế hiệu lự

o v i α-glu osi se thông qu á liên kết v i á vị trí mino i LEU-640, ARG-647, ASP- , RG- , PRO- , GLY- , GLU- và ũng ho thấy sự phù hợp v i á thông số tiêu hu n t ơng tự v i á hất đối hiếu Acarbose [43]

1.1.3 T h h h ấ

V i tá ụng kháng khu n, kháng nấm tiềm năng, á n hất ryli enthi zoli in ion đã và đ ng thu hút đ ợ sự hú ý ủ á nhà kho h Nhiều n hất hoạt tính sinh h gần đây đã đ ợ ông bố

-Trong nghiên ứu ông bố năm 0 0 thự hiện b i Cleiton Diniz B rros và

ng sự n hất - ryli enthi zoli in- , - ion v i nh m h logen thế trên

vòng benzyl đ ợ tổng hợp và thử nghiệm in vivo đ đánh giá tá ụng hống

viêm Cá hợp hất này ho thấy hoạt tính sinh h đáng k khi so sánh v i thuố đối hiếu rosiglit zon Điều này ho thấy á nh m hất thế - ryli en và -benzyli en đ ng v i trò qu n tr ng trong đối v i hoạt tính kháng khu n Nghiên ứu o king hỉ r rằng húng th hiện t ơng tá v i những vị trí ụ th thu ấu trú ủ PP R-γ, hứng minh ho giả thuyết rằng phân tử là những phối tử tiềm năng ủ PP R-γ Ngoài r , thí nghiệm về liên kết ạnh tr nh ho thấy bốn trong số á hợp hất này liên kết trự tiếp v i ùng thụ th liên kết ủ PPAR -γ, v i ái lự giảm khi so sánh v i rosiglit zon M t xu h ng qu n tr ng

đ ợ qu n sát đi m o king và tá ụng hống viêm ủ á hợp hất n i trên Việ phân tí h đi m o king, trong đ tính đến á t ơng tá n và k

n giữ á phối tử và mụ tiêu liên kết, giải thí h lý o tại s o ( bromobenzyl) - - ( -met nsulfonyl-benzyli en)-thi zoli in- , - ione là hợp hất hoạt tính tốt nhất và đi m o king tốt nhất Hầu nh tất ả á t ơng tá

n mạnh đã xảy r giữ những nh m thế - ryli en ủ hợp hất này và

H h 1 16 Hợp hất ( bromobenzyl) ( met nsulfonylbenzyli en)

-thi zoli in- , - ion trong nghiên ứu ủ Cleiton Diniz B rros

Gần đây nhất, năm 0 , N vin B P tel và Imr n H Kh n tổng hợp á

n hất ủ -benzyli enthi zoli in- , - ion và tiến hành thử hoạt tính kháng khu n, kháng nấm, kháng l o Cấu trú ủ á hất đ ợ th hiện trong hình

1.17 Và tiến hành thử hoạt tính kháng khu n trên á loại vi khu n S ureus, S

pyrogenes, P eruginos , E oli, tá ụng kháng nấm thử trên á loài

C lbi ns, .niger, l v tus và tá ụng kháng trự khu n l o M tuber ulosis Kết quả ho thấy á hất đều ứ hế á loại vi khu n thử v i giá trị MIC t 0 µg ml đến µg ml, tá ụng ứ hế vi nấm v i giá trị MIC t

- 000 µg ml, tá ụng ứ hế trự khu n l o trong khoảng t 0- 000

µg ml Trong đ hất 10g là tá ụng ứ hế trự khu n l o tốt nhất v i giá

trị MIC µg ml [30]

O

O O

10b

S

N NH

NO2

10e

S

N NH Cl

10f

S

N NH

H3C

10g

S

N NH

H3CO

10h

N N

O

O NH

10j

10k

H h 1 17 Cá hợp hất trong nghiên ứu ủ N vin B P tel và Imr n H Kh n

T á kết quả nghiên ứu kho h đã đ ợ ông bố, ho thấy tiếp ận á

n hất 5-arylidenthiazolidin-2,4-dion là m t h ng nghiên ứu đầy tiềm năng

đ thiết kế á ợ hất hoạt tính sinh h nh hống ung th , hống đái tháo đ ng, ũng nh kháng khu n, kháng nấm

1 2 T h h o tastatin à hấ

Combretastatin A-4 (CA- ) đ ợ hiết xuất t ây li u Combretum

cafrum N m Phi là m t hợp hất kháng ung th mạnh nhất trong á

combretastatin CA- gây đ tính mạnh trên rất nhiều òng tế bào ung th b o gồm ả á òng tế bào đ kháng thuố N ũng đ ợ hứng minh tá ụng

h n l trên á tế bào ung th n i mô Tuy nhiên lại th hiện hoạt tính kém trên hu t Chính vì thế m t tiền hất ải thiện đ t n trong n ủ C - đã

đ ợ nghiên ứu phát tri n là C - in tri phosph t (C DP) đã đ ợ hứng minh là hợp hất ứ hế tăng sinh thành mạ h và kháng khối u hiệu quả trên rất nhiều òng tế bào ung th trên thử nghiệm lâm sàng Do đ , rất nhiều n hất

ủ C - đ ợ tổng hợp và nghiên ứu

Cá ombret st tin đều là những hợp hất thiên nhiên ấu trú rất đơn giản nh ng lại hoạt tính quý báu đ là khả năng ứ hế sự trùng hợp tubulin

Mặ ù hơn hoạt hất ombret st tin đ ợ hiết xuất t C cafrum và m t

số thự vật khá nh ng C - lại đ ợ hú ý nhiều nhất trong số đ [ ] CA-4

đ ợ báo áo là hợp hất khả năng hống lại số l ợng l n á tế bào ung th , trong đ tá ụng trên ả á tế bào ung th bạ h ầu mạn tính v i nồng đ rất thấp

Hình 1.18: Cấu trú ombret st tin

Cơ hế gây đ tế bào ủ C - ũng nh á ombret st tin khá đ ợ biết đến là khả năng ứ hế trùng hợp tubulin Trong thử nghiệm trùng hợp tubulin, CA- th hiện v i IC50 khoảng -3M [25 Tá nhân này ũng ứ hế ạnh tr nh liên kết ủ ol hi in v i tubulin v i giá trị Ki bi u kiến là 0, M trong thử nghiệm ạnh tr nh liên kết M Grown và Fox [ 0 ũng hỉ r rằng CA-4 khả năng th y thế vị trí liên kết [3H ủ ol hi in nh ng không khả năng th y thế vị trí liên kết [3H ủ á vin ristin ạn Nh vậy, vị trí liên kết đặ biệt ủ C - và ol hi in là giống nh u, khá v i vị trí liên kết ủ á vincristin [25 Trong khi ol hi in liên kết hậm v i tubulin và liên kết này phụ thu nhiều nhiệt đ thì C - lại trái ng ợ lại Liên kết giữ tubulin và C -4 xảy r rất nh nh và không bị ảnh h ng b i nhiệt đ và phứ hợp giữ C - v i tubulin th tạo thành ng y ả trong điều kiện lạnh [ Liên kết này là liên kết thuận nghị h đ ợ minh hứng khi C - hiếm vị trí liên kết ủ ol hi in trên tubulin v i đồng vị đánh ấu ph ng xạ ol hi in nồng đ o; th i gi n bán phân ly ủ C -4 trong natri glutamat 1M là 2,4 phút, còn v i ol hi in là

405 phút [24]

Mặ ù C - đặ tính nh m t tá nhân hống lại sự tăng sinh tế bào ung th n i mô m t á h h n l nh ng th i k đầu n v n h đ ợ biết đến

v i tá ụng ứ hế tăng sinh mạ h máu ủ khối u trên in vivo Tuy nhiên, sự

hú ý ủ á nhà kho h v i C - đã phát hiện hoạt tính hống tăng sinh

mạ h ủ n trên á khối u Do á khối u muốn phát tri n đ ợ thì yêu ầu

thiết lập và phát tri n ùng v i sự phát tri n ủ á khối u V i á kiến thứ

m i về mạ h máu nuôi ỡng á khối u, việ ứ hế sự tạo mạ h này là m t trong những h ng phát tri n qu n tr ng trong u hiến ung th ủ nhân loại Chính vì thế, hoạt tính hống tạo mạ h trên á khối u ủ C - đ ợ á nhà kho h àng hú ý hơn

Ngoài tá ụng ứ hế sự phát tri n mạ h máu khối u, m t vài nghiên ứu gần đây đã hứng minh C DP đ ng v i trò nh m t tá nhân hống i ăn rất mạnh [ Zh o và ng sự [ nghiên ứu thấy v i liều đơn C DP ( 0mg kg) khả năng ứ hế trung bình khoảng 0% sự i ăn ủ á tế bào ung th g n B D F ủ hu t s u h tiêm thuố Hoặ tiếp tụ tiêm liều thấp

C DP ( mg kg) trong ngày đã ứ hế đ ợ sự i ăn ủ tế bào ung th

ru t non DB ủ hu t trên 0% [ Những kết quả này ho thấy C DP là hợp hất tiềm năng trong điều trị ung th g n i ăn

Xu h ng m i trong tổng hợp h ợ hiện đại là kết hợp á thành phần ấu trú hoạt tính sinh h (ph rm ophore) riêng rẽ đ tạo thành á hợp hất l i v i giả thiết sẽ tăng ng hiệu quả, giảm tá ụng phụ và thu đ ợ

á hợp hất n đ ng v i nhiều đặ tính quý V i hoạt tính sinh h đ ạng

ủ t ng thành phần TZD và ombret statin, nghiên ứu kết hợp trong m t phân

tử uy nhất hy v ng sẽ phát huy hoạt tính tổng hợp ủ ả h i ph rm ophore

n i trên

1.3 h h h hấ h o -2,4-dion

Nhân TZD nh m imi vị trí số và nh m methylen vị trí số

hy ro linh đ ng và àng th m gi phản ứng Nh m methylen v khả năng th m gi phản ứng thế và phản ứng ng ng tụ Trong đ phản ứng ng ng tụ giữ H linh đ ng (trong nh m methylen) và á l ehy (phản ứng l ol h )

đ ợ ứng ụng đ tổng hợp á n hất thế vị trí số , phản ứng thế ái nhân

ủ nh m NH v i á tá nhân lkyl h đ ợ ứng ụng đ tổng hợp á n hất vị trí số

1.3 1 hả ứ o

Đây là ph ơng pháp tổng hợp n hất ion bằng á h ng ng tụ thi zoli in-2,4- ion v i các aldehyd thơm ( r-CHO) [2, 5]

NH S

O

O R

Điều kiện ủ phản ứng:

- Xú tá : Xú tá th ng đ ợ sử ụng ho phản ứng ng ng tụ l ol là base, hay sử ụng là á muối kim loại kiềm ủ á i yếu nh i rboni , eti , phosphori V i á l ehy khả năng phản ứng mạnh, th sử ụng

á min bậ nhất, min bậ làm xú tá : pyroly in, piper zin, piperi in

- Dung môi: th ng sử ụng là eth nol hoặ meth nol Trong nhiều

tr ng hợp th sử ụng THF, DMF, i eti băng

- Nhiệt đ ủ phản ứng: th ng nhiệt đ thấp, ít khi v ợt quá nhiệt đ phòng

- Th i gi n phản ứng: th ng t - , gi V i những l ehy khả năng phản ứng k m, ản tr về mặt không gi n, th i gi n phản ứng th kéo dài 12 – 20 gi

R1

S NH O

O

AcOH, AcONa 118-123OC, 5h

R1

S NH O

O

AcOH, AcONa 118-123OC, 5h

Năm 0 , Lâm Thị Hò đã tiến hành ng ng tụ m t số l ehy thơm v i TZD v i điều kiện: ung môi EtOH, xú tá piper zin, nhiệt đ 0OC, th i gi n

h Hiệu suất ủ á phản ứng đạt trên 0% [ ]

R X

S NH O

O

O

O R

Năm 00 , Li Xi o F ng đã tổng hợp á n hất benzylidenthiazolidin-2,4- ion ự trên phản ứng thế ái nhân vào vị trí N-3 trên nhân TZD Hiệu suất á phản ứng đạt trên 0% [ Sơ đồ phản ứng nh hình i đây

O R

Trong đ R-X là: Ethyl bromid, n-butyl iodid, benzyl clorid, n-hexyl clorid, Ethyl bromacetat

Tá giả Đinh Thị Th nh Hải ũng tổng hợp á n hất thế tại vị trí N-3

ủ trên nhân TZD sử ụng k li rbon t làm xú tá , DMF làm ung môi Hiệu suất ủ phản ứng ũng đạt khoảng 0% [ ]

-tác là kali carbonat, dung môi DMF, b i phản ứng ho hiệu suất o, tiến hành đơn giản, quá trình tinh hế đơn giản

CHƯ NG II NG ÊN I THI T NỘI D NG

À HƯ NG H NGHIÊN C 2.1 N h ế

3 4-Fluorobenzaldehyd Merck 13 Propargyl bromid Merck

4 4-Bromobenzaldehyd Merck 14 Kali cacbonat Trung Quố

5 2-Clorobenzaldehyd Merck 15 Piperazin Trung Quố

6 2,6-Diclorobenzaldehyd Merck 16 Kali iodid Trung Quố

7 4-Dimethylamino

benzaldehyd

8 4-Methylbenzaldehyd Merck 18 n-Hexan Trung Quố

10 4-Clorobenzaldehyd Merck 20 Dicloromethan Trung Quố