Phân tích phản ứng trên da nghiêm trọng ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại việt nam giai đoạn 2013 2015

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc Adverse Drug Event ADR Phản ứng có hại của thuốc Adverse drug reactions AGEP Ban mụn mủ cấp vô khuẩ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI LOAN

MÃ SINH VIÊN: 1201349

PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA

NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ

DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM

GIAI ĐOẠN 2013-2015 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI LOAN

MÃ SINH VIÊN: 1201349

PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA

NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ

DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM

LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Hoàng Anh, giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia -

người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này Tôi ngưỡng mộ thầy từ những bài giảng Dược lý đầu tiên, từ những kiến thức sâu rộng, niềm đam mê nghiên cứu khoa học và đặc biệt là sự nghiêm túc, cẩn thận trong công việc của thầy

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến DS Trần Thúy Ngần, chuyên

viên của Trung tâm DI&ADR Quốc gia Chị đã tận tình chỉ bảo, định hướng cho tôi

từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài Chị là người vô cùng cẩn thận, tỉ mỉ và tâm huyết Chị đã dành rất nhiều thời gian giúp đỡ và động viên tôi trong những lúc tôi gặp khó khăn khi thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Khắc Dũng, hiện đang là

nghiên cứu sinh tại Trường Đại học Toulouse III, Cộng hòa Pháp Anh là người đã cho tôi những lời khuyên bổ ích trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bạn Trần Tố Loan, Nguyễn Tùng Sơn, Nguyễn Đỗ Quang Trung, Đàm Thị Thanh Hương, Lê Thị Quỳnh Giang và Dương Văn Quang đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các cán bộ Trung tâm DI&ADR Quốc gia và các bạn sinh viên làm đề tài tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã

tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian tôi thực hiện đề tài ở đây Tôi

xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi kiến

thức và kỹ năng cần thiết trong quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến bố mẹ, những người thân và những người bạn của tôi đã luôn tin tưởng, ủng hộ, giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dị ứng thuốc 3

1.1.1 Định nghĩa dị ứng thuốc 3

1.1.2 Dịch tễ dị ứng thuốc 3

1.1.3 Phân loại dị ứng thuốc 4

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ gây ra dị ứng thuốc 5

1.2 Các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 8

1.2.1 Định nghĩa các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn (SCAR) 8

1.2.2 Các thể dị ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 8

1.3 Các phương pháp của Cảnh giác Dược để phát hiện tín hiệu an toàn thuốc 15

1.3.1 Sự cần thiết của phát hiện tín hiệu trong Cảnh giác Dược 15

1.3.2 Một số phương pháp phát hiện tín hiệu thông dụng 15

1.3.3 Hệ thống Cảnh giác Dược 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 21

2.1.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 21

2.2.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 24

2.2.3 Xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 27

3.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 28

3.1.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo các năm 28 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân có phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 29

3.1.3 Đặc điểm phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 31

3.1.4 Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 33

3.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc trong CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 37

3.2.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015 37

3.2.2 Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN do thuốc 37

3.2.3 Đặc điểm thời gian tiềm tàng của SJS/TEN được ghi nhận 38

3.2.4 Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN 38

3.2.5 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc 41

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: BỘ CÂU HỎI THẨM ĐỊNH (THANG WHO)

PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN THÔNG DỤNG ĐỂ ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI

PHỤ LỤC 3: PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH DIỆN TÍCH BỀ MẶT CƠ THỂ

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADE Biến cố bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc (Adverse Drug Event) ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions)

AGEP Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân

(Acute generalised exanthematous pustulosis) ATC Hệ thống phân loại thuốc theo giải phẫu - điều trị - hóa học

(Anatomical Therapeutic Chemical) BCPNN Bayesian Confidence Propagation Neutral network

BSA Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area)

CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval)

CSDL Cơ sở dữ liệu

CTCAE Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi

(Common Terminology Criteria for Adverse Events) DRESS Hội chứng mẫn cảm do thuốc

(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic) IQR Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range)

MGPS Muti-item Gamma Poisson Shrinker

PRR Proportional Reporting Ratio

RegiSCAR Hệ thống đăng ký về phản ứng có hại trên da nghiêm trọng

(Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) ROR Tỷ suất chênh báo cáo (Reporting odds ratio)

SCAR Phản ứng trên da nghiêm trọng

(Severe Cutaneous Adverse Reaction) SJS Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome)

SOC Hệ thống phân loại cơ quan (System Organ Classes)

TEN Ly giải thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis)

UMC Trung tâm theo dõi Uppsala (Uppsala Monitoring Centre)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 Bảng 1.1 Bảng 2×2 trong phát hiện tín hiệu 15

2 Bảng 1.2 Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu

3 Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân có phản ứng trên

4 Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử dị ứng của bệnh nhân có phản ứng

5 Bảng 3.3 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo

6 Bảng 3.4 Phân loại thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng

7 Bảng 3.5 Phân nhóm của nhóm kháng khuẩn tác dụng toàn thân

8 Bảng 3.6 Số lượng và tỷ lệ của 15 thuốc nghi ngờ gây ADR trên

da nghiêm trọng xảy ra muộn được ghi nhận nhiều nhất 36

9 Bảng 3.7 Số lượng và tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015 37

10 Bảng 3.8 Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN 38

11 Bảng 3.9 Thời gian tiềm tàng xuất hiện SJS/TEN 38

12 Bảng 3.10 Các nhóm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN 39

13 Bảng 3.11 Các phân nhóm của ba nhóm thuốc gây SJS/TEN được

14 Bảng 3.12 Các thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN được ghi nhận nhiều nhất 41

15 Bảng 3.13 Kết quả ROR hiệu chỉnh của các thuốc phát hiện tín

hiệu liên quan đến SJS/TEN qua các năm 2013-2015 42

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

1 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo ADR trên da nghiêm trọng

2 Hình 3.2 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo

ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo từng năm 28

3 Hình 3.3 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn 27Hình 3.2 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo từng năm 28Hình 3.3 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện 32

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dị ứng thuốc là phản ứng quá mức, bất thường và gây hại cho bệnh nhân khi sử dụng hoặc tiếp xúc với thuốc [5] Các phản ứng dị ứng xảy ra ở nhiều mức độ khác nhau, từ mức độ nhẹ như ngứa, phát ban trên da cho đến các trường hợp nặng, thậm chí có thể đe dọa tính mạng như sốc phản vệ hoặc các phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN)… SJS và TEN là hai hội chứng tuy rất hiếm gặp, được ghi nhận với tỷ lệ khoảng 1-2 trường hợp/1.000.000 người mỗi năm nhưng có thể để lại những hậu quả nặng nề, thậm chí gây tử vong cho bệnh nhân [113] Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dị ứng thuốc nói chung và về các phản ứng trên da nghiêm trọng, đặc biệt là SJS/TEN nói riêng như nghiên cứu EuroSCAR của Mockenhaupt (2008) nhằm giám sát các nguy cơ SJS/TEN liên quan đến thuốc trên toàn Châu Âu, nghiên cứu của Tan S.K (2012) khảo sát đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân gây bệnh, cách xử trí và hậu quả của SJS/TEN trên 28 bệnh nhân SJS/TEN tại một bệnh viện đa khoa ở Singapore trong vòng 7 năm, nghiên cứu của Julie Papay (2012) khảo sát mối liên quan giữa thuốc và SJS/TEN trong cơ sở dữ liệu của Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)… [92], [110], [128]

Ở Việt Nam, dị ứng thuốc là một vấn đề hiện đang rất được quan tâm do dị ứng thuốc có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe, đời sống của bệnh nhân, gia đình của bệnh nhân cũng như toàn xã hội Những phản ứng dị ứng thuốc xảy ra tại cộng đồng và các cơ sở y tế ngày càng gia tăng do nhiều nguyên nhân như lạm dụng thuốc, thói quen tự điều trị của bệnh nhân, sự thiếu kiến thức và thiếu thận trọng của các cán bộ y tế trong kê đơn và phát thuốc… [12] Vì vậy, việc giám sát và

xử trí kịp thời các phản ứng dị ứng thuốc, đặc biệt là các phản ứng dị ứng thuốc nghiêm trọng đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Theo nhận định của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và kết quả từ nhiều nghiên cứu đều cho thấy cơ sở dữ liệu (CSDL) báo cáo tự nguyện phản ứng có hại của thuốc từ cán bộ y tế là nguồn dữ liệu quan trọng để phát hiện các tín hiệu an toàn thuốc, đặc biệt với những phản ứng tuy hiếm gặp nhưng nghiêm trọng [7] Trong vòng sáu năm

2

2010-2015, Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) đã nhận được khoảng 31.200 báo cáo phản ứng có hại của thuốc (ADR), trong đó các báo cáo ADR trên da luôn chiếm tỷ lệ lớn (trên 50%) [32], [33], [34], [35], [36], [37] Trung tâm cũng đã ghi nhận một số ADR trên da nghiêm trọng, gây hậu quả nặng nề, thậm chí đe dọa tính mạng bệnh nhân Vì vậy, với mong muốn phát hiện, xử trí và dự phòng các ADR trên da nghiêm trọng nói chung và SJS/TEN nói riêng, thúc đẩy sử dụng thuốc hợp lý và an toàn trong thực

hành lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích phản ứng trên da nghiêm trọng ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015” với hai mục

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dị ứng thuốc

1.1.1 Định nghĩa dị ứng thuốc

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), phản ứng có hại của thuốc (ADR) là phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý của cơ thể [81], [124]

Trong các ADR, dị ứng thuốc được định nghĩa theo từ điển bách khoa Dược học

là một loại phản ứng của thuốc xảy ra thông qua hệ miễn dịch của cơ thể [11] Dị ứng thuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo, với một số triệu chứng và hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có biểu hiện ngoài da và rất ngứa [5], [12]

Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về dị ứng thuốc đã được thực hiện Một nghiên cứu của bộ môn Dị ứng trường Đại học Y Hà Nội giai đoạn 2000-2003 cho thấy tỷ lệ

dị ứng thuốc chung của cả nước là 7,84% [12] Nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 1981-

1990 của Lê Văn Khang cho thấy trong số 295 người bệnh được khám và điều trị tại khoa này có 237 bệnh nhân dị ứng với kháng sinh với mọi kiểu hình (chiếm 80,3%) [25]

4

1.1.3 Phân loại dị ứng thuốc

Có nhiều cách phân loại dị ứng thuốc; trong đó, hai cách phân loại phổ biến là phân loại theo tốc độ xuất hiện các phản ứng dị ứng và phân loại dựa trên cơ chế của quá trình miễn dịch

 Phân loại theo tốc độ xuất hiện các phản ứng dị ứng

- Phản ứng dị ứng cấp tính: Xuất hiện trong vòng một giờ sau khi dùng thuốc (ví dụ: sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, cơn hen phế quản…)

- Phản ứng dị ứng bán cấp: Xuất hiện trong ngày đầu sau khi dùng thuốc (ví dụ: chứng mất bạch cầu và giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn hạt…)

- Phản ứng dị ứng muộn: Xuất hiện trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi dùng thuốc, là những phản ứng kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng và ban xuất huyết, các quá trình viêm khớp và hạch bạch huyết, viêm gan dị ứng, viêm thận…[12], [23]

 Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế của quá trình miễn dịch

Theo phân loại của Gell và Coombs, các phản ứng dị ứng thuốc được chia thành

4 typ:

Typ I - Phản ứng quá mẫn tức thì thông qua kháng thể IgE: Đây là loại phản ứng nhanh, thường xảy ra trong vòng 30-60 phút nhưng cũng có thể cực kỳ nhanh (trong vòng vài phút) Trong một số trường hợp, một phản ứng khởi phát muộn có thể xảy

ra khoảng 3 hoặc 4 giờ sau khi phơi nhiễm thuốc gây dị ứng Các phản ứng quá mẫn tức thì có thể ảnh hưởng đến một cơ quan như da (mày đay, chàm), mắt (viêm kết mạc), mũi (viêm mũi dị ứng), mô phế quản phổi (hen) và đường tiêu hóa (viêm dạ dày ruột) hoặc nhiều cơ quan (phản vệ) Những thuốc hay gây dị ứng thuốc typ I bao gồm: penicilin, cephalosporin, quinolon, cotrimoxazol, clohexidin, thuốc chống viêm không steroid…[47]

Typ II - Phản ứng độc tế bào: Thời gian xảy ra phản ứng độc tế bào có thể sau vài phút đến vài giờ Phản ứng xảy ra qua trung gian kháng thể IgG và IgM Phức hợp miễn dịch được tạo thành do sự kết hợp kháng nguyên-kháng thể gây hoạt hóa

hệ thống bổ thể và làm vỡ tế bào Mô đích là các tế bào máu [23], [47] Ví dụ: thiếu

Typ IV - Phản ứng muộn qua trung gian tế bào: Không giống như các phản ứng typ I, II và III xảy ra với sự tham gia của các kháng thể, phản ứng quá mẫn typ IV là phản ứng qua trung gian qua tế bào, đặc biệt bởi các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên Thuật ngữ "muộn" đề cập đến phản ứng tế bào thường rõ ràng sau khi tiếp xúc với kháng nguyên khoảng 48-72 giờ [47] Trong trường hợp phơi nhiễm lại với thuốc đã gây dị ứng, phản ứng có thể xuất hiện chỉ sau 24-48 giờ [47] Biểu hiện lâm sàng: viêm da dị ứng, viêm da tiếp xúc, chàm hóa, sẩn ngứa, u hạt… Thuốc gây dị ứng thường gặp là các dẫn chất phenothiazin, các tetracyclin, các penicilin [23]

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ gây ra dị ứng thuốc

 Các yếu tố do thuốc

Bản chất hóa học của thuốc

Dị ứng thuốc thường do các thuốc có cấu trúc phân tử lớn và có tính kháng nguyên như các thuốc có bản chất polypeptid, polysacharid…[12], [23] Cũng có phân tử thuốc chỉ đóng vai trò là “hapten” và chỉ hình thành kháng nguyên khi gắn với protein trong cơ thể [23] Trong một số trường hợp, dị ứng thuốc không phải do chính phân

tử thuốc gây ra mà do tác động của phân tử thuốc gây biến dạng cấu trúc protein nội sinh, tạo thành chất lạ đối với cơ thể hoặc dị ứng do các tạp chất lẫn vào thuốc không tinh khiết (thường gặp với các thuốc có nguồn gốc từ phủ tạng động vật hoặc các chế phẩm chiết xuất từ môi trường nuôi cấy) [23]

6

Mức độ tiếp xúc (liều, thời gian, tần suất)

Một số bằng chứng cho thấy nguy cơ gây quá mẫn cao hơn khi dùng thuốc với liều lượng cao và kéo dài; tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng các yếu tố này dường như không thực sự quan trọng Yếu tố ảnh hưởng quan trọng hơn là quá trình dùng thuốc gián đoạn với một liều cơ bản rõ ràng làm tăng nguy cơ gây quá mẫn trong khi điều trị kéo dài không liên tục ít có khả năng gây quá mẫn hơn Tỷ lệ dị ứng ở những bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh penicilin dự phòng kéo dài rất thấp Trong một đợt điều trị, khả năng gặp phản ứng dị ứng cao hơn trong 2-3 tuần đầu [12], [130]

Đường dùng thuốc

Đường uống về cơ bản an toàn hơn so với đường tiêm [47], [130] Tiêm bắp có nguy cơ quá mẫn cao hơn tiêm dưới da [47] Đường tĩnh mạch có lẽ là đường dùng thuốc ít gây quá mẫn nhất nhưng sốc phản vệ liên quan đến đường dùng này rất nguy hiểm [130]

Hiện tượng mẫn cảm chéo

Mẫn cảm chéo là một vấn đề quan trọng của dị ứng thuốc Hiện tượng này có nghĩa là khi bệnh nhân bị dị ứng với một loại thuốc nào đó thì có thể bị dị ứng với các loại thuốc khác có thành phần hóa học hoặc các sản phẩm chuyển hóa có cấu trúc tương tự như thuốc đã bị dị ứng [12], [47], [130] Khả năng mẫn cảm chéo thay đổi rất lớn tùy theo từng cá thể và rất khó dự đoán [12], [130]

 Các yếu tố do người bệnh

Tuổi và giới

Một số phản ứng dị ứng thuốc có thể ít xảy ra hơn ở trẻ em và người cao tuổi có thể do sự chưa trưởng thành hoặc suy giảm chức năng của hệ thống miễn dịch [12], [47] Một số nghiên cứu đã xác nhận không có sự tương quan giữa tuổi và các phản ứng da do thuốc [130] Hiện chưa có bằng chứng cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ dị ứng thuốc giữa nam và nữ, trừ các phản ứng trên da được ghi nhận nhiều hơn ở nữ giới [130] Nguyên nhân có thể do nữ giới thường xuyên phải tiếp xúc với các chất

dễ gây dị ứng như mỹ phẩm, chất tẩy rửa… Điều này khiến da của nữ giới dễ nhạy cảm với thuốc hơn [12], [119] Nhìn chung, sự khác biệt về tuổi và giới không phải

dị ứng thuốc chỉ xảy ra trên một tỷ lệ nhỏ trong một quần thể [12], [130] Ví dụ: Alen HLA-B*1502 liên quan đến carbamazepin gây ra SJS/TEN ở người Hán ở Đài Loan, Hồng Kông, Thái Lan và Ấn Độ; alen HLA-B*5801 liên quan đến allopurinol gây ra SJS/TEN ở người Hán ở Đài Loan, Thái Lan, Nhật Bản và Châu Âu; alen HLA-B*5701 liên quan đến abacavir gây ra dị ứng thuốc ở nam giới và phụ nữ da trắng nhưng không gây ra dị ứng thuốc ở người da đen [130]

Tình trạng bệnh lý

Các tình trạng bệnh lý của bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của các phản ứng dị ứng thuốc do làm thay đổi quá trình chuyển hóa và gây cảm ứng các đáp ứng miễn dịch với thuốc Các phản ứng dị ứng thuốc ít gặp hơn trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch Ví dụ: Trong bệnh lý suy giảm gama globulin máu, dị ứng thuốc có

cơ chế miễn dịch dịch thể rất hiếm xảy ra [12], [130] Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm trùng dường như làm tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc như ban dạng dát sẩn do

ampicilin phát sinh chủ yếu trên các bệnh nhân nhiễm virus Epstein-Barr (EBV); các

phản ứng dị ứng thuốc cũng thường gặp hơn trên các bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS, đặc biệt dị ứng với cotrimoxazol [12], [130]

Tiền sử dị ứng thuốc

Đã có một số bằng chứng cho thấy các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc

có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với các thuốc mới khác; do đó, cần thận trọng hơn khi dùng thuốc cho những bệnh nhân này [12], [130] Bình thường tỷ lệ ghi nhận phản

8

ứng dị ứng nghiêm trọng đối với các loại thuốc sulfonamid hoặc thuốc chống co giật chỉ khoảng 1/5.000 Tuy nhiên, nếu trong gia đình có một thành viên bị dị ứng với thuốc, nguy cơ dị ứng thuốc tăng lên 25% Do đó, cần lưu ý khi sử dụng sulfonamid hoặc thuốc chống co giật trên những bệnh nhân này [12]

1.2 Các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

Trong các ADR, ADR trên da là một trong những ADR thường được ghi nhận nhiều nhất do biểu hiện rõ ràng, dễ phát hiện và mô tả Trong một CSDL báo cáo ADR, ADR trên da nhìn chung chiếm khoảng 30-45% tổng số ADR ghi nhận và là nguyên nhân của 2% số trường hợp phải nhập viện [117] Tại Việt Nam, tổng kết báo cáo ADR của Trung tâm DI&ADR Quốc gia qua các năm 2010-2015 cho thấy số lượng báo cáo ADR trên da luôn chiếm tỷ lệ cao nhất, dao động trong khoảng 52-

86% tổng số ADR được ghi nhận [32], [33], [34], [35], [36], [37] Đáng chú ý, Trung

tâm cũng đã ghi nhận các ADR trên da tuy hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, có thể để

lại hậu quả nặng nề, thậm chí đe dọa tính mạng bệnh nhân [76]

1.2.1 Định nghĩa các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn (SCAR)

Các phản ứng trên da nghiêm trọng (SCAR) là những rối loạn rất hiếm khi xảy

ra và được xác định bởi các tiêu chí sau: i) nghiêm trọng (liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể và thường dẫn đến phải nhập viện), ii) không dự đoán được (đặc ứng, có thể do cơ chế miễn dịch) và iii) thường gây ra do thuốc [70] Theo định nghĩa này, SCAR bao gồm bốn hội chứng: ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân, hội chứng mẫn cảm do thuốc, hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng

bì nhiễm độc [99]

1.2.2 Các thể dị ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

 Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân (AGEP)

AGEP lần đầu được mô tả vào năm 1980 là một sự bùng phát mụn mủ lan rộng tượng tự như bệnh vẩy nến dạng mụn mủ nhưng thường xảy ra như một phản ứng do thuốc ở bệnh nhân không có tiền sử bệnh vẩy nến Số lượng mụn mủ rất nhiều, kích thước rất nhỏ và hầu hết không có nang phát sinh trên nền ban đỏ lan rộng Mụn mủ chủ yếu nằm trong nếp gấp (cổ, nách, háng), thân và chi trên Sự phát triển của mụn

9

mủ có thể dẫn đến sự tách rời bề mặt da, trong một số trường hợp có thể bị nhầm lẫn với TEN Các triệu chứng bao gồm phù mặt, ban xuất huyết, mụn nước, hồng ban đa dạng và đôi khi có tổn thương màng nhầy Ngoài ra, bệnh nhân có sốt, tăng bạch cầu trung tính cùng với tăng nhẹ hoặc không tăng bạch cầu ái toan [70] Thời gian từ lúc bắt đầu dùng thuốc đến khi có sự bùng phát mụn mủ trên da tương đối ngắn (dưới 2 ngày) đối với kháng sinh, cho dù có hay không có tiền sử nhạy cảm từ trước đó Sự bùng phát mụn mủ kéo dài vài ngày, sau đó là hiện tượng tróc vảy bề mặt Các thuốc kháng sinh (như aminopenicilin, pristinamycin), diltiazem, terbinafin và cloroquin/hydroxycloroquin là những thuốc thường được ghi nhận gây AGEP [12], [70] Ngoài ra, khoảng 5% nguyên nhân là do hóa chất như thủy ngân, do vật lý như tia cực tím và do nhiễm trùng bao gồm nhiễm ký sinh trùng, vi khuẩn và virus [12]

 Hội chứng mẫn cảm do thuốc (DRESS)

Hội chứng mẫn cảm do thuốc là một ADR nghiêm trọng Tỷ lệ ước tính của hội chứng này dao động trong khoảng 1/10.000-1/1.000 trường hợp phơi nhiễm thuốc [60] Bocquet (1996) mô tả đây là một hội chứng có khả năng đe dọa tính mạng, bao gồm một đợt phát ban trên da nghiêm trọng, sốt, có các bất thường về huyết học (tăng bạch cầu ái toan hoặc tế bào lympho không điển hình) và có tổn thương các cơ quan nội tạng [44] Các đặc điểm đáng chú ý khác là thời gian khởi phát muộn, thường là 2-6 tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc và những triệu chứng có thể kéo dài hoặc nghiêm trọng hơn mặc dù đã ngừng thuốc [48] Mặc dù có 50 thuốc có thể gây ra DRESS nhưng hai thuốc thường gây hội chứng này nhất được ghi nhận là carbamazepin và allopurinol DRESS tiến triển có thể liên quan với việc nhiễm virus

Herpers typ 4, 6 và 7 ở người; do đó, nên kiểm tra sự có mặt của các virus này trong

10

bắn không điển hình phẳng TEN được mô tả có biểu hiện tương tự SJS với sự bong tách xảy ra trên 30% BSA Chồng lấp SJS/TEN được xác định trong trường hợp sự bong tách xảy ra trong khoảng 10-30% BSA [136]

Dịch tễ SJS/TEN

Ở Châu Âu và Mỹ, tỷ lệ mắc SJS/TEN khoảng 2-3 trường hợp/triệu dân/năm Tại Đức, những năm 1990-1992 ghi nhận tỷ lệ SJS/TEN là 1,2-1,9 trường hợp/triệu dân/năm [45] Một vài nghiên cứu trên thế giới từ năm 1975 đến năm 2003 cho thấy

tỷ lệ mắc SJS là 1,1-7,1 trường hợp/triệu dân/năm và tỷ lệ mắc TEN là 0,4-1,2 trường hợp/triệu dân/năm Dị ứng thuốc được xác định là nguyên nhân gây ra khoảng 80%

số trường hợp SJS/TEN [40]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Phạm Hoàng Khâm (2011) trên 486 bệnh án bệnh nhân dị ứng thuốc tại khoa da liễu Bệnh viện Quân Y 103 giai đoạn 1998-2007 cho thấy có 3,7% trường hợp dị ứng ghi nhận là SJS và 2,5% trường hợp là TEN [24] Nghiên cứu của Nguyễn Năng An và Nguyễn Văn Đoàn trong 25 năm từ năm 1981 đến 2005 tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai trên 2.067 bệnh nhân dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ SJS/TEN là 10,4% với tỷ lệ tử vong của cả hai hội chứng này là 6,1% [12]

Cơ chế bệnh sinh SJS/TEN

Vai trò của di truyền

Trong vài thập kỷ qua, đã có những tiến bộ quan trọng trong việc tìm hiểu các cơ chế gây bệnh của SJS/TEN, cụ thể là vai trò của alen HLA Cơ chế bệnh sinh gây ra phản ứng độc tế bào trong SJS/TEN được tìm ra khi cho các phân tử HLA đặc hiệu nhận ra thuốc gây bệnh Tính nhạy cảm về di truyền của alen HLA lần đầu tiên được phát hiện vào năm 1987 bởi Roujeau và cộng sự Các tác giả đã xác định được mối tương quan yếu giữa HLA-B*12 với các dẫn chất oxicam và sulfonamid liên quan đến TEN ở Châu Âu [102] Sự liên quan của HLA-B*1502 và SJS/TEN do carbamazepin đã được báo cáo ở người Hán, Thái, Ấn Độ và người Malaysia nhưng không nhận thấy ở Châu Âu do tỷ lệ người Châu Âu mang alen HLA-B*1502 thấp (<1%) [100] Năm 2007, FDA và một số cơ quan quản lý Y tế ở Châu Á đã đưa ra

11

khuyến cáo sàng lọc HLA-B*1502 cho những bệnh nhân người Châu Á mới bắt đầu điều trị bằng carbamazepin [50] Ngược lại, mối liên quan giữa alen HLA-B*5801 và SJS/TEN gây ra bởi allopurinol được ghi nhận phổ biến đối với tất cả các quần thể bao gồm người Hán, Thái, Nhật, Hàn Quốc và Châu Âu [65]

Cơ chế miễn dịch

SJS/TEN được công nhận rộng rãi là một rối loạn miễn dịch gây ra do thuốc [78] Các thuốc có trọng lượng phân tử thấp và thường có vai trò như kháng nguyên ngoại lai được nhận diện bởi các thụ thể của tế bào T (TCRs) để kích hoạt đáp ứng miễn dịch Trong một số trường hợp, thuốc tương tác trực tiếp với TCRs bằng cách gắn vào các phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên Mô hình này được gọi là p-i (tương tác dược lý của thuốc với các thụ thể miễn dịch) [96] Thuốc cũng có thể tương tác với TCRs bởi một phức hợp thuốc-peptid, phức hợp này được gắn với các phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên Mô hình này được gọi là mô hình bán kháng nguyên (hapten) Khi các thuốc đặc hiệu kết hợp với các phân tử HLA và TCRs, phức hợp TCR-HLA-thuốc có thể khởi phát một loạt các phản ứng miễn dịch, dẫn đến việc kích hoạt CD8+ qua trung gian tế bào T độc và kích hoạt độc tính của các tế bào diệt tự nhiên (NK) Gần đây, người ta đã xác định được phân nhóm TCR liên quan đến việc carbamazepin gây SJS/TEN và chứng minh rằng phân tử peptid nội sinh HLA-B*1502 trình diện carbamazepin cho tế bào T độc mà không có sự tham gia của chuyển hóa thuốc trong nội bào hoặc sự chuyển biến kháng nguyên [73], [123]

Lý thuyết chính để giải thích sự bong tróc da nghiêm trọng của SJS/TEN là qua trung gian các tế bào T độc CD8+ (TcCD8+) và do độc tính của tế bào NK Nguyên nhân bong tróc da là do sự chết các tế bào sừng Khi các tế bào TcCD8+ và tế bào NK được kích hoạt sẽ kéo theo các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hướng tới

tế bào sừng Sau khi kích hoạt các phản ứng này, các protein độc như granulysin và Fas/Fas ligand được huy động đến vùng da bị tổn thương và gây chết các tế bào sừng theo chương trình [51] Ngoài ra, Chung và cộng sự phát hiện ra rằng granulysin không chỉ là một protein độc mà còn là chất kích hoạt hóa học và chất kích thích tiền

sự chết theo chương trình, kích hoạt, biệt hóa tế bào và đáp ứng viêm Ngoài ra, interferon (IFN)-γ là một cytokin liên quan đến tình trạng quá mẫn muộn, bao gồm SJS/TEN IFN-γ có mặt ở lớp hạ bì bên ngoài và lớp biểu bì của tổn thương SJS/TEN gây ra sự trình diện kháng nguyên và kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào TNF-α, IFN-γ, một số cytokin và các thụ thể chemokin làm tăng số lượng và kích hoạt các tế bào T đã được tìm thấy trong các tổn thương da, dịch nước phồng rộp hoặc huyết tương của bệnh nhân SJS/TEN [100]

Nhiễm vi khuẩn hoặc virus

Nhiễm Mycoplasma pneumoniae hoặc virus Herpes simplex cũng có thể là

nguyên nhân gây SJS/TEN; tuy nhiên, hiện cơ chế gây bệnh vẫn chưa được làm rõ [100]

Triệu chứng lâm sàng của SJS/TEN

Thông thường, SJS/TEN xuất hiện trong vòng 4 tuần (thường từ 4-28 ngày) sau khi dùng thuốc [128] SJS/TEN cũng có thể xuất hiện vài ngày sau khi đã ngừng thuốc đối với những thuốc có thời gian bán thải dài [66] Đau da là triệu chứng phổ biến nhất của SJS/TEN Trong giai đoạn đầu của SJS/TEN, bệnh nhân có thể có các triệu chứng giả cúm như mệt mỏi, sốt (≥38oC), ho và đau đầu [100] Sau khoảng 1-3 ngày, phát ban trên da xuất hiện Những vị trí da bị tổn thương sớm bao gồm phần thân, mặt, đầu chi, có thể cả lòng bàn tay và lòng bàn chân Phát ban thường không ngứa, lan rộng đến các phần khác của chi và phần còn lại của cơ thể trong vài giờ hoặc nhiều ngày Ban trên da có hình bia bắn không điển hình với hai vòng tròn đồng tâm, đậm ở giữa và nhạt hơn ở bên ngoài Những tổn thương này nhanh chóng lan rộng trong vòng 4 đến 5 ngày Sau đó, những vết rộp lớn phát triển trên da và khi vỡ

ra để lại những vết loét đau đớn Lớp biểu bì tách ra khỏi lớp hạ bì bên dưới tạo thành

13

các vết loang lớn Theo tỷ lệ phần biểu bì được tách ra, bệnh nhân được phân thành một trong ba nhóm: SJS có diện tích tổn thương da dưới 10% BSA, TEN có diện tích tổn thương da trên 30% BSA và chồng lấp SJS/TEN có diện tích tổn thương da trong khoảng 10-30% BSA [41]

Ngoài ra, SJS/TEN thường có biểu hiện tổn thương niêm mạc các hốc tự nhiên trong cơ thể Bệnh nhân SJS/TEN có cảm giác đau đớn, nóng rát ở môi, kết mạc và

bộ phận sinh dục, tiếp theo là các tổn thương xuất huyết, hồng ban và bong vảy cứng Giả mạc màu trắng xám xuất hiện trong khoang miệng và gây đau khi nuốt Loét bộ phận sinh dục hay gặp gồm trợt loét, đau dương vật, âm hộ và âm đạo Tổn thương hậu môn ít gặp hơn Khoảng 80% bệnh nhân SJS/TEN có tổn thương mắt, bao gồm chứng sợ ánh sáng, đau mắt, chảy nước mắt và sung huyết kết mạc mắt Trường hợp nhẹ có thể kích ứng và khô mắt, trường hợp nặng có thể dẫn đến viêm loét giác mạc, viêm kết mạc mủ, viêm màng bồ đào, thậm chí có thể dẫn đến mù [100], [131] Bên cạnh những biểu hiện tổn thương da và niêm mạc, bệnh nhân SJS/TEN có thể gặp rối loạn chức năng một số hệ cơ quan trong cơ thể Khoảng 25% trường hợp SJS/TEN có rối loạn hô hấp với các triệu chứng khó thở, ho, tắc nghẽn phế quản và suy hô hấp [75] Tổn thương đường tiêu hóa cũng đã được báo cáo bao gồm đau bụng, tiêu chảy, thậm chí có thể dẫn đến thủng ruột Trong giai đoạn cấp của SJS/TEN, bệnh nhân có thể có tổn thương thận, chủ yếu là suy thận cấp, hoại tử ống thận cấp, tiểu ra máu và albumin niệu vi thể [67] Ngoài ra, thiếu máu và tăng enzym gan mức

độ nhẹ được ghi nhận với tỷ lệ thường gặp nhưng không ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh Giảm bạch cầu được ghi nhận với tỷ lệ rất hiếm gặp [100]

Các yếu tố nguy cơ của SJS/TEN

Các yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra SJS/TEN bao gồm:

- Nhiễm virus như nhiễm Herpers, viêm gan, viêm phổi do virus hoặc HIV

- Suy giảm miễn dịch trong HIV/AIDS, các bệnh tự miễn như lupus hoặc sử dụng một số liệu pháp điều trị như hóa trị liệu và cấy ghép nội tạng

- Tiền sử trước đây bị SJS/TEN do thuốc Bệnh nhân có nguy cơ tái phát nếu sử dụng lại thuốc đã bị dị ứng hoặc thuốc có khả năng dị ứng chéo

14

- Các gen cụ thể cũng đã được xác định làm tăng nguy cơ SJS/TEN trên một số nhóm người nhất định Ví dụ: người Trung Quốc có alen HLA-B*1502 có nguy cơ cao gặp SJS khi dùng carbamazepin hay người Trung Quốc mang alen HLA-B*1508

có nguy cơ cao gặp SJS khi dùng allopurinol [100], [131]

Xử trí SJS/TEN

Nếu nghi ngờ SJS/TEN, bệnh nhân cần được chuyển đến bệnh viện ngay để điều trị Nếu không điều trị, các triệu chứng sẽ trở nên rất nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân [131] Biện pháp xử trí đầu tiên là ngưng dùng bất kỳ loại thuốc nào có thể gây SJS/TEN Tuy nhiên, đôi khi có thể khó xác định được thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN; do đó, nên dừng tất cả các thuốc không cần thiết cho điều trị Một số biện pháp sau thường được sử dụng để làm giảm các triệu chứng của SJS/TEN bao gồm:

- Sử dụng thuốc giảm đau để làm giảm đau đớn trên da

- Dùng băng làm mát và làm ẩm cho da, loại bỏ các vùng da chết một cách nhẹ nhàng, sử dụng băng vô trùng để băng vùng da bị tổn thương

- Thường xuyên sử dụng một chất làm ẩm đồng đều cho da

- Bù dịch và bổ sung dinh dưỡng cho bệnh nhân qua ống thông mũi-dạ dày

- Sử dụng nước súc miệng có chứa thuốc gây tê và/hoặc chất khử trùng để giảm đau tại miệng và khiến việc nuốt dễ dàng hơn

- Sử dụng một đợt ngắn corticoid đường uống hoặc sử dụng corticoid tại chỗ để kiểm soát viêm da

- Sử dụng kháng sinh trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết hoặc bội nhiễm

- Sử dụng thuốc nhỏ mắt hoặc thuốc mỡ tra mắt trong trường hợp có tổn thương mắt Sau khi đã loại bỏ nguyên nhân gây SJS/TEN như dừng thuốc nghi ngờ hoặc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn/nhiễm virus, phản ứng trên da sẽ dần cải thiện Da mới có thể bắt đầu hình thành sau vài ngày Tuy nhiên, khoảng thời gian hồi phục của bệnh nhân SJS/TEN phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và đôi khi có thể kéo dài nhiều tuần hoặc nhiều tháng Trong trường hợp SJS/TEN do thuốc, cần cảnh báo bệnh nhân không sử dụng lại thuốc đã gây dị ứng và các thuốc khác có khả năng gây

dị ứng chéo [100], [131]

15

1.3 Các phương pháp của Cảnh giác Dược để phát hiện tín hiệu an toàn thuốc

1.3.1 Sự cần thiết của phát hiện tín hiệu trong Cảnh giác Dược

Sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, các công ty dược phẩm, các cơ quan quản

lý y tế và các trung tâm Cảnh giác Dược tiếp tục theo dõi độ an toàn của thuốc để phát hiện các biến cố liên quan đến việc sử dụng thuốc (ADE) thông qua hệ thống báo cáo tự nguyện Trong quá trình theo dõi an toàn thuốc, các cơ quan này sử dụng một số phương pháp để phát hiện các vấn đề an toàn liên quan đến việc sử dụng thuốc chưa được ghi nhận trong quá trình phát triển và thử nghiệm thuốc [64]

Phương pháp phát hiện tín hiệu truyền thống thông qua rà soát thủ công trên danh sách các ADE, tính toán và so sánh các tỷ lệ để phát hiện ra những vấn đề bất thường

về an toàn thuốc Tuy nhiên, khi xem xét đến các tình huống phức tạp hơn như phát hiện các hội chứng gây ra do thuốc hoặc ADE xảy ra do tương tác thuốc, phương pháp truyền thống không còn phù hợp, mất thời gian và dễ xảy ra sai sót do người đánh giá cần liên kết nhiều thông tin về thuốc sử dụng và ADE ghi nhận Đồng thời,

số lượng báo cáo ADE trong cơ sở dữ liệu ngày càng tăng lên dẫn đến nhu cầu phát triển các thuật toán thống kê giúp phát hiện các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc một cách nhanh chóng và hiệu quả [64]

1.3.2 Một số phương pháp phát hiện tín hiệu thông dụng

Hai phương pháp khai phá dữ liệu dùng để phát hiện tín hiệu thông dụng bao gồm:

- Phương pháp Xác xuất Bayes sử dụng hai thuật toán: MGPS (Multi-item Gamma Poison) và BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [42], [57]

- Phương pháp Tính tần suất sử dụng hai thuật toán: PRR (Proportional Reporting Ratio) và ROR (Reporting Odds Ratio) [59], [118]

Cụ thể: Từ cơ sở dữ liệu, bảng 2x2 được lập như sau:

Bảng 1.1 Bảng 2×2 trong phát hiện tín hiệu

Gặp phản ứng Y Không gặp phản ứng Y

16

Trong đó:

a: số trường hợp dùng thuốc X và gặp phản ứng Y b: số trường hợp dùng thuốc X và không gặp phản ứng Y c: số trường hợp không dùng thuốc X nhưng vẫn gặp phản ứng Y d: số trường hợp không dùng thuốc X và không gặp phản ứng Y Công thức tính toán tương ứng với từng thuật toán cụ thể như sau:

MGPS (Multi-item Gamma Poison) [57]

MGPS được tính theo công thức sau:

MGPS = a(a + b + c + d)

(a + c)(a + b)MGPS được dùng để đánh giá điểm EBGM (Emperical Bayesian geometric mean) Điểm EBGM được đánh giá theo công thức sau:

EBGM = 𝑒Ε(log (𝜆))Trong đó:

- Có ít nhất 1 báo cáo liên quan tới thuốc trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 1)

BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [42]

Thành phần IC (information component) được tính theo công thức sau:

PRR (Proportional Reporting Ratio) [59]

PRR được tính theo công thức sau:

PRR = a (a + b)⁄

c (c + d)⁄Kiểm định khi bình phương:

χ2 = (a ∗ d − b ∗ c)2(a + b + c + d)

(a + b)(c + d)(a + c)(b + d)Tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian nhất định khi thỏa mãn 3 điều kiện sau:

- Có ít nhất 3 báo cáo liên quan tới thuốc trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 3)

- X 2 ≥ 4

- PRR ≥ 2

ROR (Reporting Odds Ratio) [118]

ROR được tính theo công thức sau:

ROR = a c⁄

b d⁄Khoảng tin cậy 95% của ROR được tính theo công thức sau:

Tín hiệu được gọi là hình thành đối với thuốc trong một khoảng thời gian nhất định khi thỏa mãn hai điều kiện sau:

- Có ít nhất 2 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 2)

- Cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1

Đặc điểm của mỗi phương pháp phát hiện tín hiệu được tóm tắt trong bảng dưới đây [64], [118]:

- Độ nhạy thấp hơn Phương pháp Tính tần suất

hiện tín hiệu với cỡ mẫu lớn

- Gây khó khăn trong việc hiểu phương pháp và biện giải kết quả đối với những người không quen thuộc với thống kê Bayes

- Độ nhạy thấp hơn Phương pháp Tính tần suất

Trung tâm theo dõi ADR tại Uppsala, Thụy Điển (Trung tâm WHO-UMC)

Phương pháp Tính tần suất

- Dễ phiên giải kết quả

- Độ nhạy cao hơn Phương

Âu (EMA)

- Dễ phiên giải kết quả

- Độ nhạy cao hơn Phương

pháp Xác suất Bayes

- Có thể hiệu chỉnh theo các

biến số khác nhau trong

phân tích hồi quy logistic

- Không tính được ROR nếu mẫu số là 0

- Độ đặc hiệu thấp hơn Phương pháp Xác suất Bayes

Trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia Hà Lan Lareb

19

Phương pháp Tính tần suất có nhiều ưu điểm hơn Phương pháp Xác suất Bayes như dễ hiểu, dễ tính toán, dễ phiên giải kết quả và độ nhạy cao nên được sử dụng rộng rãi Trong Phương pháp Tính tần suất có hai thuật toán hay được sử dụng là PRR và ROR Về mặt lý thuyết, ROR có thể có ưu điểm hơn PRR bởi dễ áp dụng và cho phép hiệu chỉnh theo các biến số khác nhau thông qua phân tích hồi quy logistic Một ưu điểm nữa của việc sử dụng ROR là hiện tượng báo cáo thấp hơn thực tế (under-reporting) về thuốc hoặc ADR không ảnh hưởng đến giá trị của ROR [97], [101] Tuy nhiên, sử dụng ROR có nhược điểm là không tính được ROR nếu mẫu số bằng 0 Việc sử dụng ROR hay PRR trong phát hiện tín hiệu cho nhiều ưu điểm hơn hiện vẫn còn nhiều tranh cãi [120]

1.3.3 Hệ thống Cảnh giác Dược

Ở hầu hết các nước, các hệ thống Cảnh giác Dược Quốc gia chủ yếu dựa vào báo cáo tự nguyện, trong đó các ADR được báo cáo cho trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia bởi các chuyên gia y tế, nhà sản xuất hoặc trực tiếp bởi bệnh nhân Trong tất cả các nguồn dữ liệu theo dõi an toàn thuốc, các hệ thống báo cáo tự nguyện cung cấp khối lượng thông tin lớn nhất với chi phí thấp nhất [108] Chức năng quan trọng nhất của các hệ thống báo cáo tự nguyện là xác định sớm các tín hiệu an toàn thuốc và xây dựng giả thuyết, từ đó tiến hành các nghiên cứu để khẳng định tín hiệu hoặc dựa trên tín hiệu phát hiện được đưa ra những cảnh báo điều chỉnh và cập nhật/sửa đổi tờ thông tin sản phẩm và các hướng dẫn thực hành lâm sàng để quản lý nguy cơ liên quan đến thuốc [63], [91] Báo cáo ADR tự nguyện đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn do hệ thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [95]

Trên thế giới, hầu hết các nước đều có trung tâm hoặc đơn vị Cảnh giác Dược Quốc gia để theo dõi phản ứng có hại của thuốc Nhiệm vụ chủ yếu của các trung tâm này là thu thập báo cáo ADR tự nguyện, sau đó tiến hành thẩm định, phản hồi đến người báo cáo và cơ quan quản lý ở quốc gia mình Tùy từng vấn đề, cơ quan quản

lý có thể tiến hành phân tích, đánh giá và có quyết định can thiệp phù hợp nhằm đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Những báo cáo này sau đó được gửi về Trung tâm theo

Ở Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm 1994 với sự ra đời của hai Trung tâm Cảnh giác Dược đặt tại phía Bắc và phía Nam Năm

2009, Trung tâm DI&ADR Quốc gia được Bộ Y tế thành lập với mong muốn tăng cường hiệu quả hoạt động của hệ thống Cảnh giác Dược Quốc gia [137] Trong vòng

6 năm sau khi thành lập từ 2010 đến 2015, Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã nhận được tổng cộng khoảng 31.200 báo cáo ADR từ các công ty dược phẩm và các cơ sở khám, chữa bệnh của tất cả 63 tỉnh, thành phố trên cả nước [32]

21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

Toàn bộ báo cáo ADR được lưu trữ tại trung tâm DI&ADR Quốc gia từ tháng 1/2013 đến tháng 12/2015

Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Báo cáo ADR có mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và ADR và có đủ thông tin

về tuổi, giới của bệnh nhân

- Biểu hiện ADR được phân loại là phản ứng trên da

- ADR có thời gian tiềm tàng ≥ 1 ngày

- ADR được đánh giá ở mức độ nghiêm trọng

2.1.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

Những báo cáo SJS/TEN được lựa chọn từ những báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn xác định từ mục tiêu 1, với điều kiện thỏa mãn một trong hai tiêu chuẩn sau:

- Được cán bộ y tế mô tả là hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng Lyell hoặc hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (TEN)

- Có đồng thời hai biểu hiện sau:

+ Tổn thương trên da: ban đỏ, ban hình bia bắn không điển hình, bóng nước, có hiện tượng bào mòn da, trong đó có hiện tượng tách lớp biểu bì

+ Loét ít nhất một hốc tự nhiên (miệng, mắt, sinh dục…) [126]

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

Mô tả hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn giai đoạn 2013-2015

22

Việc lựa chọn những báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn đưa vào nghiên cứu được thực hiện thông qua các bước sau:

Bước 1: Lựa chọn các báo cáo là báo cáo ADR

Từ các báo cáo được lưu trữ tại trung tâm DI&ADR Quốc gia giai đoạn

2013-2015, loại những báo cáo khác không liên quan đến ADR như báo cáo chất lượng thuốc, báo cáo ngộ độc, tự sát…

Bước 2: Lựa chọn các báo cáo có mối liên quan thuốc và ADR

Lựa chọn những báo cáo có mối liên quan giữa thuốc và ADR được đánh giá ở một trong ba mức 1, 2, 3 - tương ứng với các mức “chắc chắn”, “có khả năng” hoặc

“có thể” theo Thang đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO (chi tiết tham khảo Phụ lục 1)

Loại những báo có mối liên quan giữa thuốc và ADR được đánh giá ở một trong

ba mức 4, 5, 6 - tương ứng với các mức “không chắc chắn”, “chưa phân loại” hoặc

“không thể phân loại” theo Thang đánh giá mối liên quan giữa thuốc nghi ngờ và ADR của WHO và những báo cáo thiếu thông tin về tuổi, giới của bệnh nhân

Bước 3: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da

Biểu hiện ADR trong các báo cáo được mô tả bằng bộ thuật ngữ WHO-ART (Adverse Reaction Terminology) năm 2012 Mỗi biểu hiện ADR được chuẩn hóa ở mức PT (Prefered term) và mỗi PT được mã hóa bằng mã phân loại tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng - SOC (System Organ Classes) [116]

Từ những báo cáo có mối liên quan giữa thuốc và ADR được xác định ở bước 2, chọn ra các báo cáo ADR trên da là những báo cáo có mã SOC là 0100

Bước 4: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da xảy ra muộn

Từ những báo cáo ADR trên da được xác định ở bước 3, chọn ra các báo cáo ADR trên da có thời gian tiềm tàng ≥ 1 ngày [47]

Bước 5: Lựa chọn các báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

Từ những báo cáo ADR trên da xảy ra muộn được xác định ở bước 4, phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR trên da theo Thang tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi năm 2009 của Viện Ung thư Quốc gia thuộc Viện Sức khỏe

23

Quốc gia Hoa Kỳ (Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) (chi tiết tham khảo Phụ lục 2) [88] Có hai trường hợp có thể xảy ra:

Trường hợp 1: ADR trên da trong báo cáo ADR được mô tả trong bảng phân loại

mức độ nghiêm trọng của từng biến cố trong thang CTCAE

Các thông tin ở mục mô tả biểu hiện ADR và xử trí ADR trong báo cáo ADR được đối chiếu với các tiêu chí trong Bảng phân loại mức độ nghiêm trọng của từng biến cố trong thang CTCAE để phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR [88]

Trường hợp 2: ADR trên da trong báo cáo ADR không được mô tả trong bảng

phân loại mức độ nghiêm trọng của từng biến cố của thang CTCAE

Các thông tin mô tả biểu hiện ADR, xử trí ADR và phân loại mức độ nghiêm trọng của cán bộ y tế được đối chiếu với các tiêu chí phân loại chung của thang CTCAE để phân loại mức độ nghiêm trọng của ADR, cụ thể như sau:

 Mức 1: Nhẹ; không có triệu chứng hoặc triệu chứng ở mức độ nhẹ; chỉ là những quan sát trên lâm sàng; không có chỉ định can thiệp

 Mức 2: Trung bình; được chỉ định can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn; gây khó khăn trong các hoạt động hàng ngày

 Mức 3: Nặng hoặc có ý nghĩa về mặt y tế nhưng không gây đe dọa tính mạng ngay lập tức; chỉ định nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; gây tàn tật; mất khả năng vận động, gặp khó khăn trong thực hiện các hoạt động hàng ngày

 Mức 4: Gây hậu quả đe dọa tính mạng, cần can thiệp y tế khẩn cấp

 Mức 5: Tử vong liên quan đến AE

Trong trường hợp mức độ nghiêm trọng của ADR được đánh giá dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (BSA) bị tổn thương, BSA được tính theo phương pháp con số 9 của Wallace (chi tiết tham khảo Phụ lục 3) [86]

Các báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn là những báo cáo ADR trên

da xảy ra muộn được xác định ở bước 4 và có mức độ nghiêm trọng được đánh giá ở mức 3, 4, 5 (mức nghiêm trọng) theo thang CTCAE

Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

- Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo từng năm

24

- Đặc điểm về bệnh nhân:

+ Tuổi, giới tính

+ Tiền sử dị ứng

- Đặc điểm về phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn:

+ Thời gian tiềm tàng xảy ra phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn: thời gian tính từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi xảy ra ADR

+ Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo thang CTCAE

+ Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện: ngứa, ban đỏ, mày đay, hồng ban đa dạng, loét da…

- Đặc điểm về thuốc nghi ngờ:

+ Các nhóm thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được báo cáo

+ Các thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được báo cáo nhiều nhất

(Thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được mã hóa theo

hệ thống phân loại ATC Mã ATC là một hệ thống phân loại mà trong đó các hoạt chất được phân vào những nhóm khác nhau tương ứng với cơ quan hoặc hệ cơ quan

mà chúng tác động cũng như những đặc tính điều trị, đặc tính dược lý và đặc tính hóa học của chúng) [8], [135], [138]

2.2.2 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

 Khảo sát đặc điểm SJS/TEN do thuốc trong CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

Mô tả hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo SJS/TEN trong CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

- Số lượng và tỷ lệ báo cáo SJS/TEN trong CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

- Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN do thuốc

- Đặc điểm thời gian tiềm tàng của SJS/TEN do thuốc được ghi nhận

25

- Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN:

+ Các nhóm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN được báo cáo

+ Các thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN được báo cáo nhiều nhất

 Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc

Thuốc được lựa chọn để phân tích sự hình thành tín hiệu liên quan đến SJS/TEN

là những thuốc có ít nhất 2 báo cáo SJS/TEN trở lên Sự hình thành tín hiệu liên quan đến SJS/TEN được xác định thông qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR) hiệu chỉnh theo phương pháp case/noncase trên cơ sở kết nối dữ liệu về báo cáo của thuốc được lựa chọn với toàn bộ dữ liệu về báo cáo ADR liên quan đến phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn [64] Báo cáo case là báo cáo SJS/TEN, báo cáo noncase là báo cáo về các ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn khác Trị số ROR được hiệu chỉnh theo các thông số tuổi, giới của bệnh nhân và năm báo cáo [77]

ROR được tính theo công thức: ROR = (a/c) : (b/d)

Trong đó:

a là số báo cáo case của thuốc được lựa chọn

b là số báo cáo noncase của thuốc được lựa chọn

c là số báo cáo case của tất cả các thuốc còn lại

d là số báo cáo noncase của tất cả các thuốc còn lại

Tín hiệu được hình thành đối với một thuốc trong một khoảng thời gian nhất định khi thoả mãn cả 2 điều kiện sau:

+ Có ít nhất 2 báo cáo case liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 2)

+ Cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1 [64], [77], [118]

2.2.3 Xử lý số liệu

Toàn bộ dữ liệu được nhập, xử lý trên phần mềm Microsoft Office Excel 2013

và SPSS 22.0 Các biến không liên tục được thống kê theo tần suất, tỷ lệ phần trăm

và trung vị (khoảng tứ phân vị) Các biến liên tục được mô tả bởi giá trị trung bình ±

độ lệch chuẩn Kiểm định Mann-Whitney U được sử dụng với 2 biến liên tục không theo phân phối chuẩn Giá trị ROR tương ứng với từng thuốc và khoảng tin cậy 95%

26

được tính toán và hiệu chỉnh theo tuổi, giới và năm báo cáo tính trên nguyên tắc tính

tỷ suất chênh OR bằng mô hình phân tích hồi quy logistic đa biến trong SPSS 22.0 [6]

21.623 báo cáo ADR

Loại 166 báo cáo chất lượng thuốc và 27 báo cáo khác (ngộ độc, tự sát…)

20.370 báo cáo có mối liên quan thuốc-ADR (quy kết mức 1,2,3 theo thang WHO)

19.968 báo cáo có mối liên quan thuốc-ADR

có đủ thông tin tuổi, giới của bệnh nhân

10.033 báo cáoADR trên da

(SOC: 0100)

Loại 9.935 báo cáo không phải ADR trên da (SOC≠0100)

3.853 báo cáo ADR trên da xảy ra muộn (thời gian tiềm tàng ≥1 ngày)

Loại 6.180 báo cáo có thời gian tiềm tàng <1 ngày

Loại 1.753 báo cáo ADR không nghiêm trọng (mức 1, 2 theo thang CTCAE)2.100 báo cáo ADR trên da nghiêm

trọng xảy ra muộn (mức 3,4,5 theo thang CTCAE)

Loại 402 báo cáo không có thông tin về tuổi hoặc giới của bệnh nhân

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

28

3.1 Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015

3.1.1 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo các năm

Trong giai đoạn 2013-2015, Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã nhận được tổng cộng 21.816 báo cáo tự nguyện, trong đó báo cáo ADR trên da luôn chiếm một tỷ lệ lớn qua mỗi năm Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được biểu diễn chi tiết trong hình 3.2 dưới đây:

Hình 3.2 Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo ADR trên da

nghiêm trọng xảy ra muộn theo từng năm

Nhận xét:

Trong giai đoạn 2013-2015 có 19.968 báo cáo ADR có mối liên quan thuốc-ADR

có đầy đủ thông tin, trong đó có 10.033 báo cáo ADR trên da (chiếm 50,3% so với toàn bộ báo cáo ADR) và 2.100 báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn (chiếm 20,9% so với báo cáo ADR trên da) Cùng với sự tăng lên của tổng số báo cáo ADR trong giai đoạn 2013-2015 tương ứng là 4.831 báo cáo năm 2013, 7.351 báo cáo năm 2014 và 7.786 báo cáo năm 2015; số báo cáo ADR trên da tăng lên tương ứng là 2.533 báo cáo năm 2013, 3.566 báo cáo năm 2014 và 3.934 báo cáo năm 2015

29

Tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo ADR trên da so với tổng số báo cáo ADR tương đối ổn định, dao động trong khoảng 48,5-52,4% Số báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn cũng tăng lên qua các năm, tương ứng là 525 báo cáo năm 2013, 780 báo cáo năm 2014 và 795 báo cáo năm 2015 Tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn so với tổng số báo cáo ADR trên da cũng tương đối ổn định, dao động trong khoảng 20,2-21,9%

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân có phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

 Đặc điểm về tuổi và giới tính

Tuổi của bệnh nhân được phân nhóm theo 3 nhóm: dưới 18 tuổi, từ 18 đến 65 tuổi và trên 65 tuổi Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân có phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được trình bày trong bảng 3.1 dưới đây:

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân có phản ứng trên da

nghiêm trọng xảy ra muộn Đặc điểm bệnh nhân - đơn vị Kết quả (n=2.100)

Tuổi của bệnh nhân có giá trị trung vị là 37 (IQR: 24-54), bệnh nhân lớn tuổi nhất

là 96 tuổi, bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là trẻ sơ sinh Đa số bệnh nhân nằm trong độ tuổi

Đặc điểm về tiền sử dị ứng của bệnh nhân có phản ứng trên da nghiêm trọng xảy

ra muộn được mô tả ở bảng 3.2 dưới đây:

Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử dị ứng của bệnh nhân có phản ứng trên da

nghiêm trọng xảy ra muộn

21 trường hợp (chiếm 1,0%) có tiền sử dị ứng với chính thuốc nghi ngờ và 66 trường hợp (chiếm 3,1%) có tiền sử dị ứng với thuốc cùng nhóm với thuốc nghi ngờ

31

21 trường hợp đã có tiền sử dị ứng với chính thuốc được sử dụng được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm: 3 trường hợp dị ứng với amoxicilin, 2 trường hợp dị ứng với cotrimoxazol, 2 trường hợp dị ứng với allopurinol, 2 trường hợp dị ứng với paracetamol, 2 trường hợp dị ứng với rifampicin và 1 trường hợp dị ứng lần lượt với mỗi thuốc sau: alphachymotrypsin, ambroxol, atorvastatin, carbamazepin, cefotaxim, ceftriaxon, metformin, streptomycin, thiamazol và vitamin D3

3.1.3 Đặc điểm phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

 Thời gian tiềm tàng xảy ra phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn

Thời gian tiềm tàng xảy ra phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi có trung vị là 3 ngày (IQR: 1-7) với thời gian tiềm tàng ngắn nhất là 1 ngày và dài nhất là 60 ngày

 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo thang CTCAE

Sau khi lựa chọn các báo cáo ADR trên da xảy ra muộn, các ADR này được phân loại mức độ nghiêm trọng theo thang CTCAE Các ADR trên da nghiêm trọng là ADR trên da được phân loại ở mức 3, 4, 5 theo thang CTCAE Kết quả phân loại mức

độ nghiêm trọng của ADR theo các mức 3, 4, 5 của thang CTCAE được trình bày ở bảng 3.3 dưới đây:

Bảng 3.3 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo thang CTCAE Mức độ nghiêm trọng theo

32

mạng, cần can thiệp y tế khẩn cấp Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào ở mức

5 là tử vong

 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện

Các biểu hiện của ADR trên da nghiêm trọng rất đa dạng như ban đỏ, ngứa, mày đay Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện được trình bày ở hình 3.3 dưới đây:

Hình 3.3 Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện

Nhận xét:

Đa số biểu hiện ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn được ghi nhận là ban đỏ với 1.119 lượt ghi nhận (chiếm 38,5%) và ngứa với 1.051 lượt ghi nhận (chiếm 36,2%) Mày đay, dát/sẩn, ADR nghi ngờ SJS/TEN, rối loạn khác (phù Quincke, tróc vảy, DRESS…) và viêm da bọng nước được ghi nhận với tỷ lệ thấp từ 2-7% Các ADR còn lại bao gồm hồng ban đa dạng, loét da, ban xuất huyết, phát ban dạng mụn, tăng mồ hôi được ghi nhận với tỷ lệ không đáng kể (<1%)