Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 thiadiazol

Vì vậy, để có một cái nhìn hệ thống về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol, đề tài “Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học c

NGUYỄN XUÂN QUÝ

1201508

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA

DỊ VÒNG 1,3,4-THIADIAZOL

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI-2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN QUÝ

1201508

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được rất nhiều

sự ủng hộ, quan tâm và giúp đỡ từ phía thầy cô, gia đình và bạn bè

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành nhất tới Ths Trần Thị Lan

Hương - Bộ môn Hóa Dược-Trường đại học Dược Hà Nội, người đã trực tiếp hướng

dẫn, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các giảng viên trường đại học Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi những kiến thức và kĩ năng cần thiết để có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình đã luôn ở bên tôi và những người bạn đã luôn đồng hành cùng tôi trong suốt quãng thời gian 5 năm đại học

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017

Sinh viên

Nguyễn Xuân Quý

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 1,3,4-THIADIAZOL 2

1.1 Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng 2

1.1.1 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acylhydrazin 2

1.1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ thiohydrazin 5

1.1.3 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol 13

1.1.4 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol 14

1.1.5 Một số phương pháp khác 16

1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ khung 1,3,4-thiadiazol 17

1.2.1 Tổng hợp từ các phản ứng xảy ra trên vòng 1,3,4-thiadiazol 18

1.2.2 Tổng hợp từ các phản ứng của nhóm thế 21

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 1,3,4-THIADIAZOL 24

2.1 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm 24

2.1.1 Hoạt tính trên một số chủng vi sinh vật thường gặp 24

2.1.2 Hoạt tính kháng lao 28

2.2 Hoạt tính chống viêm 28

2.3 Hoạt tính diệt kí sinh trùng 30

2.4 Hoạt tính kháng ung thư 32

2.4.3 Cơ chế kháng ung thư khác 35

2.5 Hoạt tính chống động kinh 35

2.6 Một số hoạt tính sinh học khác 37

2.6.1 Ức chế acetylcholinesterase 37

2.6.2 Hoạt tính chống oxi hóa 37

CHƯƠNG 3 BÀN LUẬN 39

3.1 Về phương pháp tổng hợp 39

3.2 Về hoạt tính sinh học 41

3.2.1 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng khuẩn 41

3.2.2 Liên quan cấu trúc-tác dụng chống động kinh 42

3.2.3 Liên quan cấu trúc-tác dụng kháng ung thư 42

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AcOH : Acid acetic

MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MMP : Men tiêu hủy protein chứa kim loại (Matrix metalloproteinase)

NaOAc : Natri acetat

NSAID : Thuốc giảm đau chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti

inflammatory drug)

Ph3P : Triphenylphosphin

PPA : Acid polyphosphoric

PTSA : Acid p-toluen sulfonic

RT : Nhiệt độ phòng (Room temperature)

1 Hình 1 Một số dạng hỗ biến của 1,3,4-thiadiazol 18

2 Hình 2 Hợp chất lai hóa giữa 1,3,4-thiadiazol và ciprofloxacin 24

3 Hình 3 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng khuẩn 25

4 Hình 4 Một số dẫn chất quinolin-1,3,4-thiadiazolyl acetamid 26

5 Hình 5 Một số dẫn chất 5-aryl-2-amino-1,3,4-thiadiazol 27

6 Hình 6 Một số dẫn chất 2-diazenyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol 27

7 Hình 7 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng lao 28

8 Hình 8 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính chống viêm 30

9 Hình 9 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T cruzi 31

10 Hình 10 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol diệt T gondii 32

11 Hình 11 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol mang nhóm hydroxamic 33

12 Hình 12 Các chất ức chế enzym carbonic anhydrase cổ điển 34

13 Hình 13 Một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol thế hệ mới ức chế enzym

18 Hình 18 Dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có tính chống oxi hóa 38

19 Hình 19 Cấu trúc cần thiết để có hoạt tính chống co giật 42

20 Hình 20 Cấu trúc dẫn chất 1,3,4-thidiazol chứa nhóm hydroxamic

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

1 Sơ đồ 1 Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của

2 Sơ đồ 2 Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của

3 Sơ đồ 3 Quy trình tổng hợp dẫn chất 9 của Aryanasab 3

4 Sơ đồ 4 Quy trình tổng hợp dẫn chất 11a-d 4

5 Sơ đồ 5 Quy trình tổng hợp dẫn chất 13 dưới điều kiện vi sóng 4

6 Sơ đồ 6 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 17 của Pattan 5

7 Sơ đồ 7 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 23 có hoạt tính kháng ung

8 Sơ đồ 8 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 26 6

9 Sơ đồ 9 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 29 7

10 Sơ đồ 10 Quy trình chung tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ

phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd và thiosemicarbazid 7

11 Sơ đồ 11 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 35a-f 8

12 Sơ đồ 12 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 37a-g 8

13 Sơ đồ 13 Quy trình tổng hợp dẫn chất 40 9

14 Sơ đồ 14 Tổng hợp dithiocarbazid từ thiosemicarbazid 9

15 Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 43a-c 10

16 Sơ đồ 16 Quy trình tổng hợp dẫn chất 44 10

17 Sơ đồ 17 Quy trình tổng hợp dẫn chất 46 11

18 Sơ đồ 18 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzaldehyd 11

19 Sơ đồ 19 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzonitril 12

20 Sơ đồ 20 Quy trình tổng hợp dẫn chất 52 12

21 Sơ đồ 21 Quy trình tổng hợp dẫn chất 53 sử dụng nhóm bảo vệ 12

22 Sơ đồ 22 Quy trình chung tổng hợp biothiourea từ hydrazin 13

26 Sơ đồ 26 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 59 15

27 Sơ đồ 27 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 60a-b 15

28 Sơ đồ 28 Quy trình tổng hợp dẫn chất 61a-c 15

29 Sơ đồ 29 Quy trình tổng hợp dẫn chất 62 16

30 Sơ đồ 30 Quy trình tổng hợp dẫn chất oligomer 64 16

31 Sơ đồ 31 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 68a-f của Radwan 17

32 Sơ đồ 32 Quy trình tổng hợp dẫn chất 70 của Ohta 19

33 Sơ đồ 33 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 72a-b 19

34 Sơ đồ 34 Quy trình tổng hợp dẫn chất 74 20

35 Sơ đồ 35 Quy trình tổng hợp dẫn chất 76 20

36 Sơ đồ 36 Quy trình tổng hợp hợp chất lai hóa 1,3,4-thiadiazol và

37 Sơ đồ 37 Quy trình tổng hợp dẫn chất 80 21

38 Sơ đồ 38 Quy trình tổng hợp dẫn chất 81 21

39 Sơ đồ 39 Quy trình tổng hợp dẫn chất 83 của Salih 22

40 Sơ đồ 40 Phản ứng diazo hóa 22

41 Sơ đồ 41 Phản ứng ghép cặp tạo dẫn chất 85a-d 22

42 Sơ đồ 42 Phản ứng S-alkyl hóa tạo dẫn chất 87 23

43 Sơ đồ 43 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 89 23

44 Sơ đồ 44 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 91 23

45 Sơ đồ 45 Cơ chế đóng vòng Thiosemicarbazid 40

46 Sơ đồ 46 Cơ chế phản ứng biến đổi oxadiazol thành

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc mới, các hợp chất dị vòng luôn là đối tượng hấp dẫn các nhà hóa dược bởi tính chất hóa học đặc biệt cũng như hoạt tính sinh học phong phú Dẫn chất của 1,3,4-thiadiazol được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học và có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm Có thể kể đến một số thuốc mang khung 1,3,4-thiadiazol được sử dụng trong điều trị như: acetazolamid, một chất

ức chế enzym carbonic anhydrase được sử dụng để điều trị bệnh glaucoma, đau nửa đầu; một số kháng sinh cephalosporin như natri cefazolin, cefazedon; thuốc diệt kí sinh trùng megazol [52] Đặc biệt, những nghiên cứu gần đây cho thấy một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có hoạt tính kháng tế bào ung thư với đích tác dụng là enzym histone deacetylase [20] [31] Bên cạnh đó, trên thế giới đã có nhiều công trình công

bố phương pháp tổng hợp dẫn chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol, trong mỗi phương

pháp lại có tác nhân và điều kiện phản ứng khá đa dạng và phong phú

Vì vậy, để có một cái nhìn hệ thống về phương pháp tổng hợp và hoạt tính

sinh học của một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol, đề tài “Tổng quan về phương pháp

tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadizol”

được thực hiện với hai mục tiêu:

1 Tổng quan phương pháp tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol

2 Tổng quan hoạt tính sinh học một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazol

1.1 Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng đóng vòng

Tổng hợp hóa học các hợp chất 1,3,4-thiadiazol bắt đầu phát triển với việc khám phá ra phenylhydrazin và hydrazin vào cuối thế kỷ XIX Từ đó đến nay, trên thế giới đã có nhiều công trình công bố các phương pháp tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Tổng hợp các dẫn chất này có thể đi qua con đường đóng vòng các acylhydrazin bao gồm N,N’-diacylhydrazin và monoacylhydrazin hoặc biến đổi 1,3,4-oxadiazol Cũng có thể tổng hợp từ các thiohydrazin bao gồm:

thiosemicarbazid, thiocarbazid, dithiocarbazid, thioacylhydrazin và bithiourea

1.1.1 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acylhydrazin

1.1.1.1 Từ acid hydrazid

Trong vài thập niên gần đây đã có nhiều phương pháp tổng hợp trực tiếp thiadiazol được công bố Năm 2008, Polshettiwar và cộng sự đã tổng hợp dãy dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ acid hydrazid dưới điều kiện vi sóng ở 120oC Tác nhân phản ứng có thể là triethyl orthofomat, triethyl orthoproponat, hoặc triethyl orthobenzoat Chất xúc tác được sử dụng là Nafion NR50 dạng rắn và tác nhân sulfua hóa là diphospho pentasulfid (P4S10/Al2O3) Phản ứng không cần đến dung môi, cho hiệu

1,3,4-suất từ trung bình đến cao [66]

Sơ đồ 1 Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của Polshettiwar

Sau đó vào năm 2009, Augustine và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp trực tiếp 1,3,4-thiadiazol từ acid carboxylic và acid hydrazid trong dung môi triethanolamin (TEA) Phản ứng sử dụng tác nhân Lawesson hoặc P2S5 làm chất thionyl hóa, andydrid propylphosphonic (T3P) làm chất tạo liên kết và loại nước đóng vòng Phản ứng cho hiệu suất cao [9]

Sơ đồ 2 Quy trình tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol của Augustine

Trường hợp sử dụng tác nhân thionyl hóa như CS2, isothiocyanat, hoặc dithiocarbamat thì quy trình tổng hợp thường cần ít nhất hai giai đoạn Với bước đầu tiên là tổng hợp thiosemicarbazid hoặc dithiocarbazid, sau đó là bước chuyển các chất này thành 1,3,4-thiadiazol Tuy nhiên, vẫn có một số phương pháp tổng hợp chỉ qua một giai đoạn đã được công bố [8], [57], [77]

Năm 2010, Aryanasab cùng cộng sự đã tiến hành đun hồi lưu isothiocyanat 7 với acid hydrazid 8 trong dung môi nước và triethylamin để sinh ra trực tiếp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol 9 với hiệu suất 78% [8]

Sơ đồ 3 Quy trình tổng hợp dẫn chất 9 của Aryanasab

thuận tiện để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Từ những nghiên cứu trước đó,

năm 2010 Kumar và cộng sự đã tiến hành đun hồi lưu diacylhydrazin 10a-d với tác

nhân Lawesson trong các dung môi khác nhau (như tetrahydrofuran, toluen, dioxan,

và xylen) để tạo ra các dẫn chất indolyl-1,3,4-thiadiazol 11a-d Tác giả thấy rằng

phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi sử dụng dung môi tetrahydrofuran khô [46]

Sơ đồ 4 Quy trình tổng hợp dẫn chất 11a-d

Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu đưa ra phương pháp tổng hợp sử dụng điều kiện vi sóng và không cần đến dung môi Quy trình tổng hợp được

tiến hành như sau: Đóng vòng N, N’-diacylhydrazin 12 bằng tác nhân Lawesson dưới

điều kiện chiếu vi sóng trong thời gian 13 phút cho hiệu suất tổng hợp 91% N,

N’-diacylhydrazin 12 có thể tổng hợp bằng cách sử dụng myristoyl chlorid acyl hóa

4-bromobenzohydrazid [41]

Sơ đồ 5 Quy trình tổng hợp dẫn chất 13 dưới điều kiện vi sóng

1.1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ thiohydrazin

1.1.2.1 Từ thiosemicarbazid

Thiosemicarbazid là chất thường được sử dụng để tổng hợp các dẫn chất của 1,3,4-thiadiazol-2-amin Năm 2009, trong quá trình tìm kiếm các dẫn chất có hoạt tính sinh học, Pattan và cộng sự đã dùng acid carboxylic thơm acyl hóa thiosemicarbazid với chất xúc tác H2SO4 đặc trong điều kiện hồi lưu 1 giờ để tổng hợp dãy dẫn chất 5-aryl-2-amino-1,3,4-thiadiazol Sau đó họ sử dụng chloroacetyl chlorid để alkyl hóa nhóm amino và bước cuối cùng tạo liên kết amid với các gốc R bằng tác nhân amin trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 4 giờ Hiệu suất cả quá

trình đạt 58-76% [62]

Sơ đồ 6 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 17 của Pattan

Năm 2012, nhằm tìm kiếm các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol chứa nhóm hydroxamic có hoạt tính kháng ung thư, Guan cùng cộng sự đã thực hiện phản ứng acyl hóa thiosemicarbazid bằng acid carboxylic thơm sử dụng xúc tác POCl3 để thu

được dẫn chất 1,3,4-thiadiazol-2-amin 19 Đồng thời tiến hành song song phản ứng thủy phân một nhóm ester của diester 20 trong môi trường methanol có mặt kali hydroxid để điều chế hợp chất tạp chức 21 Tiếp theo, tác giả sử dụng thionyl chlorid

trong điều kiện hồi lưu để chuyển nhóm carboxylic thành nhóm clorua acid rồi cho chất này phản ứng với dẫn chất 1,3,4-thiadiazol-2-amin điều chế được ở trên trong

tạo dẫn chất 19 đạt 81-92% [31]

Sơ đồ 7 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 23 có hoạt tính kháng ung thư

Tiếp đó, vào năm 2013, Raj cùng cộng sự đã tổng hợp một loạt dẫn chất aryl-1,3,4-thiadiazol-2-amin và thử hoạt tính kháng khuẩn nhằm sàng lọc các chất có hoạt tính cao Bước đầu tiên tác giả tổng hợp 5-aryl-1,3,4-thiadiazol-2-amin từ acid carboxylic và thiosemicarbazid với xúc tác acid sulfuric đặc trong môi trường ethanol hồi lưu với hiệu suất 69-70% Sau đó, sử dụng formaldehyd làm cầu nối để gắn các gốc R khác nhau vào nhóm amino của vòng 1,3,4-thiadiazol [70]

5-Sơ đồ 8 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 26

Cũng trong năm 2013, một nhóm nghiên cứu thuộc trường đại học Kuvempu

Ấn Độ cũng đã sử dụng thiosemicarbazid để tổng hợp một dãy dẫn chất thiadiazol Ở giai đoạn đầu tiên là phản ứng tổng hợp 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin từ acid benzoic và thiosemicarbazid, sử dụng xúc tác phosphoryl chlorid trong điều kiện hồi lưu ở 90oC, thời gian 30 phút, hiệu suất thu được là 65% Tiếp theo, 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin được cho phản ứng với acid nitrosylsulfuric (được điều chế từ natri nitrit và acid sulfuric đặc) ở nhiệt độ thấp để tạo muối diazoni Chất này tiếp tục được cho phản ứng với tác nhân ghép cặp tương ứng [15]

1,3,4-Sơ đồ 9 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 29

Ngoài tác nhân là acid carboxylic, cũng có thể tổng hợp được dẫn chất amino-1,3,4-thiadiazol khi ngưng tụ aldehyd với thiosemicarbazid Bước đầu tiên của

2-phản ứng hình thành nên base Schiff 31, sau đó là 2-phản ứng đóng vòng nội phân tử

sử dụng chất xúc tác là các chất oxi hóa có chứa kim loại như nhôm oxid, Fe3+ [23], [38], [39]

Sơ đồ 10 Quy trình chung tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ phản ứng ngưng tụ

giữa aldehyd và thiosemicarbazid

Các hợp chất nitril cũng được sử dụng để tổng hợp các dẫn chất

2-amino-1,3,4-thiadiazol Năm 2008, Kukaniev đã cho hợp chất nitril 33a-f phản ứng với thiosemicarbazid để tạo ra amidazon 34a-f Chất này sau đó đóng vòng loại một phân

tử amoniac để tạo ra dãy dẫn chất 35a-f [45]

Sơ đồ 11 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 35a-f

Sơ đồ 12 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 37a-g

Ngoài việc sử dụng hydrazonoyl halogenid, có thể sử dụng halogenua acid làm tác nhân phản ứng Quy trình tổng hợp được minh họa bằng sơ đồ 13 dưới đây

Sơ đồ 13 Quy trình tổng hợp dẫn chất 40

Giai đoạn thứ nhất là phản ứng acyl hóa thiocarbazid bằng halogenua acid trong hỗn hợp dung môi PEG-400, CH2Cl2, H2O có mặt natri hydroxid ở nhiệt độ

phòng trong 0.5 đến 1 giờ để thu được hợp chất trung gian 39 với hiệu suất 89-95%

Giai đoạn thứ hai sử dụng dung môi acid acetic và chiếu vi sóng trong 4-7 phút để

thu được 1,3,4-thiadiazol-2-yl hydrazid 40 với hiệu suất 81-93% [51]

1.1.2.3 Từ dithiocarbazid

Dithiocarbazid thường không phải nguyên liệu đầu mà là chất trung gian để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Dithiocarbazid có thể được tổng hợp bằng nhiều con đường khác nhau khi cho carbon disulfid phản ứng với các tác nhân như hydrazin, hydrazid, hydrazon, thioacylhydrazin hoặc thiosemicarbazid (Sơ đồ 14) Sau đó, dithiocarbazid sẽ được loại nước đóng vòng nội phân tử để thu được 1,3,4-thiadiazol

Sơ đồ 14 Tổng hợp dithiocarbazid từ thiosemicarbazid

Năm 2009, Wei cùng cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp dãy dẫn chất 1,3,4-thiadizol-2-thiol sử dụng acylhydrazid làm chất khởi đầu qua giai đoạn trung

gian tạo dithiocarbazid 42a-c Bước tiếp theo, tác giả sử dụng acid sulfuric đặc làm

chất loại nước đóng vòng nội phân tử để thu được sản phẩm mong muốn [89]

Sơ đồ 15 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 43a-c

Tiếp đó vào năm 2011, Wang và cộng sự đã sử dụng chloroacetyl chlorid làm chất acyl hóa dithiocarbazid, sau đó loại nước bằng NaHCO3 khan để thu được dẫn

chất 1,3,4-thiadiazol 44 [88]

Sơ đồ 16 Quy trình tổng hợp dẫn chất 44

Ngoài các quy trình sử dụng dung môi thông thường, một số phương pháp dùng điều kiện pha rắn để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol đã được công bố Năm 2010, Gong và cộng sự đã cho carbon disulfid phản ứng với acyl hydrazin trong natri hydrid

ở nhiệt độ phòng, sử dụng nhựa Merrifield làm polymer hỗ trợ, thu được sản phẩm là

nhựa acyldithiocarbazid 45 Sau đó, chất này được loại nước đóng vòng để sinh ra dẫn chất 1,3,4-thiadiazol 46 Nhóm tác giả đã thử nghiệm nhiều loại tác nhân loại

nước khác nhau như EDCI, DCC, TMSCl, TsCl, PPh3, SOCl2, PCl5, diphenyl chlorophosphat; kết quả cho thấy TMSCl và diphenyl chlorophosphat là lựa chọn lý tưởng để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Quy trình được minh họa bằng sơ

đồ 17 [29]

Sơ đồ 17 Quy trình tổng hợp dẫn chất 46

1.1.2.4 Từ thiohydrazid

Thiohydrazid có cấu trúc hóa học rất giống với thiosemicarbazid, vì vậy các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazol của 2 nhóm chất này cũng tương tự nhau Quy trình đi qua 2 giai đoạn, với bước đầu tiên là các phản ứng như: phản ứng acyl hóa (sử dụng tác nhân là acid carboxylic, halogenua acid, anhydrid acid); ngưng tụ tạo base Schiff (sử dụng aldehyd) hoặc tạo ra hydrazon (sử dụng nitril), sau đó là bước loại nước đóng vòng để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol mong muốn

Từ những nguyên lí trên, năm 2000, Ferarr và cộng sự đã tổng hợp hợp chất

2,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol 50 từ thiobenzhydrazid 47 bằng hai phương pháp khác

nhau Phương pháp thứ nhất sử dụng tác nhân benzaldehyd để tạo ra dẫn chất

thiohydrazid 48 với hiệu suất 94% Bước tiếp theo là phản ứng đóng vòng nội phân

tử bằng chất oxi hóa kali persulfat Hiệu suất bước này đạt 50% Quy trình được minh họa bằng sơ đồ 18 Phương pháp thứ hai sử dụng tác nhân benzonitril, xúc tác

trimethylaluminium trong môi trường nước để tạo ra dẫn chất 49 với hiệu suất 76%

Sau đó là phản ứng đóng vòng nội phân tử ở 0oC sử dụng tác nhân iod trong pyridin Hiệu suất bước này trong khoảng 55-90% Quy trình được minh họa bằng sơ đồ 19 [19]

Sơ đồ 18 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzaldehyd

Sơ đồ 19 Quy trình tổng hợp dẫn chất 50 với tác nhân benzonitril

Cũng với hướng tổng hợp như trên, vào năm 2003 Thomasco cùng nhóm nghiên cứu đã sử dụng clorua acid làm tác nhân acyl hóa thiohydrazid trong môi trường tetrahydrofuran đun hồi lưu để tổng hợp dãy dẫn chất 1,3,4-thiadiazolnyl

phenyl oxazolidinon 52 với hiệu suất 95% [85]

Sơ đồ 20 Quy trình tổng hợp dẫn chất 52

Với những chất có nhiều trung tâm phản ứng, Thomasco đã sử dụng nhóm bảo

vệ nhằm định hướng phản ứng theo mong muốn Nhóm Fmoc-glycyl chlorid hoặc Fmoc-sarcosin acid chlorid (điều chế từ Fmoc-sarcosin và thionyl chlorid sử dụng DMF làm chất xúc tác) được gắn vào nhóm aminoacetyl chlorid nhằm bảo vệ nhóm amino Nhóm clorua acid sẽ acyl hóa thiohydrazid còn nhóm amino vẫn giữ nguyên Hiệu suất phản ứng đạt 67-75% Sau đó có thể dễ dàng loại nhóm bảo vệ bằng cách

xử lý với piperidin [85]

Sơ đồ 21 Quy trình tổng hợp dẫn chất 53 sử dụng nhóm bảo vệ

1.1.2.5 Từ bithiourea

Các hợp chất bithiourea có thể điều chế bằng cách cho isothiocyanat phản ứng với thiosemicarbazid hoặc hydrazin (sơ đồ 35) Sau đó, bithiourea được loại nước đóng vòng nội phân tử để tổng hợp nên các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol

Sơ đồ 22 Quy trình chung tổng hợp bithiourea từ hydrazin

Cơ chế đóng vòng được giải thích là do sự tấn công ái nhân nội phân tử bởi nhóm -NH hoặc nhóm 2-thiol Khi phân tử tách loại ra là anilin hoặc allylamin sản

phẩm sẽ là dẫn chất của 5-amino-3H-[1,3,4] thiadiazol-2-thion 54a còn khi phân tử

H2S được loại ra thì sản phẩm sẽ là dẫn chất của 1,3,4-thiadiazol-2,5-diamin 54b [33]

Sơ đồ 23 Phản ứng đóng vòng bithiourea 1.1.3 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol

Về lý thuyết, có thể sử dụng các tác nhân thiocyanat hoặc thiourea để chuyển nhóm epoxid thành episulfid trong các hợp chất dị vòng Tuy vậy lại chưa có nhiều nghiên cứu đi theo con đường này để tổng hợp 1,3,4-thiadiazol từ 1,3,4-oxadiazol [60] Năm 2008, Padmavathi và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn chất 1,3,4-thiadiazol bằng cách cho 1,3,4-oxadiazol phản ứng với thiourea trong môi trường

Sơ đồ 24 Quy trình tổng hợp dẫn chất 56a-c của Padmavathi

1.1.4 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol

Các hợp chất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazol là một hệ dị vòng đặc biệt với hai trung tâm rất đa năng là thiadiazol và triazol Tổng hợp các hợp chất này từ 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol đã được nhắc đến trong nhiều tài liệu Phương pháp tổng hợp rất đa dạng về tác nhân và điều kiện tiến hành phản ứng Một số quy trình tổng hợp được đưa ra như sau:

Cho 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol phản ứng với acid carboxylic trong dung môi acid polyphosphoric (PPA) ở 100oC hoặc sử dụng chất xúc tác POCl3 trong dung môi 4-toluensulfonyl chlorid (PTSC) dưới sự hỗ trợ của vi sóng [35], [56], [83]:

Sơ đồ 25 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 57, 58

Một con đường khác là sử dụng tác nhân isothiocyanat trong dung môi DMF

[4], [64]

Sơ đồ 26 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 59

Cũng có thể sử dụng tác nhân là aldehyd trong dung môi DMF và acid p-toluen

sulfonic (PTSA) [56]

Sơ đồ 27 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 60a-b

Hoặc sử dụng carbon disulfid làm tác nhân phản ứng, đun hồi lưu trong môi

trường ethanol có mặt kali hydroxid [35], [44]

Sơ đồ 28 Quy trình tổng hợp dẫn chất 61a-c

từ các con đường ít phổ biến hơn

1.1.5.1 Tổng hợp từ tetrazol

Năm 2000, Rees và cộng sự đã tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadzol từ các hợp chất tetrazol Bước đầu tiên, tetrazol được điều chế từ phản ứng giữa cyanid và muối azid Bước tiếp theo xử lý tetrazol với muối Appel trong môi trường dichloromethan

ở nhiệt độ phòng để tạo ra dẫn chất 2-cyano-1,3,4-thiazol [73]

1.1.5.2 Tổng hợp từ 3-cyanoacetyl indol

Năm 2007, Radwan và cộng sự đã tổng hợp dãy dẫn chất 1,3,4-thiadiazol bằng

một quy trình khởi đầu từ 3-cyanoacetyl indol 65 Hợp chất này được cho phản ứng

với phenylisothiocyanat trong kali hydroxid rồi trung hòa sản phẩm bằng HCl 10%

thu được dẫn chất thioacetanilid 66 Sau đó chất này được đun hồi lưu với hydrazonoyl chlorid 67a-f trong môi trường ethanol có mặt triethylamin tạo ra dẫn chất 1,3,4-thiadiazol 68a-f với hiệu suất 69-77% [69]

Sơ đồ 31 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 68a-f của Radwan

1.2 Tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol từ khung 1,3,4-thiadiazol

Nghiên cứu tính chất hóa học của dị vòng 1,3,4-thiadiazol nhằm ứng dụng trong tổng hợp hóa dược đã có lịch sử lâu dài và thu được nhiều kết quả Về cấu trúc phân tử, vòng thơm 1,3,4-thiadiazol thiếu hụt electron do hiệu ứng cảm ứng hút điện

tử từ các dị tố Đặc điểm cấu trúc này làm cho 1,3,4-thidiazol khá bền với tác nhân ái điện tử và nhìn chung là khá trơ về mặt hóa học Tuy nhiên, khi vòng 1,3,4-thiadiazol

có nhóm thế, đặc biệt ở vị trí C-2 hoặc C-5 có nhóm amino, hydroxy hoặc thiol thì cấu trúc phân tử có thể chuyển đổi qua lại giữa các dạng hỗ biến tạo nên tính chất hóa học đa dạng của dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Vì những đặc điểm này, có thể phân loại

- Tổng hợp dựa vào các phản ứng trên vòng 1,3,4-thiadiazol

- Tổng hợp dựa vào các phản ứng của một số nhóm thế thường gặp

1.2.1 Tổng hợp từ các phản ứng xảy ra trên vòng 1,3,4-thiadiazol

1.2.1.1 Phản ứng trên dị tố nitơ

Phản ứng trên nguyên tử nitơ thường xảy ra khi có nhóm thế thiol, amino ở vị trí C-2 hoặc C-5 Khi đó phân tử 1,3,4-thiadiazol có thể chuyển đổi qua lại giữa các dạng hỗ biến thion-thiol hoặc amin-imin (hình 1)

Hình 1 Một số dạng hỗ biến của 1,3,4-thiadiazol

Ở dạng hỗ biến thion hoặc imin, vòng 1,3,4-thiadiazol không còn là vòng thơm

vì vậy nguyên tử N-3 có tính chất như một amin bình thường và có thể tham gia phản ứng alkyl hóa, acyl hóa với các tác nhân ái điện tử

Năm 2008, Ohta và cộng sự đã cho dẫn chất 1,3,4-thidiazol 69 phản ứng với

cyclopropylmethyl bromid (CPMB) trong dung môi DMF có mặt K2CO3 Sản phẩm

thu được là dẫn chất 1,3,4-thiadiazol 70 với hiệu suất 91% [58]

Sơ đồ 32 Quy trình tổng hợp dẫn chất 70 của Ohta

Năm 2009, Cressier đã sử dụng bromoethanol alkyl hóa dẫn chất

2-amino-thiadiazol, đun hồi lưu 3 giờ để thu được dẫn chất 72a-b với hiệu suất 56-59% [18]

Sơ đồ 33 Quy trình tổng hợp dãy dẫn chất 72a-b

1.2.1.2 Phản ứng trên nguyên tử carbon

Do hiệu ứng cảm ứng hút điện tử từ các dị tố, vòng 1,3,4-thiadiazol có mật độ electron thấp vì thế khó xảy ra phản ứng thế ái điện tử trong khi các phản ứng thế ái nhân thường hay gặp hơn

Năm 2012, Lachance và cộng sự đã thực hiện phản ứng brom hóa thidiazol-2-amin bằng tác nhân Br2 trong môi trường acid acetic đặc có mặt natri acetat, đun hồi lưu 3 giờ, thu được dẫn chất 5-brom-1,3,4-thiadiazol-2-amin [49] Cơ chế phản ứng có lẽ do nhóm amino là nhóm đẩy electron mạnh, làm tăng mật độ điện

1,3,4-tử trên vòng tạo điều kiện cho brom tấn công

Sơ đồ 34 Quy trình tổng hợp dẫn chất 74

Các phản ứng thế ái nhân trên nguyên tử C-2 hoặc C-5 thường xảy ra khi có nhóm thế hút điện tử như các halogen và tác nhân phản ứng thường được sử dụng là các alcol, amin

Cho dẫn chất 2-chloro-1,3,4-thiadiazol 75 phản ứng với thiourea trong môi trường ethanol hồi lưu thu được dẫn chất 1,3,4-thidiazol-2-thiol 76 [34]

Sơ đồ 35 Quy trình tổng hợp dẫn chất 76

Ứng dụng phản ứng này nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính kháng khuẩn, vào năm 2003, Foroumadi và cộng sự đã tổng hợp nên các hợp chất lai hóa giữa 1,3,4-thiadiazol và quinolon bằng cách cho 5-aryl-2-chloro-1,3,4-thiadiazol phản ứng với quinolon trong dung môi DMF hồi lưu có mặt NaHCO3 [24], [25]

Sơ đồ 36 Quy trình tổng hợp hợp chất lai hóa 1,3,4-thiadiazol và quinolon của

Foroumadi

1.2.2 Tổng hợp từ các phản ứng của nhóm thế

Khi có nhóm amino ở vị trí C-2 hoặc C-5, một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có thể tham gia phản ứng acyl hóa với các tác nhân là acid carboxylic, anhydrid acid, clorua acid [76]

Năm 2009, Rostom cùng cộng sự đã cho dẫn chất 2-amino-1,3,4-thiadiazol 79

phản ứng với benzoyl chlorid đun hồi lưu trong môi trường pyridin, thu được sản

phẩm amid thế 80 với hiệu suất 52% [76]

sự đã thực hiện phản ứng ngưng tụ 5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-thiol với aldehyd trong

ethanol hồi lưu để tổng hợp dẫn chất 83 [78] Tiếp tục vào năm 2010, Srivastva cùng

nhóm nghiên cứu đã sử dụng sự hỗ trợ của vi sóng nhằm rút ngắn thời gian phản ứng

và tăng hiệu suất [81]

Sơ đồ 39 Quy trình tổng hợp dẫn chất 83 của Salih

Cũng tương tự như các amin thơm, các dẫn chất 2-amino-1,3,4-thiadiazol có thể tham gia phản ứng với natri nitrit trong acid clohydric để tạo muối diazoni

Sơ đồ 40 Phản ứng diazo hóa

Muối diazoni sinh ra có thể tham gia phản ứng ghép cặp với nhiều hệ vòng

thơm có nhóm đẩy điện tử Năm 2008, Salih đã cho muối diazoni 84a-d phản ứng

với β-naphtol trong môi trường kiềm ở 0-5oC, sau đó trung hòa sản phẩm bằng HCl

để thu được dãy dẫn chất 85a-d với hiệu suất 54-69% [78]

Sơ đồ 41 Phản ứng ghép cặp tạo dẫn chất 85a-d

Ngoài nhóm thế amino, nhóm thiol cũng thường xuất hiện trong các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol Clerici và cộng sự đã tổng hợp một loạt các dẫn chất thioether của 1,3,4-thiadiazol bằng cách alkyl hóa nhóm thiol trong môi trường kiềm [34]

Sơ đồ 42 Phản ứng S-alkyl hóa tạo dẫn chất 87

Do có tính khử mạnh, một số dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có nhóm thiol hoặc thioether có thể phản ứng với các tác nhân oxi hóa Năm 2004, Pernerstorfer cùng cộng sự đã đưa ra hai con đường tổng hợp dẫn chất 1,3,4-thiadiazol chứa nhóm sulfon thông qua hai tác nhân oxi hóa khác nhau Phương pháp thứ nhất sử dụng chất oxi hóa là clo trong môi trường methanol và nước, còn phương pháp thứ hai sử dụng hydro peroxid trong môi trường acid acetic Nhóm tác giả đã sử dụng điều kiện pha rắn để tổng hợp và kết quả cho thấy thời gian phản ứng chỉ còn vài phút thay vì phải mất 4-5 giờ như trước đây [63]

Sơ đồ 43 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 89

Tiếp tục theo hướng nghiên cứu trên, năm 2011, Tian và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-thiadiazol có cầu nối disulfid Tác giả đã sử dụng chất oxi hóa là iod trong môi trường methanol có mặt kali carbonat hoặc methanol, triethylamin để oxi hóa 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol [86]

Sơ đồ 44 Phản ứng oxi hóa tạo dẫn chất 91