Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 2 oxindolin

Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất bởi Rewcastle Tác nhân và điều kiện: i 2,2-diacetoxyacetyl clorid, KHCO 3 ; ii hydroxylamin hydroclorid, EtOH đun hồi lưu Phương pháp

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH

Mã sinh viên: 1201501

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA

DỊ VÒNG 2-OXOINDOLIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NHƯ QUỲNH

Mã sinh viên: 1201501

TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến ThS

Trần Thị Lan Hương, người đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi

trong quá trình nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành khóa luận này

Tiếp theo, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, các anh chị kĩ thuật viên trong bộ môn Hóa Dược đã giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, các thầy cô giáo và cán bộ công nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh chia sẻ, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Nguyễn Thị Như Quỳnh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN 2

1.1 Tổng hợp isatin và một số dẫn chất 2-oxoindolin từ phản ứng đóng vòng 2

1.1.1 Phương pháp Sandmeyer 2

1.1.2 Tổng hợp theo Stolle 7

1.1.3 Tổng hợp theo Martinet 8

1.1.4 Quy trình Gassman 9

1.1.5 Phương pháp kim loại hóa các dẫn chất anilid 12

1.1.6 Một số phương pháp tổng hợp khác 13

1.2 Tổng hợp một số dẫn chất 2-oxoindolin xuất phát từ nhân isatin 14

1.2.1 Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm 15 1.2.2 Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái nhân của nhóm –NH 17

1.2.3 Tổng hợp dẫn chất dựa trên phản ứng của nhóm carbonyl 22

Chương 2 TỔNG QUAN VỀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN 36

2.1 Tác dụng kháng virus 36

2.2 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao 37

2.3 Tác dụng chống ung thư 39

2.4 Các tác dụng khác 43

Chương 3: BÀN LUẬN VÀ ĐÁNH GIÁ 44

3.1 Bàn luận về phương pháp tổng hợp 44

3.1.1 Bàn luận về phương pháp tổng hợp isatin và dẫn chất từ phản ứng đóng vòng 44

3.1.2 Bàn luận về phương pháp tổng hợp dẫn chất từ nhân isatin 47

3.2 Bàn luận về hoạt tính sinh học 48

3.2.1 Liên quan giữa cấu trúc – tác dụng kháng khuẩn 48

3.2.2 Liên quan giữa cấu trúc – tác dụng kháng ung thư 49

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

A549 Tế bào ung thư phổi

AcOH Acid acetic

AsPC-1 Tế bào ung thư tụy

Br(CH2)3NHBoc tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate

CNS Tế bào thần kinh trung ương

Colo-205 Tế bào ung thư ruột kết dòng Colo-205

DMA Dimethyl acetamid

DMF Dimethyl formamid

EtOH Ethanol

FDA Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and drug

administration)

HCT-15 Tế bào ung thư biểu mô đại trực tràng

HDAC Histone deacetylase

Hela Tế bào Hela

HT29 Tế bào ung thư ruột kết dòng HT-29

IC50 Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Inhibitory

concentration 50)

JEV Virus viêm não Nhật Bản (Japanese encephalitis virus)

LD50 Liều gây chết 50% số cá thể thử nghiệm (Lethal dose 50)

MAO Monoamine oxidase

MCF-7 Tế bào ung thư vú dòng MCF-7

MeOH Methanol

NCI-H460 Tế bào ung thư phổi

PC-3 Tế bào ung thư tiền liệt tuyến

PrOH Isopropanol

SAHA Suberoylanilid hydroxamic acid

SW620 Tế bào ung thư ruột kết dòng SW620

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.2 Sự chuyển dịch điện tử trong phân tử isatin 14

Hình 2.2 Một số thiosemicarbazon của các dẫn chất base Mannich có tác

Hình 2.4 Một số dẫn chất nitrofurfuryliden isatin hydrazon có tác dụng

Hình 2.5 Một số dẫn chất isatin tổng hợp bởi S Dilber có tác dụng kháng

Hình 2.6 Một số dẫn chất 5-fluoroisatin có tác dụng chống nấm 38

Hình 2.7 Một số 3-(o-nitrophenyl)hydrazon isatin có khả năng ức chế tế

Hình 2.8 Một số base Mannich của isatin gây độc với tế bào ung thư 39

Hình 2.9 Các dẫn chất tổng hợp bởi Ge P và cộng sự có hoạt tính ức chế

Hình 2.10 Một số dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin có hoạt tính

Hình 2.11 Một số 3H-spiro[1,3-benzothiazole-2,3′-indol]-2′(1′H)-on có

Hình 2.12 Một số dẫn chất N-alkylbromo isatin có hoạt tính chống ung

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Trang

Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1903 3

Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1919 3

Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất bởi Rewcastle 5

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp isatin-3-oxim sử dụng nitroacetanilid 7

Sơ đồ 1.5 Sự tự đóng vòng xảy ra khi tổng hợp Melosatin A 8

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp isatin theo phương pháp Martinet 9

Sơ đồ 1.7 Phương pháp tổng hợp isatin của Gassman 10

Sơ đồ 1.8 Phương pháp Gassman cải tiến bởi Wright và cộng sự 11

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất isatin từ N-(tert-butoxycarbonyl)anilin 12

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn chất isatin bằng phương pháp trao đổi kim loại

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn chất 4- và 6-isatin 14

Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-bromoisatin 16

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp 4,6-dibromoisatin từ dẫn chất 5-amoniisatin 17

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn chất N-alkylisatin 17

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp các dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin 18

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich từ isatin 20

Sơ đồ 1.18 Cơ chế phản ứng Mannich trong môi trường base 20

Sơ đồ 1.19 Phản ứng giữa isatin và 2,2-dimethylmalonylclorid 21

Sơ đồ 1.20 Phản ứng giữa isatin và anhydrid acetic khi có mặt pyridin 21

Sơ đồ 1.21 Phản ứng của methylisatin với amoniac tạo thành

Sơ đồ 1.22 Phản ứng của N-acetylisatin và amoniac làm mở vòng dị vòng 23

Sơ đồ 1.23 Phản ứng giữa 1-acetylisatin với hydroxylamin hydroclorid 24

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3- 25

Sơ đồ 1.28 Phản ứng giữa O-methylisatin và thiosemicarbazin 28

Sơ đồ 1.29 Phản ứng đóng vòng khi đun nóng isatin-2,3-thiosemicarbazon 28

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp dẫn chất 3-oxindol từ isatin-3-thiosemicarbazon 28

Sơ đồ 1.31 Phản ứng giữa isatin và 1-alkylisatin với amin bậc một 29

Sơ đồ 1.32 Phản ứng của isatin với các amin bậc hai 29

Sơ đồ 1.33 Phản ứng của isatin với N,N’-dimethylethan-1,2-diamin 30

Sơ đồ 1.34 Phản ứng tạo thành các dẫn chất spiro từ acid pipecolic 30

Sơ đồ 1.35 Phản ứng giữa isatin và N,N’-thionyldiimidazol 31

Sơ đồ 1.36 Phản ứng giữa isatin với ortho-phenylendiamin và ảnh hưởng

Sơ đồ 1.37 Sự hình thành sản phẩm mở vòng khi cho 1-acylisatin phản

Sơ đồ 1.38 Phản ứng của isatin với alcol trong môi trường trung tính 33

Sơ đồ 1.39 Phản ứng của isatin với hợp chất thiol 33

Sơ đồ 1.40 Phản ứng của isatin-3-N-arylimin với acid mercaptoacetic 33

Sơ đồ 1.41 Phản ứng của isatin với clorophosphit 34

Sơ đồ 1.42 Phản ứng của 1-alkenylisatin với kali cyanid và amoni

Sơ đồ 1.43 Phản ứng giữa isatin-3-acylhydrazon và phenylmagie bromid 35

Sơ đồ 1.44 Phản ứng giữa isatin và m-cresol 35

Sơ đồ 3.1 Phương pháp tách hai đồng phân 4-bromo-5-methoxyisatin và

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những thập kỷ gần đây, sự phát triển vượt bậc của khoa học kĩ thuật đã đem lại những thành tựu to lớn trong các lĩnh vực của đời sống Tuy nhiên, điều đáng quan ngại là tỉ lệ mắc các bệnh nguy hiểm và tỉ lệ kháng thuốc đang ngày càng gia tăng Vì vậy, việc nghiên cứu phát triển và tìm ra thuốc mới ngày càng trở nên cấp thiết

Isatin và dẫn chất được biết đến từ rất sớm với nhiều hoạt tính sinh học như kháng virus, kháng khuẩn, kháng lao (kể cả trên các chủng lao đã kháng rimifon), kháng nấm, chống ung thư và nhiều tác dụng dược lý quan trọng khác Các nghiên cứu gần đây cho thấy một số hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin – dẫn chất của isatin có tác dụng ức chế histon deacetylase (HDAC) – enzym có liên hệ mật thiết đến cơ chế bệnh sinh của nhiều loại ung thư Điều này mở ra triển vọng nghiên cứu tìm hoạt chất mới có tác dụng hướng đích trong điều trị ung thư là dẫn chất của isatin [1], [22], [30], [41], [47], [67]

Cho đến nay, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về phương pháp tổng hợp, hoạt tính sinh học của isatin và dẫn chất được thực hiện Các nhà khoa học đã

đề xuất ra một số phương pháp mới cũng như cải tiến các phương pháp kinh điển để nâng cao hiệu suất, đồng thời nghiên cứu khai thác các hoạt tính tiềm năng của dẫn chất isatin

Với mong muốn tổng hợp, hệ thống hóa các nghiên cứu về isatin và dẫn chất,

chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan về phương pháp tổng hợp và hoạt tính

sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin” với mục tiêu chính: hệ

thống tóm tắt các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của isatin và một số hợp chất chứa dị vòng 2-oxoindolin đã được thực hiện trên thế giới và ở Việt Nam

2

Chương 1 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP

ISATIN VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-OXOINDOLIN

Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một hợp chất dị vòng indol, với công thức phân tử

là C8H5O2N, được tổng hợp lần đầu tiên bởi Erdman và Laurent vào năm 1841 bằng cách oxy hóa indigo với acid nitric và acid chromic

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của isatin

Trong tự nhiên isatin được tìm thấy trong thực vật ở loài Couroupita guianensis Aubl., đồng thời được tìm thấy ở loài ếch Bufo Trong cơ thể người, isatin được tìm

thấy như là chất chuyển hóa của adrenalin Các dẫn chất của isatin cũng được phát hiện trong thực vật, ví dụ như alcaloid melosatin (methoxy phenylpentyl isatins) thu

được từ loài Melochia tomentosa, thu được từ nấm như: yl)isatin chiết xuất từ nấm Streptomyces albus và 5-(3’-methylbuten-2’-yl)isatin từ

Phản ứng Sandmeyer 1903 tiến hành từ nguyên liệu ban đầu là diphenylthioure, cho tác dụng với PbO tạo thành N,N’-diphenylcarbodiimid, chất này sau đó tác dụng tiếp với HCN tạo thành N,N’-diphenylcyanoformamidin Tiếp tục khử hóa bằng amoni sulfua thu được thioamid Đóng vòng thioamid bằng H2SO4 đặc ở nhiệt

độ 75-100 oC thu được isatin-2-anil Thủy phân isatin-2-anil cho isatin [1] Quy trình tổng hợp isatin bằng phản ứng Sandmeyer 1903 được biểu diễn ở sơ đồ 1.1

Năm 1919, Sandmeyer đề xuất một phương pháp nữa để tổng hợp isatin và từ

đó được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp isatin Quá trình tổng hợp đi qua hai giai đoạn:

- Giai đoạn 1: tạo isonitrosoacetanilid bằng cách đun nóng amin thơm với cloral hydrat và hydroxylamin hydrochlorid trong môi trường acid

- Giai đoạn 2: tách isonitrosoacetanilid và đóng vòng bằng acid sulfuric đậm đặc thu được isatin

Phản ứng được biểu diễn ở sơ đồ 1.2

Sơ đồ 1.2 Quy trình tổng hợp isatin theo phương pháp Sandmeyer 1919

Bên cạnh đó, phương pháp có một số nhược điểm như sau:

- Việc sử dụng N-alkylanilin để tổng hợp N-alkylisatin cho hiệu suất thấp Ví dụ: N-methylisatin được tạo thành với hiệu suất tổng thể là 22% [42]

- Các anilin có nhóm thế ở vị trí meta (dẫn chất 4- và 6-anilin) thường cho 2 đồng phân isatin Ví dụ: 3-bromo-4-methylaniline tạo ra 4-bromo-a5-methoxyisatin (27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%) [80]

- Có sự tạo thành HCN trong suốt quá trình phản ứng [68]

Phương pháp này áp dụng tốt cho các anilin với nhóm thế hút điện tử như dicloroanilin, không áp dụng được cho các anilin có nhóm thế đẩy điện tử ở vị trí

4,6-ortho như 4,6-ortho-hydroxy hoặc 4,6-ortho-alkoxyanilin vì không tạo được chất trung gian

isonitrosoacetanilid hoặc là đóng vòng với hiệu suất rất thấp [1]

5

Năm 2005, Rewcastle G.W và cộng sự đề xuất một quy trình gồm 2 bước để tạo isonitrosoacetanilid cho các hợp chất này [59] Đầu tiên, các anilin sẽ được acyl hóa với 2,2-diacetoxyacetyl clorid tạo thành 2,2-diacetoxyacetanilid Sau đó, chất này tiếp tục phản ứng với hydroxylamin hydroclorid trong dung dịch ethanol đun hồi lưu thu được isonitrosoacetanilid Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.3

Sơ đồ 1.3 Phản ứng tạo isonitroacetanilid đề xuất bởi Rewcastle

Tác nhân và điều kiện: i) 2,2-diacetoxyacetyl clorid, KHCO 3 ;

ii) hydroxylamin hydroclorid, EtOH đun hồi lưu

Phương pháp tạo isonitrosoacetanilid này cho thấy hiệu quả tốt hơn so với phương pháp Sandmeyer trong các trường hợp anilin có nhóm thế đẩy điện tử ở vị

trí ortho Khi áp dụng với một số nhóm thế khác, hiệu suất thu được cũng tương

đương So sánh hiệu suất tạo thành isonitrosoacetanilid giữa hai phương pháp được trình bày ở bảng 1.2

Bảng 1.2 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bằng phương pháp của Rewcastle

() không có tham chiếu

Để cải tiến phương pháp Sandmeyer, năm 1997 tác giả Garden S.J sử dụng ethanol làm đồng dung môi [20] Hiệu suất tạo thành chất trung gian isonitrosoacetanilid theo phương pháp của Garden được thể hiện ở bảng 3.1

Bảng 1.3 Hiệu suất tổng hợp isonitrosoacetanilid bằng phương pháp của

Hiệu suất (%)

Hiệu suất phương pháp thường (%)

Điều kiện phản ứng: a) Tỷ lệ các chất: anilin (50 mmol, chloral (60 mmol),

(H 2 NOH)H 2 SO 4 (75 mmol, Na 2 SO 4 (425 mmol), H 2 O (150 mmol), HCl đặc (1.5 ml); b) Thêm một thể tích ethanol tỉ lệ 1/3; c) Sử dụng muối hydroclorid ; d) Thu được từ môi trường phản ứng sau đó được kết tinh dần qua silicagel; e) Hiệu suất được nói đến là của p-fluoroisonitrosoacetanilid

7

Năm 1999, tác giả Jnaneshwara G.K và cộng sự vẫn giữ nguyên quy trình phản ứng như phương pháp Sandmeyer nhưng sử dụng kỹ thuật vi sóng để hỗ trợ thay vì cung cấp nhiệt trong suốt hai giai đoạn của quá trình phản ứng [28]

Năm 1992, Kearney T đề xuất một phương pháp khác tương tự phản ứng Sandmeyer [37] Nhưng thay vì sử dụng isonitroacetanilid, phương pháp này lại sử dụng nitroacetanilid Nitroacetanilid được tạo ra bằng cách thủy phân 1-aryl-amino-1-methylthio-2-nitroethen trong môi trường kiềm, sau đó đóng vòng bằng acid sulfuric đặc hoặc acid trifluoromethansulfonic để thu được isatin-3-oxim Tuy nhiên, phương pháp này không có ưu điểm gì nổi bật hơn so với phương pháp Sandmeyer

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp isatin-3-oxim sử dụng nitroacetanilid

Tác nhân và điều kiện: i) dung dịch KOH 0,1N/ khí N 2 , đun hồi lưu, 5h; ii) CF 3 SO 3 H hoặc H 2 SO 4 , nhiệt độ phòng; iii) H + ; iv) loại H 2 O

1.1.2 Tổng hợp theo Stolle

Trong phương pháp này, anilin được phản ứng với oxalyl clorid để tạo thành một clorooxalyl anilid trung gian, chất này có thể đóng vòng với sự có mặt của acid Lewis để tạo isatin tương ứng Các acid Lewis thường dùng là AlCl3 khan, PCl5,

BF3.Et2O hoặc TiCl4 [1], [19], [43]

Phương pháp này thường được ứng dụng để tổng hợp 1-arylisatin hoặc các isatin đa vòng từ phenoxazin, phenothiazin, dibenzoazepin hoặc indolin [11], [82]

8

Phương pháp Stolle có thể được dùng để tổng hợp các dẫn chất isatin có nhóm chức phenol bằng cách tổng hợp methoxyisatin theo Stolle, sau đó chuyển methoxyisatin thành các dẫn chất phenol bằng pyridin hydromid perbromid Đây được coi là cách tốt nhất để thu được các dẫn chất này, khi mà các hydroxyanilin không áp dụng được phương pháp Sandmeyer 1919 [26]

Ngoài ra, phương pháp Stolle được sử dụng có hiệu quả để điều chế glucopyranozidisatin trong khi các phương pháp khác đưa trực tiếp gốc hydrat carbon vào phân tử isatin không mang lại kết quả [1]

1-β-D-Một số trường hợp sự tự đóng vòng có thể xảy ra dù không có mặt acid Lewis,

ví dụ như phản ứng tổng hợp melosatin A, tuy nhiên hiệu suất rất thấp [26]

Sơ đồ 1.5 Sự tự đóng vòng xảy ra khi tổng hợp Melosatin A

1.1.3 Tổng hợp theo Martinet

Năm 1919, Martinet đưa ra phương pháp tổng hợp isatin dựa trên phản ứng của một amin thơm với ester của acid mesoxalic dưới sự có mặt của một acid để tạo thành dẫn chất của acid 3-(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic Chất này sau đó được

xử lý với dung dịch kiềm trong môi trường không có oxy thì tạo thành hợp chất dioxindol, nếu có sự có mặt của oxy thì tạo thành dẫn chất isatin

9

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp isatin theo phương pháp Martinet

Tác nhân và điều kiện: i) acid acetic; ii) H 2 O (OH - ); iii) O 2

Phương pháp này được áp dụng để tổng hợp 5-methylisatin, 5,7-dimethylisatin, 5-methoxyisatin, 6-ethylisatin, 5-phenylisatin và áp dụng được với các naphthylamin để tổng hợp các dẫn chất benzoisatin [1], [60]

1.1.4 Quy trình Gassman

Một phương pháp tổng hợp isatin khác được Gassman và cộng sự phát triển năm 1977 Mấu chốt của phương pháp này là tạo thành và oxy hóa chất trung gian 3-methylthio-2-oxindol để tạo thành các isatin tương ứng ở hiệu suất 40-81% [21]

Ở giai đoạn tạo thành chất trung gian 3-methylthio-2-oxindol, có hai phương pháp được đề xuất

- Khi có mặt nhóm thế hút điện tử, dẫn chất oxindol có thể được tổng hợp thông qua chất trung gian N-cloroanilin, chất này sau đó phản ứng với một ester methylthioacetat để tạo thành muối azasulfonium (phương pháp 1, sơ đồ 1.7)

- Trường hợp có mặt các nhóm thế đẩy điện tử có thể làm cho chất trung gian N-cloroanilin kém ổn định, vì vậy hiệu suất tạo ra muối azasulfonium bị giảm sút, phương pháp thứ hai nhằm tạo ra muối này dựa trên phản ứng của muối clorosulfonium với một anilin thích hợp, cho hiệu suất cao hơn phản ứng của 3-methylthio-2-oxindol (phương pháp 2, sơ đồ 1.7)

10

Sơ đồ 1.7 Phương pháp tổng hợp isatin của Gassman

Tác nhân và điều kiện:

i) phương pháp 1: 1) tert-butyl hypoclorit, 2) ethyl 2-(methylthio)acetat, 3) triethylamin, 4) H 3 O +

ii) phương pháp 2: 1) cloro(2-ethoxy-3-oxoethyl)(methyl)sulfonium clorid, 2) triethylamin, 3) H 3 O +

iii) N-clorosuccinimid; iv) HgO/BF 3 hoặc H 2 O/THF/nhiệt độ

Đối với giai đoạn chuyển các oxindol thành các isatin, có nhiều cách được đưa

ra, ví dụ như:

- Cho oxindol phản ứng với N-clorosuccinimid tạo ra oxindol không bền, chất này được thủy phân thành isatin dưới sự có mặt của oxit thủy ngân đỏ và dung dịch BF3.Et2O trong THF Khi thủy phân mà không có mặt của các chất trên thì sản phẩm thu được là hỗn hợp isatin và 3,3-dimethylthio-2-oxindol ketal (sơ đồ 1.7)

3-cloro-3-methylthio-2 Oxy hóa methylthio3-cloro-3-methylthio-2 oxindol trong không khí với sự có mặt của một base trong dung dịch ethanol cũng cho các isatin tương ứng Tuy nhiên, có một vấn đề xảy ra

là trong quá trình oxy hóa, các dẫn chất acid anthranilic cũng được tạo thành

Phương pháp Gassman cũng có thể áp dụng được để tổng hợp các isatin có nhóm thế ở vị trí –NH [21]

Năm 1996, Wright và cộng sự đã đề xuất một phương pháp cải tiến từ phương pháp Gassman [83] Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến sự chuẩn bị muối clorosulfonium (chất trung gian ở phương pháp 2, giai đoạn 1) Muối cloro-sulfonium được tạo thành từ ethyl methylthioacetat và clorin, chất này khó pha chế

Sơ đồ 1.8 Phương pháp Gassman cải tiến bởi Wright và cộng sự

Tác nhân và điều kiện:

i) clo, dicloromethan, -78 o C; ii) oxalyl clorid, dicloromethan, -78 o C

iii) N-alkylanilin, -78 o C; iv) triethylamin, 20 o C, xử lý với HCl

Hiệu suất của phản ứng khi tiến hành theo phương pháp của Wight là tương đương, thậm chí trong một số trường hợp còn vượt trội hơn cách sử dụng clorin và

12

1.1.5 Phương pháp kim loại hóa các dẫn chất anilid

Năm 1994, Hewawasam P và cộng sự đề xuất một phương pháp tổng hợp isatin dựa trên phản ứng gắn kim loại trực tiếp vào vị trí ortho của N-pivaloyl và N-(t-butoxycarbonyl)-anilin, các dianion tương ứng được xử lý với diethyl oxalat Sau quá trình khử bảo vệ và đóng vòng chất trung gian là các α-ketoester thì thu được các isatin

Ưu điểm của phương pháp này là có tính chọn lọc cho tổng hợp isatin có nhóm thế ở vị trí số 4 từ anilin có nhóm thế ở vị trí meta, nhóm thế ở vị trí này là một nhóm gắn kim loại trực tiếp (ví dụ: OMe), hiệu suất của phản ứng thu được từ 79-89% [25] Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.9

Sơ đồ 1.9 Tổng hợp dẫn chất isatin từ N-(tert-butoxycarbonyl)anilin

Tác nhân, điều kiện và hiệu suất:

i) 1) n-butyl lithi, THF; ii) diethyl oxalat;

iii) acid clohydric 12M, THF

Năm 1997, Rivalle C và cộng sự đề xuất một phương pháp tổng hợp isatin tương tự như phương pháp trên Đầu tiên gắn Lithi vào vị trí ortho của 4-

5-aza-aminopyridin tert-butyl carbamat, sau đó phản ứng với lượng dư diethyl oxalat

Đóng vòng bằng cách làm nóng ester của acid glyoxylic trong môi trường chân không thu được 5-azaisatin [61] Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.10

13

Sơ đồ 1.10 Tổng hợp 5-azaisatin

Tác nhân và điều kiện:

i) n-butyl lithi, diethyloxalat; ii) đóng vòng bằng nhiệt độ

Ngoài ra, năm 1999, Smith K và cộng sự đã công bố phương pháp trao đổi kim loại – halogen cho tổng hợp isatin, bằng cách gắn Lithi vào ortho-bromophenylure, carbonyl hóa và sau đó đóng vòng nội phân tử để tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất khoảng 71-79% [70] (sơ đồ 1.11)

Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn chất isatin bằng phương pháp trao đổi kim loại – halogen

Tác nhân và điều kiện:

i) 1) methyl lithium, 0 o C, 2) tert-butyl lithium, 0 o C, 3) carbon monooxid; ii) 1) carbon monooxid, 2) H 3 O +

1.1.6 Một số phương pháp tổng hợp khác

Nhiều phương pháp tổng hợp isatin khác đã được công bố, tuy nhiên chúng ít phổ biến hơn các phương pháp đã kể trên

Năm 1984, Parrick J và cộng sự đã phát triển một phương pháp tổng hợp isatin

từ các indol, sử dụng N-bromosuccinimid để thúc đẩy quá trình oxy hóa các indol nhằm tạo ra 3,3-dibromooxindol, sản phẩm này sau đó bị thủy phân để tạo thành isatin mong muốn [53] Bằng cách sử dụng phương pháp này, có thể thu được 7-azaisatin từ 7-azaindol mặc dù ở hiệu suất thấp Isatin này càng dễ thu được hơn khi

14

dùng anhydrid chromic trong acid acetic để oxy hóa các hợp chất indol [77] Phương pháp này cũng có thể được áp dụng để oxy hóa 5-azaindol thành 5-azaisatin [62]

Trong một phương pháp của Kraynack E.A và cộng sự năm 1998, từ nitroaryl malonat thu được 2-oxindol với nhóm thế ở vị trí 4,6; tiếp theo chuyển thành 3,3-dibromooxindol bằng phản ứng với pyridin perbromid Các chất trung gian này sau đó được thủy phân thành các isatin tương ứng Phương pháp này, mặc

o-dù có hạn chế với các chất có nhóm thế hút điện tử trung bình đến mạnh (phản ứng brom hóa vòng thơm có thể xảy ra), nhưng rất phù hợp khi tổng hợp chọn lọc dẫn chất 4 và 6-isatin, ví dụ 6-benzoylisatin Các chất thu được theo phương pháp này ở hiệu suất khoảng 26-75% [40] Quy trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.12

Sơ đồ 1.12 Tổng hợp dẫn chất 4- và 6-isatin

Tác nhân và điều kiện: i) methylen dipropionat, NaH; ii) Sn, HCl;

iii) pyridin perbromid; iv) H 2 O/MeOH

1.2 Tổng hợp một số dẫn chất 2-oxoindolin xuất phát từ nhân isatin

Hình 1.2 Sự chuyển dịch điện tử trong phân tử isatin

15

Nhân 2-oxoindolin của isatin đã tạo hiệu ứng liên hợp chuyển dịch điện tử trên

cả phân tử Vì vậy, isatin có nhiều khả năng phản ứng để tạo các dẫn chất khác nhau Có thể kể ra ba dãy dẫn chất được tạo ra theo các hướng phản ứng chính sau:

- Dẫn chất tạo thành do phản ứng thế ái điện tử vào nhân benzen

- Dẫn chất tạo thành do phản ứng thế ái nhân của nhóm –NH

- Dẫn chất tạo thành do phản ứng của nhóm carbonyl: C-3 hoặc C-2

+ Cộng hợp ái nhân vào vị trí C-3, sau đó tiếp tục đóng vòng, liên kết N1-C2 có

thể vẫn còn hoặc mất; hoặc kết vòng kiểu spiro ở vị trí C-3

+ Thế ái nhân ở vị trí C-2, dẫn đến mở sự mở vòng dị vòng, tiếp theo có thể là

một sự đóng vòng exo-trig nội phân tử hoặc ngoại phân tử

1.2.1 Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm

Các isatin với nhóm thế gắn vào vòng thơm thường được tổng hợp từ anilin tương ứng Tuy nhiên chúng cũng có thể được tổng hợp bằng phản ứng thế ái điện

tử vào nhân thơm Nhân isatin có 4 vị trí có thể tham gia phản ứng thế ái điện tử là các vị trí 4,5,6,7 Xem xét sự dịch chuyển điện tử trong phân tử isatin ta thấy vị trí 5

và 7 là có mật độ điện tử cao hơn các vị trí 4 và 6 Trong phản ứng thế ái điện tử của isatin, nếu thế lần đầu thì sẽ thế vào vị trí số 5 do vị trí này có mật độ điện tử cao hơn và có sự thuận lợi về mặt không gian Nếu thế tiếp thì sẽ hướng nhóm thế vào vị trí 7 [1]

Các dẫn chất isatin được tổng hợp theo cách này có thể kể đến như: nitroisatin; 5-bromoisatin; 5-fluoroisatin; 5,7-dibromo-3,3-dialkoxyoxindol; 4,6-dibromoisatin [1]

5-5-nitroisatin được tổng hợp bằng cách sử dụng hỗn hợp sulfonitric để nitro hóa isatin Với phản ứng này, cần kiểm soát chính xác nhiệt độ, nếu không sẽ tạo thành hỗn hợp sản phẩm nitroisatin [15], [46]

Tổng hợp 5-bromoisatin (thế brom một lần) tiến hành với brom trong môi trường nước và xúc tác là acid HCl đặc ở nhiệt độ dưới 17oC trong thời gian khoảng 2h thu được sản phẩm với hiệu suất 94%, nhiệt độ nóng chảy 250-251oC [1] Phản

16

ứng tổng hợp 5-bromoisatin trong môi trường nước với xúc tác acid xảy ra theo cơ chế được biểu diễn ở sơ đồ 1.13

Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-bromoisatin

Trong dung dịch nước một phần brom tạo thành acid hypobromơ HOBr Acid hypobromơ trong môi trường acid tác dụng với H+ để tạo thành cation Br+ ở bước (2) Tác nhân ái điện tử Br+ tấn công vào phân tử isatin tạo phức hữu cơ σ Đây là giai đoạn chậm và là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng Cuối cùng, proton bị tách loại bởi Cl- (nếu xúc tác là acid HCl) cho sản phẩm tương ứng [1]

Để thu được dẫn chất thế brom hai lần (5,7-dibromoisatin) người ta phải thay đổi điều kiện phản ứng Hỗn hợp isatin, Br2 và acid H2SO4 90% được làm lạnh ở

0oC trong 5h, sau đó được đun nóng chậm đến 20oC Tiếp theo, tăng nồng độ acid sulfuric bằng cách thêm oleum 4%, đun nóng đến 70oC và giữ ở nhiệt độ này trong vòng 6h [1]

Năm 1999, Jnaneshwara G.K và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn chất dibromoisatin bằng cách brom hóa một dẫn xuất 5-aminoisatin trong ethanol [29] (sơ đồ 1.14)

4,6-17

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp 4,6-dibromoisatin từ dẫn chất 5-amoniisatin

Tác nhân và điều kiện: i) brom, ethanol;

ii) 1) tert-butyl nitrit, DMF; 2) acid oxalic, nước

1.2.2 Tổng hợp các dẫn chất dựa trên phản ứng thế ái nhân của nhóm –NH

1.2.2.1 Tổng hợp các dẫn chất N-alkylisatin bằng phản ứng N-alkyl hóa

Các dẫn chất N-alkylisatin có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-alkylanilin tương ứng, hoặc thực hiện N-alkyl hóa các isatin

Quá trình N-alkyl hóa isatin thường trải qua hai bước Đầu tiên là tạo ra các anion isatinat bằng cách sử dụng các base Tiếp theo là sử dụng các tác nhân alkyl hóa thích hợp để tạo ra dẫn chất N-alkyl isatin mong muốn Các base thường dùng

là NaH, CaH2, K2CO3 trong các dung môi DMF hoặc aceton [68] Tác nhân alkyl hóa là các alkyl halogenid hoặc alkyl sulfat

Sơ đồ 1.15 Tổng hợp dẫn chất N-alkylisatin

Ưu điểm của phương pháp này là có thể gắn các chuỗi Carbon vào vị trí –NH của nhân isatin nhằm tạo ra các chất có cấu trúc tương tự SAHA, hướng đến tác dụng ức chế chọn lọc enzym HDAC

Tuy nhiên, phương pháp này cũng có một số hạn chế, như khả năng xảy ra phản ứng phụ của nhóm C-3 carbonyl trong giai đoạn tạo ion isatinat Khi sử dụng base

là hydrua kim loại có thể xảy ra phản ứng khử hóa nhóm carbonyl, khi sử dụng base

là K2CO3 trong aceton có thể xảy ra phản ứng aldol hóa nhóm carbonyl

18

Năm 2011, tác giả Krishnegowda G và cộng sự đã sử dụng phương pháp này

để tổng hợp thành công 13 dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin [41] (sơ đồ 1.16)

Sơ đồ 1.16 Tổng hợp các dẫn chất N-alkyl của 5,7-dibromoisatin

Tác nhân và điều kiện:

(a) Br 2 /EtOH; (b) K 2 CO 3 /DMF, nhiệt độ phòng – 80 o C, Cl(CH 2 ) n Br, 4-18h; (c)

K 2 CO 3 /DMF, nhiệt độ phòng, BrCH 2 C 6 H 4 CH 2 Br, 8h; (d) K 2 CO 3 /DMF, nhiệt độ phòng – 80 o C, Br(CH 2 ) 3 NHBoc, 12h; (e) K 2 CO 3 /DMF, nhiệt độ phòng - 80 o C, BrCH 2 C 6 H 4 CH 2 Br, 16h; (f) KI/CH 3 CN, KSCN hoặc KSeCN; (g) CF 3 COOH,

CH 2 Cl 2 , K 2 CO 3 , CH 2 Cl 2 , CSCl 2

19

Năm 2012, cũng tiến hành tương tự như trên song Lê Đình Mạnh và cộng sự sử dụng kỹ thuật vi sóng thay vì cung cấp nhiệt khi tổng hợp các dẫn chất N-benzylisatin, N-benzyl-5-fluoroisatin, N-benzyl-5-methylisatin Nghiên cứu này cho thấy việc sử dụng kĩ thuật vi sóng có thể rút ngắn thời gian phản ứng N-benzyl hóa isatin và dẫn chất xuống chỉ còn 3 phút trong khi phương pháp thông thường thời gian phản ứng là từ 1-2h và thu được các sản phẩm trên với hiệu suất cao tương ứng

1.2.2.2 Tổng hợp các dẫn chất base Mannich (N-methylenamino) của isatin

Phản ứng Mannich là phản ứng của các hợp chất hữu cơ có nguyên tử hydro linh động với aldehyd (thường là formaldehyd) và amin thơm bậc một hoặc bậc hai cho dẫn chất aminomethyl [1]

Phản ứng Mannich thường được tiến hành trong môi trường acid, nhưng cũng

có thể xảy ra trong môi trường base trung bình [12], [18], [27], [50]

Nguyên tử hydro gắn vào N (vị trí 1) của isatin là nguyên tử hydro linh động (chức amid) có khả năng enol hóa nên có thể tham gia phản ứng Mannich cho base N-Mannich

Hình 1.3 Hỗ biến ceto-enol của isatin

Phản ứng tổng hợp các base Mannich của isatin được tiến hành với formaldehyd và một amin bậc hai trong dung môi alcol Một loạt base Mannich đã được tổng hợp thành công từ các dẫn chất của isatin như dẫn chất 5-bromoisatin, 5-fluoroisatin [32], [57] Quy trình phản ứng được thể hiện ở sơ đồ 1.17

20

Sơ đồ 1.17 Tổng hợp một số dẫn chất base Mannich từ isatin

Phản ứng xảy ra thường không cần xúc tác acid, khi đó môi trường phản ứng sẽ

là môi trường base do thành phần amin tạo ra Cơ chế phản ứng Mannich của isatin khi không dùng xúc tác acid sẽ là cơ chế phản ứng Mannich xảy ra trong môi trường base (do amin) như sau:

- Đầu tiên, amin bậc hai tác dụng với formaldehyd tạo methylen-bis-amin:

- Tiếp theo methylen-bis-amin tác dụng với isatin cho sản phẩm của phản ứng:

Sơ đồ 1.18 Cơ chế phản ứng Mannich trong môi trường base

Phản ứng Mannich cũng có thể thực hiện với các dẫn chất isatin khác như isatin-3-hydrazon và isatin-3-thiosemicarbazon [68]

Một phương pháp khác để tạo ra các hợp chất base Mannich aminomethylisatin là phản ứng giữa dẫn chất N-hydroxymethyl với amin hoặc với acetyl clorid để tạo thành N-cloromethylisatin, chất này sau đó được xử lý với kali

N-21

phthalimid hoặc một alcol để thu được N-phtalamidomethyl hoặc isatin tương ứng [68]

N-alkoxymethyl-1.2.2.3 Tổng hợp các dẫn chất N-acylisatin và N-sulfonylisatin bằng phản ứng N-acyl hóa

Tổng hợp các N-acylisatin có thể được thực hiện ở các điều kiện khác nhau, sử dụng acylclorid hoặc anhydrid dưới hồi lưu

Khi sử dụng các diacyl clorid như oxalyl, octandioyl, hoặc nonandioyl clorid thì thu được biacylisatin [68] Black D.S.C và cộng sự sử dụng 2,2-dimethylmalonyl clorid trong phản ứng với isatin nhằm tạo ra 2,2-dimethylmalonyl-bis-isatin [10] Tuy nhiên kết quả không như mong đợi, sản phẩm thu được lại là một hợp chất 3 vòng (sơ đồ 1.19)

Sơ đồ 1.19 Phản ứng giữa isatin và 2,2-dimethylmalonylclorid

Tác nhân và điều kiện: i) 2,2-dimethylmalonyl diclorid;

ii) natri 2,3-dioxoindolin-1-id

Phản ứng giữa isatin và anhydrid acetic dưới sự có mặt của pyridin tạo ra các sản phẩm có cấu trúc phức tạp [39] (sơ đồ 1.20)

Sơ đồ 1.20 Phản ứng giữa isatin và anhydrid acetic khi có mặt pyridin

22

Các N-sulfonylisatin có thể thu được từ phản ứng giữa isatin và sulfonyl clorid bằng cách áp dụng các phương pháp giống như tổng hợp 1-acylisatin Ví dụ, 1-tosylisatin được tạo thành ở hiệu suất 71-74% bằng cách trộn lẫn tosyl clorid với isatin dưới sự có mặt của triethylamin, hoặc trộn lẫn tosyl clorid với muối natri của isatin [75]

1.2.3 Tổng hợp dẫn chất dựa trên phản ứng của nhóm carbonyl

Isatin có hai nhóm carbonyl:

- Nhóm carbonyl ở vị trí 2 là nhóm carbonyl của chức amid

- Nhóm carbonyl ở vị trí 3 là nhóm carbonyl của chức ceton

Isatin và dẫn chất có thể bị tấn công ái nhân ở vị trí C-2 và/ hoặc C-3 Tính chọn lọc của các phản ứng này phụ thuộc vào bản chất của tác nhân ái nhân, bản chất của nhóm thế gắn với isatin đặc biệt là các nhóm thế liên kết với nguyên tử nitơ, ngoài ra còn phụ thuộc vào dung môi và nhiệt độ thực hiện phản ứng Các sản phẩm ban đầu có thể tiếp tục phản ứng nếu có mặt nhóm ái nhân thứ hai, tạo ra sản phẩm vòng

Trong hai nhóm carbonyl này thì nhóm carbonyl ở vị trí 2 kém khả năng phản ứng hơn so với nhóm carbonyl ở vị trí 3 Thực tế cho thấy nhóm carbonyl ở vị trí 3 của isatin và dẫn chất có khả năng tham gia nhiều phản ứng hơn để cho các dẫn chất [1]

1.2.3.1 Tác dụng với các amin và hợp chất tương tự

Tương tự ceton, nhóm carbonyl của isatin và dẫn chất tác dụng với các dẫn chất của amoniac

a) Amoni, hydroxylamin và hydrazin

Isatin phản ứng với amoni hydroxid và amoni acetat tạo ra hỗn hợp sản phẩm Trong đó có acid isamic và amid của nó, isamid Từ năm 1877, đã có nhiều bàn luận về cấu trúc của các hợp chất này, cuối cùng cấu trúc của chúng đã được làm sáng tỏ bởi John Cornforth vào năm 1976 [13] Acid isamic có thể được coi như một dime được tạo ra bằng cách cộng/ ngưng tụ một đương lượng amoniac với hai

23

đương lượng isatin Chất trung gian tạo thành sẽ trải qua quá trình lacton hóa rồi chuyển thành acid isamic bởi tấn công ái nhân nội phân tử Acid isamic được chuyển thành isamid khi phản ứng với một đương lượng amoni thứ hai Phản ứng của 1-methylisatin với amoniac tương tự như trên, tạo thành acid 1-methylisamic (sơ đồ 1.21)

Sơ đồ 1.21 Phản ứng của N-methylisatin với amoniac tạo thành N-methylisamic

Phản ứng của N-acetylisatin và N-cloacetylisatin với amoniac lại tạo ra sản phẩm là kết quả của sự tấn công ái nhân vào vị trí carbonyl C-2 dẫn đến sự phân cắt vòng dị vòng [68] Các benzoylformamid thu được trong các trường hợp này có thể tiếp tục phản ứng một đương lượng amoniac thứ hai để tạo ra dẫn chất quinazolin (sơ đồ 1.22)

Sơ đồ 1.22 Phản ứng của N-acetylisatin và amoniac làm mở vòng dị vòng

Tác nhân và điều kiện: i) amoniac; ii) amoniac

24

Isatin và 1-alkylisatin đều tham gia phản ứng cộng hợp ái nhân ở vị trí carbonyl C-3 khi phản ứng với hydroxylamin hoặc O-methyl hydroxylamin hydroclorid trong dung dịch kiềm Sản phẩm thu được là các 3-oxim tương ứng, đây là các tác nhân

ức chế monoamin oxidase đã được nghiên cứu [68]

1-Acetylisatin khi phản ứng với hydroxylamin hydroclorid cho oxid thông qua sự đóng vòng của chất trung gian là acid hydroxamic [55] Acid hydroxamic trung gian này có thể được tách ra khi xử lý quinazolin oxid với kiềm [8] (sơ đồ 1.23)

quinazolin-3-Sơ đồ 1.23 Phản ứng giữa 1-acetylisatin với hydroxylamin hydroclorid

Tác nhân và điều kiện: i) hydroxylamin hydroclorid; ii) loại H 2 O;

iii) NaOH, nhiệt độ phòng

Năm 2013, tại Đại học Dược Hà Nội, dựa trên cơ sở dẫn chất của SAHA có tác dụng ức chế enzym HDAC, giáo sư Nguyễn Hải Nam và cộng sự đã thay vòng phenyl của SAHA bằng nhân isatin, từ đó tổng hợp thành công các dẫn chất của

isatin-3-oxim và isatin-3-methoxim mang khung của acid hydroxamic (25a-g và

28a-g) [47] Các hợp chất này được thử tác dụng ức chế HDAC và tác dụng kháng

tế bào ung thư trên in vitro và cho các kết quả khả quan

Trong nghiên cứu này, phản ứng giữa hydroxylamin hoặc O-methoxylamin hydroclorid đã được sử dụng nhằm tạo ra nhân isatin mong muốn, quy trình tổng hợp được minh họa ở sơ đồ 1.24 và 1.25

25

Sơ đồ 1.24 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-oxim

Tác nhân và điều kiện:

i) ethyl-7-bromoheptanoat, K 2 CO 3 , KI, DMF, 60 o C, 24h;

ii) hydroxylamin hydroclorid, NaOH, MeOH/THF, -5 o C, 30-60 phút

Sơ đồ 1.25 Tổng hợp các dẫn chất acid hydroxamic mang khung isatin-3-methoxim

Tác nhân và điều kiện:

i) methoxyamin hydroclorid 1,2E, pyridin, ethanol, 80 o C, 3h;

ii) ethyl-7-bromoheptanoat, K 2 CO 3 , KI, DMF, 60 o C, 24h;

iii) hydroxylamin hydroclorid, NaOH, MeOH/THF, -5 o C, 30-60 phút

Isatin và 1-alkylisatin cho các sản phẩm ngưng tụ ở vị trí C-3 khi phản ứng với một trong các chất sau: hydrazin; alkyl và arylhydrazin; các hydrazin dị vòng thơm,