Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIVAIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenznevirapin” tại Hà Nội

HỌC VIỆN QUÂN YLÃ THỊ LAN GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN HIV/ AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ “TENOFOVIR + LAMIVUDINE + E

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN HIV/

AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ

“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/

NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2017

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÃ THỊ LAN

GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN HIV/

AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ

“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/

NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI

Chuyên ngành: Dịch tễ học

Mã số: 62 72 01 17

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

1 PGS TS Nguyễn Viết Nhung

2 PGS TS Đinh Hồng Dương

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/ nevirapine” tại Hà Nội là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận

án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nàokhác

Tác giả luận án

Lã Thị Lan

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Viết Nhung và PGS.TS Đinh Hồng Dương đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn, đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình học tập, từ khi xây dựng đề cương đến lúc hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Tập thể giáo viên và cán bộ Bộ môn Dịch tễ học quân sự - Học viện Quân y đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm Phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội, Trung tâm Y tế dự phòng Hà Nội, Trung tâm Y tế các quận, huyện và bệnh viện, các Bác sĩ,điều dưỡng của Phòng khám ngoại trú đã nhiệt tình hỗ trợ để tôi hoàn thành nghiên cứu này.

Tôi xin được trân trọng cám ơn TS Nguyễn Thị Thúy Vân - chuyên gia của WHO tại Việt Nam, PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc đã đặt nền móng và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu tại thực địa và hoàn thành luận án.

Tôi xin được chân thành cám ơn TS Đỗ Thị Nhàn - Cục Phòng, chống HIV/AIDS, TS Cao Thị Thanh Thủy, Th.s Nguyễn Thị Minh Thu - Chương trình

ĐT HIV/AIDS Quỹ Clinton tại Việt Nam, Ths Vũ Thị Thu Nga, PGS TS Đào Minh

An - Viện đào tạo Y học dự phòng và Y tế công cộng - Trường Đại học Y Hà Nội cùng tất cả các bạn, các đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu, có các ý kiến đóng góp và

hỗ trợ tôi trong quá trình phân tích số liệu, hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục

và động viên tôi trong suốt chặng đường đi học Cuối cùng, tôi xin cám ơn chồng, các con, anh chị em và những người thân trong gia đình đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi hoàn thành khoá học và luận án này.

Tác giả luận án

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cám ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ và hình vẽ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS 3

1.1.1 Mầm bệnh 3

1.1.2 Nguồn truyền nhiễm và các phương thức lây truyền HIV 4

1.1.3 Phân bố dịch HIV/AIDS 5

1.2 Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS 6

1.2.1 Tiến triển của nhiễm HIV 6

1.2.2 Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn 7

1.2.3 Các giai đoạn miễn dịch 8

1.3 Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 9

1.3.1 Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 9

1.3.2 Các thuốc ARV 10

1.3.3 Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV 12

1.4 Biến cố bất lợi và phản ứng có hại của thuốc ARV 14

1.4.1 Một số khái niệm 14

1.5 Phản ứng có hại của tenofovir 18

1.5.1 Một số thông tin về thuốc tenofovir 18

1.5.2 Phản ứng có hại của tenofovir 19

1.5.3 Các nghiên cứu về biến cố bất lợi trên thận của tenofovir 20

1.6 Phản ứng có hại của thuốc efavirenz 26

1.6.1 Một số thông tin về thuốc efavirenz 26

1.6.2 Phản ứng có hại của efavirenz 26

1.6.3 Các nghiên cứu về phản ứng có hại/ biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương của efavirenz 27

1.7 Các phương pháp giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV 29

1.7.1 Tầm quan trọng của giám sát phản ứng có hại thuốc ARV 29

1.7.2 Các phương pháp giám sát 30

1.8 Khái quát về địa bàn nghiên cứu 32

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu 34

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi 34 2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 35

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 35

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 36

2.3 Phương pháp nghiên cứu 36

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.3.2 Cỡ mẫu 37

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu 38

2.3.4 Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu 38

2.3.5 Các biến số và nội dung nghiên cứu 39

2.3.6 Tiêu chí xác định và đánh giá biến cố bất lợi 42

2.4 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu 50

2.5 Vấn đề y đức trong nghiên cứu 53

2.6 Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số 54

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân HIV/AIDS 57

3.1.1 Số lượng bệnh nhân nghiên cứu 57

3.1.2 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 58

3.2 Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz 64

3.2.1 Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 65

3.2.2 Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 69

3.2.4 Xác định một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 72

3.3 Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine 75

3.3.1 Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thận 77

3.3.2 Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thận 81

3.3.3 Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận 84

3.3.4 Xác định một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận 89

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 93

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 94

4.2 Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz 99

4.2.1 Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 100

4.2.2 Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 103

4.2.3 Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 103

trung ương 107

4.3 Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị phác đồ có tenofovir .110

4.3.1 Một số đặc điểm và chức năng thận trước điều trị tenofovir 110

4.3.4 Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận 116

4.3.5 Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận 119

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 121

KẾT LUẬN 125

KHUYẾN NGHỊ 127

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 128

TÀI LIỆU THAM KHẢO……… 129 CÁC PHỤ LỤC

Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

AE Adverse Event - Biến cố bất lợi

AEs Adverse Events – Các biến cố bất lợi

AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome - Hội chứng suy giảm

miễn dịch mắc phải ARV Antiretrovirus - (Thuốc) kháng vi rút sao chép ngược

BMI Body mass index - Chỉ số khối cơ thể

DNA Deocyribonucleic axit

EFV (Thuốc) efavirenz

eGFR Estimating glomerular filtration rate – Mức lọc cầu thận ước

tínhGĐLS Giai đoạn lâm sàng

HAART Highly Active Anti Retroviral Therapy - Điều trị kháng

retrovirus hoạt tính caoHBV Hepatitis B virus – Vi rút viêm gan B

HCV Hepatitis C virus – Vi rút viêm gan C

HIV Human Immunodeficiency virus - Vi rút gây suy giảm miễn

dịch ở người INH (Thuốc) isoniazid

NNRTI Non-Nucleosid neverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế

men sao chép ngược không phải nucleosideNRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - (Thuốc) ức chế

men sao chép ngược nucleoside và nucleotideNVP (Thuốc) nevirapine

RNA Ribonucleic axit

TDF (Thuốc) tenofovir disoproxil fumarate/tenofovir

TKTW Thần kinh trung ương

WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế thế giới

3TC (Thuốc) lamivudine

2.2 Các biến số nghiên cứu 392.3 Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương 432.4 Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE 452.5 Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinine huyết thanh 45

3.3 Một số đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu 583.4 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn lâm sàng và miễn dịch khi

khởi trị

59

3.5 Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch, dinh dưỡng và bệnh tật theo

tiền sử điều trị ARV

điểm nhân khẩu học

66

3.12 Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương theo giai

đoạn lâm sàng, miễn dịch

biến tìm yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh

72

3.18 Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox

đơn biến tìm yếu tố liên quan sự xuất hiện AEs trên thần

kinh trung ương

73

3.19 Phân tích mô hình Cox đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất

hiện AEs trên thần kinh trung ương

theo dõi

88

3.32 Phân tích các đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn

biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện biến cố bất lợi trên thận

89

3.33 Phân tích đặc điểm miễn dịch, bệnh mắc kèm, thuốc dùng

kèm trong mô hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện

AEs trên thận

90

3.34 Phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến tìm yếu

tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận

91

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

1.1 Số lũy tích nhiễm HIV tại Việt Nam qua các năm 51.2 Xu hướng gia tăng bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam 103.1 Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu 633.2 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì điều trị sau 6, 12, 18 tháng 633.3 Số bệnh nhân sống còn trong nhóm nghiên cứu biến cố bất

lợi trên thần kinh trung ương tại các thời điểm

64

3.4 Số bệnh nhân sống còn trong nhóm phân tích biến cố bất

lợi trên thận tại các thời điểm

Hình Tên hình Trang

2.3 Ảnh chụp bảng Excel tính độ thanh thải creatinine 513.1 Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương lũy tích

theo thời gian điều trị

70

3.2 Xác suất ghi nhận biến cố giảm eGFR tích lũy theo thời gian 823.3 Xác suất ghi nhận biến cố tăng creatinine tích lũy theo thời gian 83

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những ca bệnh AIDS đầu tiên trên thế giới được phát hiện vào tháng 6 năm 1981 tại Mỹ Sau một thời gian ngắn, đại dịch HIV/AIDS đã lây lan nhanh chóng và phát triển với quy mô toàn cầu Đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sống chung với HIV Từ ca nhiễm HIV đầu tiên phát hiện năm 1990, đến 31/12/2015 Việt Nam đã có 227.154 người nhiễm còn sống và 86.716 trường hợp tử vong Cùng thời điểm này,

Hà Nội có 18.535 người nhiễm còn sống và 4.523 ca tử vong Sự ra đời của thuốc ARV và liệu pháp điều trị kháng vi rút hoạt tính cao ngoài việc giảm bệnh tật và tử vong ở người nhiễm HIV còn có khả năng giảm nguy cơ lây nhiễm HIV Do đó, chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở rộng, số bệnh nhân tiếp cận ARV tăng nhanh chóng Đến cuối 2015, số người nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại Việt Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám ngoại trú trên địa bàn Hà Nội

Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế Năm

2011, Bộ Y tế cập nhật khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2010) và ban hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số điều trong

“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồđiều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là

tenofovir/lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine Thực hiện hướng dẫn này, từ năm 2013 số bệnh nhân điều trị 2 phác đồ trên tại các phòng khám ngoại trú của Hà Nội gia tăng nhanh chóng Đến 31/12/2015, 67% bệnh nhân đang sử dụng phác đồ chứa tenofovir và 98% bệnh nhân mới điều trị ARV được chỉ định điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz hoặc tenofovir/lamivudine/nevirapine

Mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhânHIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh Với đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV là liên tục,

cả đời Các thuốc ARV nói chung và hai thuốc tenofovir, efavirenz nói riêng mới được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam và Hà Nội vài năm gần đây Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới, tenofovir có độc tính chính cho thận vàefavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương Đến nay, Việt Nam có rất

ít nghiên cứu về nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị hai loạithuốc này Một vài nghiên cứu đã thực hiện với số mẫu hạn chế, thời gian theo dõi ngắn và chủ yếu là nghiên cứu hồi cứu Có rất ít nghiên cứu tiến cứu,giám sát chủ động biến cố bất lợi của thuốc ngay từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị Trong bối cảnh đó, việc đánh giá tính an toàn của phác đồ điều trị đang được dùng phổ biến hiện nay là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện cũng như định hướng cho việc sử dụng thuốc ARV, do vậy chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” tại Hà Nội với các

mục tiêu:

1 Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015).

2 Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz hoặc nevirapine (2013-2015).

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS

1.1.1 Mầm bệnh

HIV là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh (Human immunodeficiencyvirus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người, được phát hiện đầu tiên vàonăm 1983 bởi nhóm nhà khoa học Pháp HIV được xếp vào phân nhóm

Lentivirus, thuộc họ Retrovirus HIV hoàn chỉnh có dạng hình cầu, kích thước

khoảng 80 - 120 nm gồm 3 lớp Lớp vỏ ngoài là màng lipid kép, lớp vỏ tronggồm 2 lớp protein Trong lõi chứa chất liệu di truyền là 2 phân tử RNA đơn

có gắn men sao chép ngược (RT: Reverse transcriptase), men này sẽ biến đổi

mã gen RNA của HIV thành DNA Ngoài ra còn có men tích hợp (enzymintergrase) giúp cho DNA của HIV được gắn vào DNA của tế bào bị nhiễm

và men thủy phân proteine (enzym protease) có tác dụng cắt các polyproteinđược mã hóa thành các protein cấu trúc hoặc chức năng, tổng hợp thành một

vi rút đầy đủ

Sự nhân lên của HIV-1 diễn ra trong các tế bào đích chủ yếu là các tếbào lympho TCD4 và một số tế bào khác có thụ thể CD4 Quá trình xâmnhập và nhân lên của vi rút HIV qua các giai đoạn:

- Giai đoạn gắn kết và xâm nhập vào tế bào đích;

- Giai đoạn sao chép ngược và tích hợp;

- Giai đoạn nhân lên trong tế bào đích;

- Giai đoạn nảy chồi giải phóng ra môi trường ngoại bào để trở thành vi rút hoàn chỉnh

Thuốc ARV được nghiên cứu và sáng chế dựa trên hiểu biết về cấu trúc

và chu kỳ nhân lên của HIV Mỗi nhóm thuốc ARV tác động vào 1 khâutrong quá trình nhân lên của HIV

1.1.2 Nguồn truyền nhiễm và các phương thức lây truyền HIV

Người nhiễm HIV và bệnh nhân AIDS là ổ chứa và là nguồn lây truyềnHIV duy nhất Mặc dù có sự phân bố rộng lớn của HIV trong cơ thể, nhưngchỉ có máu, tinh dịch và dịch tiết âm đạo đóng vai trò quan trọng trong việclàm lây truyền HIV theo 3 phương thức :

*Lây truyền qua đường tình dục: Tất cả các hình thức quan hệ tình dục với

người nhiễm HIV đều có nguy cơ lây nhiễm HIV, tuy nhiên mức độ nguy cơ làkhác nhau Lây truyền qua đường tình dục là phương thức lây truyền quantrọng và phổ biến nhất, khoảng 80% số trường hợp nhiễm trên thế giới lâytruyền qua con đường này Tại Việt Nam, lây nhiễm HIV qua tình dục tăngnhanh trong những năm gần đây, tỷ lệ lây nhiễm tăng từ 45% năm 2013 lên50,8% năm 2015

*Lây truyền qua đường máu: HIV có nhiều trong máu toàn phần cũng như

trong các thành phần của máu Do đó, HIV có thể lây truyền qua máu và cácchế phẩm của máu có nhiễm HIV như truyền máu, các sản phẩm của máuhoặc ghép mô, tạng bị nhiễm HIV Nguy cơ nhiễm HIV qua truyền máu có tỷ

lệ rất cao, trên 90% HIV cũng có thể lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp với

máu, như việc dùng chung bơm kim tiêm hay sử dụng chung các dụng cụxuyên chích qua da có dính máu của người khác Ở các nước đang phát triển,trong đó có Việt Nam, HIV lây truyền qua sử dụng chung bơm kim tiêm ởnhóm tiêm chích ma túy chiếm tỷ trọng cao Tuy nhiên, lây nhiễm qua tiêmchích ma túy đang giảm dần ở Việt Nam, tỷ lệ lây nhiễm giảm từ 42,4% năm

2013 xuống 36,1% năm 2015

*Lây truyền HIV từ mẹ sang con: Người mẹ nhiễm HIV có thể truyền cho

con với tỷ lệ 25 - 40% đối với HIV-1 Sự lây truyển có thể xảy ra ở cả 3 thờikỳ: Khi mang thai, trong khi sinh và cho con bú Tỷ lệ lây truyền HIV từ mẹ

sang con ở Việt Nam chiếm 2,4% năm 2013 và 2,8% năm 2015

1.1.3 Phân bố dịch HIV/AIDS

*Trên thế giới

Những ca bệnh AIDS đầu tiên được phát hiện tháng 6 năm 1981 tại LosAngeles (Mỹ) trên 5 người tình dục đồng giới nam bị nhiễm trùng

Pneumocytis carinii do suy giảm miễn dịch mắc phải Sau đó nhiều nơi lần

lượt công bố các ca bệnh lâm sàng tương tự, đặc biệt từ khi phát triển ra cácphương pháp xét nghiệm HIV

Theo báo cáo của Chương trình phối hợp Liên hợp quốc về HIV/AIDS(UNAIDS), đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệungười sống chung với HIV Dịch tập trung nặng nề nhất ở các nước thuộcĐông và Nam Phi với 19,0 (17,7 - 20,5) triệu người nhiễm, tiếp đến là khuvực Tây và Trung Phi 6,5 (5,3 - 7,8) triệu người Châu Á và Thái Bình Dương

là khu vực có số nhiễm HIV đứng thứ 3 thế giới có 5,1 (4,4 - 5,9) triệu ngườisống chung với HIV Tại châu Á, số người nhiễm tập trung ở một số quốc gianhư Ấn Độ có khoảng 2.100.000 ca, Trung Quốc 780.000, Indonesia 610.000,Thái Lan 450.000 và Việt Nam ước tính có 260.000 ca Với số ca nhiễm ướctính như hiện nay, Việt Nam đứng thứ năm trong số mười hai quốc gia cógánh nặng HIV cao nhất trong khu vực

* Tình hình nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam và Hà Nội

28661 55192 99146 154096 207212 242168 274075

313870 298151

* Nguồn: Bộ Y tế (2016)

Từ trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện năm 1990, đến31/12/2015, toàn quốc có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716trường hợp đã tử vong Ước tính cả nước có 254.000 người nhiễm còn sống

và mỗi năm có khoảng 12.000 - 14.000 trường hợp mới nhiễm HIV

Hà Nội có số người nhiễm HIV lũy tích cao thứ 2 trong cả nước hiệnnay, sau Thành phố Hồ Chí Minh Đến 31/12/2015, Hà Nội có 18.535 trườnghợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong Tỷ lệ hiệnnhiễm HIV/AIDS là 249 người/100.000 dân; 100% quận/huyện, 93,8% xã/phường/ thị trấn của Hà Nội đã phát hiện người nhiễm HIV

1.2 Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS

1.2.1 Tiến triển của nhiễm HIV

- Nhiễm HIV cấp tính: Xảy ra sau khi nhiễm HIV vài tuần đến vài tháng.

Khoảng 30% những người nhiễm HIV có thể có biểu hiện như sốt, mệt mỏi,sưng hạch, nổi mẩn đỏ ở da và rồi tự khỏi Đây cũng là lúc mà cơ thể sản xuất

ra kháng thể mà người ta có thể phát hiện được bằng xét nghiệm

- Nhiễm HIV không triệu chứng: Tiếp theo người nhiễm sẽ chuyển sang giai

đoạn nhiễm mạn tính không triệu chứng Nếu diễn biến tự nhiên, thời kỳ nàykéo dài khoảng 8 - 10 năm Trong giai đoạn này, số lượng tế bào T-CD4 giảmdần, hệ miễn dịch mất kiểm soát sự nhân lên của vi rút và khả năng chốngnhiễm khuẩn của hệ miễn dịch cũng suy giảm theo

- Giai đoạn có biểu hiện các triệu chứng lâm sàng: Bệnh diễn biến từ nhẹ là

các bệnh có liên quan đến HIV, không đe dọa tính mạng (giai đoạn 3) đếnnặng (giai đoạn 4) là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải điển hình haycòn gọi là AIDS AIDS là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh “Acquiredimmune deficiency syndrome” Giai đoạn cuối, khi nhiễm HIV chuyển sangAIDS, bệnh nhân hầu như không có khả năng chống đỡ các bệnh nhiễm trùng

thông thường, cơ thể xuất hiện các bệnh nhiễm trùng cơ hội, ung thư và chínhcác bệnh này thường là nguyên nhân gây tử vong cho người bệnh

Tần suất mắc và lâm sàng của các nhiễm trùng cơ hội phụ thuộc vào mức

độ suy giảm miễn dịch, hành vi nguy cơ và các yếu tố khác như vị trí địa lý vàđiều kiện kinh tế - xã hội Ví dụ, bệnh nhân nam đồng tính hay mắc SarcomaKaposi do đồng nhiễm HHV8 (Human Herpesvirus 8) Bệnh lao hay gặp ởcác nước đang phát triển trong đó có Việt nam Bệnh nhiễm trùng cơ hội cóliên quan chặt chẽ với số lượng tế bào T-CD4, số lượng tế bào càng thấp thìcàng dễ bị mắc các nhiễm trùng cơ hội và mức T-CD4 quyết định nguy cơmắc loại nhiễm trùng cơ hội nào Nhiều nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy,người nhiễm HIV mắc bệnh nhiễm trùng cơ hội với tỷ lệ khá cao, phổ biến lànhiễm trùng đường hô hấp, lao, nấm, tiêu chảy kéo dài và suy kiệt

1.2.2 Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn

Có nhiều cách phân loại giai đoạn lâm sàng, đa số các nước sử dụngphân loại của Trung tâm dự phòng và kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ và Tổ chức

Y tế thế giới Tại Việt Nam, từ 2009 đến nay, hướng dẫn phân loại giai đoạnlâm sàng của Bộ Y tế áp dụng theo Tổ chức Y tế thế giới Nhiễm HIV ởngười lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàng tùy thuộcvào triệu chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm :

* Giai đoạn lâm sàng 1: Bệnh nhân thường không có biểu hiện triệu chứng

* Giai đoạn lâm sàng 2: Bệnh nhân có triệu chứng nhẹ như:

- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)

- Nhiễm trùng đường hô trên hấp tái diễn hoặc bệnh lý ở da, niêm mạc

* Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể), tiêu chảyhoặc sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng

- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn; Lao

phổi; Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn; Thiếu máu (Hb < 80g/l), giảm bạch cầu

trung tính, và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính không rõ nguyên nhân.

* Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng như:

- Hội chứng suy mòn (sút cân > 10% trọng lượng cơ thể, kèm theo sốt kéo dàitrên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân)

- Bệnh nhân mắc các bệnh như: Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP); Lao ngoài phổi; Nhiễm Candida thực quản; Bệnh do Cytomegalovirus (CMV)

ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác; Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh

trung ương; U lympho ở não hoặc u lymho non-Hodgkin tế bào B; Một sốbệnh lý ung thư: Sarcoma Kaposi, Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư

biểu mô); Các bệnh lý về thận: Bệnh do Leishmania lan tỏa không điển hình.

Nhiều báo cáo cho thấy người nhiễm HIV ở Việt Nam thường tiếp cậnđiều trị ARV ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4, tỷ lệ dao động từ 57,9 - 83,7%trong các báo cáo

1.2.3 Các giai đoạn miễn dịch

Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễmHIV được đánh giá thông qua số lượng tế bào T-CD4

Bảng 1.1 Phân giai đoạn miễn dịch ở người lớn và trẻ trên 5 tuổi

1.3 Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV

Mặc dù không điều trị khỏi hoàn toàn nhiễm HIV nhưng các thuốc ARV

có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhânlên của vi rút trong tế bào vật chủ Mỗi nhóm thuốc nhằm tới một bước khácnhau trong chu trình sống của vi rút khi nó gây nhiễm một tế bào lympho T-CD4 hoặc một tế bào đích Điều này làm phục hồi hệ thống miễn dịch, giảmtình trạng mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội và bệnh liên quan ở người nhiễmHIV Điều trị HIV bằng thuốc ARV không chỉ kéo dài cuộc sống cho ngườinhiễm mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm sang ngườikhác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục

1.3.1 Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV

* Trên thế giới:

Bảng 1.2 Số người nhiễm HIV đang điều trị ARV trên thế giới

*Nguồn: UNAIDS (2016)

Số người nhiễm được điều trị ARV đã tăng nhanh ở các khu vực trêntoàn cầu trong những năm qua, từ 7,5 triệu người năm 2010 lên 17.025.900vào năm 2015 Đông và Nam Phi là khu vực có số người điều trị ARV lớnnhất thế giới (10.252.400 người), đứng thứ 2 là Châu Á và Thái Bình Dương(2.071.900 người), tiếp theo là Tây và Trung Phi (1.830.700 người)

*Tại Việt Nam:

Biểu đồ 1.2 Xu hướng gia tăng bệnh nhân điều trị ARV tại Việt Nam

* Nguồn: Bộ Y tế (2014)

Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị vàocuối 2005 Trong những năm qua, với sự hỗ trợ của các tổ chức quốc tế, sốbệnh nhân được điều trị ARV tăng lên nhanh chóng thể hiện qua Biểu đồ 1.2.Đến cuối 2015, có 106.423 bệnh nhân đang điều trị ARV, tăng trên 57.000 sovới cuối 2010 Tuy vậy, số người điều trị chỉ đạt 42% số ước tính nhiễm HIVtrong cộng đồng Cùng thời điểm, tại Hà Nội có 10.569 bệnh nhân đang điềutrị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị của cả nước, là địa phương có số bệnhnhân cao thứ 2, sau thành phố Hồ Chí Minh

1.3.2 Các thuốc ARV

Thuốc ARV được phát minh dựa trên sự hiểu biết về cấu trúc và chu kỳnhân lên của HIV Zidovudine là thuốc đầu tiên được phép sử dụng điều trịcho người nhiễm HIV/AIDS vào năm 1987 Đến nay đã có 5 nhóm thuốcARV được cấp phép lưu hành, phân nhóm theo cơ chế tác động như sau:

- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside – NRTIs;

- Nhóm ức chế enzyme sao chép ngược non-nucleoside – NNRTIs;

- Nhóm ức chế protease – Pis;

- Nhóm ức chế enzyme tích hợp;

- Nhóm ức chế xâm nhập (gồm ức chế gắn vi rút và ức chế hòa màng)

Bảng 1.3 Các nhóm thuốc ARV và cơ chế tác động

Stavudine d4T Zidovudine AZT Emtricitabine FTC Didanosine DdI

và ức chế hoạt động của enzyme.

Delavirdine DLV Etravirine ETV

Saquinavir SQV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Nelfinavir NFV Atazanavir ATV

Darunavir DRV Tipranavir TPV

Thuốc ức chế

enzyme integrase

Raltegravir RAL Ức chế sự sát nhập DNA

vi rút vào DNA bộ gen của tế bào chủ.

Elvitegravir GS-9137 Thuốc ức chế hòa

Ngăn cản sự hòa màng của vi rút vào tế bào chủ Thuốc ức chế xâm

Ức chế quá trình HIV gắn lên tế bào đích

*Nguồn: Christian.H (2007), WHO (2010, 2013)

* Các thuốc ARV được sử dụng chủ yếu ở Việt Nam gồm :

- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine

(AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC)

- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non - nucleoside (NNRTIs):

Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV)

- Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV),

atazanavir (ATV)

1.3.3 Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV

Zidovudine là thuốc ARV đầu tiên được đưa vào điều trị cho ngườinhiễm HIV vào năm 1987 Tuy nhiên, việc điều trị bằng 1 thuốc hay kết hợp

2 loại thuốc ARV cho thấy hiệu quả điều trị không kéo dài và không có khảnăng ức chế sự nhân lên của HIV Phác đồ điều trị kết hợp 3 loại thuốc ARVvới thuật ngữ “Liệu pháp điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao” (highlyactive anti-retroviral therapy - HAART) được WHO khuyến cáo sử dụng từ

1996 Vào thời gian này, điều trị ARV còn hạn chế và chủ yếu tập trung ởcác nước phát triển, các phác đồ điều trị ARV có xu hướng cập nhật các thuốcmới và theo tình trạng của từng người bệnh cụ thể Nhằm mở rộng điều trị,WHO bắt đầu khuyến cáo phác đồ điều trị ARV vào năm 2002 Theo đó, cácphác đồ điều trị bằng ARV được chuẩn hóa thành công thức chung Cùng vớikết quả nghiên cứu khoa học, kinh nghiệm trên bệnh nhân điều trị ARV, sự rađời của các thuốc mới và bằng chứng về phản ứng có hại của thuốc thì tiêuchuẩn và các phác đồ điều trị bằng thuốc ARV đã thay đổi theo thời gian Cáckhuyến cáo tiếp theo của WHO được ban hành vào năm 2006, 2010 và 2013,trong đó một số thuốc ARV đã khuyến cáo ngừng sử dụng hoặc hạn chế sửdụng do phản ứng có hại nghiêm trọng

Tại Việt Nam, điều trị ARV tuân theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trịHIV/AIDS của Bộ Y tế Tài liệu hướng dẫn điều trị đầu tiên được Bộ Y tế banhành năm 2000 Các hướng dẫn sau đó được biên soạn trên cơ sở cập nhật

khuyến cáo của WHO, ban hành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015 Tiêuchuẩn điều trị ngày càng được mở rộng giúp người nhiễm sớm tiếp cận vớithuốc ARV

Bảng 1.4 Phác đồ bắt đầu điều trị ARV tại Việt Nam qua các năm

2009 Người lớn 1 AZT +3TC +NVP hoặc

2 D4T +3TC + NVP

1- AZT/d4T + 3TC + EFV 2- TDF + 3TC+ NVP/EFV 3- AZT+ 3TC+ TDF

Sử dụng emtricitabine (FTC) thay thế cho 3TC

Zalcitabine (ddC) có nhiều độc tính nên chỉ sau 1 thời gian ngắn, thuốcnày đã không còn được sử dụng Với độc tính gây phản ứng có hại không hồiphục (rối loạn chuyển hóa mỡ và viêm dây thần kinh ngoại biên) củastavudine (d4T), năm 2010 WHO khuyến cáo các quốc gia nên thay thế dầnviệc sử dụng d4T bằng zidovudine (AZT) hoặc TDF Khuyến cáo tiếp theocủa WHO năm 2013 nhằm mục đích hợp nhất điều trị và dự phòng, tối ưu lợi

ích của phác đồ điều trị ARV Năm 2011, Bộ Y tế đã cập nhật lần thứ tư, năm

2015 cập nhật lần thứ năm khuyến cáo của WHO và ban hành Hướng dẫnchẩn đoán điều trị HIV/AIDS tại Quyết định 4139/QĐ-BYT ngày 02/01/2011

và 3047/QĐ-BYT ngày 22/07/2015 Tài liệu hướng dẫn mới đưa ra các thayđổi lớn về tiêu chuẩn và phác đồ điều trị ARV Phác đồ ưu tiên chỉ định chobệnh nhân bắt đầu điều trị là TDF/3TC/EFV, việc sử dụng viên kết hợp ngày

1 một lần nhằm tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Thực hiện Hướng dẫn năm 2011, từ năm 2013 số bệnh nhân điều trị phác

đồ chứa TDF và EFV ở Hà Nội đã tăng lên nhanh chóng Đến 31/12/2015,67% (4.797/ 7.160) bệnh nhân của Hà Nội đang sử dụng phác đồ chứa TDF;53,6% (3.839/ 7.160) bệnh nhân đang điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV và 98%(1.360/1.388) bệnh nhân lần đầu điều trị ARV trong năm 2015 được chỉ địnhphác đồ TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP

1.4 Biến cố bất lợi và phản ứng có hại của thuốc ARV

1.4.1 Một số khái niệm

* Biến cố bất lợi (adverse event - AE)

Biến cố bất lợi của thuốc, từ nguyên bản tiếng Anh: Adverse event (AE)

hoặc adverse drug event (ADE) Theo định nghĩa của WHO: Biến cố bất lợi “Là

bất kì biến cố không thuận tiện nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với thuốc điều trị”

* Phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reactions – ADR)

Luật dược được Quốc hội ban hành năm 2005 quy định: “Phản ứng có

hại của thuốc là những tác dụng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở liều dùng bình thường” Định nghĩa được nhắc lại trong Luật

dược sửa đổi, ban hành năm 2016: “Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng

không mong muốn, có hại đến sức khỏe, có thể xảy ra ở liều dùng bình thường”

* Tác dụng phụ (side effects)

Tác dụng phụ của một thuốc là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị và có thể gây hại cho người sử dụng, xảy ra ở liều thường dùng và liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc Trong quá trình nghiên cứu, tác

dụng phụ của thuốc có thể trở thành tác dụng chính hay tác dụng điều trị Tài liệu hướng dẫn Chẩn đoán điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế sử dụng

thuật ngữ “tác dụng phụ/ độc tính của thuốc” Tài liệu khuyến cáo điều trị HIV/AIDS của WHO thường dùng“drug toxicities”, dịch tiếng Việt “độc tính

của thuốc” Các thuật ngữ này đều nhằm mô tả các tác dụng không mong

muốn hay phản ứng có hại của thuốc ARV Xét theo định nghĩa trên, việc

dùng thuật ngữ “tác dụng phụ” chưa thật sự chính xác, còn thuật ngữ “độc

tính” đến nay chưa có khái niệm cụ thể

Thuật ngữ ADR và AE thường được sử dụng nhầm lẫn Trong thực tế,rất khó để xác định chắc chắn một thuốc chịu trách nhiệm gây ra một biến cốbất lợi trên một cá thể bệnh hay không Biến cố bất lợi xảy ra trong quá trìnhđiều trị có thể liên quan đến đặc điểm bệnh lý của người bệnh hoặc thuốc họđang sử dụng Khi xảy ra biến cố bất lợi trong quá trình điều trị cần xem xétnguyên nhân có liên quan đến thuốc hay do các nguyên nhân khác Khi đánhgiá thuốc có thể là nguyên nhân, biến cố bất lợi được gọi là phản ứng có hạinghi ngờ do thuốc

Việc xác định rõ nguyên nhân gây phản ứng có hại (xác định mối liên hệnhân quả) là quy trình phức tạp đòi hỏi thu thập đầy đủ thông tin về ngườibệnh, về phản ứng có hại, về thuốc nghi ngờ, liều lượng, cách dùng và thuốcdùng đồng thời, sau đó dùng các thang đánh giá của WHO hoặc của Naranjo

để xác mối liên hệ nhân quả (Phụ lục 6) Tuy nhiên, với cơ sở khám bệnh,

chữa bệnh cần ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghi ngờ do thuốc màkhông cần kèm theo bất kỳ đánh giá nào

Trong khuôn khổ nghiên cứu này, do không thể thành lập được hội đồngchuyên gia để thẩm định nguyên nhân gây ra biến cố bất lợi có phải do thuốc

hay không, vì vậy mục tiêu, phương pháp và kết quả nghiên cứu của chúng tôi

chỉ dừng lại ở việc xác định nguy cơ gặp biến cố bất lợi ở người bệnh có sử dụng thuốc Các thuật ngữ “biến cố bất lợi”, “phản ứng có hại”, “độc tính”

nhắc đến ở phần tổng quan được giữ nguyên văn các tài liệu trích dẫn

1.4.2 Khái quát về phản ứng có hại/ độc tính của thuốc ARV

Các thuốc ARV mặc dù giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnhnhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các phản ứng có hại, thậmchí nghiêm trọng Một nghiên cứu tại Trung Quốc (2015) đã báo cáo 25,8%(817/3.372) bệnh nhân phải ngừng và thay đổi phác đồ điều trị bậc một, trong

đó 92,4% (805/817) là do độc tính của thuốc Nghiên cứu ở Iran từ 2005

-2007 cũng ghi nhận 87,6% bệnh nhân gặp ít nhất một phản ứng có hại ThuốcARV gây độc ở nhiều cơ quan với phản ứng có hại khá đa dạng Tại ViệtNam, nghiên cứu của Nguyễn Phương Thúy (2013) ghi nhận 49,1% (317/597)bệnh nhân xuất hiện phản ứng có hại Tóm tắt phản ứng có hại/độc tính củamột số thuốc ARV đã và đang sử dụng trong Chương trình phòng, chống

HIV/AIDS tại Việt Nam trong bảng 1.5.

Bảng 1.5 Phản ứng có hại/ độc tính của một số thuốc ARV

Thuốc

Các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide (NRTIs)

TDF

- Độc tính với thận: Gây suy thận, hội chứng Fanconi

- Ảnh hưởng lên sự phát triển xương: Giảm mật độ khoáng của xương

- Nhiễm toan chuyển hóa lactic hay bệnh gan to kèm thoái hóa gan nặng, viêm tụy nặng

- Bùng phát viêm gan B trên đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B sau khi ngừng điều trị TDF

AZT

- Độc tính với tủy xương gây thiếu máu, mệt mỏi, đau đầu

- Buồn nôn, nôn, viêm gan, bệnh lý cơ

- Toan lactic với thoái hóa mỡ gan

ABC

- Phản ứng quá mẫn, thường trong 6 tuần đầu điều trị; Biểu hiện: phát ban rải rác (có thể không có ban), sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, khó thở, ho, đau họng, tăng enzymes gan, phosphatasa kiềm…

3TC - Ít độc tính

- Đau đầu, mất ngủ, phát ban, toan lactic, thoái hóa mỡ gan

D4T - Bệnh lý thần kinh ngoại vi, teo mỡ hoặc loạn dưỡng mỡ

- Toan lactic hoặc gan to và nhiễm mỡ nặng, viêm tụy nặng

Các thuốc ức chế men sao chép ngược non-nucleoside (NNRTIs)

EFV

- Phát ban, hội chứng Stevens-Johnson

- Độc tính thần kinh trung ương nặng và kéo dài, bao gồm mất ngủ, ác mộng, ảo giác, rối loạn tâm trạng (trầm cảm, lú lẫn)

- Tăng bilirubin gián tiếp trong máu

- Rối loạn chuyển hóa mỡ: tích tụ mỡ (nội tạng, vú, cổ); Tăng lipid máu; Rối loạn chuyển hóa glucose (tiểu đường kháng insulin, tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, viêm tuỵ)

- Block nhĩ thất độ 1 (PR kéo dài trên điện tim)

*Nguồn: Bộ Y Tế (2009) và WHO (2010, 2013)

Các thuốc ARV gây phản ứng có hại ở rất nhiều cơ quan, một thuốc cóthể gây độc nhiều cơ quan và phản ứng có hại ở một cơ quan có thể do nhiềuthuốc gây ra Nhưng đến nay, vấn đề chính của TDF là gây độc với thận vàvấn đề chính của EFV là gây độc thần kinh trung ương

1.5 Phản ứng có hại của tenofovir

1.5.1 Một số thông tin về thuốc tenofovir

Tenofovir, gọi đầy đủ là tenofovir disoproxil fumarate (TDF) thuộcnhóm thuốc ức chế men sao mã ngược nucleoside (NTRIs) Nhờ những dữ

liệu lâm sàng có tính thuyết phục, TDF đã được cấp giấy phép sử dụng năm

2001 Các thuốc ARV nhóm NTRI gồm abacavir, didanosine, emtricitabine,lamivudine, stavudine và tenofovir Didanosine hiện không còn sử dụng.Stavudine cũng không dùng điều trị cho người lớn do tác dụng phụ không hồiphục Hiện nay, TDF được sử dụng rộng rãi như một lựa chọn đầu tay trongcác hướng dẫn điều trị HIV trên thế giới nhờ dung nạp tốt, hiệu lực cao trongphác đồ phối hợp, sử dụng tiện lợi (mỗi ngày 1 viên) giúp tăng tuân thủ điềutrị TDF được trình bày dưới dạng viên nén, mỗi viên chứa 300 mg tenofovirdisoproxil fumarate tương đương 245 mg tenofovir disoproxil TDF được chỉđịnh phối hợp với các thuốc ARV khác cho điều trị nhiễm HIV-1 ở ngườitrưởng thành và trẻ em trên 12 tuổi, điều trị viêm gan B mạn tính có hoặckhông liên quan đến các bệnh lý về gan khác

Liều lượng của TDF: Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi (cân nặng >35 kg)

uống một viên nén 300 mg, ngày một lần Không có đủ dữ liệu để khuyến cáoliều dùng thích hợp cho các bệnh nhân trên 65 tuổi Với bệnh nhân có bệnhthận, căn cứ mức lọc cầu thận ước tính chỉnh liều như sau :

- Mức lọc cầu thận 30 - 49ml/phút: 300mg TDF cách mỗi 48 giờ;

- Mức lọc cầu thận 10 - 29ml/phút: 300mg TDF cách mỗi 72 - 96 giờ;

- Mức lọc cầu thận < 10ml/phút và không lọc máu: Chống chỉ định;

- Khi suy thận có lọc máu: 300 mg TDF cách mỗi 7 ngày

Chuyển hóa và thải trừ: Sau khi uống TDF, thời gian bán thải của TDF

khoảng 17 giờ TDF được đào thải bởi sự phối hợp của lọc ở cầu thận và bàitiết chủ động qua ống thận Có sự cạnh tranh về đào thải giữa thuốc với cáchợp chất khác cũng được đào thải qua thận

1.5.2 Phản ứng có hại của tenofovir

TDF thuộc nhóm NRTIs và có các phản ứng có hại đặc trưng của nhómnày khi điều trị kéo dài, bao gồm nhiễm độc thần kinh, nhiễm toan chuyểnhóa lactic, viêm đa dây thần kinh và viêm tụy Mặc dù ban đầu, rối loạn phân

bố mỡ được quy cho việc điều trị bằng thuốc ức chế protease nhưng thực ra

có nhiều rối loạn về chuyển hoá (đặc biệt là rối loạn phân bố mỡ) hiện cũngđược cho là đặc tính của thuốc NRTIs Các phản ứng có hại của TDF có thểgặp bao gồm :

- Toan huyết acid lactic và gan to trầm trọng có thoái hóa mỡ;

- Làm trầm trọng hơn bệnh viêm gan đang có sau khi dừng điều trị TDF ởnhững bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B;

- Gây suy thận mới mắc hoặc làm cho suy thận cũ nặng hơn;

- Giảm mật độ xương và chất khoáng trong xương: Giảm mật độ xương liênquan đến TDF đã được quan sát thấy ở trẻ em, mặc dù chưa rõ giảm mật độxương và chất khoáng sẽ ảnh hưởng như thế nào đến sự phát triển xươngtrong tương lai của trẻ Đến nay, vẫn chưa xác định được phương pháp chínhxác và khả thi để đo mật độ khoáng xương, cũng chưa rõ làm thế nào để theodõi tốt nhất độc tính đối với xương của TDF ở trẻ em Xét nghiệm hấp thụ tia

X năng lượng kép không khả thi ở hầu hết các cơ sở điều trị Tuy nhiên, cầntheo dõi chặt chẽ sự phát triển khi trẻ em được điều trị TDF

- Tái phân phối hoặc tích lũy mỡ trong cơ thể bao gồm chứng béo phì, tích lũy

mỡ ở cột sống cổ (bướu trâu), teo lớp mỡ ngoại vi và vùng mặt, to vú và “hìnhdáng như hội chứng cushing” ở những bệnh nhân điều trị phác đồ có TDF Cơchế và hậu quả lâu dài của những biểu hiện này hiện chưa được biết rõ Mốiquan hệ nhân quả chưa được thiết lập

Độc tính với thận và ảnh hưởng lên sự phát triển xương được xem là 2vấn đề chính ở bệnh nhân điều trị TDF

1.5.3 Các nghiên cứu về biến cố bất lợi trên thận của tenofovir

*Dịch tễ:

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn chức năng thận ở người nhiễmHIV Theo tác giả Wyatt (2012), chấn thương thận cấp (acute kidney injury -AKI) hay bệnh thận mạn tính (chronic kidney disease - CKD) gặp nhiều hơn

ở người nhiễm HIV so với dân số nói chung Nguyên nhân phổ biến nhất củachấn thương thận cấp ở người nhiễm HIV có thể là nguyên nhân trước thận(mắc các bệnh nhiễm trùng, nhất là các bệnh giai đoạn AIDS), hay nguyênnhân tại thận (do dùng các thuốc hoặc hóa chất có độc tính với thận) và ngàycàng gia tăng bởi các bệnh kèm theo như tăng huyết áp, đái tháo đường Tạimột nghiên cứu khác (2006), Wyatt và cộng sự báo cáo, khi so sánh vớinhững người không nhiễm HIV, tỷ lệ suy thận cấp ở nhóm bị nhiễm HIV tăngđáng kể ở cả 2 nhóm trước và sau điều trị ARV với tỷ suất chênh tương ứng

là OR: 4,62; CI 95%: 4,30 - 4,95 và OR: 2,82; CI 95%: 2,66 - 2,99 Nghiêncứu của Lopes và cộng sự (2011) trên 489 bệnh nhân nhiễm HIV nhập việntại Bồ Đào Nha, tỷ lệ suy thận cấp là 18%, trong đó 59% do nhiễm trùnghuyết, 37,5% dùng thuốc độc cho thận, 21,6% do giảm thể tích, 20,5% sửdụng thuốc cản quang (radiocontrast use), ngoài ra còn các nguyên nhân khácnhư khối u hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu Các kết quả trên cho thấy suygiảm chức năng thận ở những bệnh nhân nhiễm HIV khá phổ biến, ngay cảđối với người nhiễm HIV chưa sử dụng TDF và rối loạn chức năng thận cóthể bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau

Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trước khi phê duyệt TDF đã báocáo về các biến cố bất lợi trên thận gặp phải trên bệnh nhân HIV điều trị thuốcnày, mặc dù các bệnh nhân này có chức năng thận hoàn toàn bình thườngtrước điều trị Sau khi thuốc được phê duyệt và đưa vào sử dụng, hàng loạtcác trường hợp rối loạn chức năng thận liên quan tới việc sử dụng TDF đãđược báo cáo Nhiều báo cáo về mối liên quan giữa việc sử dụng TDF vớibiến cố bất lợi trên ống lượn gần, đái tháo nhạt, giảm độ lọc cầu thận có thểdẫn đến tổn thương thận cấp hoặc bệnh thận mạn tính Vị trí tác động chínhgây độc trên thận của TDF là ở ống thận (ống lượn gần) Tổn thương thậnliên quan đến TDF có thể biểu hiện ở hai dạng chính: Thứ nhất là suy thậncấp tính, thường trong những tháng đầu điều trị cùng với suy giảm chức năng

lọc cầu thận; Thứ hai là rối loạn chức năng ống thận thường ở mức độ nhẹ vàchỉ có rất hiếm các trường hợp biểu hiện hội chứng Fanconi (đặc trưng bởi sựtăng protein niệu, acid amin niệu, phosphat niệu, glucose niệu, mất bicarbonat

và có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa) Tuy nhiên, theo Gupta thì hộichứng Fanconi lại không phải quá hiếm gặp, đánh giá hồi cứu các biến cố bấtlợi dựa trên hệ thống báo cáo từ năm 2001 đến năm 2006 cho thấy hội chứngFanconi có liên quan với sử dụng TDF, trong 164 trường hợp xác định hộichứng Fanconi, đa số (83%) đối tượng đã được điều trị bằng các thuốc ức chếprotease và TDF Phân tích meta được thực hiện bởi Cooper và cộng sự(2010) trên 17 nghiên cứu với tổng cộng 10.889 bệnh nhân cho thấy có sự suygiảm chức năng thận rõ rệt cũng như tăng đáng kể nguy cơ xuất hiện suy thậncấp ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác đồ chứa TDF so với những bệnhnhân không sử dụng TDF Tuy nhiên ảnh hưởng trên lâm sàng của hiện tượngnày không thực sự đáng kể Nghiên cứu thuần tập của Patel trên những bệnhnhân bắt đầu phác đồ chứa TDF từ tháng 1/2007 đến 8/2010 ở miền Tây Ấn

Độ cho kết quả: 6,53% (83/1.271) bệnh nhân gặp AE trên thận, trong đó6,14% (76/1.271) bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh trên giới hạn bìnhthường (>1,2 mg%) và 0,39% có rối loạn chức năng ống thận (ống lượn gần).Trong đó, bệnh nhân dùng phác đồ TDF phối hợp với các thuốc ức chếprotease có tỷ lệ gặp AE là 9,44% (41/434) cao hơn so với 5,01% (42/837) ởnhóm bệnh nhân dùng phác đồ phối hợp với NNRTI Thời gian trung bìnhgặp AE trên thận là 154 (15 - 935) ngày Nghiên cứu hồi cứu của Nishijima

và cộng sự tại Nhật Bản (2011) đã ghi nhận 19,6% bệnh nhân có rối loạnchức năng thận với độ lọc cầu thận ước tính (estimating glomerular filtrationrate - eGFR) giảm < 25% so với mức cơ sở ở bệnh nhân sử dụng TDF, tỷ lệmắc ước tính là 10,5/100 người-năm Nghiên cứu vừa tiến cứu vừa hồi cứucủa Chaisiri và cộng sự tại Thái Lan năm 2010, tỷ lệ gặp rối loạn chức năngthận là 19,3% Nghiên cứu thuần tập hồi cứu của Chua CA tại Singapore từ

7/2007 đến 12/2009 ở bệnh nhân HIV điều trị ARV phác đồ chứa TDF:11,7% (18/154) bệnh nhân có eGFR lúc bắt đầu > 50 ml/ph gặp biến cố bất lợitrên thận trong quá trình theo dõi (với định nghĩa eGFR ≤ 50 ml/ph), trong đó

có 6,5% bệnh nhân (10/154) bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trong vòng 6 tháng

kể từ khi bắt đầu điều trị TDF Đa số các rối loạn ở mức độ nhẹ (10,3% bệnhnhân có eGFR giảm > 25% và 1,3% giảm hơn 50%) Tại Việt Nam, nghiêncứu của Daisuke Mizushima và cộng sự (2014) tại bệnh viện Bệnh nhiệt đớiTrung ương trên 556 bệnh nhân điều trị ARV, kết quả có 12,4% (19/153) bệnhnhân điều trị TDF giảm eGFR trên 25% so với cơ sở trong thời gian 18 thángnghiên cứu Tuy nhiên, thời gian phơi nhiễm với TDF trong tất cả các nghiêncứu được cho là quá ngắn để cho thấy nguy cơ gia tăng tình trạng suy thận, gãyxương và thay đổi phân bố mỡ

* Đặc điểm biến cố bất lợi trên thận của tenofovir

Mặc dù tỷ lệ gặp biến cố bất lợi rất khác nhau giữa các nghiên cứu,nhưng các kết quả đều cho thấy việc sử dụng TDF ở bệnh nhân HIV chỉ làmgiảm không đáng kể eGFR, suy giảm đáng kể chức năng cầu thận là hiếm,tiến triển nặng chỉ xảy ra trong một số ít trường hợp, rối loạn chức năng ốngthận chủ yếu biểu hiện ở cận lâm sàng Phân tích meta của Cooper và cộng

sự (2010) cho thấy có sự suy giảm chức năng thận rõ rệt cũng như tăng đáng

kể nguy cơ xuất hiện suy thận cấp ở bệnh nhân nhiễm HIV có sử dụng phác

đồ chứa TDF so với những bệnh nhân không sử dụng TDF Tuy nhiên ý nghĩalâm sàng của hiện tượng này không thực sự đáng kể

* Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị TDF

Các yếu tố làm tăng nguy cơ gây biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhânđiều trị TDF theo các báo cáo là giới nữ, tuổi cao, cân nặng thấp, CD4 thấp,

có các bệnh mắc kèm, có tiền sử bệnh thận, đồng nhiễm viêm gan C, dùngkèm các thuốc gây độc với thận Tuổi cao, cao huyết áp, đái tháo đường là

các yếu tố nguy cơ được báo cáo trong nghiên cứu của Calza (2011) Nghiêncứu của Kamkuemah (2015) lại cho kết quả: Nam giới, thiếu máu và ức chếmiễn dịch (giai đoạn lâm sàng III/IV hay CD4 dưới 100 tế bào/mm3 tăngnguy cơ suy giảm mức lọc cầu thận Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trênthận tăng lên khi kết hợp với các thuốc ức chế protease Theo Nishijima(2012), tỷ lệ rối loạn chức năng thận ở những bệnh nhân trọng lượng cơ thểthấp (< 60 kg) được điều trị với TDF là 9,84/100 người-năm, cao gấp đôinhững người điều trị với abacavir (4,55/100 người-năm) Nghiên cứu củaGervasoni (2013) cho thấy những phụ nữ trọng lượng cơ thể < 50 kg (n = 20)

có nồng độ TDF trong huyết tương cao hơn những người có trọng lượng ≥ 50

Kg (n = 20): 160 ± 93 ng/mL so với 71 ± 52 ng/mL, p< 0,001 Nồng độ TDFtrong huyết tương cao dẫn đến hậu quả cuối cùng làm tăng nguy cơ phát triểncác biến chứng thận và/ hoặc xương Bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên thận

có nồng độ TDF trong huyết tương cao hơn đáng kể những bệnh nhân khônggặp AE (145 ± 103 ng/mL so với 101 ± 67 ng/mL, p = 0,016); Tuổi của nhómgặp biến cố bất lợi trên thận là 48 ± 11, cao hơn so với những người khônggặp AE (43 ± 10), p = 0,031

*Cơ chế gây độc trên thận của tenofovir

Hiện nay, cơ chế gây độc trên thận của TDF vẫn chưa được giải thích rõràng Cơ chế thứ nhất được đưa ra là do TDF gây độc lên ty thể của ống lượngần thận (đặc biệt khi kết hợp với didanosine) thông qua ức chế ADNpolymerase γ có nhiệm vụ sao chép ADN ty thể (mtADN) Cơ chế thứ haiđược cho là do tương tác thuốc trong quá trình thải trừ xảy ra ở ống thận làmgiảm thải trừ TDF, tăng độc tính lên thận TDF được thải trừ ra khỏi cơ thểbằng lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận TDF được vận chuyển chủ độngvào tế bào ống thận nhờ hệ vận chuyển organic anion transporters (OAT) và

được bài tiết chủ động ra ngoài nhờ protein vận chuyển multidrug resistantprotein-4 (MRP4) và multidrug resistant protein-2 (MRP2) Hai protein nàytheo thứ tự được mã hóa bởi gen ABCC4 và ABCC2 Didanosine tương tácvới TDF thông qua cạnh tranh với OAT, trong khi các thuốc adefovir,ritonavir và cidoforvir tương tác với TDF thông qua ảnh hưởng đến MRP2.Ngoài ra, hiện tượng đa hình liên quan tới các gen ABCC4 và ABCC2 cũngliên quan đến cơ chế gây độc trên thận của TDF

* Phương pháp theo dõi và xác định biến cố bất lợi trên thận

Nhiều nghiên cứu đã được thiết kế nhằm xác định ảnh hưởng của TDF ởbệnh nhân HIV/AIDS, tuy nhiên các phương pháp xác định biến cố bất lợi trênthận cũng khác nhau Đa số các nghiên cứu dựa trên sự thay đổi nồng độcreatinine huyết thanh hay eGFR so với trước khi bắt đầu điều trị bằng TDF.Một số nghiên cứu khác còn sử dụng các xét nghiệm để chẩn đoán rối loạnchức năng ống thận được như có protein niệu, đường niệu, giảm axit uric máu,giảm nồng độ phosphat huyết tương và hạ kali máu

Định nghĩa về biến cố bất lợi trên thận cũng rất khác nhau giữa các nghiêncứu, tác giả Patel (2010) dựa trên mức độ tăng của nồng độ creatinine huyếtthanh sau khi sử dụng TDF hoặc có 2 trong số các dấu hiệu: Protein niệu,đường niệu, giảm axit uric máu, giảm nồng độ phosphat huyết tương và hạ kalimáu Các tác giả khác lại dựa trên mức độ giảm mức lọc cầu thận so với mộtgiá trị ngưỡng quy định ở từng nghiên cứu (eGFR < 50 hoặc 60ml/phút) Một

số nghiên cứu tại châu Á như: Thái Lan (2010), Nhật Bản (2011 và 2012), ViệtNam (2014) đã sử dụng định nghĩa giảm eGFR > 25% so với trước lúc bắt đầuđiều trị TDF Đến nay, vẫn chưa có hướng dẫn thống nhất để đánh giá chứcnăng thận ở bệnh nhân điều trị TDF Các thông số tốt nhất để theo dõi độc tínhtrên thận cần được đánh giá Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm

2009 và 2015 khuyến cáo theo dõi biến cố bất lợi trên thận liên quan tới TDFqua xét nghiệm nồng độ creatinine huyết thanh trước khi bắt đầu ARV và 6

tháng một lần sau điều trị Ước tính mức lọc cầu thận thường được sử dụngtrên lâm sàng là một tính toán dựa trên kết quả xét nghiệm creatinine huyếtthanh, cân nặng, tuổi giới Có nhiều công thức tính eGFR, khuyến cáo của Tổchức Y tế thế giới và Bộ Y tế, eGFR được tính qua độ thanh thải creatininetheo công thức Cockcroft-Gault :

eGFR= (140 – tuổi) x (cân nặng kg) x 0,85 (nếu là nữ)(72 x creatinine huyết thanh tính bằng mg%)

Quy đổi creatinine huyết thanh: 1 mg% = 88,4 µmol/l

Bộ Y tế hướng dẫn cần thiết thực hiện xét nghiệm nồng độ creatininehuyết thanh trước khi bắt đầu TDF Tuy nhiên, năm 2013, Tổ chức Y tế thếgiới cũng khuyến cáo việc không đo được độ thanh thải creatinine không phải

là cản trở đối với việc điều trị TDF, trừ người bệnh có nguy cơ cao bao gồmnhững bệnh nhân sẵn có bệnh thận, người cao tuổi, người có chỉ số khối cơ thểthấp hoặc các yếu tố nguy cơ cho thận khác như đái tháo đường lâu năm hoặctăng huyết áp chưa được kiểm soát, dùng phối hợp TDF với các thuốc ức chếprotease hoặc các thuốc khác gây độc với thận để phát hiện và hạn chế sự tiếntriển của suy thận

1.6 Phản ứng có hại của thuốc efavirenz

1.6.1 Một số thông tin về thuốc efavirenz

Efavirenz thuộc nhóm ức chế sao mã ngược không phải nucleoside.nhóm này hiện có 4 thuốc: Efavirenz, delavirdine, nevirapine và etravirine Bathuốc efavirenz, delavirdine, nevirapine được cấp phép sử dụng trên thịtrường từ 1996 - 1998 Etravirine thuộc thế hệ thứ hai được phép sử dụng tại

Mỹ năm 2008 Trong nhóm này, Việt Nam chỉ có 2 thuốc efavirenz vànevirapine Nevirapine được ưu tiên sử dụng tại Việt Nam trong phác đồ phốihợp từ năm 2005 đến 2011 Sau 2011, EFV được ưu tiên sử dụng trong trongphác đồ phối hợp với 2 thuốc NRTIs khác điều trị kháng HIV