HỌC VIỆN QUÂN YLÃ THỊ LAN GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ “TENOFOVIR + LAMIVUDIN
Trang 1HỌC VIỆN QUÂN Y
LÃ THỊ LAN
GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI
TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ
“TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/ NEVIRAPINE”
TẠI HÀ NỘI
Chuyên ngành: Dịch tễ họcMã số: 62 72 01 17
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hà Nội – 2017
Trang 2Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS TS Nguyễn Viết Nhung
2 PGS TS Đinh Hồng Dương
Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Thanh Long
Bộ Y tế
Phản biện 2: GS.TS Phạm Ngọc Đính
Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương
Phản biện 3: PGS.TS Hoàng Trung Vinh
Học viện Quân y
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
vào hồi: giờ ngày tháng năm 2017
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1 Thư viện Quốc Gia
2 Thư viện Học viện Quân y
Trang 3CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1 Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất
lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/SIDS điều trị bằng phác đồ có
efavirenz tại Hà Nội”, Tạp chí Y dược học quân sự, 41(8), tr.130-136.
2 Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất
lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng phác đồ có tenofovir tại
Hà Nội”, Tạp chí Y học Việt Nam, 445(2), tr.116-120.
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ
Chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở rộng, đến cuối 2015, số người nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại Việt Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám ngoại trú trên địa bàn Hà Nội Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của
Bộ Y tế Năm 2011, Bộ Y tế ban hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sungmột số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồ điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là tenofovir + lamivudine + efavirenz/ nevirapine
Mặc dù thuốc ARV cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng, tác động đến hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Theo khuyến cáo, tenofovir có độc tính chính cho thận và efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương Việc đánh giá tính an toàn của phác đồ có chứa tenofovir và efavirenz là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện về hai loại thuốc đang được dùng phổ biến
hiện nay, do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Giám sát nguy cơ xuất hiện biến
cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” tại Hà Nội với các mục tiêu :
1 Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố
bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015).
2 Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố
bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz hoặc nevirapine (2013-2015).
Những đóng góp mới của luận án:
1 Xác định được tần suất, đặc điểm và thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trênthần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine
2 Xác định được một số các yếu tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trênthần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2phác đồ nêu trên
Đây chính là cơ sở khoa học để đưa ra các khuyến cáo thực tế hơn cho cơ quanquản lý và cơ sở điều trị về theo dõi và xử trí biến cố bất lợi trên thần kinh trungương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng 2 phác đồ nêu trên
Bố cục luận án
Luận án gồm 127 trang (không kể phụ lục), 4 chương gồm: Đặt vấn đề (2trang), Chương 1 Tổng quan tài liệu (31 trang), Chương 2 Đối tượng và phươngpháp nghiên cứu (23 trang), Chương 3 Kết quả nghiên cứu (36 trang), Chương 4.Bàn luận (32 trang), Kết luận (2 trang), Khuyến nghị (1 trang); 44 bảng, 8 biểu đồ,
2 sơ đồ, 4 hình; 109 tài liệu tham khảo, trong đó 37 tài liệu tiếng Việt và 72 tàiliệu tiếng Anh
Trang 5Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS
HIV (human immunodeficiency virus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người.Đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sống chungvới HIV, Việt Nam có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716 trường hợp đã
tử vong Hà Nội có 18.535 trường hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợpđã tử vong
1.2 Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS
1.2.1 Tiến triển của nhiễm HIV
1.2.2 Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn
Nhiễm HIV ở người lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàngtùy thuộc vào triệu chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm
1.2.3 Các giai đoạn miễn dịch
Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễm HIV đượcchia 4 giai đoạn thông qua số lượng tế bào T-CD4:
1.3 Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
1.3.1 Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
Số người nhiễm được điều trị ARV trên toàn cầu đã tăng nhanh, từ 7,5 triệungười năm 2010 lên 17.025.900 vào năm 2015 Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từnăm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối 2005 Đến cuối 2015, có 106.423 bệnh nhânđang điều trị ARV, tăng trên 57.000 so với cuối 2010 Cùng thời điểm, tại Hà Nội có10.569 bệnh nhân đang điều trị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị của cả nước
1.3.2 Các thuốc ARV
Đến nay, thế giới đã có 5 nhóm thuốc ARV được lưu hành Tại Việt Nam, chỉ có
3 nhóm với các thuốc ARV được sử dụng gồm:
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine
(AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC)
- Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non – nucleoside (NNRTIs):
Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV)
- Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV),
atazanavir (ATV)
1.3.3 Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam được Bộ Y tế banhành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015 trên cơ sở cập nhật khuyến cáo củaWHO Theo đó, tiêu chuẩn và phác đồ điều trị cũng thay đổi theo thời gian
1.4 Biến cố bất lợi và phản ứng có hại của thuốc ARV
1.4.1 Một số khái niệm
* Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE)
Biến cố bất lợi của thuốc dịch nguyên bản tiếng Anh Adverse Event (AE) hoặc
Adverse Drug Event (ADE) Theo định nghĩa của WHO, biến cố bất lợi: “Là bất kì
biến cố không thuận tiện nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với thuốc điều trị”.
* Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions – ADR)
Luật dược được Quốc hội ban hành năm 2005 quy định: “Phản ứng có hại của
thuốc là những tác dụng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở liều dùng bình thường” Định nghĩa được nhắc lại trong Luật dược sửa đổi, ban hành
Trang 6năm 2016: “Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng không mong muốn, có hại đến
sức khỏe, có thể xảy ra ở liều dùng bình thường”.
* Tác dụng phụ (side effects)
Tác dụng phụ của một thuốc là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị
và có thể gây hại cho người sử dụng, xảy ra ở liều thường dùng và liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc Trong quá trình nghiên cứu, tác dụng phụ của thuốc có thể trở
thành tác dụng chính hay tác dụng điều trị
Một số tài liệu sử dụng thuật ngữ “tác dụng phụ” hay “drug toxicities - độc
tính của thuốc” đều nhằm mô tả các tác dụng không mong muốn hay phản ứng có hại
của thuốc ARV Xét theo định nghĩa trên, việc dùng thuật ngữ “tác dụng phụ” chưa thật sự chính xác, còn thuật ngữ “độc tính” đến nay chưa có khái niệm cụ thể
Thuật ngữ ADR và AE thường được sử dụng nhầm lẫn Trong thực tế, rất khó đểxác định chắc chắn một thuốc chịu trách nhiệm gây ra một biến cố bất lợi trên một cáthể bệnh hay không Biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị có thể liên quanđến đặc điểm bệnh lý hoặc thuốc đang sử dụng của người bệnh Khi xảy ra biến cốbất lợi trong quá trình điều trị cần xem xét nguyên nhân có liên quan đến thuốc hay
do các nguyên nhân khác Khi đánh giá thuốc có thể là nguyên nhân, biến cố bất lợi
sẽ được gọi là phản ứng có hại liên quan đến thuốc
Việc xác định rõ nguyên nhân gây phản ứng có hại (xác định mối liên hệ nhânquả) là quy trình phức tạp đòi hỏi thu thập đầy đủ thông tin về người bệnh, về phảnứng có hại, về thuốc nghi ngờ, liều lượng, cách dùng và thuốc dùng đồng thời, sau đódùng các thang đánh giá của WHO hoặc của Naranjo để xác mối liên hệ nhân quả
1.4.2 Khái quát về phản ứng có hại/độc tính của thuốc ARV
Thuốc ARV gây độc ở nhiều cơ quan với phản ứng có hại khá đa dạng Mộtthuốc có thể gây độc nhiều cơ quan và phản ứng có hại ở một cơ quan có thể do nhiềuthuốc gây ra Vấn đề chính của TDF là gây độc với thận và vấn đề chính của EFV làgây độc thần kinh trung ương
1.5 Phản ứng có hại của tenofovir
1.5.1 Một số thông tin về thuốc tenofovir
Tenofovir, tên đầy đủ là tenofovir disoproxil fumarate (TDF) thuộc nhóm thuốc
ức chế men sao mã ngược nucleoside (NTRI), được cấp phép sử dụng năm 2001.Hiện nay, TDF được sử dụng rộng rãi, chỉ định phối hợp với các thuốc ARV kháccho điều trị nhiễm HIV-1 ở người trưởng thành và trẻ em trên 12 tuổi, điều trị viêmgan B mạn tính
Chuyển hóa và thải trừ: Sau khi uống TDF, thời gian bán thải của TDF khoảng
17 giờ TDF được đào thải bởi sự phối hợp của lọc ở cầu thận và bài tiết chủ độngqua ống thận Có sự cạnh tranh về đào thải giữa thuốc với các hợp chất khác cũngđược đào thải qua thận
1.5.2 Phản ứng có hại của tenofovir
Các phản ứng có hại của TDF có thể gặp bao gồm:
- Toan huyết acid lactic và gan to trầm trọng có thoái hóa mỡ
- Làm trầm trọng hơn bệnh viêm gan đang có sau khi dừng điều trị TDF ởnhững bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B
- Gây suy thận mới mắc hoặc làm cho suy thận cũ nặng hơn
- Giảm mật độ xương và chất khoáng trong xương
- Tái phân phối hoặc tích lũy mỡ trong cơ thể
Độc tính với thận và ảnh hưởng lên sự phát triển xương được xem là 2 vấn đềchính ở bệnh nhân điều trị TDF Hiện nay, cơ chế gây độc trên thận của TDF vẫnchưa được giải thích rõ ràng
Trang 71.6 Phản ứng có hại của thuốc efavirenz
1.6.1 Một số thông tin về thuốc efavirenz
Efavirenz thuộc nhóm ức chế sao mã ngược không phải nucleoside Tại ViệtNam, sau 2011, EFV được ưu tiên sử dụng trong trong phác đồ phối hợp với 2 thuốcNRTI khác điều trị kháng HIV
Hấp thu và thải trừ: Ở bệnh nhân HIV-1 điều trị EFV liều 200 - 600mg/ngày
trong ít nhất một tháng, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 0,26 - 1,29% (trungbình 0,69%) nồng độ thuốc trong huyết tương EFV có thời gian bán huỷ kéo dài 52 -
76 giờ sau liều duy nhất và 40 - 55 giờ sau chia nhiều liều một ngày Ở những bệnhnhân nghiên cứu bị suy gan nặng, thời gian bán thải kéo dài gấp 2 lần
1.6.2 Phản ứng có hại của efavirenz
- EFV với đặc tính hóa học có thể đi qua được hàng rào máu não, do đó được xemnhư một chất có tác động lên thần kinh trung ương Nồng độ của EFV trong não cao hơn
so với các thuốc ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40 - 55 giờ Do đó, vấn
đề đáng lưu ý nhất của EFV là rối loạn thần kinh trung ương với biểu hiện đa dạng
- Phát ban da, kể cả trường hợp nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson
- Có độc tính với gan, gây tăng enzyme gan
- Các phản ứng khác: Co giật, vú to ở nam giới; Mờ mắt, ù tai, đỏ bừng mặt, đaubụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, viêm tụy
1.7 Các phương pháp giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV
WHO khuyến cáo sử dụng 3 phương pháp để giám sát độc tính của thuốc sau
khi thuốc được đưa ra thị trường: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring - CEM); Giám sát trọng điểm (Active surveillance for specific toxicities within sentinel cohorts) và Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous
reporting - TSR) Tùy thuộc vào mục tiêu và ưu tiên để lựa chọn phương pháp giámsát phù hợp Nếu mục đích để hiểu rõ hơn một AEs cụ thể trên quần thể bệnh nhân
đích với nguồn lực hạn chế thì báo cáo tự nguyện có chủ đích là lựa chọn phù hợp.
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV/AIDS (≥ 16 tuổi) điều trị thuốc ARV tạicác cơ sở điều trị ngoại trú người lớn trên địa bàn Hà Nội
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu
a/ Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm khẳng định nhiễm HIV
- Tự nguyện điều trị ARV
- Lần đầu được chỉ định điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP.Đối tượng có thể là:
+ Bệnh nhân lần đầu điều trị ARV (Gọi tắt là bệnh nhân mới)
+ Bệnh nhân đã điều trị ARV bằng phác đồ bậc 1 khác (Bệnh nhân cũ),
- Thời gian bắt đầu điều trị: Từ ngày 15/5/2013
b/ Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân đã từng điều trị bất kỳ phác đồ nào có chứa TDF trước đó
- Phụ nữ mang thai
- Bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thần
- Bệnh nhân có mức lọc cầu thận trước điều trị < 10ml/phút
- Trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân phải chuyển sang phác đồ bậc 1 hoặcbậc 2 không chứa TDF sẽ loại khỏi nghiên cứu
2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi
Trang 8a/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
*Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Tất cả bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV
trong mẫu theo dõi; (2) Chưa từng điều trị EFV trước ngày đưa vào nghiên cứu
b/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thận
*Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Bệnh nhân Có xét nghiệm creatinine huyết thanh
trong vòng 180 ngày trước điều trị và (2) Có ít nhất 1 xét nghiệm creatinine huyếtthanh sau điều trị, tính đến 31/12/2015
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1 Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu lựa chọn 16/18 phòng khám ngoại trú vào nghiên cứu gồm:
- 05 phòng khám của 05 bệnh viện tuyến tỉnh (Bệnh viện Đống Đa, Hà Đông, SơnTây, Bệnh viện 09 và Bệnh viện Phổi Hà Nội)
- 11 phòng khám của Trung tâm y tế quận, huyện: Đống Đa, Tây Hồ, Hoàng Mai, HaiBà Trưng, Từ Liêm, Long Biên, Thanh Xuân, Ba Đình, Sóc Sơn, Đông Anh, Ba Vì
2.2.2 Thời gian nghiên cứu
Hình 2.1 Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu
- Thời gian thu nhận đối tượng nghiên cứu: Từ 15/05/2013 đến 30/07/2014
- Thời gian theo dõi: Tất cả bệnh nhân được theo dõi từ khi thu dung đến khi kết thúc
nghiên cứu vào 31/12/2015
2.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp Mô tả tiếp diễn có phân tích
Biến cố bất lợi của thuốc được giám sát bằng phương pháp báo cáo tự nguyện cóchủ đích, bệnh nhân được theo dõi ngay sau khi dùng thuốc
2.3.3 Phương pháp chọn mẫu
- Toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và loại trừ tại mục 2.1.1 đượcđưa vào nghiên cứu Chọn mẫu từ bệnh nhân đầu tiên (bắt đầu từ 15/05/2013) đến khi
cỡ mẫu đạt tối thiểu 1.000
2.3.4 Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu
- Xét nghiệm sinh hóa, huyết học do phòng xét nghiệm của các cơ sở y tế cóphòng khám ngoại trú thực hiện bằng các máy xét nghiệm hiện đại
- Xét nghiệm T-CD4 tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội
- Nghiên cứu sử dụng 04 bộ công cụ thu thập thông tin, gồm:
+ Phiếu thu thập thông tin tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị
31/12/2015 30/7/2014
15/5/2013
Thời gian thu nhận bệnh nhân
Thời gian theo dõi
Trang 9+ Biểu mẫu báo cáo phản ứng có hại của thuốc
+ Bộ phiếu thu thập kết quả xét nghiệm creatinine huyết thanh và thông tin kháccủa bệnh nhân 6 tháng/lần
+ Phiếu tổng kết diễn biến của AE trên thận ở thời điểm kết thúc nghiên cứu
2.3.5 Các biến số và nội dung nghiên cứu
Các biến số và nội dung nghiên cứu tương ứng với mục tiêu đề ra
2.3.6 Tiêu chí xác định và đánh giá biến cố bất lợi
a/ Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Sau khi bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV, nếu xuất hiện ít nhất 01 triệuchứng sau sau đây thì được xác định là gặp AE trên thần kinh trung ương:
+Giảm hoặc mất ham muốn tình dục
+ Hoang tưởng + Trầm cảm + Ảo giác + Buổn ngủ
Bảng 2.3 Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Mức độ 1 (nhẹ) Mức độ 2 (vừa) Mức độ 3 (nặng) Mức độ 4 (nặng đe dọa tính mạng)
Các biểu hiện thoáng
qua hoặc nhẹ, hoạt
động của người bệnh
không bị hạn chế,
không đòi hỏi phải
can thiệp hoặc điều trị
bằng thuốc
Hoạt động của người bệnh có bị hạn chế, có thể cần đến một vài sự trợ giúp, không đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị, hoặc can thiệp và
điều trị ở mức tối thiểu.
Hoạt động của người bệnh bị hạn chế đáng
kể, thường cần đến sự trợ giúp, đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị bằng thuốc, có thể phải nằm viện.
Hoạt động của người bệnh bị hạn chế rất nặng, cần sự trợ giúp đáng kể, đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị tích cực, cần nằm viện hoặc chăm sóc giảm nhẹ.
b/ Biến cố bất lợi trên thận
* Tiêu chí xác định AE theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR): Biến cố bất lợi
trên thận được xác định khi eGFR giảm hơn 25% so với trước điều trị
eGFR được tính theo công thức Cockcroft-Gault (khuyến cáo của WHO):
eGFR= (140 – tuổi) x (cân nặng kg) x 0,85 (nếu là nữ)72 x creatinine huyết thanh tính bằng mg%
Quy đổi creatinin huyết thanh: 1 mg% = 88,4 µmol/L
* Tiêu chí xác định AE theo nồng độ creatinine huyết thanh: Khi nồng độ creatinine
huyết thanh tăng trên giới hạn bình thường, với nam >120 mmol/L, nữ >100 mmol/L.
Với bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh trước điều trị ở trên giới hạn bìnhthường, xác định AE khi nồng độ creatinine huyết thanh chuyển mức độ nặng hơn (ví
dụ từ độ 1 chuyển độ 2)
*Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi trên thận:
Bảng 2.4 Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE Mức lọc cầu thận (eGFR) so với sơ sở Phân độ RIFLE
Trang 10Bảng 2.5 Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinin huyết thanh
Mức độ 1 (nhẹ) Mức độ 2 (vừa) Mức độ 3 (nặng) Mức độ 4 (nặng đe dọa tính mạng)
>1,0 - 1,5 lần giới
2.3.7 Quy trình thực hiện nghiên cứu và thu thập thông tin
Hình 2.2 Sơ đồ nghiên cứu
Tư vấn cho bệnh nhân, xét nghiệm
2 Theo dõi và thu thập thông
AEs trên TKTW
3 Theo dõi và thu thập thông tin AEs trên thận
Xét nghiệm creatinine 6 tháng/lần sau điều trị
đánh giá chức năng thận
Tập huấn cho nhân viên y tế và điều tra
viên, giám sát viên Bệnh nhân đủ
tiêu chuẩn điều
trị thu nhận vào
nghiên cứu
1 Thu thập thông tin trước điều trị
Và cấp thuốc ARV cho bệnh nhân
Bệnh nhân báo qua điện thoại
hoặc mỗi lần tái khám
NVYT khai thác thông tin, điền
và gửi báo cáo AE
Thu thập thông tin khác
6 tháng/lần
Thu nhận báo cáo, kiểm tra và
làm rõ thông tin
Nhóm chuyên gia giám sát hỗ trợ trong suốt quá trình thu thập số liệu
Mã hóa, nhập liệu & phân tích số liệu
Khảo sát đặc điểm bệnh
nhân điều trị ARV
Xác định tần suất, đặc điểm & một số yếu tố
liên quan đến xuất hiện AEs trên TKTW
Xác định tần suất, đặc điểm & một số yếu tố
liên quan đến xuất hiện AEs trên thận
- Xây dựng biểu mẫu thu thập thông tin và tài liệu hướng dẫn
Trang 112.4 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu
Chúng tôi nhập liệu kép bằng phần mềm Epidata 3.1; phân tích số liệu bằngphần mềm Stata 13.0 tại Trường Đại học Y Hà Nội
* Phân tích mô tả:
- Sử dụng các kỹ thuật trong phân tích mô tả
- Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện AEs trên TKTW hoặc thậnđược phân tích theo phương pháp Kaplan Meier
*Phân tích đơn biến và đa biến: Áp dụng mô hình phân tích hồi quy phi tuyến
tính Cox proportional Hazard để xác định các yếu tố liên quan tới tỷ suất xuất hiệnAEs trên TKTW và trên thận ở bệnh nhân điều trị ARV
+ Phân tích đơn biến: Áp dụng cho từng biến độc lập để tìm hiểu tác động của
từng biến số lên tỷ suất xuất hiện AE
+ Phân tích đa biến:
*Bước 1: Kiểm tra sự liên quan của các yếu tố trong mô hình phân tích đơn biến,
các yếu tố có khả năng liên quan đến sự xuất hiện AEs (tỷ suất nguy cơ thô CrudeHazard Ratio- CHR có CI95% < 1 hoặc >1 và p < 0,05 hoặc p < 0,10) được đưa vàophân tích đa biến Với phân tích AEs trên TKTW: chúng tôi chọn các biến có p <0,05; Phân tích AEs trên thận: Chọn các biến có p < 0,10 nhằm tăng khả năng tìmkiếm các yếu tố có liên quan Các biến số đưa vào ghi nhận tại thời điểm bệnh nhânmới được lựa chọn vào nghiên cứu, không phải là các biến số thay đổi theo thời gian
*Bước 2: Tất cả các biến có CI 95% > 1 hoặc < 1 và p < 0,05 (với phân tích AEs
trên TKTW) hoặc p < 0,10 (với phân tích AEs trên thận) được đưa vào mô hình đabiến Cox Proportional Hazard nền Sau đó, tiến hành phép rút từng biến không có ýnghĩa thống kê trong mô hình Biến Xi có giá trị p thỏa mãn 2 điều kiện: 1) p có trịgiá lớn nhất và 2) p > 0 ,1 sẽ được đưa ra khỏi mô hình cho đến khichỉ còn lại cácbiến có p < 0,05 Mô hình cuối cùng chỉ bao gồm các yếu tố liên quan độc lập đếnxác suất xuất hiện AEs trên TKTW hay trên thận có p < 0,05
2.5 Vấn đề y đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu không vi phạm quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh Tiêuchuẩn, phác đồ điều trị và các xét nghiệm chỉ định cho bệnh nhân trong suốt quá trìnhnghiên cứu hoàn toàn dựa trên Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS hiện hành của Bộ Y tế
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân HIV/AIDS
3.1.1 Số lượng bệnh nhân nghiên cứu
Tổng số 1.181 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu từ 16 phòng khámngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS của Hà Nội 1.132 bệnh nhân điều trị phác đồTDF/3TC/EFV, chỉ 49 (4,15%) điều trị phác đồ TDF/3TC/NVP
3.1.2 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu
- Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35 ± 8; Nam giới chiếm 69,3%; Nữ: 30,7%;
- 52,8% lây nhiễm HIV qua tiêm chích ma túy; 42,3% lây qua quan hệ tình dục
- Cân nặng trung bình của bệnh nhân: 51,8 ± 7,9 kg;
- 74,4% là bệnh nhân mới lần đầu điều trị ARV, bệnh nhân cũ chiếm 25,6%
- Thời gian theo dõi trung bình: 616 ± 238 ngày (tương đương 20,5 ± 7,5 tháng).
- 25,4% bệnh nhân ở GĐLS 3; 13,1% GĐLS 3; Còn lại là GĐLS 1 và 2.
- Giai đoạn miễn dịch: 46,2% bệnh nhân có T-CD4 < 200 tế bào/mm3; 31,1% có
T-CD4 từ 200 - 349 tế bào/mm3; 14,7% T-T-CD4 từ 350 - 499 tế bào/mm3;
- Tình trạng bệnh tật: Tỷ lệ đồng nhiễm lao ở 2 nhóm bệnh nhân mới và cũ: 20,6 và
3,3%; Nấm họng, thực quản: 19,8 - 0,3%;
Trang 12- 15,1% (12,9 - 17,6%) đồng nhiễm HBV; 40,6% (37,4 - 44%) đồng nhiễm HCV
Chuyển phác đồ B1: 4,5%
chuyển B2: 1,2%
Chuyển cơ sở khác: 4,7%
Biểu đồ 3.1 Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu (n=1.181)
Thời điểm kết thúc theo dõi (31/12/2015), có 69,9% bệnh nhân còn duy trì điềutrị; 4,5% bệnh nhân chuyển phác đồ khác
3.2 Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV
Trong số 1.132 bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV, có 103 bệnh nhân đã từngđiều trị EFV trước khi vào nghiên cứu, còn lại 1.029 bệnh nhân lần đầu điều trị EFVđược đưa vào phân tích biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
3.2.1 Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Bảng 3.9 Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
(n = 1.029)
Biến cố bất lợi Số lượng Tỷ lệ% Khoảng tin cậy (CI 95%)
Các biểu hiện của AE
Trang 1355,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV gặp AEs trên TKTW.Các dấu hiệu được ghi nhận được: Chóng mặt (36,1%), mệt mỏi (29,7%), cảm giácnóng bừng 19,8%, đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng (15,7%), mất ngủ(13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị cảm (3,3%), giảmhoặc mất tập trung (3,2%), hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử (0,1%), trầm cảm(0,2%); 8,8% bệnh nhân có AEs khác, trong đó có: ảo giác, buồn ngủ,choáng váng.
Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Phân bố AEs Số lượng Tỷ lệ % n = 568 Tỷ lệ % (CI 95%) n = 1029
3.2.2 Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
Bảng 3.14.Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi kể từ khi khởi trị
Thời gian xuất hiện AEs
kể từ khi khởi trị Số lượng Tỷ lệ% (CI 95%) n = 568 Tỷ lệ% (CI 95%) n = 1029
Trong nhóm gặp AEs, tỷ lệ ghi nhận biến cố theo thời gian lần lượt là: 19,2%ngày đầu tiên; 22,7% ngày thứ 2 và 8,3% ở ngày thứ 3 Lũy tích 62,3% (58,3 - 66,3%)AEs xuất hiện trong tuần đầu tiên; 93,8% (91,9 - 95,8%) xuất hiện trong tháng đầutiên; Chỉ 3,2% AEs xuất hiện ở tháng thứ 2 và 3% xuất hiện sau 2 tháng
Hình 3.1 Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương
lũy tích theo thời gian điều trị
*Ghi chú: Các đường dọc trục tung biểu diễn thời gian ở ngày thứ 7, 30, 60 và 90.
