Khảo sát thực trạng sử dụng carbapenem tại bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định carbapenem.... Đặc điểm sử dụng carbapen

ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2017

1 Bộ môn Dược Lâm Sàng

2 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

HÀ NỘI - 2017

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành nhất

tới PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, là người

đã trực tiếp hướng dẫn tôi phương pháp luận, luôn sát sao, động viên và đồng hành cùng tôi trong suốt quãng thời gian tôi thực hiện khóa luận

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS.NCS Đinh Đức Thành đã luôn hỗ trợ, giúp đỡ

và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc bệnh viện, Ban lãnh đạo, các cán bộ nhân viên phòng Kế hoạch tổng hợp, các bác sĩ, điều dưỡng, cán bộ khoa Nội tổng hợp của Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ rất nhiệt tình tạo mọi điều kiện giúp

đỡ tôi nghiên cứu và thực hiện đề tài

Qua đây tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng đã luôn quan tâm, tạo mọi điều kiện giúp đỡ, động viên và cho tôi những góp ý quý báu trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Và tôi muốn gửi lời cảm ơn đến dược sĩ Nguyễn Thị Thu Thủy là người chị

đáng mến, đã giúp đỡ, chỉ bảo, chia sẻ cùng tôi những lúc khó khăn nhất trong thời

gian tôi thực hiện khóa luận Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn bạn Nguyễn Thị Hoài

Ly, em Trương Thị Thanh Thanh đã ở bên tôi, động viên, tiếp thêm sức mạnh cho

tôi trong quá trình tôi học tập dưới ngôi trường này

Cuối cùng, tôi muốn gửi lời biết ơn chân thành tới bố mẹ, gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên tôi, động viên, ủng hộ tôi trong học tập và cuộc sống Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Trần Thị Thu Trang

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan một số đặc điểm chung của kháng sinh carbapenem 3

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Đặc điểm dược động học 4

1.1.3 Đặc điểm dược lực học 5

1.1.4 Chỉ định 7

1.1.5 Chế độ liều và cách dùng thuốc 8

1.2 Tổng quan về các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem 12

1.2.1 Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem 12

1.2.2 Chiến lược xuống thang khi sử dụng carbapenem 15

1.2.3 Chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem 15

1.2.4 Chiến lược giới hạn chỉ định của carbapenem 17

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 21

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 21

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 23

2.4 Các quy ước trong quá trình nghiên cứu 23

2.4.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện 23

2.4.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định

carbapenem 24

Chương 3 KẾT QUẢ 26

3.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện 26

3.1.1 Đặc điểm chung 26

3.1.2 Đặc điểm chức năng thận 27

3.1.3 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 29

3.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định carbapenem 31

3.2.1 Đặc điểm về chỉ định 31

3.2.2 Đặc điểm về liều lượng và cách dùng 37

3.2.3 Đặc điểm phối hợp carbapenem trong điều trị 42

Chương 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện 44

4.1.1 Đặc điểm chung 44

4.1.2 Đặc điểm chức năng thận 45

4.1.3 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 47

4.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định carbapenem 48

4.2.1 Đặc điểm về chỉ định 48

4.2.2 Đặc điểm về liều lượng và cách dùng 53

4.2.3 Đặc điểm phối hợp carbapenem trong điều trị 56

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 57

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Clcr Độ thanh thải creatinin

CLSI Qui trình thao tác chuẩn về thử nghiệm tính nhạy cảm kháng sinh

( Clinical & Laboratory Standards Institute)

Cmin>MIC Nồng độ thuốc tối thiểu trong máu lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu

của vi khuẩn DHP-1 Dehydropeptidase-1

ESBL Enzym beta-lactamase phổ mở rộng

EUCAST Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm của châu Âu

(European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing) Gram (-) Gram âm

Gram (+) Gram dương

KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase

PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post Antibiotic Effect)

PBPs Protein liên kết penicilin (Penicillin-binding Proteins)

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN KHÁNG SINH

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Thông số dược động học của một số đại diện nhóm carbapenem 5

Bảng 1.2 So sánh dược động học của imipenem và meropenem ở trẻ sơ sinh 5

Bảng 1.3 Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường 9

Bảng 1.4 Liều meropenem khuyến cáo theo các mức chức năng thận 9

Bảng 1.5 Liều khuyến cáo của imipenem trên trẻ em 10

Bảng 1.6 Liều khuyến cáo của meropenem trên trẻ em 10

Bảng 1.7 Cách pha và thời gian truyền 11

Bảng 2.1 Chỉ định carbapenem nhóm 1 theo phác đồ kinh nghiệm 25

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Đặc điểm xét nghiệm creatinin huyết thanh trước khi sử dụng carbapenem 27

Bảng 3.3 Phân nhóm bệnh nhân theo Clcr trước khi dùng carbapenem 28

Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem 29

Bảng 3.5 Danh mục vi khuẩn phân lập được 30

Bảng 3.6 Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị 31

Bảng 3.7 Đặc điểm chỉ định carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm 32

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh phục vụ cho liệu pháp xuống thang 33

Bảng 3.9 Các phác đồ kháng sinh sử dụng trước khi chỉ định carbapenem 34

Bảng 3.10 Kháng sinh đồ với carbapenem 35

Bảng 3.11 Sự phù hợp của việc chỉ định carbapenem theo kết quả kháng sinh đồ 36 Bảng 3.12 Chỉ định carbapenem trong trường hợp vi khuẩn Gram (-) còn nhạy cảm với C3G, C4G 36

Bảng 3.13 Chế độ liều trên đối tượng không cần hiệu chỉnh liều 38

Bảng 3.14 Chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều 39

Bảng 3.15 Chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân dưới 18 tuổi 40

Bảng 3.16 Cách dùng carbapenem 41

Bảng 3.17 Đường dùng carbapenem 41

Bảng 3.18 Dung môi pha thuốc 42

Bảng 3.19 Các phác đồ carbapenem trong trị liệu 42

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo của carbapenem 3

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kháng sinh là một trong những nhóm thuốc quan trọng nhất vì bệnh nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh lý đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong Năm 2013, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) - Trung tâm kiểm soát

và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ tuyên bố rằng loài người hiện đang ở "kỷ nguyên hậu kháng sinh" Sự nổi lên và lây lan nhanh chóng của vi khuẩn kháng kháng sinh đang xảy ra trên toàn thế giới do sử dụng quá mức, lạm dụng các loại kháng sinh cũng như thiếu sự phát triển thuốc mới.Nhiều thập kỉ qua sau khi bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh thì hiện nay nhiễm khuẩn lại một lần nữa trở thành mối đe dọa cho con người Trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam, vấn đề kháng thuốc đã trở nên báo động Gánh nặng về chi phí điều trị do các bệnh nhiễm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền [5], [21]

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ beta lactam có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, với hiệu quả cao, dung nạp tốt, độc tính thấp được coi là kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng [65], [57], [19] Chính bởi việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh này, sự xuất hiện và lây lan nhanh chóng của các chủng kháng carbapenem, chủ yếu là các vi khuẩn Gram (-) đã thành một vấn đề toàn cầu quan trọng về chăm sóc sức khoẻ cộng đồng [57] Nhằm bảo vệ được nhóm kháng sinh dự trữ này, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial stewardship program-ASP) đã được nhiều quốc gia chú trọng triển khai nhằm tối ưu hóa việc lựa chọn kháng sinh, tối ưu hóa chế độ liều và thời gian điều trị để vừa đạt được hiệu quả điều trị lâm sàng tốt nhất, giảm thiểu độc tính và đặc biệt giảm thiểu tối đa việc phát sinh đề kháng [32]

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ là bệnh viện đa khoa hạng I với vai trò một đơn vị y tế đầu ngành của tỉnh, các bệnh nhân được điều trị có đặc điểm bệnh lý phức tạp trong đó các bệnh lý nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ hàng đầu trong các nguyên nhân

khiến bệnh nhân nhập viện và tử vong Hiện nay, các kháng sinh cephalosporin thế

hệ 3,4 là những nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện đã không còn đạt hiệu quả cao trong điều trị [13] Imipenem và meropenem được đưa vào sử dụng từ năm 2010 và 2014, cho đến nay đã trở thành lựa chọn hàng đầu cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đe dọa đến tính mạng Mặc

dù các dữ liệu thống kê vi sinh tại bệnh viện cho thấy tỷ lệ nhạy cảm với nhóm carbapenem tương đối cao nhưng nếu không có các chính sách quản lý sử dụng hợp

lý nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng này thì việc đề kháng kháng sinh là điều tất

yếu Vì vậy, dựa trên tình hình và nhu cầu thực tế, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng carbapenem tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các

Chúng tôi hy vọng từ kết quả khảo sát sẽ cung cấp hình ảnh về thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ, từ đó làm cơ sở để xây dựng chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cho bệnh viện

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan một số đặc điểm chung của kháng sinh carbapenem

Trong phần này, chúng tôi tập trung tổng quan một số đặc điểm cơ bản của hai kháng sinh imipenem, meropenem-là hai kháng sinh nhóm carbapenem đang được sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ cho tới thời điểm khảo sát bao gồm: cấu trúc hóa học, dược động học, dược lực học, chỉ định, liều dùng và cách dùng

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học

1.1.1.1 Lịch sử ra đời

Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm carbapenem đã được phát hiện và

phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya, đó là thienamycin Tuy nhiên, do đặc

tính không bền về hóa học, dễ bị phân hủy trong dung dịch do phản ứng amin phân, thienamycin không được sử dụng trên lâm sàng Sau đó, nhiều kháng sinh thuộc nhóm carbapenem cũng đã được tìm ra như: imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem

và lần lượt được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kì (FDA) phê duyệt vào các năm 1985, 1996, 2001, 2007 [11], [61], [84]

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của carbapenem

Imipenem và meropenem lần lượt là dẫn xuất N-formimidoyl và dimethylcarbamoylpyrolidinyl của thienamycin Khác với imipenem, nhóm methyl ở

vị trí số 4 trong phân tử meropenem có vai trò quan trọng giúp cho meropenem bền vững với enzyme DHP-1 Do vậy meropenem có thể dùng độc lập mà không cần phải phối hợp với cilastatin như imipenem [11] Bên cạnh đó, nhóm pyrolidinyl ở vị trí

carbon số 2 trong phân tử cũng giúp meropenem có hoạt tính với chủng P.aeruginosa

và các vi khuẩn Gram (-) khác cao hơn so với imipenem [83]

- Chuyển hóa và thải trừ

Imipenem và meropenem thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận Khi có mặt cilastatin, khoảng 60-70% imipenem được bài tiết ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu Giá trị này với meropenem là 70% Cả imipenem, cilastatin và meropenem đều có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu Thời gian bán thải của imipenem, cilastatin và meropenem khoảng 1 giờ Do thải trừ chủ yếu qua thận, liều của kháng sinh meropenem và imipenem cần được hiệu chỉnh theo chức năng thận [3], [37], [84]

Bảng 1.1 dưới đây tóm tắt các thông số dược động học cơ bản của hai kháng sinh imipenem và meropenem khi dùng đơn liều qua đường tiêm tĩnh mạch [84]

Bảng 1.1 Thông số dược động học của một số đại diện nhóm carbapenem

Kháng

sinh

Liều (g)

C max (mg/L)

T 1/2 (giờ) V d (L/kg)

Liên kết protein (%) F (%)

Do chức năng thận và đặc tính thể tích dịch cơ thể của trẻ em khác biệt so với người lớn, các thông số dược động học của đối tượng này cũng có những đặc điểm riêng biệt đặc trưng Bảng 1.2 dưới đây so sánh dược động học của imipenem và meropenem trên đối tượng trẻ sơ sinh [59]

Bảng 1.2 So sánh dược động học của imipenem và meropenem ở trẻ sơ sinh

với PBPs lớn và PBPs nằm ngay trên bề mặt tế bào Với các chủng Gram (-), một số yếu tố thuận lợi giúp nhóm kháng sinh này có hoạt lực tốt trên các chủng Gram (-) là: cấu trúc phân tử nhỏ, lưỡng tính vì vậy khả năng xâm nhập tốt vào vách tế bào qua các kênh porin; ái lực tốt với các PBPs quan trọng và do phân tử có cấu trúc 6-transhydroxyethyl ở mạch nhánh giúp carbapenem kháng lại được các beta-

lactamase, kể cả AmpC cephalosporinase được sinh ra bởi các chủng Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas và các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) thường thấy trên E.coli, Klebsiella spp Ngoài ra, ái lực khác nhau với các PBPs cũng quyết định hoạt lực của từng carbapenem trên các chủng Gram (-) khác nhau [44], [61],

[84]

1.1.3.2 Phổ tác dụng

Carbapenem là kháng sinh phổ rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện nay Phổ tác dụng của carbapenem trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, bao gồm:

- Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin), Staphylococcus epidermidis, Streptococci (S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans, S.pneumoniae kể cả chủng kháng penicilli), Enterococci

- Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không lên men bao gồm

P.aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp, Neisseria và Haemophilus

Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản xuất enzyme thủy phân

kháng sinh, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp và ESBL như E coli, Klebsiella spp

- Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết

các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides (Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium perfringens [37], [44], [84]

- Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin, Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng Clostridium difficile [22], [44]

Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với hầu hết các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [44]

Hoạt lực của các kháng sinh trong nhóm cũng có sự khác biệt nhất định Phổ tác dụng của meropenem tương tự nhưng có phần mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém hơn trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem [37], [44], [84] Ví dụ, meropenem

có hoạt lực mạnh gấp 2-6 lần so với imipenem đối với hầu hết Enterobacteriaceae,

trong khi đó imipenem dường như hoạt động mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram

(+), đặc biệt là E.faecalis Điều này có thể giải thích là do sự khác biệt về khả năng

gắn với các PBPs [59] Cả imipenem và meropenem có hoạt tính rất tốt với các chủng

P aeruginosa và Acinetobacter spp nhưng ít hiệu quả hơn trên chủng S.aureus kháng

methicilin Các carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều loại beta-lactamase, bao gồm beta-lactamase phổ rộng (ESBL) và enzyme AmpC Do đó nhóm kháng sinh này có hoạt động tốt trên cả các chủng Gram (-) đã đề kháng cephalosporin [56]

Phụ lục 2 tóm tắt giá trị MIC50 và MIC90 của carbapenem tác dụng in vitro trên

một số chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) điển hình bao gồm cả các chủng kháng carbapenem [23] Có thể thấy rằng, giá trị MIC của các chủng đề kháng kháng sinh cao hơn rất nhiều so với các chủng chưa xuất hiện đề kháng

1.1.4 Chỉ định

Chúng tôi tổng quan các chỉ định của imipenem và meropenem được đề cập đến trong Dược thư quốc gia Việt Nam [3] và tham khảo một số tờ thông tin sản phẩm (TTSP) lưu hành tại Anh, Mỹ của thuốc gốc [33], [34], [35]

Imipenem và meropenem được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nặng có biến chứng Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP lưu hành tại Anh tương đối giống nhau về các chỉ định của imipenem và meropenem bao gồm: nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới nặng/biến chứng (viêm phổi nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy), nhiễm khuẩn tiết niệu nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng

nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn da

và mô mềm nặng/biến chứng Tờ TTSP của Anh cho phép thêm các chỉ định điều trị bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, nghi ngờ do nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết xảy ra phối hợp hoặc bị nghi có liên quan tới bất kỳ bệnh nhiễm trùng được liệt

kê ở trên Tờ TTSP của Mỹ thống nhất các chỉ định trên với imipenem Tuy nhiên, đối với meropenem chỉ được cấp phép với 3 chỉ định: nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn da/mô mềm biến chứng và viêm màng não do vi khuẩn

Ngoài những chỉ định chung, imipenem và meropenem còn có một số chỉ định khác nhau Đối với imipenem, cả 3 tài liệu thống nhất chỉ định nhiễm khuẩn cơ -xương - khớp nặng/biến chứng Dược thư quốc gia Việt Nam quy định imipenem được dùng trong các trường hợp: chấn thương nặng với nhiều tổn thương kèm theo nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn chân của người bệnh bị đái tháo đường do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp; nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày ruột hoặc đường sinh dục nữ; những nhiễm khuẩn rất nặng ngay cả khi không biết rõ loại vi khuẩn nào, hoặc trong trường hợp nghi ngờ nhiễm cả vi khuẩn kị khí, hiếu khí, nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà những thuốc khác có phổ hẹp hơn hoặc bị chống chỉ định do có nguy cơ độc tính Tờ TTSP của Mỹ khuyến cáo chỉ định viêm nội tâm mạc cho imipenem Đối với meropenem, chỉ định cho viêm màng não do vi khuẩn được thống nhất ở cả

3 tài liệu Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP của Anh có thêm chỉ định meoropenem trong trường hợp bệnh nhân nhiễm khuẩn phế quản - phổi ở bệnh nhân

xơ nang

1.1.5 Chế độ liều và cách dùng thuốc

1.1.5.1 Chế độ liều

 Liều dùng trên đối tượng người lớn

Meropenem và imipenem đều là hai thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy liều dùng của thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận đánh giá bằng

Clcr theo công thức Cockcroft-Gault

Bảng 1.3 trình bày liều khuyến cáo của imipenem trên đối tượng có chức năng thận bình thường (Clcr > 70 mL/phút) và cân nặng > 70 kg [35], [37]

Bảng 1.3 Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường

Trong đó * chủ yếu là một số chủng P.aeruginosa

Trên đối tượng suy giảm chức năng thận, liều dùng của imipenem cần được hiệu chỉnh trên những đối tượng có Clcr < 70 mL/phút và/hoặc cân nặng < 70 kg Khi tính liều imipenem, căn cứ trên tổng liều được lựa chọn tùy theo loại nhiễm khuẩn ở bảng 1.3, sau đó dựa vào độ thanh thải creatinin và cân nặng, xác định được liều tương ứng cho bệnh nhân [35], [38] Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều xem tại phụ lục 3 Bảng 1.4 dưới đây tóm tắt liều khuyến cáo của meropenem được đề cập đến trong Dược thư quốc gia Việt Nam, tờ sản phẩm lưu hành tại Anh và một số tài liệu khác [3], [33], [38]

Bảng 1.4 Liều meropenem khuyến cáo theo các mức chức năng thận

≥ 51 26-50 10-25 < 10 Viêm phổi nặng (bao gồm viêm phổi bệnh

viện, viêm phổi thở máy)

Nhiễm khuẩn tiết niệu biến chứng

Nhiễm khuẩn ổ bụng biến chứng

Nhiễm khuẩn trong, hậu sản

Nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng

0,5q8 hoặc 1q8

0,5q12 hoặc 1q12

0,25q1

2 hoặc 0,5q12

0,25q24 hoặc 0,5q24

Sốt giảm bạch cầu trung tính 1q8 1q12 0,5q12 0,5q24 Nhiễm trùng phổi - phế nang trong xơ hóa 2q8 2q12 1q12 1q24 Nói chung, liều dùng trên người lớn có chức năng thận bình thường được khuyến cáo trong một số tài liệu đối với imipenem là 0,5 g mỗi 6 giờ, liều tối đa là 4 g/ngày và đối với meropenem là 0,5 đến 1 g mỗi 8 giờ (thường là 1 g mỗi 8 giờ), liều tối đa là 6 g/ngày [27], [38], [74] Khi chức năng thận suy giảm, liều và/hoặc khoảng cách đưa liều sẽ được điều chỉnh phù hợp

 Liều dùng trên đối tượng trẻ em

Khác với người lớn, liều dùng của imipenem và meropenem được tính theo cân nặng và loại nhiễm khuẩn ứng với mỗi mức tuổi

Bảng 1.5 dưới đây trình bày liều của imipenem trên trẻ em [35], [37]

Bảng 1.5 Liều khuyến cáo của imipenem trên trẻ em

Cân nặng ≥ 40 kg Tương tự người lớn

Cân nặng < 40 kg và

trẻ ≥ 3 tháng tuổi

Liều với các nhiễm khuẩn không ở hệ thần kinh trung ương: liều tối đa 15 – 25 mg/kg mỗi 6 giờ

- Liều tối đa với các chủng nhạy cảm hoàn toàn: 2 g/ngày

và với chủng nhạy cảm trung gian: 4 g/ngày

- Liều cao hơn (90 mg/kg/ngày) đã được sử dụng trên bệnh nhân xơ hóa đường mật

Trẻ < 3 tháng tuổi và

cân nặng ≥ 1,5 kg

Liều với các nhiễm khuẩn không ở hệ thần kinh trung ương:

- Trẻ < 1 tuần: 25 mg/kg mỗi 12 giờ

- Trẻ 1 – 4 tuần: 25 mg/kg mỗi 8 giờ

- Trẻ 4 tuần – 3 tháng: 25 mg/kg mỗi 6 giờ Bảng 1.6 dưới đây trình bày liều của meropenem trên trẻ em [3], [33], [37]

Bảng 1.6 Liều khuyến cáo của meropenem trên trẻ em

Cân nặng > 50 kg Tương tự người lớn

3 tháng - 11 tuổi và cân

nặng ≤ 50kg

Tùy theo loại và mức độ nhiễm khuẩn:

- Viêm phổi nặng (bao gồm viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy), nhiễm trùng tiết niệu biến chứng, nhiễm trùng ổ bụng biến chứng, nhiễm trùng da mô mềm biến chứng: 10 hoặc 20mg/kg mỗi 8 giờ

- Sốt giảm bạch cầu trung tính: 20 mg/kg mỗi 8 giờ

- Nhiễm trùng phổi-phế nang trong xơ hóa, viêm màng não cấp do vi khuẩn: 40 mg/kg mỗi 8 giờ

1.1.5.2 Cách dùng

 Đường dùng

Các kháng sinh nhóm carbapenem được khuyến cáo sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch Đối với imipenem có thể sử dụng đường tiêm bắp nhưng hầu như

ít được áp dụng trên lâm sàng [3], [37], [38]

 Cách pha và thời gian truyền

Bảng 1.7 dưới đây tóm tắt cách pha dung dịch tiêm truyền cũng như thời gian truyền theo khuyến cáo trong một số tài liệu [3], [33], [35], [37]

Bảng 1.7 Cách pha và thời gian truyền

- Tiêm tĩnh mạch: hòa 500 mg hoặc

1g meropenem trong 10 hoặc 20 ml nước cất pha tiêm để tạo dung dịch có nồng độ khoảng 50 mg/mL

- Truyền tĩnh mạch: hòa tan trong

dung dịch NaCl 0,9% hoặc dextrose 5% đạt nồng độ 1 - 20 mg/mL

Dung môi pha truyền: NaCl

0,9%, glucose 5% hoặc mannitol

10%

Dung môi pha tiêm: nước cất Dung môi pha truyền: NaCl 0,9%, glucose 5%

nên quá 2 giờ Dung dịch trong

các dung môi ổn định trong 4 giờ

ở nhiệt độ phòng

Dung dịch sau khi pha nên được sử dụng ngay lập tức Khoảng thời gian giữa lúc bắt đầu pha và kết thúc truyền tĩnh mạch không nên quá 1 giờ Dung dịch trong NaCl 0,9% ổn định tới 3 giờ (25°C) hoặc tới 24 giờ (2-8°C)

1.2 Tổng quan về các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem

Carbapenem là một nhóm sinh ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện Do hiệu quả cao, độc tính thấp và hiện nay

có ít kháng sinh mới được phát triển nên carbapenem ngày càng được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng Tuy nhiên tình trạng đề kháng đang ngày một gia tăng đe dọa nhóm kháng sinh dự trữ này Trước bối cảnh đó, nhiều chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cùng với các chiến lược để bảo vệ kháng sinh carbapenem Vì vậy trong phần tổng quan này chúng tôi sơ lược khái quát về vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện, tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem và một số chiến lược bảo vệ quan trọng bao gồm: liệu pháp xuống thang, tối ưu hóa chế độ liều dựa trên nguyên tắc dược động học/dược lực học (PK/PD) và giới hạn chỉ định carbapenem

1.2.1 Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem

1.2.1.1 Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU Tác nhân vi khuẩn thường gặp trong các nhiễm khuẩn bệnh viện và trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là

các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE bao gồm: E.faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng methicilin, K.pneumoniae và Enterobacter spp tiết ESBL/KPC/AmpC, A.baumannii và P.aeruginosa đa kháng [15] Gần đây, các nghiên cứu cũng đã cho

thấy tình trạng đề kháng kháng sinh của các chủng này cũng ngày càng gia tăng trong

đó có tỷ lệ cao các chủng Enterobacteriaceae bao gồm: E.coli, K.pneumoniae và Enterobacter tiết ESBL Năm 2009, một nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề

kháng kháng sinh của các chủng Gram (-) đã chỉ ra tỷ lệ đề kháng của các chủng

E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter đáng báo động, lần lượt là 64%, 66%, 46%

Nghiên cứu này cũng chỉ ra các chủng này một khi đã tiết ESBL thì không chỉ đề kháng với các kháng sinh cephalosporin các thế hệ mà còn đề kháng các kháng sinh

aminoglycosid và fluoroquinolon với tỉ lệ cao Chính vì vậy, carbapenem là lựa chọn

cuối cùng cho các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL Các thách thức hiện nay

không chỉ liên quan đến các chủng trực khuẩn đường ruột sinh ESBL, mà còn liên quan đến tình trạng đề kháng của các trực khuẩn Gram (-) không lên men như

P.aeruginosa và Acinetobacter ngày càng gia tăng, thậm chí đã có đa kháng diện rộng

với cả imipenem Một số chủng đã kháng với hầu hết các kháng sinh, kể cả các carbapenem như imipenem và meropenem [6], [15], [16], [77]

Nói chung, với đặc tính hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các kháng sinh lựa chọn cuối cùng khác (last-line) như polymyxin, carbapenem là nhóm kháng sinh cuối cùng được ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng

và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, các chủng đa kháng [19], [57], [61]

1.2.1.2 Đề kháng kháng sinh carbapenem

 Cơ chế đề kháng carbapenem

Do đặc tính ổn định với hầu hết các beta-lactamse trong đó có cả beta-lactamse AmpC và các ESBL, carbapenem có hoạt phổ rộng trên cả các vi khuẩn Gram (-) đã kháng các kháng sinh betalactam khác [61], [84] Tuy nhiên cũng đã xuất hiện các

chủng đề kháng carbapenem Có bốn cơ chế đề kháng chính với carbapenem Thứ nhất, thay đổi cấu dạng không gian của PBPs dẫn tới giảm ái lực kháng sinh với PBPs Thứ hai, thay đổi tính thấm ở màng tế bào vi khuẩn, trong đó có biến đổi cấu

trúc hoặc biểu hiện của kênh porin như: giảm biểu hiện của porin trên lớp áo ngoài, thu hẹp porin, đột biến tạo kênh porin cấu trúc cồng kềnh hơn và tích điện để hạn chế

sự thấm qua của thuốc Thứ ba, tổng hợp các beta-lactamase bao gồm bốn lớp gây đề

kháng với carbapenem là Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC),

metallo-beta-lactamase (MBL) và AmpC-metallo-beta-lactamase, oxacilinase (OXA) Thứ tư, hoạt

động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [58], [61], [63], [84]

 Tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem

Cùng với việc sử dụng rộng rãi carbapenem, vấn đề vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này ngày càng là mối lo ngại lớn, đặc biệt trong bối cảnh ngày càng có ít các kháng sinh mới được nghiên cứu phát triển như hiện nay Vấn đề đề kháng kháng sinh, đặc biệt vấn đề các chủng Gram (-) đề kháng carbapenem đã mang tính toàn cầu

và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển như Việt Nam [57] Vấn đề đề kháng không chỉ đe dọa nhóm kháng sinh dự trữ carbapenem mà còn càng làm tăng thêm gánh nặng y tế cho các quốc gia đang phát triển như Việt Nam khi mà tỉ lệ mắc và tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn cao [12]

Ngày 27/2/2017, WHO đã công bố danh sách đầu tiên trong đó có 12 họ vi khuẩn kháng kháng sinh đang đe dọa tới sức khỏe con người, cần được ưu tiên nghiên

cứu và phát triển kháng sinh mới Trong đó Acinetobacter, Pseudomonas kháng carbapenem, các loại Enterobacteriaceae kháng carbapenem, tiết ESBL (Klebsiella, E.coli, Serratia và Proteus) được xếp vào nhóm ưu tiên khẩn cấp và là

những vi khuẩn đa kháng trong các bệnh viện, các nhà hộ sinh, và những bệnh nhân được chăm sóc đặc biệt như thở máy hay đặt catheter mạch máu Các chủng này có thể gây nên các tình trạng nhiễm trùng nặng và thường dẫn tới tử vong như nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi Những vi khuẩn này trở nên kháng với đa số kháng sinh như carbapenem và cephalosporin thế hệ 3, 4 - những loại kháng sinh tốt nhất hiện nay để điều trị vi khuẩn đa kháng thuốc [80]

Trong tổng quan này, phụ lục 4 và phụ lục 5 chúng tôi tóm tắt tình hình kháng thuốc của các vi khuẩn với carbapenem của một số khu vực trên thế giới và tại Việt Nam dựa trên các số liệu thống kê cùng với các nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh Nhìn chung, kháng carbapenem đã bắt đầu xuất hiện và có xu hướng tăng trong những năm trở lại đây tại hầu hết các khu vực Yêu cầu tất yếu đặt ra phải có những chính sách quản lý cũng như các chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý đặc biệt là nhóm kháng sinh dự trữ này

1.2.2 Chiến lược xuống thang khi sử dụng carbapenem

Nhằm hạn chế sử dụng kháng sinh phổ rộng kéo dài, tối ưu hóa hiệu quả sử dụng kháng sinh trong điều trị kinh nghiệm khởi đầu, liệu pháp xuống thang được khuyến cáo trong rất nhiều nghiên cứu và là mục tiêu của các chương trình quản lý kháng sinh [43], [45], [46], [53], [54], [65] Trong chiến lược này, khởi đầu với phác

đồ kháng sinh phổ rộng nhằm tăng hiệu quả và giảm thiểu đề kháng Khi đã định danh được tác nhân gây bệnh và có kết quả kháng sinh đồ, loại kháng sinh, số lượng kháng sinh và thời gian sử dụng kháng sinh sẽ được điều chỉnh phù hợp Thông thường giảm thang xuống kháng sinh phổ hẹp hơn Kháng sinh cũng có thể ngưng dùng nếu chẩn đoán xác định không phải nhiễm khuẩn [46], [53], [54] Chú ý tập trung lựa chọn phác đồ kháng sinh xuống thang nhằm giảm thiểu đề kháng và độc tính, làm tăng hiệu quả kinh tế [47] Với đặc tính phổ rộng nhất hiện nay, carbapenem là lựa chọn đơn trị liệu ưu tiên cho phác đồ kinh nghiệm khởi đầu trong liệu pháp xuống thang, đặc biệt là các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện [25], [46], [47], [54], [68] Theo nghiên cứu của Kaung Yuan Lew và cộng sự đánh giá về hiệu quả của chiến lược xuống thang với carbapenem chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân áp dụng chiến lược này có thời gian sử dụng carbapenem ngắn hơn, ít tác dụng phụ hơn, tỷ lệ

xuất hiện kháng A.baumannii và tiêu chảy do Clostridium difficile thấp hơn ở nhóm

không có xuống thang với carbapenem [49]

1.2.3 Chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem

1.2.3.1 Cơ sở của chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem

Tương tự như các kháng sinh beta-lactam, carbapenem cũng là nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian Xét từ quan điểm PK/PD, thông số dự đoán tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc thời gian đó là T>MIC [4], [61], [84] Điều này có nghĩa rằng càng duy trì được nồng độ thuốc tự do trong máu cao hơn trị

số nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh (MIC), hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh càng mạnh

Đích T>MIC cần đạt được với carbapenem thường thấp hơn so với beta-lactam khác Với kháng sinh penicilin, cephalosporin, carbapenem, đích T>MIC cần đạt

được cho hiệu quả kìm khuẩn lần lượt là 30%, 40%, 20% và cho hiệu quả diệt khuẩn lần lượt là 50%, 60 - 70% và 40% [43], [61], [84] Với carbapenem, đích 20% và 40% này được cho rằng không thay đổi dù trên cả các chủng vi khuẩn sinh ESBL như

E.Coli và K.pneumoniae hoặc chủng P.aeruginosa thể hiện quá mức hoạt động của

bơm tống thuốc [62] Tuy nhiên, với bệnh nhân nhiễm khuẩn nghiêm trọng hoặc bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, một số nhóm tác giả đề xuất đạt được đích 100% T>MIC [70] Hiệu quả cũng có thể được dự đoán bởi đích chặt chẽ hơn: Cmin >4MIC [55],

Cmin > 5MIC [75]

Khác với các kháng sinh beta-lactam, carbapenem đã được báo cáo có tác dụng

hậu kháng sinh (PAE) với cả các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) Khi E coli và P aeruginosa được tiếp xúc với kháng sinh ở nồng độ gấp 3 lần trị số MIC, thời gian

của PAE khoảng 2 - 4 giờ với imipenem và 4 - 5 giờ với meropenem [4], [61], [84]

1.2.3.2 Áp dụng chiến lược tối ưu hóa chế độ liều carbapenem trong lâm sàng

Áp dụng nguyên tắc dược động học/dược lực học, một số chiến lược tối ưu hóa chế độ liều thông qua chỉ số T>MIC bao gồm: sử dụng liều cao hơn, rút ngắn khoảng đưa liều, truyền liên tục hoặc kéo dài [19], [52], [56]

Cách dùng theo khuyến cáo của nhà sản xuất chủ yếu dừng lại ở việc truyền

30 phút - 1 giờ với meropenem và khoảng 20 phút -1 giờ với imipenem Tuy nhiên, liên quan đến lợi ích của chế độ truyền kéo dài (3 giờ - 4 giờ), thậm chí truyền liên tục (24 giờ) carbapenem từ lâu đã quan tâm và được áp dụng nhiều trong cả nghiên cứu cũng như trong thực hành lâm sàng Trong nhiều nghiên cứu, dữ liệu dược động học bệnh nhân đích dùng thuốc được tích hợp với dữ liệu dược lực học – thường là trị số MIC của vi khuẩn gây bệnh thực sự, một dải trị số MIC từ thấp đến cao hoặc các dữ liệu phân bố MIC của các chủng vi khuẩn công bố bởi CLSI hoặc EUCAST, đánh giá khả năng đạt được các đích T>MIC hoặc Cmin>MIC đặt ra trước của các chế

độ liều và chế độ truyền Từ đó, đề xuất những chế độ liều tối ưu nhìn nhận từ khía cạnh PK/PD cho các nhóm bệnh nhân đặc thù khác nhau Phụ lục 6 trình bày tóm tắt các kết quả chính ghi nhận được trong một số nghiên cứu dược động học/dược lực học quần thể mô phỏng các chế độ liều của meropenem và imipenem Phần lớn các

nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng liều hoặc tăng thời gian truyền sẽ giúp tăng khả năng đạt được đích PK/PD, đặc biệt khi bệnh nhân có tăng thanh thải thận, các bệnh nhân

có dao động nhiều về dược động học (bệnh nhân nặng, điều trị tại khoa ICU; bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn) hoặc khi chủng gây bệnh có trị số MIC cao [41], [50], [73], [76]

Tuy nhiên, liên quan đến bằng chứng lâm sàng, vẫn còn thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với chất lượng tốt ủng hộ cho chế độ truyền kéo dài này Phụ lục 7 trình bày tóm tắt các kết quả chính trong một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng của chế độ truyền kéo dài hoặc truyền liên tục [52] Nhìn chung, truyền kéo dài imipenem và meropenem từ 3 - 4 giờ vẫn có tiềm năng trong việc tối

ưu hóa điều trị và giảm đề kháng, giảm tác dụng phụ và chi phí điều trị [48]

1.2.4 Chiến lược giới hạn chỉ định của carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ cuối cùng để điều trị được các chủng

ngày càng khó điều trị, đặc biệt là các chủng gram (-) như P.aeruginosa, Acinetobacter Gần đây, việc sử dụng kháng sinh carbapenem tăng lên nhanh chóng

dẫn tới tăng nguy cơ phát sinh và lan truyền các chủng đề kháng Vì vậy, để bảo vệ được nhóm kháng sinh dự trữ này, nhiều chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (antimicrobial stewardship program – ASP) đã được nhiều quốc gia chú trọng triển khai nhằm tối ưu hóa việc lựa chọn kháng sinh, tối ưu hóa chế độ liều và thời gian điều trị để vừa đạt được hiệu quả điều trị lâm sàng tốt nhất, giảm thiểu độc tính và đặc biệt giảm thiểu tối đa việc phát sinh đề kháng [32] Song song với đó, đã có nhiều tài liệu được ban hành để hướng dẫn việc triển khai các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, như của IDSA, NICE, Hiệp hội dược sĩ Úc và nhiều cơ quan, tổ chức khác [18], [20], [30], [45], [60], [79] Kể từ năm 2008, ASP đã được triển khai ở Singapore – được coi là nước đầu tiên trong khu vực Đông Nam Á Và đến năm 2011 chương trình đã được áp dụng tại tất cả các bệnh viện công ở quốc gia này [72] Trong các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh, tương tự như các kháng sinh như piperacilin/tazobactam, vancomycin, linezolid, daptomycin, carbapenem cũng thường được quản lý thông qua chiến lược giới hạn/hạn chế sử dụng [64], [66]

Tại Việt Nam, ngày 4/3/2016, Bộ y tế đã ban hành quyết định số 772/QĐ-BYT

về “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” với mục đích

hướng tới việc tăng cường sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn, ngăn ngừa vi khuẩn

đề kháng kháng sinh và giảm các chi phí y tế Trong đó, carbapenem là một trong các nhóm thuộc danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện Các thuốc thuộc danh mục này thường để chỉ định trong các trường hợp nặng, đe dọa tính mạng, chỉ được chỉ định khi các kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn đa kháng với các thuốc khác và không còn lựa chọn nào khác Theo đó, bác sĩ cần điền thông

tin vào mẫu Phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh và carbapenem chỉ được khoa Dược

duyệt cấp phát khi đã có hội chẩn của bác sĩ điều trị - bác sĩ trưởng khoa - bác sĩ vi sinh - dược sĩ lâm sàng (nếu có) [2]

Cùng với việc giới hạn chỉ định trong 1 số chương quản lý kháng sinh, các đơn

vị điều trị cũng đã thiết lập các bộ tiêu chí đánh giá sử dụng carbapenem cho đơn vị mình cùng với rất nhiều các nghiên cứu về chiến lược sử dụng hợp lý nhóm kháng sinh phổ rộng carbapenem Chúng tôi tổng quan một số chỉ định của carbapenem trong một số chương trình quản lý kháng sinh, các nghiên cứu và đánh giá sử dụng thuốc tại một số đơn vị điều trị trên thế giới Các chỉ định carbapenem được coi là hợp lý trong các trường hợp sau:

 Trong điều trị theo kinh nghiệm

Carbapenem dùng trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện trên các bệnh nhân nặng hoặc các bệnh nhân ICU [24]

Các chỉ định hợp lý liên quan nhiễm khuẩn hô hấp bao gồm: điều trị ưu tiên trong viêm phổi thở máy, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng mức độ nặng, các đợt nhiễm trùng cấp tính ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mãn tĩnh (COPD) kéo dài [22], [64]; bệnh nhân nặng có suy hô hấp cấp hoặc viêm

phổi nghi ngờ chủng Burkholderia pseudomallei [69]

Các chỉ định điều trị theo kinh nghiệm hợp lý khác liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn huyết bao gồm: điều trị nhiễm khuẩn huyết nặng ở ICU, nhiễm khuẩn huyết nặng cần thở máy và/hoặc cần các thuốc vận mạch, nhiễm khuẩn huyết có nguồn

nhiễm khuẩn ổ bụng ở bệnh nhân nặng, nhiễm khuẩn huyết có giảm bạch cầu [22], [24], [54], [69]; tình trạng nhiễm khuẩn huyết nặng dần trên bệnh nhân nhi ở đơn vị ICU [69]; nhiễm khuẩn huyết nặng không rõ nguồn nhiễm khuẩn (có thể phối hợp cùng thuốc khác) [64]

Một số nhiễm khuẩn khác được coi là chỉ định hợp lý là: lo ngại viêm tụy hoại tử [78]; bệnh nhân nặng có ung thư máu giảm bạch cầu, bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu

trung tính [22]; nhiễm khuẩn do chủng Pseudomonas đa kháng trên nền bệnh mạn

tính, như: giãn phế quản, xơ nang và rối loạn suy giảm miễn dịch bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính [24], [54]

Với các bệnh nhân có thông tin tiền sử điều trị và dị ứng kháng sinh, carbapenem được chỉ định trong các trường hợp: nhiễm khuẩn nặng và trong vòng 6 tháng gần đây đã từng có nhiễm khuẩn do chủng đề kháng kháng sinh beta-lactam [40] Các nhiễm khuẩn nặng trên nền bệnh nhân có tiền sử đã dùng kháng sinh beta-lactam phổ rộng trong khoảng thời gian ít nhất 5 ngày trong vòng 30 ngày trước đó; bệnh nhân

có triệu chứng sốt kéo dài hoặc huyết động không ổn định khi đã dùng các kháng sinh

beta-lactam phổ rộng [78] Các bệnh nhân có tác nhân gây bệnh phù hợp đã được phân lập trong 3 tháng gần đây, dị ứng nặng các họ kháng sinh khác và được chuyên gia nhiễm khuẩn khuyến cáo sử dụng carbapenem [82] hoặc bệnh nhân nhập viện đã

có tiền sử dùng kháng sinh hoặc kháng kháng sinh tại các cơ sở khám chữa bệnh [54] Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Halton chỉ định carbapenem trong điều trị viêm màng não hoặc nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương do chủng Gram (-), hoặc điều trị viêm màng não hoặc nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương trên các bệnh nhân dị ứng kháng sinh beta-lactam; tuy nhiên không sử dụng nếu có tiền sử phản ứng nghiêm trọng như sốc phản vệ hoặc phù mạch liên quan đển sử dụng kháng sinh beta-lactam [64]

Theo Jassen (2015), Yoon (2016) và quy định của trung tâm sức khỏe London carbapenem phải được dùng theo khuyến cáo hoặc được đồng ý bởi các chuyên gia nhiễm khuẩn [40], [64], [82]

 Trong điều trị thay thế

Carbapenem cũng có vai trò là liệu pháp thay thế, khi hiệu quả của liệu pháp ban đầu không đầy đủ; thất bại điều trị với cephalosporin, aminoglycosid và fluoroquinolon [19], [22], [24], [65]; hoặc trong trường hợp kết quả kháng sinh đồ nhạy với carbapenem mà không có lựa chọn thay thế nào khác [78] Tại bệnh viện

Đa khoa North York (Canada) có quy định cụ thể carbapenem được chỉ định khi có

đã kết quả vi sinh trả kết quả chủng gây bệnh sinh ESBL hoặc AmpC hoặc chủng đa kháng nhưng còn nhạy cảm với carbapenem và khi không có lựa chọn điều trị hiệu quả nào khác Trong khi đó, bệnh viện Winchester District Memorial cũng ở Canada, carbapenem được chỉ định sau khi có kết quả vi sinh xác định rõ căn nguyên hoặc các nhiễm khuẩn do chủng có khả năng đề kháng tất cả các kháng sinh khác [64]

 Trong điều trị dự phòng

Các chỉ định dự phòng bao gồm: dự phòng thủ thuật phẫu thuật lớn ở bệnh nhân

có dị ứng penicilin và cephalosporin nặng, dự phòng thủ thuật phẫu thuật lớn ở bệnh nhân đã có nhiễm trùng trước đó tại vị trí phẫu thuật do các chủng Gram (-) kháng cephalosporin [69]; dự phòng viêm tụy cấp hoại tử (trong 14 ngày), nếu có bằng chứng nhiễm khuẩn, hiệu chỉnh kháng sinh phù hợp tùy theo nhiễm khuẩn [64] Như vậy, đối với mỗi quốc gia, mỗi cơ sở điều trị khác nhau sẽ có những quy định, hướng dẫn khác nhau về chỉ định của carbapenem phù hợp với mô hình bệnh tật, mức độ đề kháng kháng sinh của từng cơ sở Có thể nhận thấy, những quy định của các nước phát triển hầu hết sẽ gắn liền với việc khai thác tiền sử nhập viện, tiền

sử dị ứng, sử dụng kháng sinh trước đó của bệnh nhân đặc biệt là nhóm beta-lactam

để làm cơ sở lựa chọn carbapenem Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển trong đó

có Việt Nam thì việc áp dụng sẽ khó khăn vì cơ sở dữ liệu còn chưa được thống nhất Đứng trước những thách thức về việc sử dụng hợp lý kháng sinh, xây dựng một chương trình quản lý sử dụng nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng như carbapenem phù hợp với mỗi cơ sở điều trị là vấn đề cần thiết Chúng tôi tiến hành khảo sát tình trạng sử dụng carbapenem trong 6 tháng đầu năm 2016 để nhằm cung cấp cái nhìn tổng quát, làm cơ sở tiền đề cho việc xây dựng chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của tất cả các bệnh nhân nội trú điều trị tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án của bệnh

viện, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn:

- Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem bao gồm:

imipenem, meropenem

- Thời gian vào viện từ 01/01/2016 đến ngày 30/06/2016

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu dựa trên những thông tin dữ liệu được ghi chép trong bệnh án

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

- Lập danh sách tất cả các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn từ phần mềm quản lý thuốc của bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Sau đó, lấy các mã bệnh nhân này tra mã lưu trữ bệnh án tại kho lưu trữ bệnh án - phòng Kế hoạch tổng hợp - bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ Các thông tin được ghi lại trong phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (phụ lục 1)

- Cỡ mẫu: toàn bộ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

Khảo sát thông tin của bệnh nhân theo phiếu thu thập thông tin bệnh nhân ở phụ lục 1 Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm:

2.2.3.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện

 Đặc điểm chung

- Tuổi, giới tính

- Tỷ lệ bệnh nhân có ghi thông tin về chỉ số cân nặng trong bệnh án

- Khoa phòng điều trị: tỷ lệ bệnh nhân nằm ở các khoa phòng điều trị

- Hiệu quả điều trị tổng thể: tỷ lệ bệnh nhân khỏi/đỡ/không thay đổi kết quả điều trị/nặng hơn/tử vong tại cuối đợt điều trị

- Thời gian nằm viện, thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian sử dụng carbapenem

 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh và tỷ lệ có kết quả nuôi cấy dương tính theo các khối điều trị

- Tên và tỷ lệ vi khuẩn phân lập được theo các khối điều trị

2.2.3.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định carbapenem

 Đặc điểm về chỉ định

- Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị: tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định carbapenem là phác đồ kinh nghiệm, phác đồ thay thế

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem theo phác đồ kinh nghiệm:

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng kháng sinh theo hai nhóm chỉ định

 Chỉ định nhóm 1: các chỉ định được đề cập đến trong tờ thông tin sản

phẩm của thuốc gốc lưu hành tại Anh, Mỹ

 Chỉ định nhóm 2: các chỉ định còn lại

Chi tiết chỉ định trong mỗi nhóm xem phần 2.4.2

+ Đặc điểm xét nghiệm vi sinh phục vụ cho liệu pháp xuống thang

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem trong phác đồ thay thế:

+ Tên và tỷ lệ các phác đồ kháng sinh được sử dụng trước khi chỉ định carbapenem

+ Tên và tỷ lệ các vi khuẩn được làm kháng sinh đồ với imipenem, meropenem Tỷ lệ nhạy/kháng với các kháng sinh trên

+ Phân tích mối liên quan giữa chỉ định carbapenem theo phác đồ thay thế với kết quả kháng sinh đồ

 Tỷ lệ chỉ định carbapenem thay thế phù hợp với kết quả kháng sinh đồ hoặc theo tiến triển lâm sàng của bệnh nhân

 Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định carbapenem trong trường hợp vi khuẩn Gram (-) còn nhạy với kháng sinh C3G, C4G

 Đặc điểm về liều lượng và cách dùng

- Chế độ liều:

+ Trên đối tượng người lớn trên 18 tuổi: đặc điểm chế độ liều trên 2 đối tượng

 Bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều

 Bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận

+ Trên đối tượng trẻ em dưới 18 tuổi: tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều carbapenem phù hợp và không phù hợp với khuyến cáo

- Cách dùng thuốc: thời gian truyền carbapenem

- Đường dùng và dung môi pha thuốc

 Đặc điểm phối hợp carbapenem trong điều trị

- Tên và tỷ lệ các phác đồ carbapenem sử dụng trong điều trị

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS 20.0 để thống kê và phân tích số liệu

2.4 Các quy ước trong quá trình nghiên cứu

2.4.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện

 Đặc điểm chức năng thận

- Thời điểm xác định chỉ số độ thanh thải creatinin huyết thanh là ngày gần nhất trước ngày chỉ định carbapenem Trong đó thời điểm ngay trước khi dùng carbapenem được tính là ngày trả kết quả xét nghiệm trùng hoặc trước 1 ngày so với ngày chỉ định carabapenem

- Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá qua độ thanh thải creatinin (Clcr)

Clcr được tính theo công thức Cockcroft-Gault:

𝐶𝑙𝑐𝑟 = (140 − 𝑡𝑢ổ𝑖)𝑥 𝑐â𝑛 𝑛ặ𝑛𝑔 𝑥 1,23

𝑆𝑐𝑟 𝑥 𝑘

Trong đó: Clcr: Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh (μmol/l) Tuổi (năm), cân nặng (kg)

k=1 nếu giới tính là nam, k=0,85 nếu giới tính là nữ

Công thức này áp dụng với các bệnh nhân ≥ 18 tuổi, có đủ chỉ số tuổi, cân nặng

và nồng độ creatinin huyết thanh

 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

- Xét nghiệm vi sinh trong nghiên cứu là xét nghiệm mà có mẫu bệnh phẩm được lấy tại thời điểm gần nhất trước ngày chỉ định carbapenem Trường hợp có hai mẫu bệnh phẩm khác nhau lấy trong cùng một ngày thì sẽ lấy cả hai xét nghiệm

- Đặc điểm xét nghiệm vi sinh và vi khuẩn phân lập được theo 4 khối điều trị: ICU, nội, ngoại/sản, nhi

2.4.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định

carbapenem

 Đặc điểm về chỉ định

- Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị:

+ Phác đồ khởi đầu (kinh nghiệm): carbapenem được chỉ định là phác đồ khởi đầu trong quá trình điều trị kháng sinh cho bệnh nhân khi bệnh nhân được chẩn đoán

có nhiễm khuẩn

+ Phác đồ thay thế: carbapenem được sử dụng sau một hay nhiều phác đồ kháng sinh khác

- Đặc điểm chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm: các thông tin về chỉ định kinh nghiệm của bệnh nhân sẽ được lấy tại chẩn đoán ghi trong biên bản hội chẩn, diễn biến điều trị trong bệnh án, sau đó, được phân loại theo hai nhóm chỉ định:

+ Chỉ định nhóm 1: bao gồm các chỉ định được đề cập đến trong trong tờ thông

tin sản phẩm thuốc gốc lưu hành tại Anh, Mỹ [33], [34], [35] Cụ thể được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Chỉ định carbapenem nhóm 1 theo phác đồ kinh nghiệm

- Viêm phổi nặng/biến chứng (viêm phổi

cộng đồng, viêm phổi thở máy, viêm

- Nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản

- Nhiễm khuẩn da, mô mềm nặng/biến

chứng

- Nhiễm khuẩn huyết

- Nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc trong bệnh

- Viêm nội tâm mạc

- Viêm phổi nặng/biến chứng (viêm phổi cộng đồng, viêm phổi thở máy, viêm phổi bệnh viện)

- Nhiễm khuẩn tiết niệu nặng/biến chứng

- Nhiễm khuẩn trong ổ bụng nặng/biến chứng

- Nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản

- Nhiễm khuẩn da, mô mềm nặng/biến chứng

- Nhiễm khuẩn huyết

- Nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc trong bệnh viện

- Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính

- Viêm phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ nang

- Viêm màng não nhiễm khuẩn cấp tính

+ Chỉ định nhóm 2: các chỉ định nằm ngoài các chỉ định nhóm 1

 Đặc điểm về liều lượng và cách dùng

- Chế độ liều theo khuyến cáo: là chế độ liều được quy định là các chế độ liều được đề cập đến trong tờ TTSP của thuốc gốc được lưu hành tại Anh, Mỹ và một số tài liệu tham khảo khác [33], [35], [38]

Chương 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm mẫu bệnh nhân sử dụng carbapenem trên toàn bệnh viện

Trong khoảng thời gian từ 01/01/2016 đến 30/06/2016, chúng tôi thu thập được tổng cộng 284 bệnh án phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn, trong đó có 164 bệnh án chỉ định imipenem và 120 bệnh án chỉ định meropenem

3.1.1 Đặc điểm chung

Bảng dưới đây tóm tắt một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm

Imipenem (N=164)

n (%)

Meropenem (N=120)

n (%)

Tổng (N=284)

n (%) Giới

Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày) * 13 (1-55)

Thời gian sử dụng carbapenem (ngày) * 6 (1-24)

Trong đó: * biểu diễn dạng trung vị (min-max)

Tỷ lệ bệnh án không ghi chỉ số cân nặng của bệnh nhân là 9,9%

Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tập trung chủ yếu ở 4 khoa điều trị ICU, nội, ngoại, nhi chiếm tỷ lệ lần lượt là 31,3%, 19,7%, 15,8%, 16,5% Khoa sản chiếm tỷ lệ

8,5% Các khoa phòng còn lại chiếm tỷ lệ là 8,2%

Tỷ lệ bệnh nhân đỡ, giảm và khỏi là 76,4% Tỷ lệ bệnh nhân có hiệu quả điều trị không thay đổi hay nặng hơn là 21,5% Chỉ có 2 bệnh nhân tử vong chiếm 0,7%

Trung vị thời gian nằm viện của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 14 ngày, dao động từ 1 đến 55 ngày Trung vị thời gian sử dụng kháng sinh là 13 ngày Trung vị thời gian sử dụng carbapenem là 6 ngày, dao động từ 1 đến 24 ngày

n (%)

Meropenem (N=120)

n (%)

Tổng (N=284)

>7 ngày trước khi dùng carbapenem 20 (12,2) 18 (15,0) 38 (13,4)

Tổng 156 (95,1) 113 (94,2) 269 (94,7)

Trong đó: *

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân không được làm bất kì một xét nghiệm nào ngay trước khi chỉ định carbapenem là 5,3% Phần lớn các bệnh nhân được làm ngay trước khi dùng carbapenem chiếm tỷ lệ 44% Trung vị khoảng thời gian kể từ ngày bệnh nhân được làm xét nghiệm creatinin huyết thanh đến ngày bệnh nhân chỉ định carbapenem là 1 ngày

Bảng 3.3 dưới đây tóm tắt đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong nghiên cứu thông qua độ thanh thải creatinin được tính theo công thức Cockcroft - Gault Chỉ số này được ước tính ở các bệnh nhân trên 18 tuổi, có đủ trị số xét nghiệm creatinin huyết thanh, tuổi và trọng lượng cơ thể Trong mẫu nghiên cứu chúng tôi đánh giá được chức năng thận của 185 bệnh nhân (99 bệnh nhân nhóm imipenem và

86 bệnh nhân nhóm meropenem) Độ thanh thải creatinin được chia thành các phân mức chức năng thận theo chế độ liều khuyến cáo

Bảng 3.3 Phân nhóm bệnh nhân theo Cl cr trước khi dùng carbapenem

Nhận xét:

Có 81,8% bệnh nhân sử dụng imipenem có chức năng thận nằm trong mức cần hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo Với meropenem, tỷ lệ này thấp hơn (38,4%)

3.1.3 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

Trong số 284 bệnh án nghiên cứu, có 145 bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trong đó có 126 bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem Kết quả khảo sát trên 145 bệnh nhân này theo các khối điều trị được trình bày ở bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem

Nhận xét:

Trong số 145 bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh, có 126 bệnh nhân được lấy mẫu xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem trong đó 64 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính

Theo khối điều trị, các bệnh nhân nhi được chỉ định làm xét nghiệm trước khi

sử dụng carbapenem chiếm tỷ lệ cao nhất (34,9%) và kết quả nuôi cấy dương tính cũng chiếm tỷ lệ cao nhất là 43,7% Còn lại tỷ lệ số bệnh nhân được làm xét nghiệm

vi sinh trước khi chỉ định carbapenem của các khối điều trị ICU, ngoại/sản, nội lần lượt là 29,4%, 24,6%, 11,1% và tỷ lệ dương tính lần lượt là 18,8%, 25,0%, 12,5%

Chúng tôi tiếp tục khảo sát 64 mẫu bệnh phẩm có kết quả nuôi cấy dương tính

và thu được kết quả phân theo các khối điều trị được trình bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 Danh mục vi khuẩn phân lập được

Nhận xét:

Từ kết quả phân lập cho thấy, tần suất gặp vi khuẩn Gram (-) là 56,2% lớn hơn

Gram (+) là 43,8% Trong nhóm vi khuẩn Gram (-), vi khuẩn A.baumannii là tác nhân gây bệnh hay gặp nhất (23,4%), tiếp đến là K.pneumoniae (10,9%), E.coli (10,9%)

và P.aeruginosa (6,3%) Có duy nhất 1 chủng được phát hiện không nằm trong phổ tác dụng của carbapenem là Burkholderia cepacia Vi khuẩn Gram (+) hay gặp nhất trong nghiên cứu là S.pneumoniae (25%) - tác nhân hay gặp nhất trong viêm phổi mắc phải cộng đồng, tiếp đó là S.aureus (17,2%) Chỉ có duy nhất một bệnh nhân phân lập được chủng S.saprophyticus (một vi khuẩn thuộc nhóm tụ cầu trắng)

Theo các khối điều trị, tỷ lệ phân lập các chủng Gram (+) ở khoa nhi chiếm tỷ

lệ lớn nhất là 75% Còn lại phân bố đều ở các khoa khác

n (%) Gram (+)

3.2 Đặc điểm sử dụng carbapenem trên các khía cạnh: chỉ định, liều lượng

và cách dùng, phối hợp thuốc trong điều trị trên các bệnh nhân được chỉ định carbapenem

3.2.1 Đặc điểm về chỉ định

3.2.1.1 Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị

Các bệnh nhân trong nghiên cứu có thể được chỉ định carbapenem khởi đầu ngay khi có nhiễm khuẩn (phác đồ kinh nghiệm) hoặc được chỉ định thay thế cho các kháng sinh khác sau khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn hoặc sử dụng kháng sinh khác không có hiệu quả (phác đồ thay thế) Kết quả khảo sát vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị được trình bày trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị

Nhận xét:

Carbapenem chủ yếu được được chỉ định là phác đồ thay thế chiếm 63,0% Trong đó, phác đồ thay thế lần 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (30,5% với imipenem và 34,2% với meropenem)

Phác đồ kinh nghiệm carbapenem chiếm tỷ lệ thấp hơn 37,0% (35,4% với imipenem và 39,1% với meropenem)