Dược động lực học (PK PD) của colistin ứng dụng trong điều trị viêm phổi bệnh viện kháng thuốc tại việt nam

Ph ăthu căc aăn ngăđ ăcolistină huy tăthanhăv iăthanhăth iăcreatinin:ă k tăqu ătrênă105ăBNăh iăs că AUCăc aăcolistinăgi mătrênăBNăcóă m căl căc uăth năt ng:ănghiênăc uă PKăqu năth ătrênă

Nguy n Hoàng Anh

TR NG I H C D C HÀ N I

TRUNG TÂM QU C GIA V THỌNG TIN THU C VÀ THEO

DÕI PH N NG Cị H I C A THU C

NGăD NGăTRONGă I UăTR ăVIểMăPH IăB NHăVI Nă

KHỄNGăTHU CăT IăVI TăNAM

H i th o Khoa h c B nh ph i toàn qu c , Hà n i , 29, 30/6-01/07/2017

Nghiên c u c t ngang thu th p d li u c a 3287 b nh nhân c a 15 ICU

T l nhi m khu n b nh vi n : 79,4%, 57,5% nhi m khu n xu t hi n trong th i gian n m ICU, 63,5% liên quan đ n các th thu t xâm l n

Gánh n ng kháng thu c t i các đ n v HSTC

C nă nguyên chính: A baumanii (24,4%), P aeruginosa (13,8%) và K pneumoniae

(11,6%) v i t l kháng carbapenem t ng ng : 89,2%, 55,7% và 14,9%)

M c đ nh y c m v i kháng sinh c a Klebsiella

pneumoniae theo th i gian: k t qu t ng k t t i B nh vi n

B ch mai (trích báo cáo c a TS Ph m H ng Nhung)

Colistin tr thành v khí cu i cùng trong đi u tr các

nhi m khu n n ng do VK Gram âm đa kháng

 D li u trên 529 ch ng P aeruginosa và 971 ch ng Acinetobacter phân

l p t 5 b nh vi n

 MIC90 colistin: 0,25 mg/L v i Acinetobacter và 0,5 mg/L v i P aeruginosa

Colistin: kháng sinh di t khu n

• Vòng polypeptid vòng cationic k t h p v i m t chu i ng n peptid m ch th ng

• T ng tác v i lipopolysaccarid (LPS) c a l p áo ngoài vi khu n Gram (-),

kh i đ ng quá trình “self - promotedăuptake”ă

• Thay th Ca++/Mg++

, làm r i lo n tính th m c a l p áo ngoài, ly gi i vi khu n

Hi p đ ng tác d ng v i colistin: c s d c lỦ

• Colistinăpháăv ăl păáoăngoƠiăviăkhu năt oăđi uăki năthu năl iăchoăcácă khángăsinhăkhácăti păc năđíchătácăd ngă

• Nguyênăt cănƠyăth măchíăápăd ngăchoăc ătr ngăh păkhángăsinhăđưă

b ăviăkhu năđ ăkhángă(doăkhôngăth măđ căquaămƠngăho cădoăb mă

COLISTINăLẨăKHỄNGăSINHăL AăCH NăKHIăXỄCă NHă

C NăNGUYểNăNHI MăKHU NăGRAMăÂMă AăKHỄNG

Paleg AY and Hooper DC N Eng J Med 2010; 362: 1804-1813

D căl căh căc aăcolistinăvƠăđ ăkháng

Phân tích qu n th P aeruginosa sau khi ph i nhi m v i colistin

 c năthi tăđ aăli uăvƠiăl nătrongăngƠyăđ ă căch ăphátăsinhăđ tăbi nă

đ ăkhángă(d ăch ng,ăgi mănh yăc m,ăđ ăkhángăthíchănghi)

Thách th c trong th c hành: Ch đ li u c a colistin

M i quan h gi a li u colistin và hi u qu đi u tr

Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW et al Semin Resp Crit Care Med 2015; 36: 136-153

"HIT HARD & HIT FAST”: t i u hóa s d ng

kháng sinh d a trên PK/PD

Mohamed AF et al J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1350-1361.

COLISTIN:ăDI TăKHU NăPH ăTHU CăVẨOăN NGă

ng cong di t khu n c a colistin v i 1 ch ng P aeruginosa (ATCC 27853, MIC=1 mg/L) trong đi u ki n in vitro v i n ng đ dao đ ng t 0,042 đ n 12 mg/L

Cheah SE et al J Antimicrob Chemother 2015; 70: 3291-3297.

COLISTIN:ăDI TăKHU NăPH ăTHU CăAUC/MIC

COLISTIN:ăKH ăN NGăTH MăVẨOăPH IăT NGă IăH NăCH

N ng đ CMS (trên) và colistin ( d i ) trong d ch lót bi u mô ph nang (vuông) và trong huy t t ng (tam giác) sau khi dùng 1 li u đ n IV 2 MUI

trên 12 BN h i s c

Boisson M et al Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 7331-7339.

Thay đ i sinh lý b nh liên quan đ n D c đ ng h c (PK)

c a kháng sinh ăb nh nhân n ng

Pea F et al Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034 Blanchet B

et al Clin Pharmacokinet 2008: 47: 635-654

D Că NGăH CăC AăCOLISTIMETHATă(TI NăTHU C)ăăăăăăăăăăăăăăăăă

VÀ COLISTIN

Li J et al Lancet Infect Dis 2006; 6: 589-601.

T NGăTHANHăTH IăTH NăLẨMăGI MăN NGă ăCOLISTINă

T NGăTHANHăTH IăQUAăTH Nă(ARC)ă ăB NHăNHÂNăN NGă

LẨMăT NGăTH IăTR ăTHU Căă

Garonzik SM et al Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 3284-3294.

Lee J et al Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 2141-2146.

Ph ăthu căc aăn ngăđ ăcolistină

huy tăthanhăv iăthanhăth iăcreatinin:ă

k tăqu ătrênă105ăBNăh iăs că

AUCăc aăcolistinăgi mătrênăBNăcóă

m căl căc uăth năt ng:ănghiênăc uă

PKăqu năth ătrênăBNăb ng

Li et al Lancet Infect Dis 2006; 6:589-601 (modified)

B)ăGi măch căn ngăth n

Jitmuang A et al J Antimicrob Chemother 2015; 70: 1804-1811

N ng đ colistin trong huy t t ng và trong d ch l c sau khi truy n 4,5 MIU colistin (30 phút) cho 10 b nh nhân ERDS có ch đ nh l c máu ng t quãng

HD đ c th c hi n t 1,5h đ n 5,5 h sau khi truy n colistin Do b th i v i

l ng l n qua l c nên HD ch nên đ c th c hi n t i th i đi m cu i gi a 2

l n dùng thu c và nên b sung 1 li u colistin sau l c

 Nghiên c u PK trên 8 BN l c máu ng t quãng

 Li u 1,5 MIU q12h (non-HD days) đ m b o hi u qu cho MIC ≤

1,5 mg/L ( nhi m khu n ngoài ph i ) và MIC ≤ 0,5 mg/L ( viêm ph i )

 HD vào th i đi m cu i gi a 2 l n dùng thu c và c n b sung 1,5 MIU sau l c

Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 1788-1793

i u tr nhi m trùng do VK Gram âm đa kháng:

Plachouras et al Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 3430-3436.

COLISTINăTRểNăB NHăNHÂNăN NG:ăL IăệCHăC AăLI UăN P

Colistin có t1/2 dài và không đ t

đ n ng đ đi u tr tr c khi đ t

tr ng thái n đ nh  c n thi t

ph i dùng li u n p

Karaiskos I et al Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 7240-7248.

COLISTINăTRểNăB NHăNHÂNăN NG:ăL IăệCHăC AăLI UăN P

D căđ ngăh căc aăcolistinătrênăBNăn ng:ăk tăqu ănghiênăc uăg năđơy

Khuy năcáoăch ăđ ăli uăcolistinătheoăk tăqu ăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăă

c aănghiênăc uăGaronzikăvƠăcsă(1)

Khuy năcáoăch ăđ ăli uăcolistinătheoăk tăqu ăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăă

c aănghiênăc uăGaronzikăvƠăcsă(2)

Khuy năcáoăch ăđ ăli uăcolistinătheoăk tăqu ăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăă

c aănghiênăc uăGaronzikăvƠăcsă(3)

Ch đ li u cao colistin: nghiên c u lâm sàng

• injection or infusion (drip) of colistimethate sodium should be reserved for the treatment of serious infections due to

susceptible bacteria, in patients whose other treatment options are limited

• colistin should be given with another suitable antibiotic where possible

• Critically ill patients should be given a higher starting dose

(loading dose) to provide an effective level of the antibiotic in the body more quickly.

• recommended dose in adults is 9 million IU daily in 2 or 3 divided doses as a slow intravenous infusion; in critically ill patients a loading dose of 9 million IU should be given

• In children, the suggested dose is 75,000 to 150,000 IU/kg daily, in 3 divided doses.

KHUY NăCỄOăCH ă ăLI UăM IăV IăCOLISTIN

Kh n ng đ t n ng đ đích c a colistin sau khi dùng theo

ch đ li u hi n t i và li u khuy n cáo c a EMA 2014:

nh h ng c a m c l c c u th n

Nation RL et al Clin Infect Dis 2016; 62: 552-558

Clin Infect Dis 2016; 63: 1605-1612

Li u cao colistin: li u ch đ li u cao có luôn đem l i l i ích lâm sàng?

Dai et al Antimicrob Agents Chemother 2014, 58:4075-4085

 Cohort 64 BN n ng nhi m khu n do VK Gram âm đa kháng

T ng n ng đ b ng cách đ a kháng sinh đ n mô đích

Palmer LB Curr Opin Pulm Med 2015; 21: 239-249

Khí dung colistin: nghiên c u D c đ ng h c

• 12 BN VAP

• Khíădungăđ năli u:ă2x106 IU (160 mg of CMS/10 ml NaCl) trong vòng 30 phút,

sauăđóăIV:ătruy nă60ăphútă2ăx106 IU trong 50 ml NaCl

• Soăsánhăn ngăđ ătrongăELFăvƠăhuy tăt ng

Boisson M et al Antimicrobiol Agents Chemother 2014; 58: 7331-7339.

Khí dung colistin: nghiên c u D c đ ng h c

• 12 BN VAP

• Khíădungăđ năli u:ă2x106 IU (160 mg of CMS/10 ml NaCl) trong vòng 30 phút,

sauăđóăIV:ătruy nă60ăphútă2ăx106 IU trong 50 ml NaCl

• cătínhătácăd ngădi tăkhu năCMS khí dung 2 MIU sau đó 2 MIU IV sau 8 h và

16 h soăv iăIV 2 MIU m i 8 h

Boisson M et al Antimicrobiol Agents Chemother 2014; 58: 7331-7339.

Khí dung colistin: nghiên c u lâm sàng

Colistin:ăKinhănghi măt ă

B nhăvi năB chămai

SOFA (median, IQR) 6.0 (4.0 – 8.0) 8.0 (8.0 – 10.0) 0.015

Charlson (median, IQR) 3.0 (1.0 – 4.0) 5.0 (3.0 – 6.0) 0.030

APACHE II (median, IQR) 12 (8.0 – 17.0) 14.0 (13.0 – 17.0) 0.401

ICU length of stay (days) (median, IQR) 22.0 (19.0 - 30.0) 21.0 (14.0-30.0) 0.402

Duration of colistin therapy (days)

Kinhănghi măt ăB nhă

vi năB chămai:ăthayă

đ iăMICăc aăcolistin

“Phân tích hi u qu và đ c tính trên th n c a ch

đ li u colistin 9MUI/24h trên BN nhi m trùng

b nh vi n t i khoa ICU BVBM”

• Xác đ nh hi u qu lâm sàng và vi sinh t i th i

L c máu HD Ngày không l c: 1 MUI m i 12h

Ngày l c: 1 MUI m i 12h + 1MUI ngay sau

l c

Xơyăd ngăch ăđ ăli uăm iăchoăcolistinăcơnăb ngăhi uăqu /đ cătínhăth n

Cân nh c s d ng ch đ li u cao đ c i thi n đáp ng

colistin v i 3 lo i VK Gram âm

đa kháng t i Khoa giai đo n

2012-2015 là 0,5 µg/ml)

Thay đ i đ nh y c m c a VK gây b nh : phân b MIC c a colistin v i

A baumanii phân l p t i b nh vi n Vi t đ c

Luôn cân nh c đ n giá tr MIC xác đ nh n ng đ đích và

ch đ li u c a colistin trong th c hành

Thay đ i đ nh y c m c a VK gây b nh : phân b MIC c a colistin v i

P aeruginosa phân l p t i b nh vi n Vi t đ c

Luôn cân nh c đ n giá tr MIC xác đ nh n ng đ đích và

ch đ li u c a colistin trong th c hành

 214 BN n ng ng i l n t 4 trung tâm (Hoa k , Thái lan, Hy l p )

 29 BN có đi u tr thay th th n : l c máu ng t quãng: 16; SLED: 4; CRRT: 9.

 Li u colistin do BS đi u tr quy t đ nh (trung bình 6 MIU/ngày)

Ch đ li u m i khuy n cáo c a colistin: c p nh t k t qu

nghiên c u c a Garonzik (2017)

Ch đ li u m i khuy n cáo c a colistin: theo thanh th i

creatinine (Garonzik 2017)

Ch đ li u m i khuy n cáo c a colistin: kh n ng đ t n ng đ đích

ph thu c thanh th i creatinine và MIC (Garonzik 2017)

Kh n ng

không đ t v i MIC ≥ 1 mg/L

Khuy năcáoăs ăd ngăcolistin:ă“TheăPratoă

polymyxinăconsensus”

Biswas S et al Expert Rev Anti-Infect Ther 2012; 10: 917-934.

Luônăth nătr ngăv iăl aăch năphácăđ ăvƠăch ăđ ăli uă

khángăsinhầăngayăc ăv iăcolistin