Nghiên cứu áp dụng phác dồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

Nhiều nghiên cứu so sánh hai phác đồ truyền vancomycin và thử nghiệm áp dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin đã được thực hiện trên thế giới, cho thấy phác đồ truyền tĩnh mạch có hiệu

TRẦN DUY ANH

Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

TRẦN DUY ANH

Mã sinh viên: 1201029

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá trình thực

hiện và hoàn thành khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm TS Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa Hồi sức tích

cực – Bệnh viện Bạch Mai đã hướng dẫn những kiên thức thực hành trên lâm sàng

và quan tâm giúp đỡ trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS DS Đỗ Thị Hồng Gấm, ThS DS Dương

Thanh Hải và TS DS Lê Vân Anh đã giúp đỡ rất nhiều và cho tôi những lời

khuyên quý báu trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn GS TS Nguyễn Gia Bình, tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức

tích cực cùng các bác sĩ, điều dưỡng của Khoa, Khoa Hóa sinh, Khoa Vi sinh bệnh

viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu này được triển khai thuận lợi

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy cô trong Trường Đại học

Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ môn Dược Lâm sàng đã chỉ dạy, giúp đỡ và là nguồn

cảm hứng cho tôi để có kết quả ngày hôm nay

Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn là nguồn

động lực, hỗ trợ và tiếp sức cho suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này

Hà nội, ngày 18 tháng 05 năm 2017

Sinh viên

Trần Duy Anh

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Khái quát về đặc tính dược lý của vancomycin và vai trò trong điều trị 3

1.1.1 Dược động học 3

1.1.2 Dược lực học 4

1.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị 11

1.2.1 Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong điều trị 11

1.2.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị (TDM) 13

1.3 Tối ưu hóa chỉ số PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân Hồi sức tích cực và phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 15

1.3.1 Những vấn đề tồn tại với phác đồ vancomycin trong điều trị 15

1.3.2 Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm sang 19

1.3.3 Một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được nghiên cứu trên thế giới 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tương nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 35

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 35

3.1.2 Đặc điểm sử dụng vancomycin 39

3.2 Khả năng đạt nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị và nguy cơ gặp biến cố bất lợi trên thận 42

3.2.1 Kết quả theo dõi nồng độ thuốc trong máu 42

3.2.2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ vancomycin trong 48 giờ đầu 46

3.2.3 Đặc điểm biến cố trên thận 50

Chương 4 BÀN LUẬN 51

4.1 Về cơ sở lựa chọn phác đồ truyền liên tục vancomycin 51

4.2 Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 53

4.2.1 Về đặc điểm bệnh nhân 53

4.2.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin 54

4.2.3 Về khả năng đạt nồng độ đích và nguy cơ độc tính trên thận 56

4.2.4 Những hạn chế của nghiên cứu 62

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ADE Adverse Drug Event – Biến cố bất lợi do thuốc

AHSP American Society of Health-System Pharmacists – Hội Dược

sĩ trong hệ thống chăm sóc y tế Hoa Kỳ APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm

đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính ATS American Thoracic Society – Hội lồng ngực Hoa Kỳ

AUC Area under the curve – Diện tích dưới đường cong

AUC/MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối

thiểu

AUC 24h Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ

AUC 24h /MIC Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong trong 24 giờ và nồng

độ ức chế tối thiểu

CART Classification and regression tree – Mô hình cây phân loại và

hồi quy

CL 95% Confident interval – Khoảng tin cậy 95%

ClCr Clearance creatinin – Độ thanh thải creatinin

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute – Viện Chuẩn

thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì

Cpeak/MIC Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ ức chế tối thiểu

Ctrough Nồng độ đáy

ECMO Extracorporeal membrane oxygenation – Kĩ thuật oxi hóa

máu màng ngoài cơ thể GFR Glomerular filtratio rate - Tốc độ lọc cầu thận

GISA Glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu

vàng nhạy cảm trung gian với glycopeptid

sát điều trị thuốc Nhật Bản

thiểu

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

MIC Minimum inhibitory concentration – nồng độ ức chế tối thiểu MRCNS Methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci – Tụ

cầu nhóm coagulase âm tính đề kháng methicilin MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề

kháng methicilin NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug – thuốc chống viêm

không chứa steroid

PAE Post antibiotic effect – tác dụng hậu kháng sinh

PaO 2 Áp suất riêng phần oxy máu động mạch

RR Risk ratio – nguy cơ tương đối

SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists – Hội Dược sĩ

trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome – Hội chứng đáp

ứng viêm hệ thống SOFA Sequential Organ Failure Assessment – Đánh giá hậu quả suy

đa tạng

T>MIC Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu

TDM Therapeutic Drug Monitoring – Giám sát nồng độ thuốc trong

điều trị

Vd Volume of distribution – Thể tích phân bố

VISA Vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus – Tụ cầu

vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin VRSA Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng

kháng vancomycin

Bảng 2.1.Liều nạp của vancomycin trong nghiên cứu 28

Bảng 2.2.Liều duy trì truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin 28

Bảng 2.3.Hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng 28

Bảng 2.4.Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính trên thận theo tiêu chí creatinin của RIFLE [15] 34

Bảng 3.1.Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 35

Bảng 3.2.Phân bố vị trí nhiễm trùng và tỷ lệ cấy được vi khuẩn Gram dương của mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.3.Vi khuẩn Gram (+) phân lập được của các bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.4.Đặc điểm các thuốc sử dụng phối hợp với vancomycin (n = 55) 38

Bảng 3.5.Tóm tắt đặc điểm sử dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin 40

Bảng 3.6.Tổng hợp các vấn đề gặp phải trên bệnh nhân dẫn đến không sử dụng đúng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục (n = 19) 41

Bảng 3.7.Đặc điểm theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết tương 43

Bảng 3.8.Khả năng đạt đích PK/PD của mẫu nghiên cứu (n = 55) 45

Bảng 3.9.So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm có kết quả định lượng lần đầu < 20mg/L và  20 mg/L 48

Bảng 3.10.Đặc điểm biến cố trên thận 50

Hình 1.2.Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [29] 12 Hình 1.3Phân tích quần thể giữa chủng hVISA, VISA về tính nhạy cảm khác nhau với tác dụng của vancomycin [26] 16 Hình 3.1.Nồng độ vancomycin trong huyết tương trong 10 ngày đầu thực hiện phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid bắt đầu được đưa vào sử dụng từ năm 1958 Từ đó tới nay, vancomycin đã trở thành lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương đề kháng với betalactam, điển hình là

Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) Tuy nhiên, xu hướng gia tăng

nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin trên những vi khuẩn này với sự

xuất hiện của những chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (hVISA) hay

S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA) dẫn đến những quan ngại về giảm

hiệu quả điều trị và khả năng đạt PK/PD cần thiết của thuốc [16], [49]

Đặc biệt hơn, dược động học của vancomycin trên bệnh nhân hồi sức tích cực có sự thay đổi tương đối lớn và còn chưa được nghiên cứu đầy đủ [73] Vì vậy, giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) trở nên hữu ích trong trường hợp này để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính trên thận cho bệnh nhân [75]

Với đặc tính là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) trung bình, trong đó AUC/MIC là thông số PK/PD đặc trưng, phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục hiện tại được chú ý khi trở thành một giải pháp tiềm năng thay thế cho phác đồ truyền ngắt quãng cũ của vancomycin [10] Nhiều nghiên cứu so sánh hai phác đồ truyền vancomycin và thử nghiệm áp dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin đã được thực hiện trên thế giới, cho thấy phác đồ truyền tĩnh mạch có hiệu quả tương đương, thậm chí có nhiều ưu điểm hơn về khả năng đạt nồng độ đích sớm và ổn định trong quá trình điều trị, cho dù câu hỏi liệu phác đồ truyền liên tục có an toàn hơn hay không vẫn chưa có câu trả lời rõ ràng [10]

Tại Việt Nam, theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền liên tục vancomycin Được tiếp cận làm việc trong môi trường phối hợp giữa lâm sàng, vi sinh và Dược lâm sàng tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thực

hiện nghiên cứu “Nghiên cứu áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục

vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát việc áp dụng quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin

2 Phân tích khả năng đạt nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị và nguy cơ gặp biến cố bất lợi trên thận khi áp dụng phác đồ này

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái quát về đặc tính dược lý của vancomycin và vai trò trong điều trị

Vancomycin được tìm ra lần đầu vào năm 1953 bởi nhà hóa học E.C

Komfeld, phân lập từ chùng vi khuẩn Streptomyces orientalis và sau đó đã được

thương mại hóa vào năm 1958 Tuy nhiên tại thời điểm đó, chế phẩm được đưa vào

sử dụng không tinh khiết và có tỷ lệ gặp độc tính trên thận và thính giác lớn nên vancomycin vẫn không được sử dụng rộng rãi Thêm vào đó, sự ra đời của methicilin và các penicilin kháng tụ cầu khác cũng là một nguyên nhân quan trọng khiến vancomycin không được ưu tiên lựa chọn trong điều trị Phải đến những năm

1970, các công ty Dược phẩm mới sản xuất thành công chế phẩm vancomycin tinh khiết và ít độc tính hơn Sự xuất hiện của tụ cầu đề kháng với methicilin đã khiến các nhà nghiên cứu và nhà lâm sàng quan tâm trở lại với vancomycin, dẫn đến việc

sử dụng vancomycin gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới từ cuối những năm

1980 [52], [64]

Là kháng sinh có hoạt tính tốt trên nhiều chủng vi khuẩn Gram dương khác nhau (tụ cầu, phế cầu, liên cầu,…), tuy nhiên, để hạn chế kháng thuốc, vancomycin chỉ được cân nhắc chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, không đáp ứng với các kháng sinh khác hoặc bệnh nhân có tiền sử dị ứng nặng với kháng sinh nhóm betalactam [2] Vancomycin cũng trở thành lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiều nhiễm khuẩn nặng bao gồm viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn da và cấu trúc dưới da có biến chứng do MRSA [54], [78]

1.1.1 Dược động học

1.1.1.1 Hấp thu

Có phân tử lượng lớn khoảng 1450 kDalton, đồng thời rất thân nước nên vancomycin ít hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong máu nếu sử dụng đường uống là rất thấp, trừ khi bệnh nhân có bệnh thận mạn hoặc viêm đường tiêu hóa Với đường tiêm, vancomycin được sử dụng tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp do gây đau và hấp thu không ổn định [2], [49], [93]

1.1.1.2 Phân bố

Quá trình phân bố của vancomycin sau khi dung qua đường tĩnh mạch tương đối phức tạp và cần được mô tả bằng mô hình dược động học hai ngăn hoặc ba ngăn [62], [76], [77] Thể tích phân bố của vancomycin dao động trong khoảng 0,4 đến 1 L/kg [63], [76] Tỷ lệ gắn protein huyết tương của vancomycin dao động từ 10% đến 50% tùy đối tượng bệnh nhân [93] Khi truyền tĩnh mạch liều đơn vancomycin 1g trong 1 – 2 giờ trên người trưởng thành, nồng độ thuốc trong máu đạt được trong khoảng 15 – 30 mg/L sau 1 giờ Vancomycin được phân bố vào dịch gian bào của nhiều cơ quan khác nhau như: dịch màng não, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, tuy nhiên khả năng phân bố thay đổi phụ thuộc vào tình trạng viêm [49]

1.1.1.3 Chuyển hóa và thải trừ

Trong cơ thể vancomycin hầu như không bị chuyển hóa, khoảng 90% được thải trừ qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận ở dạng còn hoạt tính, phần còn lại thải trừ qua gan và mật Thời gian bán thải của vancomycin có thể dao động từ 3 – 13 giờ, trung bình khoảng 6 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường [49], [77]

Do được thải trừ chủ yếu qua thận nên thuốc có thể tích lũy trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận và cần thiết phải hiệu chỉnh liều vancomycin trong những trường hợp này Thuốc có thể được thải trừ nhanh chóng ra khỏi cơ thể nhờ lọc máu ngắt quãng sử dụng màng có hệ số siêu lọc lớn (high-flux membrane dialysis) [26], [71]

1.1.2 Dược lực học

1.1.2.1 Cơ chế tác dụng

Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào Cơ chế này tác động vào giai đoạn sớm hơn của quá trình hình thành vách tế bào so với các kháng

sinh betalactam (hình 1.1) Với phân tử lượng lớn, vancomycin không xâm nhập được vào vách tế bào để có tác dụng trên vi khuẩn Gram âm [49]

Hình 1.1.Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [49]

1.1.2.2 Phổ tác dụng

Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương cả kỵ khí và hiếu khí Tụ cầu thường nhạy với vancomycin và có MIC ≤ 2 mg/L, MBC đối với tụ cầu

thường < 2 lần MIC, tuy nhiên cũng đã xuất hiện chủng S aureus giảm nhạy cảm,

thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA) Vancomycin có tác dụng trên

hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus faecium tuy

nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với MIC Tất cả các

chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin Listeria monocytogenes nhạy cảm với vancomycin tuy nhiên cũng đã

có những báo cáo về chủng có MBC lớn hơn Các chủng Bacillus có thể bị ức chế ở nồng độ ≤ 2 mg/L, với Corynebacterium spp là < 0,04 – 3,1 mg/L, hầu hết các chủng Actinomyces bị ức chế ở nồng độ 5 – 10 mg/L, còn với Clostridium spp ở

nồng độ 0,39 – 6 mg/L

Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với

vancomycin [16], [49]

1.1.2.3 Cơ chế đề kháng vancomycin

 Enterococcus (cầu khuẩn ruột)

Enterococcus trước đây rất nhạy cảm với vancomycin Các chủng đề kháng

30 năm, chủ yếu là E faecium, sau đó là E faecalis, và đã trở thành nhóm vi khuẩn

gây nhiễm khuẩn bệnh viện đáng chú ý trong thực hành lâm sàng (khoảng 80%

E faecium và 5% E faecalis đề kháng với vancomycin) Trên những vi khuẩn này,

khả năng đề kháng với vancomycin phụ thuộc vào sự có mặt của một số gen và hai enzym (ligase và dehydrogenase), được cho rằng có nguồn gốc từ một chủng không gây bệnh trên người Cơ chế đề kháng chủ yếu liên quan đến thay đổi đích tác dụng của vancomycin, dipeptid D-alanyl-D-alanin tận cùng của muramyl pentapeptid của

peptidoglycan Các chủng Enterococcus đề kháng mạnh với vancomycin sản xuất ra

dipeptid tận cùng mới, có thể là D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin, dẫn đến cản trở sự gắn của vancomycin với dipeptid để có tác dụng Có 9 type đề kháng

vancomycin đã được tìm ra trên Enterococcus (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE,

VanG, VanL, VanM, VanN) được đặt tên dựa vào ligase đặc hiệu của chúng Các chủng đề kháng thuộc type VanA, VanB, VanD, VanM sản xuất dipeptide D-alanyl-D-lactat, còn type VanC, VanE, VanG, VanN sản xuất dipeptide D-alanin-D-serin Những gen quyết định khả năng kháng vancomycin có thể là một phần của các

plasmid tiếp hợp và có thể dễ dàng truyền qua lại giữa các chủng Enterococcus,

thậm chí có khả năng truyền sang vi khuẩn Gram dương khác [16], [23], [49] Tại Việt Nam, nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai từ 2007 – 2009 cho thấy tỷ lệ kháng

vancomycin trên chủng Enterococcus feacalis phân lập được là 5% [6]

 Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng) và Staphylococci nhóm coagulase âm tính

S aureus và liên cầu Staphylococci nhóm coagulase âm tính có thể giảm

nhạy cảm (đề kháng trung gian) (MIC 4-8 mg/L) hoặc đề kháng (MIC  16 mg/L) với vancomycin

Cơ chế đề kháng trung gian liên quan đến kiểu hình không đồng nhất trong

đó một tỷ lệ nhỏ tế bảo vi khuẩn vẫn phát triển được ở nồng độ vancomycin > 4 mg/L Cơ sở về gen và sinh hóa của kiểu hình đề kháng trung gian vẫn còn chưa được sáng tỏ Tuy nhiên đã ghi nhận được chủng đề kháng trung gian sản xuất ra vách tế bào dày hơn so với bình thường, có thể do tạo ra những đích giả cho vancomycin Những chủng vi khuẩn đề kháng trung gian gây bệnh có thể dẫn đến

giảm hoặc không đáp ứng với vancomycin trên lâm sàng hoặc trên mô hình gây

nhiễm khuẩn ở động vật

Chủng S aureus đề kháng với vancomycin (VRSA) được phân lập lần đầu

tiên vào 2002 có MIC  32 mg/L Tương tự, các chủng đề kháng được phân lập sau

đó đều mang plasmid tiếp hợp chứa gen VanA (Tn1546), được cho là kết quả của

truyền plasmid từ E faecalis sang S aureus kháng methicilin [49]

Kết quả khảo sát tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2008 cho thấy trong số 100

chủng được phân lập không có chủng nào đề kháng hoàn toàn hay trung gian với

vancomycin, 8% giảm nhạy cảm với vancomycin [5] Trong nghiên cứu đánh giá

tính nhạy cảm của các chủng S aureus với vancomycin từ 12 quốc gia châu Á công

bố năm 2013, tỷ lệ hVISA trong một số mẫu tụ cầu tại Việt Nam là 2,4% [83] Trên

đối tượng bệnh nhân hồi sức tích cực điều trị tại viện Bỏng Quốc gia trong thời gian

2009 – 2011, tỷ lệ S aureus đề kháng với vancomycin là 11,5%, tỷ lệ đề kháng

trung gian là 7,7% [4] Tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu 6 tháng đầu năm 2013

cho thấy 65% các chủng S aureus phân lập được có MIC với vancomycin ≤ 1

mg/L, 35% có MIC = 1,5 mg/L và chưa phân lập được vi khuẩn có MIC  2 mg/L

[1]

1.1.2.4 Ứng dụng vancomycin trong điều trị

Nhiễm khuẩn thần kinh trung ƣơng

Vancomycin được chỉ định (phối hợp với kháng sinh betalactam) trong các

trường hợp [33], [54], [88]:

 Áp xe não sau phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương ở những bệnh nhân

nghi ngờ hoặc xác định do MRSA

 Viêm màng não cấp tính do vi khuẩn: điều trị theo kinh nghiệm ở tất cả bệnh

nhân > 1 tháng tuổi có kết quả nhuộm soi dịch não tủy âm tính hoặc nhuộm soi thấy

song cầu Gram dương (nghi ngờ S pneumoniae) Điều trị khi phân lập được

S pneumoniae trong dịch não tủy đề kháng với betalactam (MIC với penicilin G ≥ 2

mg/L hoặc MIC với ceftriaxon ≥ 1 mg/L)

Điều trị viêm nội tâm mạc

Với bệnh nhân không thay van tim, ưu tiên sử dụng kháng sinh nhóm penicilin điều trị viêm nội tâm mạc theo kinh nghiệm Vancomycin chỉ sử dụng trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với penicilin hoặc có tiền sử sử dụng các chất

ma túy qua đường tiêm chích Vancomycin cũng là phác đồ thay thế cho nhóm penicilin trong điều trị viêm nội tâm mạc do căn nguyên liên cầu và tụ cầu còn nhạy cảm với nhóm này Tuy nhiên, được ưu tiên sử dụng nếu phân lập được MRSA

Thuốc cũng có chỉ định tương tự trong trường hợp phân lập được Enterococcus

nhưng cần cân nhắc tính nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin (MIC với vancomycin > 2 mg/L)

Với bệnh nhân có thay thế van tim, vancomycin được ưu tiên điều trị theo kinh nghiệm trong khi chờ kết quả phân lập vi khuẩn hoặc khi phân lập được

S.epidermidis và MRSA Chỉ định của vancomycin ở bệnh nhân phân lập được

MSSA, liên cầu và Enterococcus tương tự như bệnh nhân không thay van tim [33],

[54]

Viêm phổi

Vancomycin được khuyến cáo sử dụng điều trị viêm phổi cộng đồng trong trường hợp bệnh nhân nặng (điều trị tại khoa Hồi sức tích cực) hoặc có hình ảnh hoại tử, thâm nhiễm phổi hoặc viêm mủ màng phổi Trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, vancomycin được chỉ định nếu nghi ngờ hoặc đã xác định căn nguyên do MRSA [33], [54]

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn

Vancomycin được sử dụng điều trị nhiễm khuẩn huyết theo kinh nghiệm ở bệnh nhân trẻ em và người trưởng thành không giảm bạch cầu khi chưa rõ nguyên nhân hoặc mắc viêm phổi tại cộng đồng hoặc sử dụng các thuốc ma túy qua đường tiêm chích

Với bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, vancomycin được chỉ định theo kinh nghiệm ở bệnh nhân chưa rõ nguyên nhân gây sốc và có tỷ lệ nhiễm vi khuẩn đa kháng thấp [33]

Một số nhiễm khuẩn khác

 Nhiễm khuẩn liên quan đến catheter: hầu hết các trường hợp có nhiễm khuẩn liên quan đến catheter đều được khuyến cáo ưu tiên sử dụng vancomycin để điều trị (có thể đơn độc hoặc phối hợp với kháng sinh betalactam ở những bệnh nhân nặng hơn) [33]

 Viêm tủy xương: vancomycin được chỉ định trong phác đồ điều trị khi nghi ngờ hoặc đã xác định căn nguyên gây bệnh là MRSA Nếu phân lập được MSSA, các penicilin kháng tụ cầu được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với các kháng sinh trên [33]

 Nhiễm khuẩn vết bỏng: vancomycin có mặt trong phác đồ ưu tiên sử dụng, cùng phối hợp với betalactam và fluconazole [33]

 Điều trị viêm đại tràng giả mạc do C difficile: vancomycin đường uống được

ưu tiên sử dụng trên những bệnh nhân nặng (số lượng bạch cầu trên 15000 tế bào/mm2, thanh thải creatinin tăng trên 50% so với nền) và những bệnh nhân tái phát từ lần thứ hai trở lên Trong các trường hợp nhẹ hơn và tái phát lần đầu, metronidazole được ưu tiên sử dụng, vancomycin là phác đồ thay thế [33]

1.1.2.5 Tác dụng không mong muốn của vancomycin

 Độc tính trên thận: ngay từ khi bắt đầu được đưa vào sử dụng, đã có những báo cáo về độc tính trên thận liên quan đến vancomycin, được cho là liên quan đến

sự không tinh khiết của chế phẩm Sau này độc tính trên thận ít gặp hơn khi sử dụng những chế phẩm mới ở liều khuyến cáo Cơ chế gây độc tính thận của vancomycin vẫn chưa rõ ràng nhưng bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy có liên quan đến stress oxi hóa trên tế bào ống thận dẫn đến thiếu máu hoại tử ống thận Tỷ lệ gặp độc tính trên thận (được định nghĩa là sự tăng creatinin máu > 0,5 mg/dl hoặc  50% so với creatinin nền) dao động từ 5% đến 35% và thấp hơn khi bệnh nhân sử dụng vancomycin đơn độc (khoảng 5%) Độc tính trên thận thường hồi phục, ít khi gây ra những hậu quả lâu dài nếu được xử trí dừng thuốc hoặc hiệu chỉnh liều đúng cách ngay sau khi biến cố xảy ra [11], [13], [31] Các yếu tố làm

tăng nguy cơ gây độc tính thận của vancomycin bao gồm:

 Chế độ liều cao: có mối liên quan giữa nồng độ đáy khi truyền tĩnh mạch ngắt quãng và tỷ lệ gặp độc tính trên thận của vancomycin, nồng độ đáy trên 15 mg/L đặc biệt nếu trên 20 mg/L sẽ làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận [40], [89] Ngoài ra, theo Lodise và cộng sự, mức liều vancomycin trên 4 g/ngày làm tăng

nguy cơ gặp độc tính lên gấp 3 lần so với mức liều dưới 4 g/ngày [56]

 Thời gian sử dụng vancomycin: mối liên quan chặt chẽ giữa thời gian sử dụng vancomycin và độc tính trên thận đã được thể hiện ở nhiều nghiên cứu, trong

đó việc sử dụng vancomycin trên 7 ngày làm tăng nguy cơ độc tính trên thận từ 6% đến 21% [13] Kết quả nghiên cứu của Cano và cộng sự còn chỉ ra rằng kéo dài

thêm một ngày sử dụng vancomycin làm tăng nguy cơ 12% [18]

 Sử dụng đồng thời các thuốc khác: một số thuốc làm giảm tưới máu thận như thuốc lợi tiểu quai, thuốc vận mạch, ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1 hoặc NSAIDs đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ gặp độc tính thận khi sử dụng đồng thời với vancomycin [60] Các thuốc có tiềm năng gây độc tính trên thận khác khi dùng phối hợp với vancomycin có thể hiệp đồng làm gia tăng độc tính của vancomycin, bao gồm piperacilin/tazobactam , cefepim, kháng sinh aminoglycosid (đặc biệt là gentamicin), amphotericin B, tenofovir, tacrolimus và thuốc cản quang

đồng thời với thuốc có độc tính trên thính giác khác [11], [16], [49]

 Độc tính trên hệ tạo máu:

 Giảm bạch cầu: rất ít gặp (1% – 2%), có thể tăng lên 12% – 13% ở bệnh nhân sử dụng vancomycin kéo dài Khuyến cáo nên theo dõi số lượng bạch cầu ở bệnh nhân sử dụng vancomycin trên 1 tuần Giảm bạch cầu có thể hồi phục sau khi

ngừng vancomycin [49]

 Giảm tiểu cầu: giảm tiểu cầu liên quan đến vancomycin rất hiếm khi xảy ra,

có thể có liên quan đến sự có mặt của kháng thể IgG kháng tiểu cầu phụ thuộc

vancomycin [11]

 Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến kĩ thuật truyền vancomycin: xảy ra khá phổ biến (3,4% - 14%) Khi truyền tĩnh mạch nhanh hoặc nồng độ cao vancomycin có thể xuất hiện những triệu chứng như ban đỏ, mày đay,

da đỏ ửng, nhịp tim nhanh có kèm theo tụt huyết áp hoặc không Khi triệu chứng đỏ

da ở mức độ nặng có thể được gọi là hội chứng “Red-man” Đây là phản ứng giả dị ứng do vancomycin gây độc trực tiếp lên tế bào mast, dẫn tới giải phóng ồ ạt histamin và tạo ra các triệu chứng nói trên [11], [16], [49]

1.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin trong điều trị

1.2.1 Lựa chọn chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả của vancomycin trong điều trị

Có 3 chỉ số PK/PD hay được sử dụng để phản ánh hiệu quả điều trị của kháng sinh bao gồm thời gian nồng độ trên MIC (T>MIC), tỷ số nồng độ đỉnh trên MIC (Cpeak/MIC) và tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC (AUC/MIC) [59]

Kết quả từ các nghiên cứu in vitro cho thấy vancomycin diệt khuẩn không phụ thuộc vào nồng độ Larsson và cộng sự đã mô phỏng in vitro nồng độ đỉnh

vancomycin ở các giá trị 40, 20, 10, 5 mg/L và thời gian bán thải 6 giờ trên chủng

S aureus đã ghi nhận không có sự khác biệt trong đường cong diệt khuẩn ở các

nồng độ này [51] Nghiên cứu trên các nồng độ khác nhau của vancomycin của

Ackerman với các chủng S aureus cũng cho kết quả tương tự [7] Các nghiên cứu

sau đó cho thấy vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn chậm và biểu hiện phụ thuộc thời gian Tuy nhiên sau phát hiện về tác dụng hậu kháng sinh

(PAE) của vancomycin trên S aureus và S epidermidis, AUC/MIC được coi là chỉ

số PK/PD chính xác nhất phản ánh hiệu quả điều trị của thuốc [59]

Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên mô hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi

có giảm bạch cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích dưới đường cong trên MIC

(AUC/MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin trên S aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) (hình 1.2) cũng như S aureus kháng methicilin (MRSA) và S aureus nhạy cảm trung gian với glycopeptid (GISA) [30] Tuy nhiên trong một nghiên cứu gây nhiễm khuẩn bằng chủng Streptococcus pneumoniae trên

chuột viêm phúc mạc không giảm bạch cầu, tỷ số nồng độ đỉnh trên MIC (Cpeak/MIC) lại có giá trị hơn trong dự đoán Lý do của kết quả này vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng có thể do một trong các yếu tố như chủng vi khuẩn, tính nhạy cảm rất cao đối với vancomycin hoặc tác dụng của bạch cầu đến việc loại trừ vi khuẩn gây bệnh [50], [79]

Hình 1.2.Mối liên hệ giữa chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin

trên S.aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA) [30]

Đồ thị trên được trích từ nghiên cứu của Ebert cho thấy số khuẩn lạc trong

24 giờ thay đổi theo 3 chỉ số AUC24h/MIC, Cpeak/MIC và T>MIC của mô hình nhiễm khuẩn bắp đùi thực nghiệm trên chuột có giảm bạch cầu trung tính, trong đó AUC24h/MIC là chỉ số có giá trị nhất trong dự đoán khả năng diệt khuẩn của vancomycin, thể hiện qua sự giảm số khuẩn lạc trong 24 giờ

Có rất ít nghiên cứu trên người về dược lực của vancomycin Đa số các nghiên cứu này có kết quả không đủ mạnh để quyết định chỉ số nào nên được sử

dụng để dự đoán kết quả điều trị của bệnh nhân do cỡ mẫu nhỏ hoặc bệnh nhân trong nghiên cứu mắc các loại nhiễm khuẩn khác nhau Nghiên cứu hồi cứu của

Moise trên 70 bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp do S aureus cho thấy tỷ lệ

AUC24h/MIC > 345 có tương quan mạnh nhất với hiệu quả lâm sàng [66] Sau đó, nghiên cứu Moise và Broder thực hiện trên 108 bệnh nhân (hầu hết là bệnh nhân

cao tuổi) mắc viêm phổi do S aureus cho thấy tỷ lệ khỏi trên lâm sàng cao gấp 7

lần ở những bệnh nhân có AUC24h/MIC > 350 Về tỷ lệ khỏi về vi sinh, bệnh nhân

có AUC24h/MIC  400 cần thời gian cần thiết để loại bỏ hoàn toàn vi khuẩn chỉ là

10 ngày, thấp hơn nhiều so với 30 ngày ở bệnh nhân có AUC24h/MIC < 400 [65]

Chỉ số AUC24h/MIC  400 sau đó được ghi nhận trong hướng dẫn theo dõi điều trị vancomycin đồng thuận năm 2009 của Hội Dược sĩ trong hệ thống chăm sóc y tế Hoa Kỳ (AHSP), Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hội Dược sĩ trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) và hướng dẫn điều trị MRSA của IDSA

2011 cùng nhiều nghiên cứu khác như là giá trị PK/PD mục tiêu để tối ưu hiệu quả của vancomycin [54], [78]

1.2.2 Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị (TDM)

1.2.2.1 Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) và vai trò đối với vancomycin

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) được sử dụng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và hạn chế đến mức tối thiểu độc tính của kháng sinh trên từng bệnh nhân Trong đó, quan trọng nhất là giúp lựa chọn liều điều trị phù hợp với từng cá thể sao cho tối ưu được các chỉ số PD/PK có liên quan đến hiệu quả điều trị, đồng thời hạn chế độc tính và khả năng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn TDM được ứng dụng rộng rãi nhất trong giám sát những thuốc có cửa số điều trị hẹp Hiện nay vai trò của TDM được mở rộng để giám sát điều trị cho những đối tượng

có dược động học chưa được nghiên cứu đầy đủ, có mức độ biến thiên lớn trong cùng cá thể hoặc giữa các cá thể do các thay đổi về sinh lý bệnh đem lại (bệnh nhân hồi sức, bệnh nhân có nhiều bệnh mắc kèm nghiêm trọng, người già, bệnh nhân béo

phì) hoặc để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm cần sử dụng liều cao kháng sinh nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị [75]

Vancomycin đã được biết có thể sử dụng chỉ số AUC/MIC để tối ưu hóa hiệu quả điều trị, đồng thời có nhiều tác dụng không mong muốn trên thận và trên thính giác phụ thuộc vào nồng độ Do vậy giám sát nồng độ thuốc trong điều trị vancomycin là cần thiết, đặc biệt trong những trường hợp vi khuẩn giảm nhạy cảm hoặc trên những đối tượng bệnh nhân đặc biệt, bệnh nhân có nguy cơ cao với độc tính của thuốc [75] Trên thực tế, giám sát nồng độ vancomycin đã được áp dụng thường quy thực hành lâm sàng và có hướng dẫn điều trị cụ thể Theo đó ghi nhận

rõ các bệnh nhân được khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trong máu, với cả hai mục tiêu tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính là những người bệnh có thời gian dự kiến sử dụng vancomycin từ 3 – 5 ngày trở lên, bệnh nhân có chức năng thận không

ổn định, bệnh nhân sử dụng liều cao, bệnh nhân có sử dụng đồng thời các thuốc có độc tính trên thận hoặc có nguy cơ cao gặp độc tính trên thận [61], [78]

1.2.2.2 Lựa chọn thông số dược động học trong TDM với vancomycin

Tuy chỉ số AUC/MIC đã được chứng minh có tương quan với hiệu quả điều trị của vancomycin, việc lấy nhiều mẫu bệnh phẩm để từ đó tính toán AUC24h/MIC gặp nhiều khó khăn để có thể áp dụng trên lâm sàng

Trong bối cảnh đó, nồng độ đáy (Ctrough) đã được xác định có tương quan với AUC24h, do đó sử dụng nồng độ đáy thay thế cho AUC được chấp thuận và khuyến cáo là phương pháp chính xác và thực tế nhất trong giám sát điều trị vancomycin theo hướng dẫn theo dõi điều trị vancomycin đồng thuận của AHSP, IDSA và SIDP năm 2009, sau đó được IDSA đưa vào hướng dẫn điều trị MRSA năm 2011 [54], [78] Các bằng chứng cho thấy nồng độ đáy thấp có tương quan trực tiếp với sự phát

sinh đề kháng của S aureus, nồng độ đáy < 10 mg/L có thể dẫn tới thất bại điều trị

và có khả năng tạo ra các chủng S.aureus nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA) thậm chí đề kháng với vancomycin (VRSA) Về hiệu quả điều trị, với vi khuẩn có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L, nồng độ đáy tối thiểu cần đạt là 15 mg/L

để tạo ra AUC24h/MIC  400 Do đó vì khuyến cáo cho rằng với những nhiễm trùng

huyết, nhiễm trùng nội tâm mạc, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, viêm phổi bệnh viện cần đạt nồng độ đáy từ 15 – 20 mg/L để cải thiện khả năng thấm vào

mô, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD đích và hiệu quả điều trị của thuốc Với các chủng có MIC với vancomycin  2 mg/L, đích AUC24h/MIC  400 khó có thể đạt được với các mức liều thông thường và không nên sử dụng vancomycin để điều trị trong trường hợp này [78] Những khuyến cáo này tương đồng với hướng dẫn điều trị MRSA của IDSA năm 2011 và hướng dẫn chung về giám sát điều trị vancomycin của Hội Hóa trị liệu Nhật Bản (JSC) và Hội giám sát điều trị thuốc Nhật Bản (JSTDM) [54], [61]

1.3 Tối ƣu hóa chỉ số PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân Hồi sức tích cực

và phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin

1.3.1 Những vấn đề tồn tại với phác đồ vancomycin trong điều trị

1.3.1.1 Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin

Hiện tượng vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC của vi khuẩn với vancomycin tăng lên), còn được biết đến dưới tên “MIC creep”, đặc biệt trên các chủng MRSA đã được mô tả trong một số nghiên cứu Theo Viện Chuẩn thức lâm

sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI), S aureus được coi là nhạy cảm với vancomycin

(VSSA) khi MIC < 2 mg/L, nhạy cảm trung gian (VISA) khi MIC từ 4 – 8 mg/L và

đề kháng (VRSA) khi MIC > 16 mg/L [87] Ngoài VRSA và VISA, còn ghi nhận

được các chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (hVISA) thường gặp hơn và được coi là tiền thân của VISA Các chủng này được xác định là chủng S aureus

vẫn còn nhạy cảm với vancomycin nhưng trong quần thể xuất hiện những vi khuẩn

có MIC tương tự chủng VISA/VRSA với tần số xuất hiện > 106 trong phân tích quần thể (PAP) (hình 1.3) [27] Việc xuất hiện những chủng vi khuẩn giảm nhạy cảm đã được chứng minh có liên quan đến việc sử dụng vancomycin do tại những khu vực có mức độ tiêu thụ vancomycin thấp không phát hiện được hiện tượng này

và ngược lại [16] Nghiên cứu của Lodise và cộng sự cho thấy bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực là yếu tố có mối tương quan chặt với việc tăng giá trị MIC của vancomycin [57]

Hình 1.3Phân tích quần thể giữa chủng hVISA, VISA về tính nhạy cảm khác

nhau với tác dụng của vancomycin [27]

Việc gia tăng MIC của vi khuẩn ảnh hưởng bất lợi đến khả năng đạt chỉ số PK/PD mong muốn cũng như kết quả điều trị và độc tính của vancomycin Nghiên cứu của Hidayat thực hiện trên 95 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm phổi do MRSA trong đó tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có MIC  1,5 mg/L chiếm 54% Những bệnh nhân này dù đã đạt nồng độ đáy (> 15 mg/L) nhưng vẫn có tỷ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn so với những bệnh nhân có MIC < 1,5mg/L (62% so với 85%, p=0,02) [37] Một nghiên cứu khác cũng chỉ rõ mối liên hệ giữa MIC và thất bại điều trị của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA bằng cách sử dụng mô hình cây phân loại và hồi quy (CART) Theo đó, Lodise và cộng sự đã ghi nhận 71% bệnh nhân có MIC  1,5 mg/L, được đánh giá thất bại điều trị cao hơn 2,6 lần

so với nhóm có MIC ≤ 1 mg/L [55] Patel sử dụng mô phỏng Monte Carlo với các mức liều vancomycin từ 0,5g – 2g mỗi 12 giờ với các giá trị MIC dao động từ 0,5 đến 2 mg/L, cho thấy khả năng đạt AUC24h/MIC  400 chỉ là 57% khi MIC = 2 mg/L, cho dù sử dụng mức liều tối đa là 2g mỗi 12 giờ (4 g/ngày) Trong khi khả năng gặp độc tính trên thận lên tới 34% ở bệnh nhân hồi sức và 14% ở nhóm các bệnh nhân khác Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng mức nồng độ đáy 15 – 20 mg/L

có thể không cần thiết để đạt AUC/MIC ≥ 400 khi vi khuẩn có MIC < 1 mg/L [70]

Như vậy, các kết quả nghiên cứu nói trên cho thấy chế độ liều vancomycin thông thường có thể không phù hợp để điều trị những vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin và không thể đạt đích PK/PD cần thiết mà không làm kèm theo nguy

cơ gia tăng độc tính thận nếu không có những biện pháp giúp tối ưu hóa hơn nữa việc sử dụng vancomycin trong điều trị

1.3.1.2 Thay đổi ở bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực ảnh hưởng đến Dược động học của vancomycin

a Thay đổi về dược động học

Thay đổi về thể tích phân bố: nội độc tố do vi khuẩn sản xuất có thể kích

thích giải phóng các chất trung gian hóa học tác động đến nội mạc mạch máu, gây

co hoặc giãn mạch kèm theo thay đổi tưới máu, tổn thương nội mạc mạch máu, tăng tính thấm của mao mạch Hậu quả gây ra quá trình phân bố lại dịch, theo đó dịch sẽ chuyển từ trong lòng mạch máu sang khoảng kẽ, làm tăng thể tích phân bố của kháng sinh thân nước như vancomycin, làm giảm nồng độ vancomycin trong máu Ngoài ra thể tích phân bố của vancomycin trên bệnh nhân hồi sức còn có thể ít hoặc nhiều bị ảnh hưởng do những yếu tố như bệnh nhân thở máy, giảm albumin huyết thanh, sử dụng các loại dẫn lưu trong phẫu thuật, truyền dịch và sử dụng thuốc vận mạch để ổn định huyết động… [73], [74] Kết quả nghiên cứu cho thấy thể tích phân bố của bệnh nhân hồi sức tích cực có thể lên tới 1,68 L/kg, cao hơn nhiều so với thể tích phân bố của vancomycin ghi nhận trên những nhóm bệnh nhân có mức

độ nặng thấp hơn [25]

Thay đổi về chức năng thận:

Bệnh nhân hồi sức tích cực nhưng không có suy cơ quan, nhiều khả năng sẽ

có tăng lưu lượng máu tới thận dẫn đến tăng thanh thải của những thuốc thân nước như vancomycin [73] Tăng thanh thải thận (được định nghĩa khi độ thanh thải creatinin lớn hơn > 130 ml/phút) xảy ra ở bệnh nhân trong giai đoạn điều trị tại hồi sức tích cực với tỷ lệ 30% – 65% [38] Nghiên cứu của Baptista, Campassi đã ghi nhận những bệnh nhân có tăng thanh thải thận khó đạt được nồng độ đích trong máu mặc dù đã sử dụng liều cao hơn mức liều khuyến cáo, đặc biệt trong những ngày đầu của đợt điều trị kèm theo thời gian cần thiết để đạt nồng độ đích kéo dài hơn [14], [17] Nghiên cứu của Chu và cộng sự cho thấy với liều 1g mỗi 12 giờ, có tới 62,9% số bệnh nhân tăng thanh thải thận có nồng độ dưới 10 mg/L [21]

Cũng cần lưu ý rằng, các công thức ước tính mức lọc cầu thận được sử dụng thường quy trong thực hành hoặc nghiên cứu như Cockroft-Gault hay MDRD

không đủ đặc hiệu để đánh giá chức năng thận trên bệnh nhân hồi sức tích cực [41]

Độ thanh thải vancomycin đã được chứng minh có mối tương quan với độ thanh thải creatinin tính từ phương pháp đo nồng độ creatinin trong nước tiểu 24 giờ nhưng không tương quan với độ thanh thải creatinin ước đoán theo công thức Cockroft-Gault [47]

Thay đổi về khả năng thấm vào mô: khả năng thấm vào mô phụ thuộc vào

nồng độ thuốc trong dịch kẽ Do đó, trong trường hợp bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, nồng độ thuốc tại mô đích có thể thấp hơn từ 5 – 10 lần so với người khỏe mạnh Điều này đặc biệt ảnh hưởng khi sử dụng vancomycin điều trị nhiễm khuẩn ở các cơ quan mà khả năng thấm của vancomycin tương đối kém như phổi [73], [74]

b Một số vấn đề khác ảnh hưởng đến việc sử dụng vancomycin trên bệnh nhân hồi sức

Bệnh nhân sử dụng những phương pháp điều trị hỗ trợ ngoài cơ thể

 Điều trị thay thế thận tương đối phổ biến trên bệnh nhân hồi sức tích cực bao gồm lọc máu liên tục hoặc lọc máu ngắt quãng Một số nghiên cứu đã được thực hiện về dược động học của vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục, tuy nhiên

số nghiên cứu trên bệnh nhân lọc máu ngắt quãng còn tương đối hạn chế Thông thường, những kháng sinh thân nước và có con đường thải trừ chủ yếu qua thận có thể dễ dàng bị loại trừ khỏi huyết tương thông qua các phương pháp thay thế thận, tuy nhiên do kích thước phân tử lớn mà vancomycin khó bị lọc thẩm tách qua màng lọc có kích thước lỗ nhỏ Tốc độ lọc là chỉ số đáng tin cậy trong dự đoán khả năng thanh thải qua lọc của vancomycin Do đó có thể cần thiết áp dụng chế độ liều cao trong trường hợp bệnh nhân điều trị thay thế thận sử dụng hệ thống có tốc độ lọc lớn, đặc biệt trong điểu trị những nhiễm khuẩn có căn nguyên do vi khuẩn giảm nhạy cảm [44], [92]

 Kỹ thuật oxi hóa máu màng ngoài cơ thể (extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) là một can thiệp được sử dụng rộng rãi trong thời gian gần đây tại khoa Hồi sức tích cực, tuy nhiên không ảnh hưởng nhiều đến nồng độ, thể tích phân bố và độ thanh thải của vancomycin [29]

Bệnh nhân béo phì: bệnh nhân béo phì có sự khác biệt về quá trình phân bố

thuốc giữa protein, mô cơ, mô mỡ so với những bệnh nhân khác Nhóm bệnh nhân này còn có tăng khối lượng tuần hoàn và cung lượng tim lớn hơn đồng thời khả năng tưới máu ở những mô ngoại vi lại thấp hơn Những yếu tố này làm tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải của vancomycin trên những bệnh nhân béo phì Thay đổi về thể tích phân bố của vancomycin có mối liên quan với cân nặng thực của bệnh nhân (ABW), do vậy liều nạp nên được tính theo cân nặng thực [8], [92]

Như vậy, bệnh nhân HSTC có dược động học phức tạp và chưa được nghiên cứu đầy đủ, trở thành thách thức lớn với việc tối ưu hóa sử dụng vancomycin trên những đối tượng này Có tới 40% số bệnh nhân HSTC có nồng độ vancomycin thấp hơn mức cần thiết theo khuyến cáo, đặc biệt trong ba ngày đầu của đợt điều trị [12], [68] Điều này tiềm ẩn nguy cơ giảm hiệu quả điều trị và kháng thuốc, phán ánh sự cần thiết của giám sát nồng độ thuốc khi sử dụng vancomycin trên quần thể cho bệnh nhân HSTC

1.3.2 Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm sang

1.3.2.1 Cơ sở về PK/PD cho phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục

Như đã biết, chỉ số PK/PD thích hợp phản ánh hiệu quả điều trị của vancomycin là AUC/MIC, không cần thiết có tỷ số Cpeak/MIC cao Như vậy, có thể cho rằng cách sử dụng vancomycin liên tục hay ngắt quãng không quan trọng bằng việc đảm bảo đích PK/PD cần thiết (AUC24h/MIC ≥ 400) Một chế độ liều vancomycin truyền liên tục thích hợp vẫn có thể đảm bảo hiệu quả điều trị, đồng thời hạn chế việc bệnh nhân phơi nhiễm với nồng độ vancomycin cao không cần thiết và giúp dễ dàng tính toán AUC của vancomycin [10]

Trong chế độ liều của vancomycin truyền liên tục, liều nạp đóng vai trò quan trọng do thời gian bán thải của vancomycin tương đối dài, đặc biệt trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, có thể kéo dài thời gian cần thiết để đạt nồng độ đích trong giai đoạn đầu điều trị Liều nạp chủ yếu phụ thuộc vào thể tích phân bố và đích nồng độ của vancomycin [9], [10] Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận và đã

được chứng minh có mối liên hệ giữa độ thanh thải vancomycin với độ thanh thải creatinin Với dược động học khi truyền liên tục, nồng độ ở trạng thái cân bằng sẽ phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ truyền thuốc (liều duy trì) và chức năng thận Nồng

độ này sẽ đạt mức tối ưu khi lựa chọn liều duy trì phù hợp với chức năng thận của bệnh nhân, sao cho nồng độ cân bằng nằm trong khoảng nồng độ đích cần đạt được [47]

1.3.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới khả năng sử dụng vancomycin bằng cách truyền tĩnh mạch liên tục

Độ ổn định: vancomycin có độ ổn định cao sau khi được hoàn nguyên trong dung môi glucose 5%, natri clorid 0,9% hay nước cất Dung dịch vancomycin sau khi hoàn nguyên có thể bảo quản vài ngày ở nhiệt độ phòng có ánh sáng Dung dịch vancomycin 10 g/L pha trong glucose 5% thậm chí có thể bảo quản trong 58 ngày ở nhiệt độ 4oC Ở nồng độ đậm đặc hơn (83 g/L), dung dịch vancomycin tương đối ổn định (tỷ lệ phân hủy < 5%) khi bảo quản ở 37o

C trong 3 ngày [32], [72] Như vậy

độ ổn định của vancomycin hoàn toàn thích hợp cho việc truyền tĩnh mạch liên tục kéo dài

Tương kị với thuốc khác: là một trong những vấn đề cần được lưu tâm khi truyền liên tục một thuốc Với kháng sinh, vancomycin đã được ghi nhận tương kị với betalactam (temocilin, piperacilin/tazobactam, ceftazidim, imipenem, cefepim and flucloxacilin) và moxifloxacin, không tương kị với ciprofloxacin, aminoglycosid và macrolid Ngoài ra, vancomycin còn tương kị với profopol, acid valproic, phenytoin, theophylin, methylprednisolon, furosemid [72] Lưu ý sử dụng những đường truyền khác nhau trên những bệnh nhân sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục dùng kèm thuốc có khả năng tương kị

1.3.2.3 So sánh phác đồ vancomycin truyền liên tục và truyền ngắt quãng

Các nghiên cứu so sánh phác đồ vancomycin truyền liên tục và ngắt quãng

đã được thực hiện trên thế giới từ cách đây hơn 20 năm

Nghiên cứu của Wysocki và cộng sự là một trong số ít thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng (RCT) so sánh phác đồ truyền ngắt quãng và liên tục

vancomycin, thực hiện trên 119 bệnh nhân hồi sức tích cực có viêm phổi hoặc nhiễm khuẩn huyết do MRSA Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên làm hai nhóm: 61 bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền liên tục với đích nồng độ là 20 – 25 mg/L, 58 bệnh nhân truyền ngắt quãng có đích nồng độ đáy là 10 – 15 mg/L Không có sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh hay tính an toàn giữa hai phác đồ Phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục có ưu điểm hơn do khả năng đạt nồng độ đích nhanh hơn (36 so với 51 giờ, p < 0,0001) và chi phí điều trị thấp hơn 23% (p < 0,0001) so với phác đồ truyền tĩnh mạch ngắt quãng [95] Vuagnat và cộng sự khi thực hiện nghiên cứu trên bệnh nhân viêm tủy xương cũng ghi nhận hiệu quả tương đương giữa hai phác đồ truyền nhưng phác đồ truyền liên tục tỏ ra ưu thế hơn về dược động học thông qua thời gian đạt nồng độ đích nhanh hơn, ít dao động về nồng độ trong quá trình điều trị [94] Nghiên cứu của Hong cho thấy phác đồ truyền liên tục có nhiều ưu điểm về dược động học hơn khi đạt nồng độ đích nhanh hơn (2,04 so với 3,76 ngày), tăng thời gian nồng độ giám sát đạt nồng độ đích (55% so với 34%), cải thiện khả năng đatđích PK/PD (92,3% so với 32,8%), có ít mẫu định lượng nhỏ hơn đích hơn (3,8 so với 5,7) và ít cần hiệu chỉnh liều hơn trong quá trình điều trị (1,4 so với 2,4) [39] Ngược lại, một số nghiên cứu khác lại không tìm thấy

sự khác biệt giữa hai phác đồ về hiệu quả xét trên các khía cạnh khác nhau bao gồm hiệu quả vi sinh, tỷ lệ tử vong hoặc thất bại điều trị, thời gian nằm viện, tiến triển bệnh [28], [45], [90], [96]

Về tính an toàn, kết quả so sánh giữa hai phác đồ còn chưa thống nhất giữa các nghiên cứu Vuagnat và cộng sự đã ghi nhận phác đồ vancomycin truyền liên tục có tỷ lệ gặp ADE thấp hơn so với phác đồ truyền ngắt quãng khi cùng sử dụng mức liều 40mg/kg/ngày (8,7% so với 42,9%, p = 0,03) [94] Một nghiên cứu hồi cứu khác thực hiện trên số lượng bệnh nhân lớn hơn (164 bệnh nhân truyền liên tục

và 75 bệnh nhân truyền ngắt quãng) cũng ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị thay thế thận ở khi sử dụng phác đồ truyền liên tục thấp hơn (7% so với 23%, p < 0,05)

so với phác đồ truyền ngắt quãng [85] Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu khác đều chưa ghi nhận cho điểm khác biệt có ý nghĩa về độc tính trên thận giữa hai phác đồ

này, trong đó có cả thử nghiệm lâm sang ngẫu nhiên, có đối chứng của Wysocki đã được đề cập ở trên [28], [42], [90], [95], [96] Kết quả từ phân tích gộp đầu tiên được thực hiện từ dữ liệu của 5 nghiên cứu có ghi nhận độc tính thận và 4 nghiên cứu có ghi nhận tỷ lệ tử vong cho thấy phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục giúp giảm 37% nguy cơ độc tính thận (RR = 0,63; 95% CI 0,43 – 0,94) nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong (RR = 1,03; 95% CI 0,68 – 1,57) [19] Sau đó, một phân tích gộp lớn hơn được công bố năm 2016 cho kết quả tương đồng với tỷ số nguy cơ (RR) của biến cố độc tính thận là 0,61 với 95% CI 0,47 – 0,80 và RR của tỷ lệ tử vong là 1,15 với 95% CI 0,85 – 1,54 [36] Tuy nhiên, một phân tích gộp khác thực hiện trên các bệnh nhân hồi sức tích cực công bố năm 2015 lại cho thấy không có sự khác biệt của biến cố độc tính thận trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt này sử dụng phác đồ vancomycin truyền liên tục hay ngắt quãng [35] Nguyên nhân chính do phân tích gộp này sử dụng thêm một nghiên cứu hồi cứu của chính tác giả thực hiện tổng quan hệ thống trên 1430 bệnh nhân cho thấy độc tính thận của nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền liên tục cao hơn so với truyền ngắt quãng (24,7% so với 19,7%, p = 0,001) [34] Cả ba phân tích gộp đều có chung kết luận rằng những kết quả hiện có chưa phải là kết quả cuối cùng, cần thực hiện thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng với cỡ mẫu đủ lớn để đưa ra những bằng chứng

đủ thuyết phục về tính an toàn của phác đồ truyền vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục so với phác đồ truyền ngắt quãng

Như vậy, ở thời điểm hiện tại, phác đồ truyền liên tục vancomycin được đánh giá có hiệu quả tương đương và có nhiều bằng chứng cho thấy có thể có ưu thế hơn

về mặt dược động học, trong khi khía cạnh an toàn vẫn còn nhiều tranh cãi Tuy nhiên, không thể bỏ một số ưu điểm về khía cạnh thực hành khi áp dụng phác đồ này Trước hết, về lý thuyết, với phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục chỉ cần một mẫu định lượng để có thể tính toán được AUC của bệnh nhân, từ đó xác định AUC/MIC, điều không thể làm được với kết quả từ một mẫu định lượng của phác đồ truyền tĩnh mạch ngắt quãng Ngoài ra, trên thực hành, mẫu định lượng khi truyền liên tục có thể lấy ở bất kì thời điểm nào trong ngày, trong khi phác đồ truyền ngắt quãng có

một khoảng thời gian hẹp trước khi dùng liều mới để lấy mẫu định lượng nồng độ đáy của thuốc phục vụ cho việc giám sát điều trị Điều này đã được phản ánh trong nghiên cứu của Ampe khi sử dụng đường truyền ngắt quãng, chỉ có lần lượt 53% và 66% mẫu định lượng đỉnh và đáy được lấy trong vòng 30 phút so với thời gian quy định, trong khi tỷ lệ này lên tới 97% ở đường truyền tĩnh mạch liên tục [10] Bên cạnh ưu điểm trong áp dụng lâm sàng, với ưu điểm về dược động học đã được đề cập ở trên như đạt nồng độ đích sớm hơn hay ít dao động về nồng độ hơn trong quá trình giám sát điều trị, giúp giảm số mẫu cần lấy để định lượng (0,38 so với 0,43 mẫu/ngày, p < 0,05) và giúp giảm được chí phí liên quan đến TDM [85], [95] Việc đạt nồng độ đích sớm và ít dao động hơn cũng có thể giúp giảm tỷ lệ thất bại điều trị và giảm nguy cơ phát sinh đề kháng với vancomycin

Trong hướng dẫn theo dõi điều trị vancomycin đồng thuận của AHSP, IDSA

và SIDP năm 2009, phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục chưa được khuyến cáo do dựa trên quan điểm không có sự khác biệt hiệu quả lâm sàng khi so sánh hai phác đồ này mà không tính đến những khía cạnh khác của phác đồ truyền liên tục [78]

1.3.3 Một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được nghiên cứu trên thế giới

Nhiều chế độ truyền tĩnh mạch liên tục khác nhau đã được triển khai thử nghiệm trong thực hành trên thế giới, bao gồm nghiên cứu so sánh với phác đồ truyền ngắt quãng hay những nghiên cứu thử nghiệm chỉ sử dụng phác đồ truyền liên tục Các nghiên cứu đã được tiến hành trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau (hồi sức tích cực hoặc không, có thể bao gồm bệnh nhân suy thận hoặc được điều trị thay thế thận, trên nhiều loại nhiễm khuẩn hay một số loại nhiễm khuẩn nhất định), đa dạng cả về liều nạp, liều duy trì, đích nồng độ cần đạt được, thời gian định lượng và cách hiệu chỉnh liều Cho đến hiện tại, vẫn chưa có phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục nào được xác định làm chuẩn trong điều trị Một số phác đồ truyền liên tục trên bệnh nhân hồi sức tích cực cùng với kết quả những kết quả liên quan đến định lượng (nồng độ định lượng, tỷ lệ đạt đích, thời gian đạt đích) và độc tính được tóm tắt trong bảng 1.1

Bảng 1.1.Tóm tắt một số phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục đã được nghiên cứu trên thế giới

Nghiên cứu

(năm)

Phương pháp và đặc điểm mẫu nghiên cứu *

Phác đồ truyền liên tục vancomycin được sử

dụng trong nghiên cứu ** Tóm tắt kết quả

LD 500mg trong 10 phút sau đó duy trì 83mg/h, không hiệu chỉnh theo kết quả định lượng

Định lượng vào 2h, 48h và 96h sau bắt đầu điều trị

Kết quả định lượng sau 2 giờ, 48 giờ và 96 giờ: 13,88 ± 5,7 mg/L; 17,76 ± 7,6 mg/L; 24,3 ± 3,9 mg/L

Wysocki và

cs (2001)

[95]

RCT trên 61 bệnh nhân HSTC nhiễm MRSA/MRCNS có creatinin máu < 2,3 mg/dL

LD: 15 mg/kg trong 1 giờ, sau đó duy trì 30 mg/kg/ngày

Nồng độ đích: 20 – 25 mg/L Định lượng vào7h sáng hàng ngày cho đến khi

có 2 mẫu đạt liên tiếp hoặc khi cân nặng hoặc creatinin máu thay đổi > 10%

Thời gian đạt đích: 36 ± 31 giờ (cần 17 ± 14 giờ để đạt nồng độ > 10 mg/L)

AUC24h trung bình: 577 ± 120 mg/L.h (kết quả định lượng trung bình 24 ± 5 mg/L)

LD: 20 mg/kg trong 1 giờ, duy trì 0,025 mg/kg/phút (36 mg/kg/ngày)

Nồng độ đích: 20 – 25 mg/L Định lượng vào7h và 19h hàng ngày

Cần 16 ± 8 giờ để đạt nồng độ trên 20 mg/L Kết quả định lượng vancomycin trung bình 25

LD: bệnh nhân < 70 kg:1g; > 70kg:1,5g Liều duy trì: 30 mg/kg/ngày

Nồng độ đích13,8 – 20,7 mg/L Định lượng vào 7h00 – 7h30 hàng ngày

Kết quả định lượng của nhóm có độ thanh thải creatinin trên và dưới 120 ml/phút trong 3 ngày đầu:

Ngày 1: 13,1 và 9,7 mg/L Ngày 2: 16,6 và 11,7 mg/L Ngày 3: 18,6 và 13,8 mg/L

Nghiên cứu

(năm)

Phương pháp và đặc điểm mẫu nghiên cứu *

Phác đồ truyền liên tục vancomycin được sử

dụng trong nghiên cứu ** Tóm tắt kết quả

Thời gian đạt đích 2 [1 – 3] ngày

Tỷ lệ bệnh nhân < 20 mg/L trong 3 ngày đầu:

LD: bệnh nhân < 65kg: 1g, > 65kg: 1,5g Liều duy trì: 2g/ngày

Nồng độ đích: 15 – 25 mg/L Định lượng vào ngày sử dụng vancomycin thứ

2 và 3

Kết quả định lượng ngày 2 và 3: 20,03 ± 5,82; 21,08 ± 7,08

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích ngày 2 và 3: 70,5 và 84,1%

Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả > 20 mg/l vào ngày

LD: 1000 – 1250 mg, duy trì 60 mg/giờ (1440 mg/ngày), 40 mg/giờ (1060 mg/ngày) nếu suy thận hoặc điều trị thay thế thận

Nồng độ đích: 15 – 25 mg/L Bác sĩ điều trị quyết định thời điểm định lượng

Liều trung bình hằng ngày để đạt nồng độ đích

là 960 mg [526 – 1723 mg] ứng với nồng độ 19,8 mg/L [9,8 – 29,4]

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ < 15 mg/L trong 3 ngày đầu lần lượt là 44%, 29%, 23%

LD: 20mg/kg (tối đa 2g) trong 3 giờ Liều duy trì: 30mg/kg/ngày (tối đa 3g/ngày), 20mg/kg/ngày (tối đa 2g/ngày) nếu suy giảm chức năng thận

Nồng độ đích: 20 – 30 mg/L Định lượng hằng ngày

Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích trong 3 ngày đầu lần lượt là 48, 39, 33%

Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ > 30mg/L trong 3 ngày đầu 36, 52, 61%

Hong và cs

(2015) [39]

Nghiên cứu hồi cứu trên 65 bệnh nhân HSTC sau phẫu thuật

LD: 20mg/kg sau đó duy trì 15 – 40 mg/kg/ngày tùy theo chức năng thận Nồng độ đích: 20 – 30 mg/L

Kết quả định lượng lần đầu trung bình 28 ± 9,2 mg/L, ứng với 40% số bệnh nhân đạt nồng độ đích

Nghiên cứu

(năm)

Phương pháp và đặc điểm mẫu nghiên cứu *

Phác đồ truyền liên tục vancomycin được sử

dụng trong nghiên cứu ** Tóm tắt kết quả

LD: 1g trong 1 giờ sau đó duy trì 0,5 – 2 g/ngày tùy theo chức năng thận

Nồng độ đích: 15 – 20 mg/L Định lượng sau 24 – 36 giờ truyền liên tục, 1 tuần/lần nếu đã đạt đích điều trị

Thời gian đạt đích lần đầu tiên 3 ngày [2 – 7 ngày] Có 30,3% bệnh nhân có ít nhất 1 mẫu định lượng < 10mg/L và 63,2 % có ít nhất 1 mẫu định lượng > 20 mg/L

LD: bệnh nhân < 65kg: 1g, > 65kg: 1,5g sau đó duy trì 0,5 – 2 g/ngày tùy theo chức năng thận Nồng độ đích: 15 – 25 mg/L

Mẫu đầu tiên định lượng vào ngày thứ 2, sau

LD: 35 mg/kg trong 4 giờ Liều duy trì theo CrCl: từ 7 – 45 mg/kg/ngày tùy theo độ thanh thải creatinin

Nồng độ đích: 20 – 30 mg/L T1 sau liều nạp, T2 sau 12h, T3 sau 24h, từ T4

là 8h sáng hàng ngày

Nồng độ T1, T2, T3, T4: 44 [37 – 49]; 25 [21 – 32]; 22 [19 – 28]; 26 [22 – 30] mg/L

Tỷ lệ bệnh nhân đạt 20 – 30 mg/L tại thời điểm T3:52,3% (56/107)

*Chỉ tính bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục nếu trong nghiên cứu sử dụng nhiều phác đồ khác nhau

**Liều duy trì bắt đầu ngay sau liều nạp và được điều chỉnh theo kết quả định lượng nếu không nói gì thêm

ClCr: Clearance creatinine – độ thanh thải creatinin; HSTC: hồi sức tích cực; LD: loading dose – liều nạp; MRSA: Methicilin-resistant Staphylococcus aureus – Tụ cầu vàng đề kháng methicilin; MRCNS: Methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococci – Tụ cầu coagulase âm tính đề kháng methicilin; RCT: Randomize controlled trial – Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tương nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2016 đến tháng 3/2017, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chỉ định phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin và được định lượng nồng độ vancomycin ít nhất một lần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân dưới 18 tuổi

 Bệnh nhân dùng vancomycin ít hơn 24 giờ

 Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

 Bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch ngắt quãng vancomycin trong vòng 48 giờ trước đó

 Bệnh nhân thay thế thận (lọc máu ngắt quãng hoặc lọc máu liên tục), thay huyết tương, tim phổi nhân tạo tại thời điểm bắt đầu sử dụng phác đồ truyền vancomycin liên tục

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế tiến cứu, can thiệp Đề cương nghiên cứu đã được thông qua về khía cạnh khoa học và đạo đức bởi Hội đồng Khoa học bệnh viện Bạch Mai và phê duyệt tại trường Đại học Dược Hà Nội trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở tại 2 đơn vị

Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu: các chế phẩm vancomycin được sử

dụng trong nghiên cứu bao gồm Vagonxin 0,5g và Vagonxin 1g Công ty cổ phần dược phâm Trung ương 1 (Việt Nam), là kháng sinh trong danh mục tại bệnh viện trong thời gian theo dõi

2.2.1.1 Phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin được sử dụng trong nghiên cứu

Bước 1: Đưa liều nạp (theo cân nặng thực tế của bệnh nhân) được mô tả trong bảng 2.1

Bảng 2.1.Liều nạp của vancomycin trong nghiên cứu

Bước 2: Đưa liều duy trì theo bảng 2.2 ngay sau khi hết liều nạp (tính theo

độ thanh thải creatinin)

Bảng 2.2.Liều duy trì truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin

Độ thanh thải

creatinin*

(ml/phút)

Tốc độ truyền (ml/giờ) Cách pha dung dịch truyền: pha dung dịch vancomycin 4 mg/ml (tương ứng với 1g

vancomycin trong 250ml dung môi) trong dung môi natri clorid 0.9% hoặc glucose 5%

*Độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockroft-Gault:

( ) ( ) ( )

Bước 3: Hiệu chỉnh theo kết quả định lượng vancomycin theo bảng 2.3

Bảng 2.3.Hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng

Nồng độ

(mg/L) Liều dùng và tốc độ truyền cần hiệu chỉnh

0 – 5 Thêm 1 liều nạp* 20mg/kg và tăng tốc độ truyền thêm 20ml/h**

Cân nặng (kg) Liều nạp (g) Cách pha dung dịch truyền:

≤ 1,0g pha trong 250ml, truyền trong 60 phút 1,0g – 1,5g pha trong 250ml, truyền trong 90 phút

> 1,5g pha trong 500ml, truyền trong 120 phút

Dung môi: natri clorid 0,9% hoặc

glucose 5%

Với bệnh nhân cần hạn chế dịch, nồng độ vancomycin sau pha loãng cần đảm bảo < 10 mg/ml

< 40 0,75

> 90 2,0

6 – 10 Thêm 1 liều nạp* 15mg/kg và tăng tốc độ truyền thêm 15ml/h**

11 – 15 Thêm 1 liều nạp* 10mg/kg và tăng tốc độ truyền thêm 10ml/h**

16 – 19 Tăng tốc độ truyền thêm 5ml/h**

20 – 30 Không thay đổi

31 – 35 Giảm tốc độ truyền 5ml/h

> 35 Dừng truyền trong 6 giờ sau đó giảm tốc độ truyền 10ml/h so với

lúc trước khi dừng Lưu ý: Kết quả định lượng sử dụng để hiệu chỉnh được làm tròn đến hàng đơn vị

* Liều nạp bổ sung làm tròn đến 250mg, cách dùng như bảng 2.1, tạm dừng duy trì liều cũ khi sử dụng liều nạp, duy trì liều mới lại ngay sau khi kết thúc liều nạp

** Tổng liều duy trì không nên vượt quá 4g/ngày (tương ứng với tốc đọ truyền 41ml/giờ)

Bệnh nhân có chỉ định thay thế thận, thay huyết tương, tim phổi nhân tạo hoặc bệnh nhân chuyển khoa/viện được khuyến cáo chuyển sang vancomycin truyền ngắt quãng

2.2.1.2 Quy trình định lượng vancomycin được sử dụng trong nghiên cứu

Thời điểm lấy mẫu máu làm xét nghiệm:

 Mẫu thứ nhất: bất kì thời điểm nào sau ít nhất 12 giờ truyền liên tục

 Mẫu thứ hai trở đi: 9 giờ sáng

 Bệnh nhân được định lượng hằng ngày cho đến khi có kết quả định lượng 2 ngày liên tiếp đạt đích nồng độ và có huyết động, chức năng thận ổn định, sau đó định lượng mỗi 3 ngày/lần

Lấy mẫu và xử lý mẫu: lấy 3 mL máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm có

chất chống đông Lithium – Heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của bệnh viện Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20oC cho đến khi định lượng

Định lƣợng vancomycin: được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện

Bạch Mai, sử dụng kĩ thuật miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hệ máy Cobas c 501, thuốc thử là Kit No 05108420 của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sĩ Giới hạn định lượng 1,7 – 80 mg/L

2.2.2 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

Để phân tích số liệu, bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được phân thành các nhóm: nhóm sử dụng đúng phác đồ trong toàn bộ đợt điều trị (nhóm A) và nhóm không sử dụng đúng phác đồ (nhóm B) Ngoài ra, nhóm bệnh nhân sử dụng đúng phác đồ trong 48 giờ đầu được sử dụng phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đích trong thời gian này

2.2.2.1 Triển khai quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền liên tục vancomycin

a Mô tả đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu:

 Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng, thời gian điều trị tại khoa HSTC, kết quả điều trị

 Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin:

 Mức độ nặng của bệnh nhân theo thang điểm APACHE II [48] (gồm có 12 thông số sinh lý và 2 thông số bệnh lý: nhiệt độ, huyết áp trung bình, nhịp tim, nhịp thở, A-aDO2 hoặc PaO2, pH máu, natri máu, kali máu, creatinin máu, hematocrit, số lượng bạch cầu, điểm Glasgow, tuổi, bệnh mắc kèm) và thang điểm SOFA [91] (gồm 6 thông số: P/F, số lượng tiểu cầu, billirubin toàn phần, huyết áp trung bình, điểm Glasgow, creatinin máu hoặc lượng nước tiểu 24 giờ) Chi tiết về thang điểm APACHE II, SOFA được trình bày trong phụ lục 1

 Các bệnh lý mắc kèm theo thang điểm Charlson, được trình bày chi tiết trong phụ lục 1 [20]

 Chức năng thận của bệnh nhân: creatinin máu, độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft-Gault

 Tình trạng bệnh nhân thở máy, sử dụng thuốc vận mạch

 Tình trạng sốc nhiễm khuẩn của bệnh nhân: bệnh nhân được xác định có sốc nhiễm khuẩn khi bệnh nhân nhiễm khuẩn (điểm SIRS  2) có suy cơ quan thể hiện ở điểm SOFA  2, cần sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch trung bình trên 65mmHg dù đã được bù dịch đầy đủ và nồng độ lactat máu

> 2 mmol/L [82] Chi tiết xem tại phụ lục 2