Đánh giá độc tính trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm của chương trình chống lao quốc gia

Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng .... Tại Việt Nam, trong cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG VĂN QUANG

MÃ SINH VIÊN: 1201479

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN VÀ TRÊN THÍNH GIÁC TRONG ĐIỀU TRỊ

LAO ĐA KHÁNG TẠI 9 CƠ SỞ

TRỌNG ĐIỂM CỦA CHƯƠNG TRÌNH

CHỐNG LAO QUỐC GIA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG VĂN QUANG

MÃ SINH VIÊN: 1201479

ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN VÀ TRÊN THÍNH GIÁC TRONG ĐIỀU TRỊ

LAO ĐA KHÁNG TẠI 9 CƠ SỞ

TRỌNG ĐIỂM CỦA CHƯƠNG TRÌNH

CHỐNG LAO QUỐC GIA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Đình Hòa –

giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng Thầy đã dẫn dắt tôi ngay từ những bước đi

đầu tiên trong quá trình xử lý số liệu Thầy luôn cho tôi những lời khuyên và cách tiếp cận vấn đề tốt nhất khi tôi gặp khó khăn trong quá trình xử lý

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS.NCS Nguyễn Thị Thủy – cán

bộ Bệnh viện Phổi Trung Ương, người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo điều kiện thuận

lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng

Anh – giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia Thầy là người đã định hướng cho tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện khóa

luận Thầy đã dạy bảo, theo dõi và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến DS Nguyễn Mai Hoa, DS Cao Thị Thu

Huyền – cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người đã tận tâm dìu dắt

và hướng dẫn tôi Các chị đã dành nhiều thời gian, tâm huyết chỉ bảo tôi từ những vấn đề nhỏ nhất khi thực hiện khóa luận

Tôi xin cảm ơn Chương trình Chống lao Quốc gia, các cán bộ y tế tại các

cơ sở trọng điểm cũng như dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng chống HIV, lao, sốt rét đã cấp kinh phí để tôi có thể tham gia thực hiện khóa luận

Đồng thời, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các cán bộ Trung

tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo cho tôi cảm giác gần gũi, thân thiện trong suốt

thời gian tôi thực hiện khóa luận tại đây

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè tôi cũng như các bạn cùng tham gia nghiên cứu tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, những người luôn bên tôi, cùng tôi vượt qua giai đoạn vất vả trong suốt 5 năm đại học

Hà Nội, tháng 5 năm 2017

Sinh viên

Dương Văn Quang

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về lao đa kháng 3

1.1.1 Định nghĩa lao đa kháng 3

1.1.2 Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam 3

1.1.3 Điều trị lao đa kháng 4

1.1.3.1 Các thuốc kháng lao 4

1.1.3.2 Phác đồ trong điều trị lao đa kháng 6

1.2 Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng 7

1.2.1 Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác 7

1.2.2 Biến cố trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng 12

1.2.2.1 Biến cố trên thận và trên thính giác của thuốc lao đa kháng, các biện pháp xử trí và giám sát biến cố 12

1.2.2.2 Cơ chế độc tính trên thận và trên thính giác liên quan đến nhóm thuốc tiêm, các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên thận và trên thính giác 14

1.2.2.3 Dữ liệu về biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa kháng thuốc 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 20

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 20

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 20

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.3.2 Phương pháp thu thập dữ liệu 21

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.3.4 Xử lý số liệu 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 25

3.1.1 Cỡ mẫu nghiên cứu 25

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 25

3.2 Đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa kháng 29

3.2.1 Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận và trên thính giác 29

3.2.2 Thời gian xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 30

3.2.3 Các biện pháp xử trí khi gặp biến cố trên thận và trên thính giác 32

3.2.4 Đặc điểm liều thuốc tiêm trên nhóm bệnh nhân có biến cố trên thận và trên thính giác 33

3.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị lao đa kháng 34

3.3.1 Nhóm yếu tố ảnh hưởng liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc tiêm 34

3.3.2 Xác định yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 35

3.3.2.1 Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 35

3.3.2.2 Kết quả phân tích đa biến tìm các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 38

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 40

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction)

AE Biến cố bất lợi (Adverse event)

AKIN Mạng lưới tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network)

CTCLQG Chương trình Chống lao Quốc gia

DOTS Điều trị lao ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp

(Directly Observed Treatment Short course)

MDR-TB Lao đa kháng (Multi Drug Resistant Tuberculosis)

PAS Acid para-aminosalicylic

RIFLE Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối

Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases

Scr Nồng độ creatinin huyết thanh (Serum creatinine)

STREAM Nghiên cứu đánh giá một phác đồ chẩn hóa thuốc chống lao cho

bệnh nhân nhiễm lao đa kháng

(Evaluation of a Standardised Treatment REgimen of

Antituberculosis drugs for patients with Multi-drug resistant

tuberculosis)

TEN Hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis)

ULN Giới hạn trên bình thường (Upper Limit of Normal)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

XDR-TB Lao siêu kháng (Extensively drug resistant tuberculosis

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 4

Bảng 2 Phân loại tổn thương thận cấp theo RIFLE 10

Bảng 3 Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN 10

Bảng 4 Phân loại tổn thương thận theo các hướng dẫn điều trị lao tại Việt Nam 11

Bảng 5 Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thính giác 12

Bảng 6 Biến cố trên thận và trên thính giác, thuốc nghi ngờ, các biện pháp xử trí và giám sát biến cố 13

Bảng 7 Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 16

Bảng 8 Tiêu chí phân loại mức độ biến cố trên thận 22

Bảng 9 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố trên thận và trên thính giác 26

Bảng 10 Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thận và trên thính giác 30

Bảng 11 Thời gian duy trì biến cố bất lợi 32

Bảng 12 Đặc điểm liều thuốc tiêm trước khi xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 34

Bảng 13 Đặc điểm sử dụng thuốc tiêm giữa nhóm có và không có biến cố 35

Bảng 14 Kết quả phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 36

Bảng 15 Kết quả phân tích tính cộng tuyến 38

Bảng 16 Kết quả phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác 39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1 Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu 25 Hình 2 Tỷ lệ % bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận và trên thính giác trong các khoảng thời gian theo dõi 31 Hình 3 Xác suất tích lũy biến cố trên thận và trên thính giác theo thời gian 32 Hình 4 Tỷ lệ % các biện pháp xử trí khi xuất hiện biến cố 33

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, tình hình dịch tễ lao kháng thuốc tại Việt Nam cũng như các quốc gia khác trên thế giới có diễn biến phức tạp và trở thành một thách thức lớn cho công tác phòng chống lao [56] Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Việt Nam đứng thứ 14 trong tổng số 27 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng (MDR-TB) cao trên toàn cầu [51] Bên cạnh đó, điều trị lao đa kháng cần thiết phải

sử dụng thuốc tiêm chống lao hàng hai (các kháng sinh aminoglycosid hoặc capreomycin) [56] và đây cũng là những thuốc cơ bản trong điều trị lao kháng trên toàn thế giới [39] Các thuốc lao đường tiêm kết hợp với fluoroquinolon tạo thành khung xương sống để điều trị bệnh lao đa kháng (MDR-TB) theo khuyến cáo của WHO [38] Các thuốc aminoglycosid hoặc capreomycin đã được biết là có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi trong đó đáng kể nhất là biến cố trên thận và trên thính giác [52] và biến cố này được cho là liên quan đến liều của các thuốc trên [19] Ngoài ra, phạm vi điều trị hẹp của aminoglycosid và sự biến đổi lớn về dược động học của nhóm bệnh nhân lao đa kháng cũng ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác [20] Biến cố trên thận có thể điều trị cải thiện được trên bệnh nhân điều trị MDR-TB, tuy nhiên có thể tiến triển thành suy thận nếu không phát hiện sớm và xử trí kịp thời [52] Biến cố trên thính giác và tiền đình thường gây hậu quả nặng nề hơn, có thể dẫn đến tổn thương thính lực không hồi phục [41] Do đó, cần theo dõi sớm tình trạng mất thính giác trên bệnh nhân điều trị MDR-TB nhằm đưa ra các biện pháp xử trí bằng cách ngừng hoặc giảm liều thuốc nghi ngờ [41]

Tại Việt Nam, trong cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại hiện nay, tỷ

lệ báo cáo tính riêng đối với các thuốc điều trị lao đa kháng chỉ ở mức độ thấp, do vậy, chưa phản ánh được hết các biến cố trên thực tế ở những bệnh nhân điều trị MDR-TB, trong đó có biến cố trên thận và trên thính giác [5] Sự khác biệt về các đặc điểm nhân chủng học và di truyền học của quần thể bệnh nhân Việt Nam nói riêng và châu Á nói chung đã đặt ra câu hỏi về tần suất, mức độ nghiêm trọng, các

kháng, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá độc tính trên thận và trên thính giác

trong điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm của Chương trình Chống lao Quốc gia” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị lao đa kháng

2 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác ở những bệnh nhân điều trị lao đa kháng

Chúng tôi hy vọng rằng, đề tài sẽ đưa ra một cái nhìn phản ánh xác thực hơn

về biến cố trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng tại Việt Nam, từ

đó cung cấp những thông tin hữu ích phục vụ cho thực hành lâm sàng

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về lao đa kháng

1.1.1 Định nghĩa lao đa kháng

Lao đa kháng (MDR-TB) được định nghĩa là lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc isoniazid và rifampicin

Lao tiền siêu kháng (pre-XDR TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào trong nhóm quinolon hoặc kháng với ít nhất một loại thuốc dạng tiêm sử dụng trong điều trị lao đa kháng (amikacin, capreomycin hoặc kanamycin) – mà không đồng thời kháng cả hai loại trên

Lao siêu kháng (XDR-TB) được định nghĩa là lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào trong nhóm quinolon và kháng với ít nhất một loại thuốc dạng tiêm sử dụng trong điều trị lao đa kháng (amikacin, capreomycin hoặc kanamycin)

Lao kháng rifampicin được định nghĩa là kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc) Tại Việt Nam, các chủng đã kháng rifampicin đã có tới trên 90% có kèm kháng isoniazid nên khi phát hiện kháng rifampicin, người bệnh được coi như đa kháng thuốc và được thu nhận điều trị với phác đồ IV [1]

1.1.2 Tình hình bệnh lao đa kháng ở Việt Nam

Lao đa kháng đang trở thành một mối đe dọa lớn đến việc kiểm soát bệnh lao trên toàn cầu Mục tiêu lớn của WHO đối với bệnh lao là tới năm 2020 giảm 35%

số ca tử vong do lao và giảm tỷ lệ mắc bệnh lao xuống 20% so với năm 2015 [49] Việt Nam là một trong số 30 quốc gia có gánh nặng bệnh tật liên quan đến bệnh lao

và lao đa kháng cao nhất trên thế giới Theo báo cáo của WHO 2016, số lượng ca lao đa kháng phát hiện trong các ca nhiễm lao mới tại Việt Nam có xu hướng tăng theo thời gian (khoảng 5% mỗi năm) [49] Năm 2014, ước tính tỷ lệ mắc lao đa kháng của Việt Nam vào khoảng 6/100.000 người dân, xếp thứ 21 trên 30 quốc gia

có tỷ lệ này cao nhất Mặc dù có gánh nặng về bệnh lao đa kháng là khá cao, nhưng

Các thuốc chống lao được phân chia dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng,

độ an toàn và họ dược lý của thuốc, tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị lao đa kháng [52] Phân loại các thuốc điều trị lao theo phân loại của WHO được

Isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);

pyrazinamid (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 2: Nhóm thuốc chống

lao hàng hai tiêm

Kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm); streptomycin (S)

lao hàng hai thiếu dữ liệu về

hiệu quả và độ an toàn (bao

gồm các thuốc lao mới)

Bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv); thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln); meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1: Những thuốc thuộc nhóm này có hiệu quả cũng như sự dung nạp

tốt nhất Pyrazinamid là một trong các thuốc được xem xét trước tiên trong điều trị lao đa kháng Bệnh lao là một bệnh viêm phổi mạn tính, mà pyrazinamid có hiệu quả trong môi trường viêm này, nên pyrazinamid có thể được sử dụng lâu dài trong suốt quá trình điều trị [7] Tỷ lệ xuất hiện phản ứng nghiêm trọng do pyrazinamid được ghi nhận là 2,8% nhưng pyrazinamid vẫn được đánh giá có lợi vượt trội hơn

5

so với nguy cơ trong phác đồ điều trị MDR-TB, trừ khi có chống chỉ định hoặc nguy cơ rõ ràng về độc tính Thuốc lưu ý thứ hai là ethambutol có thể gây ra độc tính trên thị giác, phản ứng này khó phát hiện ở trẻ nhỏ và cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân có suy giảm chức năng thận [50]

Nhóm 2: Mọi bệnh nhân đều nên sử dụng một thuốc trong nhóm này trong

giai đoạn điều trị tấn công, trừ khi đã có sự ghi nhận rõ ràng hoặc nghi ngờ cao về kháng thuốc Kanamycin, amikacin hoặc capreomycin đều là sự lựa chọn đầu tay nếu các thuốc này có tác dụng [52] Kanamycin và amikacin có tác dụng tương đương nhau và có tỷ lệ kháng chéo lên đến 50%-100% Do vậy, những trường hợp bệnh nhân có kháng với kanamycin thì thuốc được lựa chọn thay thế là capreomycin [7] Hai độc tính thường gặp nhất và nặng nề nhất của nhóm thuốc này là mất thính lực và độc tính trên thận Nguy cơ hai độc tính này tăng lên khi tăng tổng liều thuốc,

do vậy cần thận trọng trên những đối tượng bệnh nhân đã được sử dụng nhóm thuốc này trước đó, bao gồm cả streptomycin Trong hai nghiên cứu thuần tập về MDR-

TB, 10 trong tổng số 107 bệnh nhân (9,3%) [19] và 24 trong tổng số 244 bệnh nhân (9,8%) [43] xuất hiện độc tính trên thận trong quá trình điều trị MDR-TB

Nhóm 3: Những thuốc thuộc nhóm này thường là những thuốc chống lao

hiệu quả nhất trong phác đồ điều trị MDR-TB Trong phác đồ điều trị bệnh lao đa kháng, cần phải có một thuốc chống lao nhóm fluoroquinolon, trong đó những thuốc thế hệ mới hơn (levofloxacin, moxifloxacin) nên được ưu tiên [52] Hiện tại, còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [52], [54] Mặc dù được coi là khá an toàn và có lợi ích vượt trội so với nguy cơ, các thuốc nhóm fluoroquinolon có khả năng gây ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng với tỷ lệ 1,2 – 2,8%, trong đó có nguy cơ về biến cố kéo dài khoảng QT và độc tính trên tim của moxifloxacin hay levofloxacin [50]

Nhóm 4: Ethionamid và prothionamid đều là những tiền thuốc cần phải được

hoạt hóa bởi enzym [52] Hai thuốc này là lựa chọn đầu tay trong nhóm do có tính hiệu quả và giá thành thấp Trong trường hợp không sử dụng được các thuốc này, cycloserin là thuốc được lựa chọn thay thế [7] Ethionamid và prothionamid có hiệu

6

quả điều trị và tác dụng không mong muốn tương đối giống nhau Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của hai thuốc này là sự kém dung nạp trên đường tiêu hóa Hai thuốc này còn có phản ứng có hại là suy giáp [52] Trong khi đó, phản ứng

có hại được biết đến nhiều nhất của cycloserin và terizidon là rối loạn thần kinh – tâm thần [50] Một trong những phản ứng có hại chính của acid para-aminosalicylic (PAS) là rối loạn đường tiêu hóa, gây suy giáp, các phản ứng quá mẫn [43]

Nhóm 5: Nhóm thuốc này không được khuyến cáo bởi WHO trong việc điều

trị MDR-TB Mặc dù đã được chứng minh hiệu quả trên động vật hay trong phòng thí nghiệm, mức độ bằng chứng về tác dụng và độ an toàn của những thuốc này còn nhiều hạn chế Bedaquilin và delamanid là hai thuốc mới được đưa vào điều trị trong những năm gần đây và vẫn trong giai đoạn thử nghiệm pha III để được đánh giá lại về hiệu quả và an toàn trong phác đồ điều trị lao đa kháng Ngoài bedaquilin

và delamanid, các thuốc khác chưa được chính thức phê duyệt cho việc điều trị MDR-TB [52] Linezolid có thể gây ra các phản ứng nặng và đe dọa tính mạng như rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu), đòi hỏi phải đánh giá lợi ích - nguy

cơ trước khi sử dụng thuốc này Một trong những phản ứng có hại chính của clofazimin là làm biến màu da, mặc dù không dẫn đến ngừng thuốc nhưng có thể gây mặc cảm và e ngại cho bệnh nhân Thioacetazon bị hạn chế sử dụng vào những năm 1990 do các phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Stevens – Johnson

và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) [52]

1.1.3.2 Phác đồ trong điều trị lao đa kháng

Tại Việt Nam, chương trình chống lao sử dụng hai phác đồ chuẩn hóa kí hiệu

là IV(a) và IV(b) để điều trị lao đa kháng [4]

Phác đồ chuẩn IV(a): Z E Km Lfx Pto Cs (PAS)/ Z E Lfx Pto Cs (PAS)

Sử dụng đối với những bệnh nhân thất bại phác đồ I và II

Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ

khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao gồm: pyrazinamid, ethambutol, kanamycin, levofloxacin, prothionamid và

7

cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs thì thay thế bằng PAS)

Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất 12 tháng từ khi cấy đờm âm tính, uống 5

loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin, prothionamid

và cycloserin (không có thuốc tiêm trong giai đoạn này)

Phác đồ chuẩn IV(b): Z E Cm Lfx Pto Cs (PAS)/ Z E Lfx Pto Cs (PAS)

Sử dụng cho bệnh nhân lao mạn tính

Giai đoạn tấn công: Tối thiểu 6 tháng vì phải kéo dài ít nhất 4 tháng kể từ

khi cấy đờm âm tính (ước tính trung bình 8 tháng), dùng hàng ngày 6 loại thuốc bao gồm: pyrazinamid, ethambutol, capreomycin, levofloxacin, prothionamid và cycloserin (đối với những bệnh nhân không dung nạp được Cs có thể thay thế bằng PAS) Như vậy phác đồ IV(b) khác IV(a) khi dùng thuốc Cm thay thế cho Km Dùng Cm chỉ được sử dụng ở một số bệnh nhân MDR-TB có biểu hiện kháng Km [20]

Giai đoạn củng cố: Kéo dài ít nhất 12 tháng từ khi cấy đờm âm tính, uống 5

loại thuốc hàng ngày bao gồm pyrazinamid, ethambutol, levofloxacin, prothionamid

và cycloserin (không có thuốc tiêm trong giai đoạn này)

1.2 Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng

1.2.1 Biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác

- Biến cố bất lợi (AE) là biến cố hay tình trạng y khoa không thuận lợi xảy ra

trong quá trình điều trị bằng thuốc, bất kể có hoặc không liên quan đến thuốc [35]

- AE trên thận

Thận là con đường đào thải phổ biến nhất của hầu hết các loại thuốc và các chất chuyển hóa của chúng, do đó nguy cơ độc tính trên thận của thuốc là rất lớn Hơn nữa, nhiều nhóm thuốc có thể gây tổn thương thận và tổn thương sẽ nặng thêm khi bệnh nhân có tiền sử tổn thương thận trước đó Tác dụng chính của thuốc trên thận là:

- Trước thận (ví dụ: mất nước hoặc điện giải, tăng sự dị hóa, tắc mạch hoặc

do thay đổi huyết động thận)

8

- Tắc nghẽn (do tắc nghẽn mạch, xơ nang hoặc sỏi thận)

- Dị ứng hoặc tổn thương hệ miễn dịch (dẫn đến viêm mạch, viêm thận kẽ hoặc viêm cầu thận)

- Tại thận (làm hoại tử ống thận cấp hoặc viêm thận kẽ cấp hoặc hoại tử nhú thận)

Trong nhiều trường hợp, các đặc điểm lâm sàng của tổn thương thận do thuốc gây ra tương tự như các bệnh thận tự phát, và thuốc cũng có thể làm nặng thêm tình trạng suy thận hoặc tổn thương thận trước đó (thường được gọi là suy thận cấp tính hoặc mạn tính) [44]

Viêm cầu thận (cấp tính hoặc mạn tính)

Nhiều loại thuốc có liên quan đến sự xuất hiện viêm cầu thận Hầu hết các dạng viêm cầu thận đều có liên quan đến cơ chế miễn dịch Có hai hội chứng có thể phân biệt bao gồm hội chứng hoại tử cấp và hội chứng thận hư Hội chứng hoại tử cấp thường có máu, các tế bào hồng cầu, giảm chức năng thận và gây protein niệu Hội chứng thận hư (phù nề, protein niệu nặng), thường mất chức năng thận Viêm cầu thận là một bệnh thận có đặc điểm viêm, xơ cứng hoặc có những thay đổi bệnh

lý khác trong cầu thận Nó có thể là cấp tính, mạn tính hoặc tiến triển nhanh Chẩn đoán đặc hiệu của viêm cầu thận là sinh thiết thận Chẩn đoán viêm cầu thận dựa trên đánh giá lâm sàng của các triệu chứng sau đây là chỉ số quan trọng: có máu, protein niệu, tốc độ lọc cầu thận giảm (tăng creatinin huyết thanh hoặc giảm độ thanh thải creatinin) [44]

Suy thận

Thuốc có khả năng dẫn đến suy thận, có thể là cấp tính (diễn ra trong vài giờ hoặc vài ngày), bán cấp (trong vài tuần), hoặc mạn tính (trong vài tháng hoặc vài năm) Thuốc cũng có thể làm nặng thêm tình trạng suy thận nếu bệnh nhân có tổn thương thận trước đó Suy thận thường được phát hiện khi tăng nồng độ creatinin huyết thanh hoặc nồng độ ure huyết thanh, liên quan đến giảm độ thanh thải creatinin Suy thận dẫn đến suy giảm chức năng bài tiết của thận, đặc trưng bởi sự giảm độ thanh thải creatinin huyết thanh Suy thận thường tiến triển trên những

9

bệnh nhân có tiền sử suy thận trước đó, cụ thể tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 50% hoặc giảm độ thanh thải creatinin huyết thanh ít nhất 50% Thiểu niệu (lượng nước tiểu < 400 ml/ngày) hoặc vô niệu [44]

Suy thận cấp

Suy thận cấp tính diễn ra do thiếu máu thận hoặc độc tính tại thận và thường

là do cả hai nguyên nhân trên gây ra Tổn thương ống thận gia tăng không chỉ liên quan đến nồng độ độc tố và thời gian phơi nhiễm của thuốc mà còn phụ thuộc các yếu tố tại chính bản thân bệnh nhân (tuổi, mất nước hoặc tiền sử suy thận) Các thuốc gây độc tính trên thận thông thường nhất liên quan đến các thuốc kháng sinh, chất cản quang, các chất hóa trị liệu và các thuốc ức chế hệ miễn dịch Suy thận cấp

là sự giảm tốc độ lọc cầu thận dẫn đến suy giảm chức năng thận hoặc gây độc tính tại thận, có khả năng hồi phục và liên quan đến tổn thương ống thận Các dấu hiệu lâm sàng liên quan đến mất máu tại thận (như shock, giảm thể tích máu, suy tim nặng) hoặc tiền sử phơi nhiễm các thuốc độc với thận [44] Ngoài ra, suy thận cấp

(Acute Renal Failure, ARF) là suy giảm cấp tính độ lọc cầu thận trong vài giờ đến

vài ngày và có khả năng hồi phục Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury, AKI)

là hội chứng với nhiều mức độ nghiêm trọng thay đổi, diễn tiến qua nhiều giai đoạn, đặc trưng bằng sự giảm cấp tính độ lọc cầu thận (tăng BUN, creatinin huyết thanh trong vài giờ đến vài ngày) kèm hoặc không kèm giảm thể tích nước tiểu [14]

Tiêu chuẩn RIFLE được xây dựng bởi nhóm nghiên cứu chất lượng lọc máu (ADQI - Acute Dialysis Quality Initiative) bao gồm các chuyên gia trong lĩnh vực Thận học và Hồi sức tích cực được công bố vào tháng 5 năm 2004 Tiêu chuẩn này dựa trên thông số nồng độ creatinin huyết thanh và lượng nước tiểu để phân loại thành các mức độ tổn thương thận, cụ thể được trình bày ở bảng 2 [28] RIFLE là công cụ được áp dụng phổ biến để xác định biến cố trên thận của thuốc nhờ các tiêu chí: dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có xét đến sự dao động của creatinin huyết thanh ban đầu và cân nhắc cả thay đổi cấp tính ở bệnh thận mạn tính [28]

10

Bảng 2 Phân loại tổn thương thận cấp theo RIFLE [28]

Phân loại Nồng độ creatinin huyết thanh

Giảm < 0,3 ml/kg/h x 24 h hoặc vô niệu x 12 h

L (Lost) – Mất

chức năng thận Suy thận cấp kéo dài trên 4 tuần

E (End stage) Suy thận giai đoạn cuối (> 3 tháng)

Phân loại tổn thương thận cấp theo Acute Kidney Injury Network (AKIN) được phân chia thành 3 giai đoạn trình bày ở bảng 3 [28] Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN là một bảng phân loại bổ sung của thang RIFLE, do vậy cũng có ưu nhược điểm so với thang RIFLE Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN dựa chủ yếu trên nồng đồ creatinin huyết thanh và không xét thêm sự thay đổi GFR giống như thang RIFLE [28]

Bảng 3 Phân loại tổn thương thận cấp theo AKIN Giai

đoạn

Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

1 Tăng nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl

3 Tăng nồng độ creatinin huyết thanh > 4 mg/dl,

kèm tăng cấp > 0,5 mg/dl hoặc tăng > 300%

< 0,3 ml/kg/h trong 24 h

Vô niệu x 12 h

11

Tại Việt Nam, phân loại tổn thương thận theo hướng dẫn chẩn đoán, điều trị

và dự phòng bệnh lao của BYT năm 2015 và hướng dẫn quản lý biến cố bất lợi trong điều trị lao đa kháng thuốc của Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG) năm 2015 trình bày trong bảng 4

Bảng 4 Phân loại tổn thương thận theo một số hướng dẫn điều trị lao

tại Việt Nam Tăng creatinin huyết thanh Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 Mức độ 4

> 1,5-3,0 lần giới hạn bình thường

> 3,0-6,0 lần giới hạn bình thường

> 6,0 lần giới hạn bình thường

> 1,3 đến 1,8

x ULN

> 1,8 đến <

3,5 x ULN hoặc tăng 1,5 đến < 2 lần kết quả xét nghiệm ban đầu

≥ 3,5 x ULN hoặc tăng ≥ 2 lần kết quả xét nghiệm ban đầu

- AE trên thính giác bao gồm điếc hoặc nghe kém hơn hoặc có rối loạn tiền

đình bao gồm hoa mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn, mất thăng bằng [7], [44]

Lâm sàng: giảm thính lực, ù tai, triệu chứng tiền đình như mất thăng bằng hoặc rối loạn thị giác [2]

Cận lâm sàng: đo thính lực và so sánh với thính lực đồ chuẩn [2] Đối với người lớn, đo thính lực đồ rất hay được thực hiện Kiểm tra bằng tai nghe được đặt trên tai của bệnh nhân Bệnh nhân được yêu cầu giơ tay hoặc bấm nút khi nghe thấy

âm thanh Các tần số được kiểm tra nằm trong khoảng 125 - 8000 Hz Một thính lực

đồ được ghi lại trong quá trình kiểm tra thính lực cho bệnh nhân Các tần số trên

2000 Hz được coi là tần số cao Kỹ thuật này đòi hỏi sự hợp tác và tập trung của tất

12

cả bệnh nhân tham gia đo thính lực đồ Mất thính giác thường liên quan đến tần số

và biên độ Thính giác của con người thường trong khoảng 20 Hz – 20000 Hz Biên

độ âm thanh (thể hiện bằng decibel (dB)) đánh giá mức độ mất thính giác trên bệnh nhân [41]

Bảng 5 Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thính giác [2]

Thông số Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 Mức độ 4

Nhạy cảm với

âm thanh

25-40 dB HL 41-70 dB HL 71-90 dB HL >90 dB HL

1.2.2 Biến cố trên thận và trên thính giác do thuốc lao đa kháng

1.2.2.1 Biến cố trên thận và trên thính giác của thuốc lao đa kháng, các biện pháp

có GFR ban đầu thấp trước khi điều trị lao đa kháng cần được theo dõi và giám sát chặt chẽ hơn về biến cố trên thận [52]

Độc tính trên thính giác có liên quan đến tổn thương dây thần kinh thính giác

số VIII, thường biểu hiện mất thính giác, ù tai và/hoặc rối loạn tiền đình như hoa mắt, chóng mặt, mất thăng bằng Độc tính trên thính giác thường xuất hiện ở những bệnh nhân dùng liều tích lũy lớn các thuốc aminoglycosid và/hoặc capreomycin Sử dụng đồng thời furosemid, đặc biệt ở những bệnh nhân suy thận có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thính giác của các thuốc tiêm [52]

4 Theo dõi chặt chẽ mức creatinin và điện giải 1-2 lần/tuần

5 Nếu không thể thay thế được các thuốc tiêm hoặc người bệnh có thể dung nạp được, có thể giãn liều 2-3 lần/tuần và theo dõi chặt chẽ creatinin Nếu creatinin tiếp tục tăng mặc dù đã giãn liều thì cần dừng thuốc tiêm vĩnh viễn

6 Hiệu chỉnh liều thuốc lao đa kháng dựa vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân

2 Nếu các triệu chứng của rối loạn tiền đình xảy ra trầm trọng dù

đã hiệu chỉnh liều, ngừng sử dụng thuốc tiêm Đây là một trong số

ít phản ứng có hại gây ra độc tính không dung nạp vĩnh viễn và có thể cần phải ngừng sử dụng nhóm thuốc này

3 Một số thuốc có thể gây mất thăng bằng mức độ nhẹ như cycloserin, các kháng sinh fluoroquinolon, isoniazid, linezolid hay ethionamid/prothionamid Dừng toàn bộ thuốc điều trị lao trong vài ngày, xác định nguyên nhân gây mất thăng bằng

2 Nếu xuất hiện các triệu chứng sớm của mất thính lực, nên giãn liều thuốc tiêm 2-3 lần/tuần Cũng xem xét sử dụng capreomycin thay thế cho aminoglycosid trong phác đồ

3 Ngừng thuốc tiêm nếu tình trạng mất thính lực tiến triển xấu đi

dù đã hiệu chỉnh liều; thay thế bằng một thuốc chống lao khác vào phác đồ Khi không còn thuốc để thay thế thì cần trao đổi với người bệnh về khả năng mất thính lực nếu tiếp tục điều trị Tiếp tục sử dụng thuốc tiêm trong trường hợp này thường dẫn đến tình trạng mất thính lực vĩnh viễn, đôi khi là điếc hoàn toàn

Chú thích: thuốc in đậm có tần suất xuất hiện cao hơn so với cỡ chữ thường

1.2.2.2 Cơ chế độc tính trên thận và trên thính giác liên quan đến nhóm thuốc tiêm, các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện độc tính trên thận và trên thính giác

Kháng sinh aminoglycosid

Độc tính trên thận gây ra do sự tích lũy và ứ lại của aminoglycosid ở các tế bào ống lượn gần Aminoglycosid gây ra những thay đổi rõ ràng và đặc trưng trên không bào trong lysosom của tế bào ống lượn gần từ đó liên kết với phospholipid màng tạo kết tập phospholipid-protein (myeloid) gây tổn thương ty thể với các dấu hiệu rối loạn hoặc thay đổi chức năng của ống thận (giải phóng các enzym diềm bản chải và enzym lysosom, giảm tái hấp thu protein, làm thiếu hụt các ion K+, Mg2+,

Ca2+ và glucose, gây phospholipid niệu, giảm bài tiết nước tiểu) Ty thể bị tổn thương, lysosom bị vỡ, làm tăng các yếu tố gây chết tế bào theo chương trình

(apoptosis), giải phóng cytochrom c và sinh các gốc oxy hoạt động, cuối cùng có

thể dẫn đến chết tế bào hoặc hoại tử [30]

Độc tính trên thính giác thường không hồi phục và do sự phá hủy các tế bào cảm thụ ốc tai và tiền đình [40], [46] Âm thanh dưới dạng rung động, ảnh hưởng đến loa tai và được truyền tới màng nhĩ Sự rung động được truyền qua các xương

Streptomycin: Độc tính trên thận ít hơn so với amikacin Độc tính trên thính

giác (mất thính lực) và rối loạn tiền đình tăng theo tuổi cao cũng như sử dụng thuốc

kéo dài [52]

Kanamycin: Độc tính trên thận xuất hiện với tần suất nhiều hơn so với

streptomycin Độc tính trên thính giác (mất thính lực) và rối loạn tiền đình tăng theo tuổi cao và sử dụng thuốc kéo dài; độc tính trên tiền đình – thính giác của kanamycin diễn ra thường xuyên hơn so với streptomycin và gần bằng với amikacin

nhưng rối loạn tiền đình của kanamycin ít hơn so với amikacin [52]

Amikacin: Thường gặp là độc tính trên thận, độc tính trên thính giác (mất

thính lực), rối loạn tiền đình (hoa mắt, chóng mặt) Các độc tính trên tăng khi tuổi

cao và sử dụng thuốc kéo dài [52]

Kháng sinh polypeptid

Megalin - một glycoprotein có mặt trong một số tế bào biểu mô bao gồm ống thận và biểu mô trong tai, có khả năng tóm bắt chọn lọc thuốc thông qua thụ thể megalin ở diềm bàn chải và hệ vận chuyển polypeptid làm tích lũy capreomycin gây

ra độc tính trên thận và trên thính giác [36]

16

Capreomycin: Chi phí điều trị bằng capreomycin cao hơn so với amikacin và

kanamycin, do đó, capreomycin chỉ được sử dụng ở một số bệnh nhân MDR-TB có biểu hiện kháng amikacin và kanamycin [20] Độc tính trên thận của capreomycin bao gồm protein niệu, giảm độ thanh thải creatinin, mất ion kali và magie Độc tính trên thính giác (mất thính lực) thường xảy ra ở người cao tuổi hoặc những người có tiền sử suy thận hay tiền sử bệnh thính giác [52]

1.2.2.3 Dữ liệu về biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa kháng thuốc

Trên thế giới, biến cố trên thận và trên thính giác được ghi nhận ở một tỷ lệ nhất định ở bệnh nhân lao đa kháng trong quá trình điều trị MDR-TB Bảng 7 liệt

kê tỷ lệ biến cố trên thận và trên thính giác được ghi nhận trong các nghiên cứu quan sát trong giai đoạn từ năm 2016 trở về trước

Bảng 7 Tỷ lệ xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác [5]

Loại AE Số

nghiên cứu

Khoảng tỷ lệ giữa các nghiên cứu

Tỷ lệ gộp của các nghiên cứu (95% CI)

AE trên thính giác 45 1,0% - 61,5% 14% (10,8% - 18,0%)

Đối với độc tính trên thận, một nghiên cứu tiến hành tại Latvia trên 1027 bệnh nhân trong giai đoạn 2000-2004 cho thấy số bệnh nhân có suy giảm chức năng thận chiếm 4,3% [15] Còn nghiên cứu tại Tomk, Russia từ năm 2000 đến 2002 trên

244 bệnh nhân ghi nhận 9,8% bệnh nhân có độc tính trên thận [43]

Về độc tính trên thính giác, một nghiên cứu diễn ra từ năm 2012 đến 2014 tại

Ấn Độ đã ghi nhận 18 bệnh nhân có độc tính trên thính giác trong tổng số 100 bệnh nhân điều trị MDR-TB, trong đó 13 bệnh nhân bị mất thính lực hai bên và 5 bệnh nhân mất thính lực một bên [42]

Nhiều nghiên cứu ghi nhận cả hai độc tính trên thận và trên thính giác với các tỷ lệ khác nhau Cụ thể, một nghiên cứu tiến hành tại Namibia trên 59 bệnh nhân mắc lao đa kháng được điều trị bằng phác đồ thuốc lao hàng hai từ năm 2008

17

đến năm 2010 cho thấy tỷ lệ cao bệnh nhân gặp AE trên tiền đình – thính giác bao gồm 45% ù tai và 25% nghe kém, bên cạnh đó, AE trên thận biểu hiện thông qua giảm lượng nước tiểu là 2% [37] Một nghiên cứu khác tại Istanbul, Thổ Nhĩ Kỳ từ năm 1992 đến năm 2004 trên 263 bệnh nhân điều trị MDR-TB cho thấy 41,8 % bệnh nhân có độc tính trên thính giác và 0,7% bệnh nhân có độc tính trên thận [45] Một nghiên cứu quan sát thuần tập diễn ra tại Pakistan trên 181 bệnh nhân ghi nhận 2,7% bệnh nhân có độc tính trên thận và 21% bệnh nhân có độc tính trên thính giác [10] Ngoài ra, một nghiên cứu đánh giá độc tính trên 80 bệnh nhân điều trị MDR-

TB theo phác đồ chuẩn (ethambutol/pyrazinamid, prothionamid amikacin, ofloxacin, cycloserin) tại Iran trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2009 cho thấy 3,8% bệnh nhân có độc tính trên thận và 17,5% bệnh nhân có độc tính trên thính giác [12]

Về yếu tố nguy cơ có ảnh hưởng đến sự xuất hiện của biến cố bất lợi trên thận, một số yếu tố bao gồm tuổi cao, cân nặng, có tiền sử bệnh thận, tăng huyết áp, giảm thể tích máu, có tiền sử bệnh gan, thời gian điều trị dài, tổng liều tích lũy aminoglycosid cao, các thuốc đồng thời bao gồm: kháng sinh nhóm aminoglycosid, cephalosporin, vancomycin, amphotericin B, clindamycin, piperacilin, thuốc kháng virus, thuốc cản quang, furosemid đã được ghi nhận trong y văn [34] Nghiên cứu của de Jager cho thấy các yếu tố có liên quan đến việc tăng nguy cơ độc tính trên thận là thời gian điều trị dài và tổng liều aminoglycosid tích lũy cao (p < 0,001) [19] Nghiên cứu hồi cứu tiến hành tại Ai Cập trên 107 bệnh nhân, trong đó có 29,9% mắc kèm đái tháo đường, cho thấy biến cố trên thận cao hơn rõ rệt so với nhóm không mắc với tỷ lệ là 9,4% so với 1,3% (p = 0,045) [31] Về độc tính trên thính giác, ngoài nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu, tổng liều tích lũy và thời gian điều trị aminoglycosid, các yếu tố khác bao gồm tuổi, giới tính, các thuốc dùng phối hợp (furosemid, kháng sinh beta-lactam), tình trạng sốc, đái tháo đường, bệnh mắc kèm tai-mũi-họng, suy thận có liên quan đến sự xuất hiện độc tính trên thính giác ở những bệnh nhân dùng aminoglycosid [23]

18

Phân tích trên cơ sở lưu trữ các báo cáo tự nguyện toàn cầu của WHO so sánh độc tính của aminoglycosid với capreomycin trên thính giác cho thấy nhóm bệnh nhân dùng kanamycin có nguy cơ điếc cao hơn so với nhóm dùng streptomycin (ROR = 4,3; 95%CI = 1,3 – 14,2) Với nhóm bệnh nhân dùng capreomycin, tỷ lệ gặp chóng mặt lại thấp hơn so với nhóm dùng streptomycin (ROR = 0,1; 95%CI = 0,01 - 0,4) [39] Nghiên cứu hồi cứu tiến hành tại Namibia chỉ ra bệnh nhân dùng amikacin có nguy cơ mất thính giác cao hơn 2 lần so với bệnh nhân dùng kanamycin (OR = 4,0; 95%CI = 1,5 – 10,8) Bên cạnh đó, bệnh nhân đồng nhiễm HIV (OR = 3,4; 95%CI = 1,1 – 10,6), nam giới (OR = 4,5; 95%CI

= 1,5 – 13,4) và những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp trước khi điều trị MDR-TB (40 – 59 kg, OR = 2,8; 95%CI = 1,1 – 6,8), là những yếu tố nguy cơ liên quan đến mất thính lực trong quá trình điều trị lao đa kháng [38]

Về cả hai độc tính trên thận và trên thính giác, một nghiên cứu tiến hành trên

80 bệnh nhân điều trị MDR-TB ghi nhận 9 bệnh nhân có độc tính trên thận và 5 bệnh nhân có độc tính trên thính giác có liên quan đến dùng kanamycin [47] Trong khuôn khổ chương trình giám sát DOTS thu thập dữ liệu điều trị lao đa kháng của

818 bệnh nhân tại 5 cơ sở ở Estonia, Latvia, Lima (Peru), Manila (Philippin), Tomsk Oblast (Nga), có 1,2% bệnh nhân độc tính trên thận và 12,0% bệnh nhân nghe kém có nghi ngờ do capreomycin hay aminoglycosid [32]

Như vậy, việc xác định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện AE trên thận

và trên thính giác giữa các nghiên cứu có nhiều điểm tương đồng Những yếu tố trên đều có giá trị trong việc cảnh báo về nguy cơ xuất hiện AE trên thận và trên thính giác, cho thấy ý nghĩa của việc phân loại bệnh nhân, theo dõi tình trạng bệnh, tiền sử và các xét nghiệm cần thiết để sàng lọc những bệnh nhân có nguy cơ cao trong quá trình điều trị MDR-TB

Tại Việt Nam, kết quả từ báo cáo tự nguyện về thuốc điều trị lao đa kháng từ năm 2009 - 2015 cho thấy trong tổng số 144 báo cáo có 6,2% báo cáo về độc tính trên thận kèm tăng creatinin và 5,5% báo cáo về ù tai/điếc [5] Một nghiên cứu khác công bố năm 2015 tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch dựa trên hồi cứu bệnh án của

19

282 bệnh nhân đã ghi nhận độc tính trên thận (2,2%) và độc tính trên thính giác (8,4%) [25] Do đó, việc tìm hiểu sâu hơn AE trên thận và trên thính giác trong quá trình điều trị lao đa kháng thông qua xác định tỷ lệ xảy ra và phân tích các yếu tố nguy cơ đến sự xuất hiện AE trên thận và trên thính giác tại Việt Nam có ý nghĩa quan trọng, giúp bác sĩ tiên lượng được chất lượng điều trị của bệnh nhân, đồng thời, đưa ra những biện pháp phù hợp nhằm dự phòng hoặc xử trí kịp thời các biến

cố trên thận và trên thính giác

20

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm của Chương trình chống lao Quốc gia

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm lao đa kháng từ 16 tuổi trở lên

Bệnh nhân mới bắt đầu điều trị bằng phác đồ điều trị lao đa kháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân đang tham gia một nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc Cụ thể trong nghiên cứu này, loại trừ các bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu STREAM (đánh giá một phác đồ khác trong điều trị của lao đa kháng)

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị lao đa kháng tại 9 cơ sở trọng điểm tại 9 tỉnh/thành phố là: Hà Nội, Tp Hồ Chí Minh, Cần Thơ, Vĩnh Phúc, Thanh Hóa, Nam Định, Bình Định, Quảng Nam và Bình Thuận

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân được điều trị tại 9 cơ sở trọng điểm trong thời gian 9 tháng (từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2014) Sau đó các bệnh nhân này tiếp tục được theo dõi đến khi kết thúc toàn bộ liệu trình điều trị Nghiên cứu kết thúc vào tháng 12/2016

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát – theo dõi biến cố thuần tập: theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua việc ghi nhận thông tin về biến cố bất lợi và các thông tin khác của bệnh nhân trong quá trình điều trị vào mẫu phiếu được thiết kế sẵn

21

2.3.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Biểu mẫu thu thập dữ liệu

Dữ liệu biến cố bất lợi của các thuốc điều trị lao đa kháng và một số thông tin khác của mỗi bệnh nhân được thu thập thông qua các biểu mẫu

Mẫu 1: Mẫu thu thập thông tin ban đầu của bệnh nhân, bao gồm các thông

tin về nhân khẩu học, phân loại bệnh nhân, vị trí tổn thương, tình trạng bệnh nhân, bệnh mắc kèm, tình trạng nhiễm HIV, các xét nghiệm được thực hiện trước khi khởi đầu điều trị, các tình trạng lâm sàng bệnh nhân hiện đang mắc trước khi khởi đầu điều trị và các thuốc bệnh nhân đã/ đang sử dụng trước khi khởi đầu điều trị

Mẫu 2: Mẫu thu thập thông tin về biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị bao gồm các thông tin cụ thể về: phác đồ điều trị, lý do thay đổi phác đồ hoặc

ngừng thuốc, các loại thuốc điều trị đồng thời, ngày xuất hiện biến cố, loại biến cố bất lợi, mô tả biến cố/kết quả xét nghiệm bất thường, mức độ nghiêm trọng và biện pháp xử trí biến cố

Mẫu 3: Mẫu tổng hợp thông tin của bệnh nhân trong quá trình điều trị (từ

khi bắt đầu theo dõi cho đến khi theo dõi được tối thiểu 19 tháng), bao gồm thông tin về tình trạng duy trì điều trị, cân nặng, các biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị, mức độ nghiêm trọng của biến cố và biện pháp xử trí các biến cố này

Biến cố bất lợi (AE) trên thận và trên thính giác

- Biến cố trên thận trong nghiên cứu này được định nghĩa là bất kỳ đợt tăng

nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận (GFR) giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng thuốc [30] Tốc độ lọc cầu thận được tính thông qua độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft – Gault [18]:

Độ thanh thải creatinin (ml/phút) = (140-tuổi) x cân nặng (kg) x k

72 x Scr (mg/dL)

Nam: k=1; Nữ: k=0,85 Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh

22

+ Thời gian xuất hiện biến cố trên thận: là thời gian ghi nhận biến cố trên thận gần nhất kể từ khi bắt đầu điều trị lao đa kháng ở nhóm bệnh nhân có xảy ra biến cố trên thận

+ Mức độ biến cố trên thận được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE theo 3 mức độ như trong bảng 8 Trong trường hợp mức độ phân loại theo thay đổi nồng

độ creatinin huyết thanh ở 2 mức độ khác nhau thì lựa chọn mức độ nghiêm trọng hơn [28] Mức độ nặng của biến cố trên thận là mức độ nặng nhất trong quá trình điều trị MDR-TB đối với bệnh nhân có biến cố

Bảng 8 Tiêu chí phân loại mức độ biến cố trên thận [28]

- Biến cố trên thính giác trong nghiên cứu này được định nghĩa là các trường

hợp điếc hoặc nghe kém hơn trước khi khởi đầu điều trị lao đa kháng không kèm theo các triệu chứng khác hoặc có rối loạn tiền đình bao gồm hoa mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn, mất thăng bằng ghi nhận qua thăm khám lâm sàng, hoặc các trường hợp có chẩn đoán lâm sàng của bác sĩ [7], [44]

2.3.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác

 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu: tuổi, giới tính, cân nặng, BMI [55], tình trạng bệnh nhân (nghiện rượu, suy kiệt…), tình trạng đồng nhiễm HIV, các bệnh mắc kèm (đái tháo đường, suy thận, bệnh thính giác…), tiền sử điều trị lao, thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu, đặc điểm về điều trị (phác đồ điều trị, tình trạng kết thúc điều trị)

23

 Đặc điểm biến cố bất lợi: mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi; thời gian

AE xuất hiện, xác suất tích lũy của AE theo thời gian, xử trí khi gặp AE, liều thuốc tiêm cuối cùng trước khi xảy ra biến cố (mg), tổng liều thuốc tiêm tích lũy (g), thời gian dùng thuốc tiêm (ngày)

+) Liều thuốc tiêm cuối cùng trước khi xảy ra biến cố là liều trước khi xảy ra

AE (mg) hoặc liều cuối cùng khi kết thúc thời gian điều trị thuốc tiêm (mg)

+) Tổng liều thuốc tiêm tích lũy là tổng liều thuốc tiêm sử dụng cho đến khi xảy ra biến cố hoặc đến khi kết thúc thời gian điều trị thuốc tiêm (g)

+) Tổng thời gian sử dụng thuốc tiêm (ngày)

+) Liều thuốc tiêm trung bình trước khi xảy ra biến cố (mg/kg/ngày) được tính đến thời điểm trước khi xảy ra biến cố với bệnh nhân có biến cố hoặc đến khi kết thúc thời gian điều trị thuốc tiêm đối với bệnh nhân không xảy ra biến cố

Mục tiêu 2: Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thận và trên thính giác

Các yếu tố được đưa vào phân tích bao gồm:

- Tuổi

- Giới tính

- Cân nặng trong quá trình điều trị

- Các tình trạng như nghiện rượu, suy kiệt

- Các bệnh mắc kèm như đái tháo đường, bệnh thận, bệnh thính giác

- Có tiền sử điều trị lao

- Nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu

- Liều thuốc tiêm cuối cùng trước khi xảy ra biến cố, tổng liều thuốc tiêm tích lũy, thời gian dùng thuốc tiêm, liều thuốc tiêm trung bình trước khi xảy

ra biến cố

2.3.4 Xử lý số liệu

Xử lý thống kê mô tả: Các biến số liên tục có phân phối chuẩn được biểu diễn dưới dạng trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) Các biến số định danh và phân hạng được biểu diễn dưới dạng tỷ lệ phần trăm

24

Các biến liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng kiểm định thống kê t – test cho 2 mẫu độc lập Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann-Whitney U Các biến định tính được so sánh tỷ

lệ bằng kiểm định thống kê chi-square cho 2 mẫu độc lập, nếu giá trị mong đợi nhỏ hơn 20 đọc kết quả theo Fisher’s exact test

Phân tích hồi quy Cox: Biểu đồ Kaplan – Meier được sử dụng mô tả việc xuất hiện biến cố theo thời gian Để xác định yếu tố nguy cơ độc lập, đầu tiên tất cả các yếu tố nguy cơ được tiến hành phân tích đơn biến Sau đó, các biến này được kiểm tra đa cộng tuyến: kiểm định t-test đối với biến liên tục và biến nhị phân, kiểm định chi – square đối với 2 biến định tính và kiểm định tương quan Pearson đối với

2 biến liên tục Các biến có liên hệ cộng tuyến với nhau sẽ được xem xét để loại ra khỏi mô hình Các biến còn lại tiếp tục được đưa vào phân tích Cox theo phương pháp rút dần biến số (backward stepwise) Phương pháp này khởi đầu bằng cách xem xét tất cả các biến độc lập có ảnh hưởng đến biến phụ thuộc, rồi từng bước loại

bỏ từng biến độc lập xi (có giá trị p lớn nhất trong các biến của mô hình và > 0,1) cho đến khi mô hình chỉ còn lại những biến có ý nghĩa thống kê

25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

3.1.1 Cỡ mẫu nghiên cứu

Trong thời gian 9 tháng thu dung người bệnh (từ tháng 4/2014 đến 12/2014), tổng cộng có 659 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, quá trình lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn biến cố trên thận và trên thính giác của nghiên cứu được trình bày trong hình 1

Hình 1 Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu

Như vậy, có 50 bệnh nhân (7,6%) có ghi nhận biến cố trên thận theo tiêu chuẩn của đề tài, mặc dù số lượng này thấp hơn so với ghi nhận của cán bộ y tế là

85 bệnh nhân (12,9%) Về biến cố trên thính giác, nghiên cứu ghi nhận 100 bệnh nhân (15,2%) có biến cố

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu

Một số đặc điểm của bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận và trên thính giác trong nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 9

N = 85 (12,9%)

Số bệnh nhân ghi nhận

AE trên thính giác

N = 100 (15,2%)

Ghi nhận của CBYT

Ghi nhận của CBYT Tiêu chuẩn đề tài

26

Bảng 9 Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố trên thận và trên thính giác

Đặc điểm

Biến cố trên thận

N % (n=50)

Biến cố trên thính giác

N % (n=100)

Số lượng bệnh nhân tại các cơ sở điều trị

Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (Tp Hồ Chí Minh) 10 (20,0%) 23 (23,0%)

Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Hà Nội 19 (38,0%) 22 (22,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Nam Định 2 (4,0%) 2 (2,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thanh Hóa 2 (4,0%) 6 (6,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Quảng Nam 2 (4,0%) 4 (4,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Bình Định 2 (4,0%) 1 (1,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Bình Thuận 10 (20,0%) 1 (1,0%) Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Cần Thơ 0 (0,0%) 2 (2,0%)

Các thuốc khác (pyrazinamid, amikacin,

kanamycin, capreomycin, ofloxacin,

levofloxacin)

0 (0,0%) 0 (0,0%)

Thời gian theo dõi bệnh nhân (tháng)

trung vị (tứ phân vị 25% - tứ phân vị 75%)

19,8 (18,9 – 20,2)

19,5 (18,9 – 20,4)

Trong số bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thính giác (n = 100), bệnh viện 74 Trung ương chiếm tỷ lệ cao nhất (39,0%), tiếp theo là bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (23,0%) và bệnh viện Lao và Phổi Hà Nội (22,0%) Bệnh nhân nam (79,0%) chiếm

tỷ lệ cao hơn so với bệnh nhân nữ (21,0%) Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 41,5 ± 15,5 (năm) Bệnh nhân có cân nặng trung bình là 48,5 ± 8,0 (kg) Tỷ lệ bệnh nhân gầy (BMI < 18,5) là 47,0%, số bệnh nhân tiền béo phì (25 ≤ BMI ≤ 30) chiếm

tỷ lệ thấp (1,0%) Về tình trạng, bệnh nhân suy kiệt chiếm 12,0% và có 5,0% số

29

bệnh nhân nghiện rượu Đối với các bệnh mắc kèm khác, chiếm tỷ lệ cao nhất là đái tháo đường (9,0%), sau đó là bệnh lý về gan (8,0%) Có 96% bệnh nhân gặp AE thính giác được điều trị bằng phác đồ IVa, 1% bệnh nhân được điều trị theo phác đồ IVb, bên cạnh đó còn 3,0% bệnh nhân được chỉ định phác đồ cá nhân hóa với cơ sở dựa trên phác đồ chuẩn nhưng có một số thay đổi như: thay kanamycin bằng amikacin; không có thuốc tiêm hay không có pyrazinamid Thời gian theo dõi trung

vị của bệnh nhân trong nghiên cứu là 19,5 tháng (khoảng tứ phân vị 25% và 75% tương ứng là 18,9 tháng và 20,4 tháng) Đối với, tình trạng kết thúc điều trị MDR-

TB, bệnh nhân hoàn thành điều trị chiếm 86,0% và có 3,0% bệnh nhân tử vong, 5,0% bệnh nhân chuyển trị, ngoài ra còn 6,0% bệnh nhân bỏ trị

3.2 Đặc điểm biến cố trên thận và trên thính giác ở bệnh nhân điều trị lao đa kháng

3.2.1 Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận và trên thính giác

Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thận và trên thính giác trong toàn bộ đợt điều trị MDR-TB được trình bày trong bảng 10

Đối với bệnh nhân có biến cố trên thận (n=50), nghiên cứu thu được tỷ lệ bệnh nhân có biến cố trên thận ở mức nguy cơ, mức tổn thương và mức suy thận theo thang RIFLE lần lượt là 70,0%, 28,0% và 2,0% Kết quả này khá tương đồng khi nghiên cứu dùng bảng phân loại mức độ biến cố trên thận theo thang AKIN thu được 70,0% bệnh nhân có giai đoạn 1, 24,0% bệnh nhân có giai đoạn 2 và 6,0% bệnh nhân có giai đoạn 3 Trong khi đó, khi đối chiếu với một số thang phân loại mức độ biến cố trên thận tại Việt Nam thu được kết quả có tỷ lệ % theo từng mức

độ như sau: Theo hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao của BYT năm 2015, có 34,0% bệnh nhân có mức độ 1, 60,0% bệnh nhân có mức độ 2 và 6,0% bệnh nhân có mức độ 3 Kết quả này tương đối khác biệt với hướng dẫn quản

lý biến cố bất lợi trong điều trị lao kháng thuốc của CTCLQG năm 2015, trong đó, 30,0% bệnh nhân có mức độ 4 và 36,0% bệnh nhân có mức độ 3

30

Về biến cố trên thính giác (n = 100), có 7,0% bệnh nhân gặp AE không thể hồi phục có mức độ nặng nhất là điếc vĩnh viễn, 47,0% bệnh nhân nghe kém và 46,0% bệnh nhân có rối loạn tiền đình

Bảng 10 Phân loại mức độ nặng của biến cố trên thận và trên thính giác

3.2.2 Thời gian xuất hiện biến cố trên thận và trên thính giác

Tỷ lệ % số bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận và trên thính giác trong các khoảng thời gian theo dõi được trình bày ở hình 2

4 -6

t h

á n g

7 -9

t h

á n g

1 -1 2

t h

á n g

1 -1 5

t h

á n g

1 -1 8

t h

á n g

> 1

8 t

h á

n g 0

Hình 2 Tỷ lệ % bệnh nhân ghi nhận biến cố trên thận và trên thính giác trong

các khoảng thời gian theo dõi

Để mô tả cụ thể hơn về nguy cơ biến cố trên thận và trên thính giác, chúng tôi sử dụng phân tích Kaplan – Meier biểu diễn đường cong tích lũy độc tính theo thời gian kể từ khi bắt đầu dùng thuốc (Hình 3)

Độc tính trên thận và trên thính giác đều là các biến cố bất lợi có thể gặp phải khi sử dụng thuốc lao với khả năng cao nhất liên quan đến việc sử dụng thuốc lao đường tiêm Xác suất ước tính xảy ra biến cố trên thận và trên thính giác có xu hướng tăng dần theo thời gian 80% xác suất tích lũy của cả hai biến cố đều xuất hiện trong khoảng 9 tháng đầu tiên điều trị, với tỷ lệ ước tính của biến cố trên thận

là 6,6 ± 1% và biến cố trên thính giác là 13,4 ± 1,4%

AE thính giác

AE thận

%