Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại bệnh viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN TÙNG SƠN MÃ SINH VIÊN: 1201520 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TÙNG SƠN

MÃ SINH VIÊN: 1201520 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TÙNG SƠN

MÃ SINH VIÊN: 1201520 PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS TS Nguyễn Hoàng Anh

2 ThS Nguyễn Duy Tân

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Hoàng Anh - Phó

giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian qua

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới ThS Nguyễn Duy Tân - Phó

trưởng khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người đã giúp đỡ tôi tận tình bằng những kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm thực tế của mình

Xin được cảm ơn DS Nguyễn Mai Hoa - Chuyên viên Trung tâm DI&ADR

Quốc gia, người đã đồng hành cùng tôi từ những ngày đầu tiên làm khoa học

Xin tỏ lòng biết ơn tới ThS BSCKII Võ Thị Thanh Bình - Trưởng khoa

Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, cùng các bác sĩ, điều dưỡng tại khoa đã tạo điều kiện và giúp đỡ tận tình trong quá trình thu thập số liệu

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa

Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Xin cảm ơn các anh, chị trong Phòng Dược lâm sàng, Khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã hỗ trợ tôi thực hiện khóa luận này

Xin cảm ơn Ban Giám hiệu và các thầy cô trong trường Xin gửi lời cảm ơn

tới các bạn sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội: Nguyễn Thị Mai Loan, Lê Thị

Quỳnh Giang, Trần Tố Loan, Nguyễn Bảo Ngọc, Nguyễn Đỗ Quang Trung cùng

toàn thể các bạn sinh viên làm khóa luận tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên cạnh động viên tôi trong công việc và học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017

SINH VIÊN

Nguyễn Tùng Sơn

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC KÍ HIỆU MÃ BỆNH THEO ICD - 10

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về ghép tế bào gốc 3

1.1.1 Tế bào gốc tạo máu và ghép tế bào gốc tạo máu 3

1.1.2 Phân loại ghép tế bào gốc theo nguồn hiến 4

1.1.3 Biến chứng sau ghép tế bào gốc 5

1.2 Sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc 8

1.2.1 Vai trò của thuốc kháng nấm dự phòng 8

1.2.2 Hiệu quả của từng thuốc kháng nấm trong dự phòng 9

1.2.3 Hướng dẫn dự phòng kháng nấm trên bệnh nhân ghép tế bào gốc: 11

1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm 12

1.4 Vài nét về Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15

1.4.1 Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15

1.4.2 Ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 15

1.4.3 Tình hình nhiễm nấm tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 18

2.1.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 18

2.2.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào

gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 19

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 25

2.3.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 25

2.3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 27

3.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 27

3.1.1 Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 27

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 28

3.1.3 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 29

3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 31

3.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2.2 Đặc điểm về chỉ định thuốc kháng nấm 34

3.2.3 Phân tích sử dụng thuốc theo bộ tiêu chí 37

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Bàn luận về tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 44

4.1.1 Đặc điểm tiêu thụ kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 44

4.1.2 Xu hướng tiêu thụ kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện 44

4.1.3 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 44

4.2 Bàn luận về tình hình sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc 45

4.2.1 Về đặc điểm mẫu nghiên cứu 45

4.2.2 Về đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm 46

4.3 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 51

4.3.1 Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 1 51

4.3.2 Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 2 51

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGIHO Hiệp hội Nhiễm trùng trong Huyết học và Ung thư - Đức

(Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und

Onkologie)

DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

ECIL Hội nghị Châu Âu về Nhiễm trùng trong Bệnh bạch cầu

(European Conference on Infection in Leukemia)

ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu

(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

GITMO Nhóm Chuyên gia Ghép tủy Italia

(Gruppo italiano per il trapianto di midollo osseo)

GVHD Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease)

HSCT Ghép tế bào gốc tạo máu

(Hematopoietic stem cell transplantation)

IDSA Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ

(Infection Diseases Society of America)

IFI Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infection)

IQR Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range)

EMA Cơ quan quản lý dược châu Âu

(European Medicines Agency)

EORTC Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị ung thư Châu Âu

(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

MSG Nhóm Nghiên cứu về nhiễm nấm, Viện các bệnh dị ứng và

nhiễm trùng Quốc gia - Hoa Kỳ (Mycoses Study Group, National Institute of Allergy and Infectious Diseases)

NCCN Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ

(National Comprehensive Cancer Network)

PDD Liều kê đơn trong ngày (Prescibed daily dose)

RACP Trường môn Bác sĩ Hoàng gia Australasia

(Royal Australasia College of Physicians)

SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

TRANSNET Mạng lưới Giám sát nhiễm trùng liên quan đến ghép

(Transplant-Associated Infection Surveillance Network)

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation)

WHOCC Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y

tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology)

DANH MỤC KÍ HIỆU MÃ BỆNH THEO ICD - 10 [3]

Mã bệnh Tên bệnh

C83 U lympho dạng không phải nang

C84 Các loại U lympho tế bào T/NK trưởng thành

C85 U lympho không Hodgkin, loại khác và không xác định C90 Đa u tủy và các u tương bào

C91 Bệnh bạch cầu dạng lympho

C92 Bệnh bạch cầu tủy

C95 Bệnh bạch cầu cấp loại tế bào không xác định

D46 Hội chứng loạn sản tủy xương

D56 Bệnh Thalassaemia

D59 Thiếu máu tan máu mắc phải

D61 Các thể suy tủy xương khác

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Tóm tắt hướng dẫn dự phòng kháng nấm của NCCN 13

Bảng 2.1 Phân độ viêm niêm mạc của WHO 19

Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng 23

Bảng 2.3 Giá trị DDD sử dụng trong nghiên cứu 26

Bảng 3.1 Kết quả kiểm định Mann - Kendall xu hướng sử dụng thuốc kháng nấm toàn Viện và khoa Ghép tế bào gốc 28

Bảng 3.2 Kết quả kiểm định Mann - Kendall xu hướng sử dụng các thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 31

Bảng 3.3 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.4 Đặc điểm về thuốc sử dụng và thời gian sử dụng 34

Bảng 3.5 Đặc điểm thay đổi thuốc trong quá trình dự phòng 36

Bảng 3.6 Cụ thể mức độ phù hợp của phác đồ với bộ tiêu chí 38

Bảng 3.7 Liều dùng trên bệnh nhân so với liều khuyến cáo 39

Bảng 3.8 Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng với thuốc kháng nấm 40

Bảng 3.9 Các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng xuất hiện trong nghiên cứu 41

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Hình 1.1 Các bước của chương trình quản lý thuốc kháng nấm 14

Hình 1.2 Số lượng bệnh nhân HSCT tích lũy tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương giai đoạn 2006 - 2016 16

Hình 3.1 Tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn Viện giai đoạn 2013 - 2015 27

Hình 3.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn Viện và khoa Ghép tế bào gốc 28

Hình 3.3 Mức độ tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 29

Hình 3.4 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc 30

Hình 3.5 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 32

Hình 3.6 Mức độ phù hợp của phác đồ với bộ tiêu chí 37

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ghép tế bào gốc tạo máu là một phương pháp điều trị được sử dụng phổ biến trên thế giới, đem lại hiệu quả cao và có khả năng chữa khỏi nhiều bệnh lý ác tính Tuy nhiên, đây cũng là một kỹ thuật phức tạp, có thể gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng cho bệnh nhân, trong đó có nhiễm khuẩn và nhiễm nấm [2], [100] Sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên đối tượng bệnh nhân ghép tế bào gốc không những làm giảm nguy cơ nhiễm nấm, mà còn giúp giảm tỷ lệ tử vong sau ghép và nhiều biến chứng khác [57] Tuy nhiên, việc sử dụng không hợp lý các thuốc này làm tăng chi phí không cần thiết cho bệnh nhân, đồng thời, tăng nguy cơ kháng thuốc [24] Một nghiên cứu của Valerio và cộng sự (2014) cho thấy việc chỉ định kháng nấm khi không cần thiết xảy ra chiếm tỷ lệ 16%, khoảng 1/3 số bệnh nhân có lựa chọn thuốc kháng nấm không phù hợp và gần một nửa không được sử dụng với thời gian phù hợp [85] Do đó, các chương trình quản lý thuốc kháng nấm đã được phát triển nhằm mục tiêu tối ưu hóa sử dụng thuốc kháng nấm, thông qua lựa chọn thuốc kháng nấm phù hợp với tình trạng bệnh nhân, đích tác dụng, độc tính, chi phí và nguy cơ xuất hiện kháng thuốc [58]

Khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương là một trong những cơ sở đầu ngành trong lĩnh vực ghép tế bào gốc tại Việt Nam Tuy nhiên, đây cũng là nơi có tỷ lệ nhiễm nấm cao với số bệnh phẩm nhiễm nấm chiếm đến 40,9% tổng số mẫu trong toàn Viện Khoa Vi sinh của Viện cũng đã ghi nhận hiện tượng

giảm nhạy cảm của Candida tropicalis với fluconazol Tỷ lệ kháng thuốc này năm

2013 là 22%, tăng lên 34% năm 2014 và đạt tới tới 44% năm 2015 [5], [6] Đây là thách thức mới cho các nhà lâm sàng trong việc lựa chọn và sử dụng hợp lý thuốc kháng nấm trong dự phòng và điều trị trên đối tượng bệnh nhân ghép tế bào gốc

Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc

kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2013 - 2015

2

2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trong giai đoạn từ tháng 4/2016 đến tháng 12/2016

Chúng tôi hy vọng đề tài này sẽ giúp đánh giá được thực tế sử dụng thuốc kháng nấm trên bệnh nhân ghép tế bào gốc, từ đó đề xuất các biện pháp góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc kháng nấm trên đối tượng bệnh nhân đặc biệt này

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về ghép tế bào gốc

1.1.1 Tế bào gốc tạo máu và ghép tế bào gốc tạo máu

Tế bào gốc tạo máu là tế bào “mẹ” của các tế bào máu, có khả năng biệt hóa ra

tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Khi được truyền cho bệnh nhân, các tế bào gốc

sẽ tìm đến tủy xương, phát triển và tạo ra các tế bào máu mới, thay thế cho các tế bào

đã bị diệt do hóa trị liệu [51] Có thể thu được tế bào gốc tạo máu từ nhiều nguồn trong cơ thể như từ tủy xương hoặc từ máu ngoại vi Máu dây rốn là một nguồn tế bào gốc mới được sử dụng Ban đầu, máu dây rốn được lấy từ anh chị em của bệnh nhân, nhưng hiện tại được lấy chủ yếu từ những người hiến không cùng huyết thống trong ngân hàng tế bào gốc [26]

Ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) là quá trình truyền tế bào gốc từ nguồn hiến thích hợp sau khi sử dụng hóa trị liệu liều cao kèm theo/không kèm theo xạ trị (gọi là điều kiện hóa) [51] HSCT là kỹ thuật quan trọng trong điều trị nhiều bệnh lý huyết học ác tính và không ác tính Ở Mỹ, chỉ trong năm 2015 có hơn 22 000 ca HSCT được tiến hành, với những bệnh được chỉ định HSCT nhiều nhất là đa u tủy xương, u lympho và bệnh bạch cầu cấp [105] HSCT giúp cải thiện những nhược điểm của hóa trị liệu Hóa trị liệu có khoảng liều điều trị tương đối hạn chế do tương quan liều - tác dụng khá hẹp cùng độc tính gây suy tủy xương Với liều thông thường, hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian sống thêm cho một số bệnh nhân, nhưng nhìn chung không thể chữa khỏi bệnh Việc truyền

tế bào gốc giúp tái tạo máu sau khi sử dụng phác đồ hóa trị liệu cho phép sử dụng hóa trị liệu liều cao (có thể cao hơn 10 lần so với liều thông thường) Nhờ đó, số lượng tế bào ung thư bị diệt sẽ tăng lên đáng kể và khả năng chữa khỏi bệnh sẽ cao hơn [51] Tại Việt Nam, năm 1995, dưới sự chủ trì của PGS TS Trần Văn Bé, Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh đã thực hiện ca HSCT đầu tiên ở nước ta Hiện tại, nhiều cơ sở y tế khác trên cả nước đã tiến hành được các kỹ thuật này như: Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Bệnh viện Nhi Trung ương, Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 [7]

4

1.1.2 Phân loại ghép tế bào gốc theo nguồn hiến

Có nhiều loại nguồn hiến tế bào gốc được sử dụng trong HSCT Nguồn hiến được lựa chọn phụ thuộc vào chẩn đoán và tình trạng bệnh, tuổi và bệnh mặc kèm của bệnh nhân Dựa trên nguồn hiến, HSCT được chia thành 3 loại:

Tự ghép (ghép tự thân - autologous) là kỹ thuật HSCT sử dụng chính tế bào gốc

của bệnh nhân Ghép tự thân được chỉ định trong một số bệnh máu ác tính (đa u tủy xương, u lympho không Hodgkin, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy), một số bệnh ung thư khối u rắn (ung thư vú, buồng trứng, phổi, u tế bào mầm), một số bệnh tự miễn (lupus ban đỏ, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch) [2] Đồng ghép (syngeneic) là kỹ thuật HSCT mà người hiến là anh chị em sinh đôi cùng trứng Kiểu ghép này ít gặp

Dị ghép (ghép đồng loài - allogeneic): là kỹ thuật HSCT mà người hiến không phải là người sinh đôi cùng trứng với bệnh nhân nhưng có kháng nguyên bạch cầu người (HLA) phù hợp HLA là kháng nguyên bề mặt có vai trò giúp hệ miễn dịch nhận ra các tế bào của cơ thể mình [36] Những HLA quan trọng trong HSCT là HLA-

A, HLA-B, HLA-C và HLA-DRB1 Do hiện tượng đa hình mà mỗi người có kiểu HLA riêng Người hiến lý tưởng là người có thuận hợp “8/8” các HLA trên với bệnh nhân Mức độ thuận hợp HLA giữa người hiến và bệnh nhân ảnh hưởng lớn đến nguy

cơ thải ghép, ghép chống chủ và thời gian sống thêm của bệnh nhân [36], [71] Người hiến được xem xét trước là các anh chị em trong gia đình, tỷ lệ một người anh chị em thuận hợp với bệnh nhân là khoảng 1/4 [51] Nếu không có anh chị em phù hợp, người hiến được lựa chọn là người không có quan hệ huyết thống nhưng có HLA thuận hợp hoặc gần như thuận hợp với bệnh nhân Các kỹ thuật ghép từ các nguồn hiến khác như máu dây rốn và người hiến nửa thuận hợp (haplotype) đã được phát triển [27] Người hiến nửa thuận hợp là người có HLA thuận hợp với mức độ tối thiểu là 3/6 hoặc 4/8 [51] Ghép đồng loài có thể được chỉ định trong các bệnh máu ác tính (bệnh bạch cầu cấp, bệnh bạch cầu kinh, u lympho ác tính không Hodgkin, hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng thực bào máu) hoặc trong một số bệnh khác (suy tủy xương, hội chứng thiếu hụt miễn dịch, Thalassemia, rối loạn chuyển hóa đường) [2]

5

1.1.3 Biến chứng sau ghép tế bào gốc

1.1.3.1 Viêm loét niêm mạc miệng

Viêm loét niêm mạc miệng là một biến chứng hay gặp của HSCT, đặc biệt là trong ghép đồng loài với tỷ lệ 40 - 100% bệnh nhân Tác nhân gây viêm loét niêm mạc miệng là các thuốc sử dụng trong phác đồ điều kiện hóa và dự phòng GVHD, đặc biệt là các phác đồ có methotrexat [7], [100] Viêm loét niêm mạc miệng là một yếu tố nguy cơ dẫn tới nhiễm nấm [33], [61]

1.1.3.2 Viêm bàng quang xuất huyết

Viêm bàng quang xuất huyết có các biểu hiện như tiểu máu, bí tiểu và suy thận Trong trường hợp xuất hiện ở giai đoạn sớm sau ghép, nguyên nhân của biến chứng này thường không do nhiễm trùng mà chủ yếu xuất phát từ việc sử dụng liều cao cyclophosphamid trong phác đồ điều kiện hóa [49] Biến chứng này được dự phòng bằng cách sử dụng mesna, lợi tiểu mạnh kết hợp tưới rửa bàng quang Trong trường hợp xuất hiện ở giai đoạn muộn sau ghép, đây có thể là triệu chứng của GVHD hoặc của nhiễm trùng [99]

1.1.3.3 Hội chứng tắc mạch xoang gan

Hội chứng tắc mạch xoang gan, trước đây thường được gọi là bệnh tắc tĩnh mạch trên gan, thường xuất hiện trong khoảng 4 tuần sau ghép, với tỷ lệ khoảng từ 5 đến 20% Hội chứng này xảy ra do các tế bào xoang gan bị phá hủy bởi hóa trị liệu, gây giải phóng các cytokin tiền viêm và gây phá hủy biểu mô, có thể dẫn tới suy gan

và tử vong Có thể dự phòng biến chứng này bằng prostaglandin E1, heparin phân tử lượng thấp và ursodiol [17]

1.1.3.4 Biến chứng phổi không do nhiễm trùng:

Biến chứng phổi không do nhiễm trùng có thể do hóa trị liệu gây tổn thương trực tiếp, do phản ứng miễn dịch của mảnh ghép hoặc do các nguyên nhân khác chưa được biết đến Các biến chứng sớm bao gồm: hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa, hội chứng suy hô hấp và viêm phổi kẽ vô căn Các biến chứng muộn ở phổi thường bao gồm nhiều rối loạn khác nhau, tiêu biểu là viêm phế quản tắc nghẽn [51]

6

1.1.3.5 Ghép chống chủ:

Ghép chống chủ (graft-versus-host disease - GVHD) là biến chứng nặng, đe dọa tính mạng ở bệnh nhân ghép đồng loài, với tần suất xảy ra khoảng 40 - 80% [93] GVHD xảy ra do tế bào T miễn dịch của người hiến phản ứng với kháng nguyên của bệnh nhân trên màng của tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell - APC) Khi đó, tế bào T của người hiến nhận ra các kháng nguyên không thuận hợp của bệnh nhân là “lạ” Các tế bào T này được hoạt hóa, phát triển, tấn công mô và gây ra các triệu chứng lâm sàng của GVHD

Có hai loại GVHD: GVHD cấp và GVHD mạn GVHD cấp xảy ra trong 100 ngày sau ghép, với các triệu chứng như: phát ban, viêm gan tắc mật, buồn nôn, nôn

và tiêu chảy GVHD mạn xảy ra sau 100 ngày sau ghép, thường biểu hiện rối loạn miễn dịch toàn thân và ảnh hưởng tới nhiều cơ quan trong cơ thể [51]

Để dự phòng GVHD, bệnh nhân được dùng các thuốc ức chế miễn dịch mạnh, đầu tay là các thuốc ức chế calcineurin (ciclosporin và tacrolimus), có thể kèm theo methotrexat, mycophenolat mofetil và sirolimus Để điều trị GVHD, có thể sử dụng corticosteroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác Nhìn chung, điều trị GVHD khá phức tạp, việc sử dụng các thuốc này có thể làm giảm chức năng thực bào và làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm miễn dịch của bệnh nhân Bệnh nhân mắc GVHD

có sự suy giảm chức năng lách, đồng thời phải sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch, nên có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn [51], [100]

1.1.3.6 Nhiễm trùng

Nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương chiếm hơn một nửa số ca nhiễm khuẩn xảy ra sau HSCT [30], [31], [79], [89] Vi khuẩn có thể xâm nhập qua da hoặc qua

đường tiêu hóa Staphylococcus epidermidis (Staphylococcus coagulase âm tính) là

vi khuẩn phổ biến nhất phân lập được khi nuôi cấy bệnh phẩm da và niêm mạc mũi [89]

Nhiễm virus

Nhiễm Virus Herpes simplex (HSV): Trong số những bệnh nhân có huyết thanh

dương tính với HSV trong một tháng đầu sau ghép, tỷ lệ tái hoạt HSV có thể đạt tới

7

80% [90] Đa số các trường hợp nhiễm HSV sau khi mọc mảnh ghép đều qua hầu họng, ngoài ra, virus có thể xâm nhiễm trực tiếp qua bề mặt các biểu mô vảy ở phần thực quản trên, thanh quản hoặc qua da tại vùng quanh hậu môn và hậu môn [100]

Nhiễm Cytomegalovirus: Tỷ lệ nhiễm CMV ở bệnh nhân có huyết thanh âm tính

với CMV có thể tới 40% [64] Có hiện tượng lây truyền CMV khi một bệnh nhân có CMV âm tính nhận tế bào gốc từ người cho có CMV dương tính [70] Tỷ lệ tái hoạt

có thể lên tới 70% với bệnh nhân ghép đồng loài và 45% với bệnh nhân ghép tự thân

Nguyên nhân là do việc sử dụng những nguồn hiến tế bào gốc mới, các phác đồ điều trị mới để làm giảm nguy cơ GVHD và thải ghép, cũng như sử dụng các phác đồ điều kiện hóa mạnh tay [35], [55], [72]

Theo thông tin từ Mạng lưới Giám sát nhiễm trùng liên quan đến ghép (Transplant-Associated Infection Surveillance Network - TRANSNET), nguy cơ IFI lần lượt là 7,7; 8,1; 5,8 và 1,7 trên 100 bệnh nhân ghép đồng loài thuận hợp không huyết thống, đồng loài không thuận hợp có huyết thống, đồng loài thuận hợp có huyết thống và tự thân Tỷ lệ sống thêm trong 1 năm của bệnh nhân HSCT chỉ là 33% sau

khi nhiễm Candida và 25% sau khi nhiễm Aspergillus [48] Một cơ sở dữ liệu khác cũng cho thấy tỷ lệ tử vong trong 12 tuần sau khi nhiễm Candida lên tới 49% [63] Nhiễm nấm Candida: Bệnh nhân thường nhiễm Candida spp từ các sinh vật

nội sinh ở đường tiêu hóa, biểu hiện dưới dạng nấm máu hoặc nấm nội tạng Nếu

không được dự phòng bằng fluconazol, nhiễm Candida có thể xảy ra sau ghép từ 2 tới 3 tuần Các yếu tố nguy cơ của IFI do Candida bao gồm: giảm bạch cầu trung

tính, loét niêm mạc, sử dụng kháng sinh phổ rộng hoặc corticosteroid [100]

8

Nhiễm nấm Aspergillus: Bệnh nhân thường nhiễm Aspergillus spp từ ngoại

sinh, do hít phải bào tử nấm từ môi trường Bệnh thường phổ biến vào mùa hè [91]

Vị trí khởi nhiễm thường là phổi và xoang, sau đó, lan ra các tổ chức kế cận hoặc qua đường máu tới thần kinh trung ương và nội tạng Hiện nay do việc dự phòng bằng

fluconazol trở nên phổ biến, Aspergillus đang trở thành nguyên nhân đứng đầu gây nhiễm nấm trên bệnh nhân HSCT [87] Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus ở

bệnh nhân HSCT khoảng từ 4 đến 15% [37], [91] Tuổi cao là một yếu tố nguy cơ

của nhiễm Aspergillus ở mọi giai đoạn Nguồn hiến (không thuận hợp hoặc không

cùng huyết thống), giới tính nam và khí hậu mùa hè là các yếu tố nguy cơ dẫn tới

nhiễm Aspergillus trong giai đoạn trước mọc mảnh ghép (20 - 40 ngày sau ghép)

Trong khi đó, GVHD cùng liệu pháp corticosteroid, tình trạng giảm bạch cầu lympho, nhiễm CMV, virus đường hô hấp và bệnh đa u tủy xương là yếu tố nguy cơ nhiễm

Aspergillus sau mọc mảnh ghép Nhiễm Aspergillus sớm thường liên quan đến tình

trạng giảm bạch cầu trung tính, do đó, hiếm khi thấy bệnh nhân ghép tự thân nhiễm

Aspergillus [91]

1.2 Sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc

1.2.1 Vai trò của thuốc kháng nấm dự phòng

Như đã phân tích ở trên, IFI là một biến chứng nghiêm trọng và làm tăng tần suất tử vong ở bệnh nhân HSCT Việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng có thể làm giảm tỷ lệ IFI ở đối tượng bệnh nhân này Phân tích gộp của Ziakas và cộng sự dựa trên 20 nghiên cứu bao gồm 4823 bệnh nhân HSCT cho thấy nguy cơ IFI của bệnh

nhân có dự phòng là 5,1% Nguy cơ IFI, nguy cơ nhiễm Candida toàn thân và tỷ lệ

bệnh nhân cần điều trị nấm theo kinh nghiệm giảm đi rõ rệt ở bệnh nhân sử dụng fluconazol khi so với placebo [102] Một thử nghiệm lâm sàng của Slavin và cộng sự còn cho thấy việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng còn làm tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân HSCT Sau 8 năm, số lượng bệnh nhân còn sống ở nhóm sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng cao hơn 17,5% so với nhóm sử dụng placebo [78]

9

1.2.2 Hiệu quả của từng thuốc kháng nấm trong dự phòng

Phân tích gộp của Ziakas và cộng sự cũng cho thấy itraconazol có hiệu quả tốt

hơn fluconazol trong dự phòng Aspergillus Micafungin và voriconazol có hiệu quả tốt hơn fluconazol trong dự phòng Aspergillus và làm giảm tỷ lệ bệnh nhân cần điều

trị nấm theo kinh nghiệm Voriconazol so với itraconazol, posaconazol so với amphotericin B có hiệu quả tốt hơn dựa trên tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị nấm theo kinh nghiệm [102] Kết quả phân tích của Xu và cộng sự, Bow và cộng sự cho thấy posaconazol, voriconazol và micafungin làm giảm nguy cơ IFI nhiều hơn fluconazol

và itraconazol [15], [98]

Một số nghiên cứu về hiệu quả của các thuốc kháng nấm dự phòng sau HSCT được liệt kê ở Phụ lục 1 [16] Qua các nghiên cứu này có thể thấy các thuốc kháng nấm nhóm azol có vai trò rất lớn trong dự phòng cho bệnh nhân HSCT Fluconazol

có hiệu quả trong dự phòng nhiễm Candida; itraconazol, posaconazol và voriconazol

có hiệu quả tốt hơn trên dự phòng Aspergillus Các thuốc echinocandin cũng cho thấy

hiệu quả tương tự, trong khi hiệu quả của amphotericin B còn nhiều tranh cãi

1.2.2.1 Fluconazol

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá hiệu quả của fluconazol so với placebo

ở bệnh nhân ghép tự thân và đồng loài được công bố vào năm 1992 cho thấy fluconazol làm giảm tỷ lệ IFI và tỷ lệ tử vong do IFI, mặc dù không có sự khác biệt

về thời gian sống thêm [37] Một thử nghiệm lâm sàng khác đánh giá hiệu quả của fluconazol 400 mg dùng dự phòng 75 ngày sau ghép so với placebo cho thấy việc dự phòng với fluconazol không chỉ làm giảm nguy cơ nhiễm nấm, mà còn tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân [78]

1.2.2.2 Itraconazol

Một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở đa trung tâm so sánh hiệu quả và an toàn của itraconazol và fluconazol trên 140 bệnh nhân ghép đồng loài được công bố vào năm 2013 cho thấy việc dùng itraconazol giúp giảm tỷ lệ IFI và giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm nấm hơn fluconazol, nhưng làm tăng nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa [95]

10

Một thử nghiệm lâm sàng lớn trên 304 bệnh nhân ghép đồng loài dùng fluconazol (400 mg/ngày) và itraconazol (dung dịch uống hoặc truyền tĩnh mạch) trong 180 ngày sau ghép của nhóm nghiên cứu Seattle cho thấy itraconazol có hiệu

quả tốt hơn trong dự phòng nấm mốc Tuy nhiên, hiệu quả trên Candida spp tương đương giữa 2 nhóm Nguy cơ IFI không khác biệt, đồng thời, không ghi nhận hiệu

quả của itraconazol trên thời gian sống thêm Bệnh nhân trong nhóm itraconazol xuất hiện độc tính trên gan nhiều hơn và số bệnh nhân phải dừng thuốc do độc tính hoặc không dung nạp đường tiêu hóa cũng chiếm tỷ lệ cao hơn [56]

1.2.2.3 Voriconazol

Wingard và cộng sự so sánh voriconazol 200 mg × 2 lần/ngày đường uống hoặc đường tĩnh mạch trong 100 ngày hoặc 180 ngày khi dùng liệu pháp steroid với fluconazol (400 mg/ngày) ở bệnh nhân ghép đồng loài Mặc dù nguy cơ IFI không

khác biệt giữa 2 nhóm, nguy cơ nhiễm Aspergillus thấp hơn khi dùng voriconazol

[96] Marks và cộng sự cũng cho thấy kết quả tương tự khi so sánh itraconazol và voriconazol Nguy cơ IFI và thời gian sống thêm ở nhóm voriconazol vượt trội hơn

so với nhóm dùng itraconazol Ngoài ra, bệnh nhân có thể dùng voriconazol dài hơn itraconazol ít nhất 30 ngày do dung nạp tốt hơn [53]

1.2.2.4 Posaconazol

Khi so sánh posaconazol với fluconazol đường uống để dự phòng IFI trên 600 bệnh nhân có GVHD cấp độ II - IV hoặc GVHD mạn mức độ nặng, Ullmann và cộng

sự cho thấy nguy cơ IFI và thời gian sống thêm tương tự nhau ở cả hai nhóm Tuy

nhiên, dự phòng bằng posaconazol cho thấy tỷ lệ nhiễm Aspergillus xâm lấn nhỏ hơn,

tỷ lệ tử vong do IFI ở nhóm dùng posaconazol cũng thấp hơn [83]

1.2.2.5 Các thuốc nhóm echinocandin:

Một số lượng lớn các nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của các thuốc nhóm echinocandin để dự phòng IFI trên bệnh nhân HSCT Một thử nghiệm lâm sàng so sánh micafungin với fluconazol cho thấy hiệu quả dự phòng IFI của micafungin lớn hơn và tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị theo kinh nghiệm thấp hơn Tuy nhiên, hiệu quả

trên dự phòng Aspergillus không có sự khác biệt [86]

11

1.2.2.6 Các thuốc nhóm Polyen

Một số ít nghiên cứu đã đánh giá vai trò của các polyen trong dự phòng nhiễm nấm cho bệnh nhân HSCT Nghiên cứu của El-Cheikh và cộng sự so sánh amphotericin B liposom, liều 7,5 mg/kg × 1 lần/tuần ở bệnh nhân có GVHD cấp hoặc mạn với bệnh nhân sử dụng các thuốc khác (fluconazol chiếm 71%) cho thấy nguy

cơ IFI và tỷ lệ tử vong do nhiễm nấm có giảm nhưng thời gian sống thêm không có

sự khác biệt [29] Trong khi đó, Luu Tran và cộng sự không ghi nhận một sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê về hiệu quả của amphotericin B khi dùng liều 3 mg/kg

× 1 lần/tuần khi so với các echinocandin và triazol [52]

1.2.3 Hướng dẫn dự phòng kháng nấm trên bệnh nhân ghép tế bào gốc:

Mặc dù dự phòng kháng nấm đem lại hiệu quả trên bệnh nhân, tuy nhiên, không cần thiết phải sử dụng thuốc này cho tất cả các bệnh nhân HSCT Nhiều hội chuyên môn trên thế giới đã ban hành các hướng dẫn dự phòng kháng nấm cho đối tượng bệnh nhân này như: Hội nghị Châu Âu về Nhiễm trùng trong Bệnh bạch cầu (European Conference on Infection in Leukemia - ECIL, ban hành lần đầu năm 2009, bản cập nhật mới nhất năm 2013) [32], Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

- ESCMID 2012) [82], Nhóm Chuyên gia Ghép tủy Italia (Gruppo italiano per il trapianto di midollo osseo - GITMO, ban hành lần đầu năm 2009, bản cập nhật năm 2014) [40], Hiệp hội Nhiễm trùng trong Huyết học và Ung thư - Đức (Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie - AGIHO, ban hành lần đầu năm 2009, bản cập nhật mới nhất năm 2016) [84], Trường môn bác sĩ Hoàng gia Australasia (Royal Australasia College of Physicians - RACP, ban hành lần đầu năm 2008, bản cập nhật năm 2014) [33] Tại Hoa Kỳ, Hiệp hội Bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America - IDSA) đã ban hành hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị nhiễm trùng trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính năm

2010 [34] Năm 2016, hiệp hội này ban hành hướng dẫn điều trị Candida và Aspergillus [68], [69] Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National

Comprehensive Cancer Network - NCCN) đã ban hành Hướng dẫn dự phòng và điều

12

trị nhiễm trùng liên quan đến ung thư và được cập nhật hàng năm, bản mới nhất được cập nhật năm 2017 [60] Tại Trung Quốc và Hàn Quốc cũng đã có các hướng dẫn sử dụng thuốc kháng nấm trên bệnh nhân HSCT [20], [50]

Trên bệnh nhân ghép đồng loài, nhìn chung, các hướng dẫn đều khuyến cáo sử dụng fluconazol cho bệnh nhân nguy cơ thấp, sử dụng voriconazol và posaconazol cho bệnh nhân nguy cơ cao Tuy nhiên, mức độ khuyến cáo và phân tầng nguy cơ có

sự khác biệt giữa các hướng dẫn Bên cạnh đó, các hướng dẫn cũng có sự khác biệt

về khuyến cáo sử dụng itraconazol, amphotericin B và các echinocandin Với bệnh nhân ghép tự thân, các hướng dẫn điều trị ít đề cập đến dự phòng kháng nấm hơn, đa

số không khuyến cáo dự phòng hoặc chỉ dự phòng nếu có yếu tố nguy cơ cao Thuốc được khuyến cáo trong trường hợp này chủ yếu là fluconazol

Bảng 1.1 trình bày hướng dẫn dự phòng kháng nấm của NCCN được cập nhật qua các năm 2015, 2016, 2017 [60], [61], [62] là hướng dẫn được tham khảo tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương Các hướng dẫn điều trị khác được trình bày ở Phụ lục 2 và Phụ lục 3

1.3 Chương trình quản lý thuốc kháng nấm

Thuốc kháng nấm đang dần trở thành một phần quan trọng trong mô hình chăm sóc sức khỏe hiện nay tại các cơ sở y tế [101] Bởi vậy, song song với các chương trình quản lý kháng sinh, chương trình quản lý thuốc kháng nấm đã được áp dụng tại nhiều nước trên thế giới

Theo Munoz và cộng sự, mỗi cơ sở điều trị cần phải xây dựng một chương trình quản lý thuốc kháng nấm và xác định các mục tiêu riêng Các bước xây dựng chương trình bao gồm:

1 Thành lập hội đồng chuyên gia về điều trị kháng nấm, bao gồm các chuyên gia về bệnh, chuyên gia về vi sinh, dược sĩ và chuyên gia ở các khoa lâm sàng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm (huyết học, ung thư, hồi sức tích cực, ghép tạng)

2 Khi có đầy đủ nhân lực, cần tiến hành đánh giá vấn đề trong sử dụng thuốc ở

cơ sở Khuyến cáo sử dụng nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc để phát hiện vấn đề: khoa chỉ định, bệnh nhân nào được chỉ định và vấn đề quan trọng nhất nằm ở đâu

13

Bảng 1.1 Tóm tắt hướng dẫn dự phòng kháng nấm của NCCN Mức độ 1: Dựa trên bằng chứng mức độ cao, toàn thể NCCN đồng thuận rằng can thiệp là phù hợp

Mức độ 2A: Dựa trên bằng chứng mức độ thấp hơn, toàn thể NCCN đồng thuận rằng can thiệp là phù hợp

Mức độ 2B: Dựa trên bằng chứng mức độ thấp hơn, NCCN đồng thuận rằng can thiệp là phù hợp

Mức độ 3: Dựa trên mọi mức độ bằng chứng, đa số NCCN phản đối can thiệp

Bệnh nhân ghép tự thân

không viêm niêm mạc

Không khuyến cáo dự phòng (2B)

Bệnh nhân ghép tự thân

có viêm niêm mạc

Fluconazol (1); micafungin (1) Dùng đến khi bạch cầu trung tính hồi phục

Bệnh nhân ghép đồng loài Fluconazol (1)

Micafungin (1) Itraconazol (2B) Voriconazol (2B) Posaconazol (2B) Amphotericin B (2B)

Fluconazol (1) Micafungin (1) Voriconazol (2B) Posaconazol (2B) Amphotericin B (2B)

Fluconazol (1) Micafungin (1) Voriconazol (2B) Posaconazol (2B) Amphotericin B (2B)

Duy trì khi giảm bạch cầu trung tính Tối thiểu 75 ngày sau ghép (2A)

Duy trì khi giảm bạch cầu trung tính (2A)

Bệnh nhân ghép đồng loài

có GVHD

Posaconazol (1) voriconazol; echinocandin; amphotericin B (2B)

Cho tới khi hết GVHD

14

3 Tổ chức chương trình tập huấn hàng năm để tăng cường nhận thức về chỉ định thuốc kháng nấm và điều trị IFI Cần chú ý tới các khoa sử dụng nhiều thuốc kháng nấm nhất để thu nhận phản hồi và tìm kiếm các yếu tố ảnh hưởng đến kê đơn

4 Các cơ sở nên xây dựng hướng dẫn điều trị riêng dựa trên đặc điểm dịch tễ

và nhân khẩu học, cập nhật tối thiểu 2 năm một lần

Hình 1.1 Các bước của chương trình quản lý thuốc kháng nấm [59]

5 Khoa Dược tham gia giám sát chỉ định thuốc kháng nấm hàng ngày thông qua hệ thống kê đơn điện tử, giúp tăng cường tuân thủ hướng dẫn điều trị, cảnh báo

về tương tác thuốc và độc tính của thuốc Có thể tiến hành đánh giá hiệu quả của chương trình thông qua phân tích chi phí hoặc phân tích DDD/1000 ngày nằm viện

6 Tăng cường sử dụng các phương pháp chẩn đoán nhanh giúp điều chỉnh phác

đồ kháng nấm nhanh chóng và hợp lý, giảm thiểu việc điều trị không cần thiết và giúp chỉ định thuốc hợp lý ở bệnh nhân có nhiễm nấm Định lượng nồng độ thuốc trong máu là một công cụ cần thiết, giúp tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu độc tính

15

7 Các chuyên gia về nhiễm trùng có thể tiến hành các can thiệp tại giường bệnh

và đưa ra khuyến nghị với các chuyên gia về IFI trong chỉ định thuốc Đặc biệt, các bác sĩ tại các khu vực có tình trạng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm phổ biến (ghép tạng, huyết học, hồi sức tích cực,…) cần phải hợp tác với các chuyên gia về nhiễm trùng

8 Lựa chọn biện pháp can thiệp phù hợp

9 Lựa chọn các chỉ số phù hợp để đánh giá hiệu quả của can thiệp: tỷ lệ nhiễm nấm, chi phí của thuốc kháng nấm, mức độ tuân thủ hướng dẫn điều trị của bác sĩ,…

10 Cần trao đổi thông tin và chia sẻ kinh nghiệm giữa các chuyên gia của hội đồng và giữa các đơn vị với nhau [59]

Chương trình quản lý thuốc kháng nấm này có thể áp dụng cho tất cả các đối tượng bệnh nhân, trong đó có bệnh nhân HSCT

1.4 Vài nét về Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

1.4.1 Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương được thành lập năm 2004 Tiền thân của Viện là Khoa Huyết học - Truyền máu (Sau này là Viện Huyết học - Truyền máu) Bệnh viện Bạch Mai Hiện nay, cơ cấu tổ chức của Viện gồm 3 khối: Quản lý - chức năng, Truyền máu và Huyết học Khối Huyết học gồm 9 khoa - trung tâm lâm sàng,

10 khoa cận lâm sàng Cho đến cuối năm 2015, số giường điều trị nội trú của Viện là

753 giường [8]

1.4.2 Ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Tháng 11/2006, Viện bắt đầu tiến hành ghép tự thân điều trị bệnh lý huyết học Đến tháng 05/2008, ca ghép đồng loài đầu tiên được tiến hành Từ đó đến nay, số lượng ca HSCT được thực hiện ở Viện tăng dần qua từng năm, với số lượng bệnh nhân tích lũy trong giai đoạn 2006 - 2016 được thể hiện trong Hình 1.2 Tính đến cuối năm 2016, Viện đã tiến hành 244 ca HSCT, gồm 132 ca ghép tự thân và 112 ca ghép đồng loài Riêng trong năm 2016, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã tiến hành 53 ca HSCT, trong đó 26 ca ghép đồng loài, 27 ca ghép tự thân và đặc biệt có 4

ca HSCT từ nguồn máu dây rốn cộng đồng [1] Dự kiến năm 2017, Khoa Ghép tế bào gốc sẽ tiến hành trên 60 ca HSCT [1], [103]

16

Hình 1.2 Số lượng bệnh nhân HSCT tích lũy tại Viện Huyết học - Truyền máu

Trung ương giai đoạn 2006 - 2016 [1]

1.4.3 Tình hình nhiễm nấm tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Theo thống kê của Khoa Vi sinh, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, trong năm 2015, vi nấm là tác nhân đứng đầu gây ra nhiễm trùng, với 178/849 mẫu bệnh phẩm dương tính, chiếm tỷ lệ 21,0% Vi nấm cũng là tác nhân đứng thứ 2 gây

ra nhiễm trùng huyết (chỉ đứng sau E.coli) với tỷ lệ 16,1% số ca nhiễm trùng huyết

Nhiễm nấm cũng là một nguyên nhân quan trọng dẫn tới tử vong trên bệnh nhân, tỷ

lệ bệnh nhân tử vong do nhiễm nấm được ghi nhận lên tới 30,7% Trong các vi nấm

phân lập được tại Viện, các Candida chiếm tỷ lệ lớn nhất, trong đó C.tropicalis là

chủng được phân lập nhiều nhất trên 84/168 mẫu bệnh phẩm Trong khi đó chỉ ghi

nhận 02 mẫu bệnh phẩm phân lập được Aspergillus spp [5]

Tình hình nhiễm nấm có sự khác biệt rõ rệt giữa các khoa phòng Khoa Bệnh máu trẻ em, khoa Điều trị hóa chất và khoa Ghép tế bào gốc luôn là những khoa có

tỷ lệ bệnh nhân nhiễm nấm cao nhất Trong năm 2015, khoa Ghép tế bào gốc đã trở thành khoa có số bệnh phẩm nhiễm nấm nhiều nhất toàn Viện, chiếm 40,9% số ca nhiễm nấm toàn Viện [5]

17

Ngoài ra, khoa Vi sinh của Viện cũng đã ghi nhận tình trạng kháng thuốc kháng

nấm ở một số chủng Candida C.krusei là chủng có tỷ lệ kháng với các kháng sinh

chống nấm cao nhất, tỷ lệ kháng amphotericin B là 33%, flucytosin là 50% và kháng

tự nhiên với fluconazol Trong khi đó, tỷ lệ C.albicans kháng amphotericin B đã đạt 16% Bên cạnh đó, tại Viện đã ghi nhận tình trạng giảm nhạy cảm của C.tropicalis

với fluconazol, tỷ lệ nhạy cảm đã giảm từ 78% năm 2013, giảm xuống 66% năm

sử dụng thuốc tại đây

18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Số lượng tiêu thụ thuốc kháng nấm và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2013 - 2015

2.1.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Toàn bộ các bệnh nhân được tiến hành HSCT tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ ngày 01/04/2016 đến ngày 31/12/2016

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có tuổi < 18 tuổi và bệnh nhân đang sử dụng phác đồ điều trị kháng nấm tại thời điểm HSCT

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng số liều DDD/100 ngày nằm viện của thuốc kháng nấm tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương theo từng tháng trong giai đoạn 2013 - 2015

2.2.1.2 Thu thập dữ liệu

Số liệu tiêu thụ thuốc kháng nấm của toàn Viện và của từng khoa lâm sàng giai đoạn 2013 - 2015 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của khoa Dược

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của toàn Viện và của từng khoa lâm sàng giai đoạn 2013 - 2015 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý bệnh nhân nội trú của Viện

19

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm của khoa Ghép tế bào gốc so với các khoa lâm sàng khác và toàn Viện

- Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm của khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện

- Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc

2.2.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi dọc tiến cứu Mỗi bệnh nhân được theo dõi và ghi lại thông tin bắt đầu từ ngày ghép (D0) Dừng theo dõi bệnh nhân tại một trong các thời điểm sau (tùy theo thời điểm nào xảy ra trước):

- Bệnh nhân ngừng sử dụng thuốc kháng nấm

- Bệnh nhân chuyển sang phác đồ điều trị kháng nấm

- Bệnh nhân tử vong hoặc chuyển hồi sức tích cực

2.2.2.2 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu

Giảm bạch cầu trung tính được ghi nhận khi xét nghiệm số lượng bạch cầu

trung tính của bệnh nhân < 0,5 G/l theo hướng dẫn của NCCN [61], [62]

Ngày bạch cầu trung tính hồi phục là ngày đầu tiên bệnh nhân có xét nghiệm

số lượng bạch cầu trung tính tăng từ mức < 0,5 G/l tới mức ≥ 0,5 G/l

Viêm niêm mạc được ghi nhận khi bệnh nhân có viêm niêm mạc và được đánh

giá ở mức độ độ 3 - 4 theo phân độ của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation - WHO) [13]

Bảng 2.1 Phân độ viêm niêm mạc của WHO

2 Trung bình Đỏ niêm mạc miệng, loét, ăn được thức ăn rắn

3 Nặng Loét miệng, chỉ ăn được thức ăn lỏng

4 Đe dọa tính mạng Không ăn được

20

Bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị (áp dụng định nghĩa trong các nghiên cứu

[65], [85]) là bệnh nhân sử dụng thuốc kháng nấm trong trường hợp: bệnh nhân bắt đầu sử dụng thuốc kháng nấm khi có sốt > 38°C liên tục trong 5 ngày, đang sử dụng kháng sinh phổ rộng hoặc, bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc hoặc đổi thuốc kháng nấm khi có triệu chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm thỏa mãn tiêu chuẩn của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị ung thư Châu Âu và Nhóm Nghiên cứu về nhiễm nấm, Viện các bệnh

dị ứng và nhiễm trùng Quốc gia - Hoa Kỳ (EORTC/MSG) 2008 ở mức “chắc chắn”,

“có khả năng” hoặc “có thể” [22]

Bệnh nhân sử dụng phác đồ dự phòng bằng thuốc kháng nấm là bệnh nhân

sử dụng thuốc kháng nấm không thuộc các trường hợp trên

Thời gian sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng được tính từ ngày ghép đến

ngày ngừng sử dụng phác đồ dự phòng bằng thuốc kháng nấm

Đợt điều trị là khoảng thời gian tính từ lúc bắt đầu đến lúc kết thúc sử dụng một

thuốc kháng nấm với mục đích dự phòng

Bệnh nhân có ghép chống chủ trong trường hợp có chẩn đoán lâm sàng của

bác sĩ và/hoặc có xét nghiệm mô miễn dịch xác định có tổn thương ghép chống chủ

Bệnh nhân hồi phục ghép chống chủ trong trường hợp hết các triệu chứng của

ghép chống chủ và ngừng sử dụng corticosteroid

Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinin

(ClCr) từ nồng độ creatinin huyết thanh tại ngày ghép (SCr), cân nặng, tuổi và giới tính của bệnh nhân theo công thức Cockcroft-Gault [18]

ClCr=(140 - tuổi) × cân nặng (kg)

0,818 × SCr ( µmol l⁄ ) × 0,85 (với nữ) ( mL phút⁄ )

Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng dựa trên định nghĩa của Cơ quan Quản

lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency - EMA) (1997) Theo đó, tương tác thuốc được coi là có ý nghĩa lâm sàng khi tác dụng/độc tính của một thuốc thay đổi dẫn đến yêu cầu phải chỉnh liều hoặc tiến hành can thiệp y khoa hoặc khi hai thuốc tương tác với nhau có thể được sử dụng đồng thời nếu tuân thủ phác đồ được khuyến cáo [80] Dựa vào định nghĩa này, nhóm nghiên cứu xây dựng Danh mục

21

tương tác thuốc cần chú ý của thuốc kháng nấm (được trình bày ở Phụ lục 4) từ cuốn

Hansten and Horn’s Drug Interaction Analysis and Management 2013 [41], với các

mức độ tương tác được đưa vào danh mục như sau:

- Mức độ 1: Tránh kết hợp (nguy cơ luôn vượt trội hơn lợi ích)

- Mức độ 2: Thường tránh kết hợp (chỉ phối hợp trong trường hợp đặc biệt)

- Mức độ 3: Giảm thiểu nguy cơ (có thể phối hợp nhưng cần thực hiện biện pháp giảm thiểu nguy cơ nếu cần)

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

Chỉ tiêu liên quan đến đặc điểm của mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân theo kiểu ghép

Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ quần thể nghiên cứu và từng kiểu ghép:

- Đặc điểm về tuổi bệnh nhân

- Đặc điểm về giới tính bệnh nhân

Chỉ tiêu liên quan đến chỉ định thuốc

Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ quần thể nghiên cứu và từng kiểu ghép:

- Đặc điểm bệnh nhân dùng thuốc kháng nấm dự phòng sau ghép

- Đặc điểm thuốc kháng nấm dự phòng được sử dụng

- Đặc điểm thay đổi thuốc kháng nấm trong quá trình dự phòng

- Đặc điểm thời gian điều trị kháng nấm dự phòng

Chỉ tiêu phân tích phác đồ theo bộ tiêu chí

Các chỉ tiêu sau được tính cho toàn bộ quần thể nghiên cứu và từng kiểu ghép:

- Tính phù hợp về chỉ định thuốc

- Tính phù hợp về lựa chọn thuốc (chỉ xét với bệnh nhân có chỉ định phù hợp)

22

- Tính phù hợp về liều dùng và đường dùng

- Tính phù hợp về thời gian dự phòng kháng nấm (chỉ xét trên các bệnh nhân hoàn thành đợt dự phòng kháng nấm không tử vong, nhiễm nấm hoặc chuyển sang đơn vị hồi sức tích cực)

- Đặc điểm liên quan đến tương tác thuốc: số tương tác thuốc trong một bệnh

án, một đợt điều trị, các cặp tương tác chính, tần suất xuất hiện và đặc điểm tương tác

2.2.2.4 Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng

Căn cứ xây dựng bộ tiêu chí

Bộ tiêu chí đánh giá được nhóm nghiên cứu xây dựng dựa trên hướng dẫn của NCCN phiên bản 2.2015 (ban hành ngày 16/04/2015) và phiên bản cập nhật 2.2016 (ban hành ngày 20/05/2016) [61], [62] về các tiêu chí:

- Chỉ định dự phòng bằng thuốc kháng nấm trên bệnh nhân HSCT

- Lựa chọn thuốc kháng nấm

- Liều dùng và đường dùng các thuốc kháng nấm

- Thời gian điều trị dự phòng bằng thuốc kháng nấm

Riêng các tiêu chí sau được tham khảo từ Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược gốc được phê duyệt tại Anh do không được đề cập trong Hướng dẫn của NCCN và

Tờ thông tin sản phẩm của chế phẩm được sử dụng tại Viện:

- Liều voriconazol sử dụng trong dự phòng kháng nấm: dựa trên thông tin trong

Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược VFEND 200 mg viên nén bao phim [104]

- Liều fluconazol sử dụng cho bệnh nhân suy thận: dựa trên thông tin trong Tờ thông tin sản phẩm của biệt dược Diflucan 200 mg viên nang cứng [104]

Danh mục tương tác thuốc cần chú ý của thuốc kháng nấm (Phụ lục 4) được xây dựng từ cuốn Drug Interaction Analysis and Management 2013 [41], lấy tương tác từ mức độ 3 trở lên

Nội dung bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng

Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng do nhóm nghiên cứu xây dựng được trình bày ở Bảng 2.2

23

Bảng 2.2 Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng

Tiêu chí Tiêu chí đánh giá

Chỉ định Những bệnh nhân sau được chỉ định thuốc kháng nấm là phù hợp:

- Bệnh nhân ghép tự thân: chỉ định khi có viêm niêm mạc

- Bệnh nhân ghép đồng loài: chỉ định khi có giảm bạch cầu trung tính hoặc có GVHD điều trị bằng corticosteroid

Lựa chọn Chỉ xét trên bệnh nhân có chỉ định phù hợp

Lựa chọn thuốc kháng nấm như sau là phù hợp:

Bệnh nhân ghép tự thân: Fluconazol, micafungin

Bệnh nhân ghép đồng loài có giảm bạch cầu trung tính:

Fluconazol, micafungin, voriconazol, posaconazol, amphotericin B

Itraconazol chỉ phù hợp trước tháng 6/2016

Bệnh nhân ghép đồng loài có GVHD điều trị bằng corticosteroid:

Posaconazol, voriconazol, echinocandin, amphotericin B

Liều

dùng và

đường

dùng

Liều dùng thuốc kháng nấm như sau là phù hợp:

Fluconazol 400 mg/ngày đường uống hoặc truyền tĩnh mạch cho bệnh

nhân có chức năng thận bình thường Bệnh nhân suy thận: liều đầu tương tự, liều sau theo bảng sau:

Clearance creatinin (mL/phút) % so với liều khuyến cáo

Lọc máu thường xuyên 100% sau mỗi lần lọc máu

Itraconazol: 400 mg/ngày đường uống Posaconazol:

- Đường uống: Viên nén: 300 mg 2 lần/ngày đầu tiên, sau đó 300 mg ×

1 lần/ngày Hỗn dịch: 200 mg × 3 lần/ngày

- Đường truyền tĩnh mạch: 300 mg mỗi 12h ngày đầu tiên, sau đó 300 mg/ngày

24

Tiêu chí Tiêu chí đánh giá

Voriconazol: Ngày đầu 6 mg/kg đường tĩnh mạch hoặc 400 mg đường

uống mỗi 12h sau đó 200 mg × 2 lần/ngày đường uống với bệnh nhân

≥ 40 kg, ngày đầu 6 mg/kg đường tĩnh mạch hoặc 200 mg đường uống mỗi 12h sau đó 100 mg × 2 lần/ngày đường uống với bệnh nhân < 40 kg

Amphotericin B dạng quy ước: 0,5 - 1,5 mg/kg/ngày đường tĩnh mạch Amphotericin B dạng phức hợp lipid: 5 mg/kg/ngày đường tĩnh mạch Caspofungin: 70 mg × 1 liều sau đó 50 mg/ngày (35 mg/ngày cho bệnh

nhân có xơ gan mức độ Child-Pugh C) đường tĩnh mạch

Micafungin: 50-100 mg/ngày đường tĩnh mạch

Thời gian

dùng

Thời gian dùng như sau là phù hợp:

Bệnh nhân ghép tự thân có viêm niêm mạc:

Sử dụng cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính > 0,5 G/l

Bệnh nhân ghép đồng loài có giảm bạch cầu trung tính:

Sử dụng tối thiểu 75 ngày sau ghép

Bệnh nhân ghép đồng loài có GVHD điều trị bằng corticosteroid:

Cho tới khi hồi phục GVHD

Tương

tác thuốc

Tương tác thuốc như sau được ghi nhận:

- Hai thuốc dùng cùng với nhau ít nhất 01 ngày trong thời gian theo dõi

- Nằm trong Danh mục tương tác thuốc cần chú ý của thuốc kháng nấm

do nhóm nghiên cứu xây dựng (Phụ lục 4)

2.2.2.5 Bộ công cụ thu thập dữ liệu

Dữ liệu được nhập vào cơ sở dữ liệu trong Microsoft Access 2016® với các trường dữ liệu như sau:

Thông tin chung về bệnh nhân

- Họ tên, mã bệnh nhân, mã nghiên cứu

- Tuổi (năm), giới tính: nam/nữ, chiều cao (cm), cân nặng (kg)

- Ngày nhập viện, ngày tiến hành HSCT, kiểu HSCT: tự thân/đồng loài

- Chẩn đoán (mã bệnh theo ICD - 10), tiền sử và bệnh mắc kèm

25

Thông tin theo dõi trong quá trình điều trị

- Tình trạng bệnh nhân: tử vong/chuyển hồi sức tích cực

- Tình trạng sử dụng thuốc kháng nấm: tiếp tục/dừng/chuyển sang điều trị

- Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt: sốt/viêm niêm mạc

- GVHD: triệu chứng, mức độ, thuốc điều trị

- Các xét nghiệm cận lâm sàng:

+ Xét nghiệm số lượng bạch cầu trung tính

+ Xét nghiệm creatinin huyết thanh

+ Xét nghiệm chức năng gan: AST, ALT, bilirubin (trực tiếp, gián tiếp)

+ Vi sinh: ngày cấy, mẫu cấy, kết quả cấy nấm

- Thuốc sử dụng: Tên thuốc, chế độ dùng, đường dùng của các nhóm thuốc: + Thuốc kháng nấm

DDD/100 ngày nằm viện = Tổng số gram sử dụng × 100

DDD × số ngày nằm viện Giá trị DDD của các thuốc kháng nấm được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - WHOCC) [106] Do cơ sở

dữ liệu này chưa có giá trị DDD cho amphotericin B dạng phức hợp lipid, nhóm nghiên cứu sử dụng liều được chỉ định tại Viện (prescibed daily dose - PDD) Theo

đó, giá trị PDD được sử dụng trong nghiên cứu sau khi tham khảo ý kiến bác sĩ là 0,25 g

phân tích S > 0 và p < 0,05, xu hướng được kết luận giảm nếu S < 0 và p < 0,05 Các trường hợp cho kết quả phân tích có p > 0,05 được kết luận không có xu hướng

Nguyên tắc của kiểm định Mann - Kendall được trình bày ở Phụ lục 5 Số liệu được

xử lý bằng Microsoft Excel 2016, R 3.3.1 và GraphPad Prism 7

2.3.2 Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2016 và SPSS 22.0 theo các chỉ tiêu nghiên cứu Với biến liên tục, mẫu được đại diện bằng giá trị nhỏ nhất, giá trị lớn nhất, trung bình ± độ lệch chuẩn (SD) nếu mẫu tuân theo phân phối chuẩn hoặc trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR) nếu mẫu không tuân theo phân phối chuẩn Biến được xử lý theo phân phối chuẩn nếu biến đó ở toàn bộ quần thể và theo từng kiểu ghép đều tuân theo phân phối chuẩn Kiểm chuẩn bằng cách sử dụng kiểm định Kolmogorov - Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng kiểm định Shapiro

- Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50, biến được coi là có phân phối chuẩn khi mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Với biến định danh, mẫu nghiên cứu được đại diện bằng số lượng và tỷ lệ %

27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 3.1 Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

3.1.1 Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện

Tiêu thụ thuốc kháng nấm tính theo số liều DDD/100 ngày điều trị của toàn Viện và các khoa lâm sàng giai đoạn 2013 - 2015 được trình bày ở Hình 3.1

Hình 3.1 Tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn Viện giai đoạn 2013 - 2015 Nhận xét:

Tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm và mức độ tiêu thụ từng thuốc kháng nấm

có sự khác biệt rõ rệt giữa khoa Ghép tế bào gốc và các khoa, phòng còn lại trong Viện Về số lượng tiêu thụ, khoa Ghép tế bào gốc là khoa tiêu thụ nhiều thuốc kháng nấm nhất (46,7 liều DDD/100 ngày nằm viện), cao hơn 2 lần so với trung bình chung toàn Viện (21,2 liều DDD/100 ngày nằm viện) Về lượng sử dụng các thuốc kháng nấm, khoa Ghép tế bào gốc là khoa sử dụng nhiều nhất các thuốc kháng nấm mới: fluconazol (22,6 liều DDD/100 ngày nằm viện), itraconazol (16,2 liều DDD/100 ngày nằm viện), amphotericin B dạng phức hợp lipid (0,5 liều DDD/100 ngày nằm viện)

28

và caspofungin (0,3 liều DDD/100 ngày nằm viện) Ngược lại, các thuốc kháng nấm thế hệ cũ như ketoconazol (6,3 liều DDD/100 ngày nằm viện), amphotericin B dạng quy ước (0,9 liều DDD/100 ngày nằm viện) được sử dụng ít hơn khoa Bệnh máu trẻ

em (tương ứng 2,0 và 8,1 liều DDD/100 ngày nằm viện), khoa Điều trị hóa chất (tương ứng 1,2 và 24,4 liều DDD/100 ngày nằm viện) và ít hơn trung bình chung toàn viện (tương ứng 0,7 và 7,8 liều DDD/100 ngày nằm viện)

3.1.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm khoa Ghép tế bào gốc so với toàn Viện

Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc và toàn Viện được trình bày ở Hình 3.2 Kết quả phân tích xu hướng theo kiểm định Mann - Kendall được trình bày ở Bảng 3.1

Hình 3.2 Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn Viện và khoa Ghép tế bào gốc Bảng 3.1 Kết quả kiểm định Mann - Kendall xu hướng sử dụng thuốc kháng

nấm toàn Viện và khoa Ghép tế bào gốc

29

Nhận xét:

Trong giai đoạn 2013 - 2015, tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Viện có xu hướng giảm trong khi tiêu thụ tại khoa Ghép tế bào gốc vẫn giữ ổn định Xu hướng này được thể hiện cụ thể qua kết quả của kiểm định Mann - Kendall Theo đó, mức độ tiêu thụ

thuốc toàn Viện trong giai đoạn 2013 - 2015 giảm với các chỉ số S = -164 < 0, p =

0,026 < 0,05 Trong khi đó, mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc trong giai đoạn này khá ổn định, với các chỉ số của kiểm định Mann - Kendall là

S = 48, p = 0,522 > 0,05

3.1.3 Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc

Mức độ và xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc được trình bày tại Hình 3.3 và Hình 3.4 Kết quả phân tích xu hướng bằng kiểm định Mann - Kendall được thể hiện ở Bảng 3.2

Hình 3.3 Mức độ tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại khoa Ghép tế bào gốc