Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)

Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)

i

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Dương Ngọc Toàn

Thái Nguyên, năm 2017

ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của

TS Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư phạm- Đại học Thái Nguyên Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này

Thái Nguyên, tháng 06 năm 2017

Tác giả luận văn

Trần Phương Anh

Xác nhận của Trưởng khoa Hóa học

PGS.TS Nguyễn Thị Hiền Lan

Xác nhận của giáo viên

hướng dẫn Khoa học

TS Dương Ngọc Toàn

đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Thái Nguyên, tháng 6 năm 2017

Học viên

Trần Phương Anh

iv

MỤC LỤC

Trang

Trang bìa phụ i

LỜI CAM ĐOAN ii

LỜI CẢM ƠN iii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU v

DANH MỤC CÁC HÌNH vi

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 4

1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN 4

1.1.1 Các phương pháp tổng hợp quinolin 5

1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13] 7

1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO 10

1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13] 10

1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13] 10

1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13] 14

1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ 17

1.3.1 Pyrimiđin 17

1.3.2 Benzođiazepin 22

1.3.3 Pirazolin 25

Chương 2 THỰC NGHIỆM 27

2.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 28

Các hợp chất được tổng hợp thông qua sơ đồ dưới đây: 28

2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION (giai đoạn 1) 29

2.3 TỔNG HỢP 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON (giai đoạn 2) 29

2.4 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3) 30

2.4.1 Tổng hợp 3-(4’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl)prop-2-enon 30

2.4.2 Tổng hợp 3-(4’’-metylphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 31

2.4.3 Tổng hợp 3-phenyl-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 31

2.4.4 Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 36

2.4.5 Tổng hợp 3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 32

2.4.6 Tổng hợp 3-(4’’-bromphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 32

2.4.7 Tổng hợp 3-(3’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 32

2.4.8 Tổng hợp 3-(3’’-nitrophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon 33

2.5.CHUYỂN HÓA XETONα,β-KHÔNG NO ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ

3-AXETYL-4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON THÀNH CÁC DẪN XUẤT PYRIMIĐIN, BENZOĐIAZEPIN, PYRAZOLIN 33

2.5.1 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on thành các dẫn xuất pyrimiđin 33

2.5.2 Chuyển hóa xeton α,β-không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on thành một số dị vòng benzođiazepin 37

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (A5) 39

2.5.3 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl -4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on thành dị vòng pyrazolin 40

2.6 XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC 41

2.6.1 Sắc kí bản mỏng 41

2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy 41

2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR) 41

2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 41

2.6.5 Phổ khối lượng (MS) 41

2.7 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT KIỂM ĐỊNH 41

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44

3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON 44

3.2 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-AXETYL-4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON 44

vi

3.3 CHUYỂN HÓA XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG

CHỨA NITƠ 49

3.3.1 Tổng hợp các hợp chất pyrimidin 49

3.3.2 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin 56

3.3.3 Tổng hợp các hợp chất Pirazolin 64

3.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT KIỂM ĐỊNH 66

KẾT LUẬN 67

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN 68

TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ 3-axetyl

-4-hidroxi-N- metylquinolin-2-on 48

Bảng 3.2: Dữ liệu vật lý và phổ IR, phổ MS của các hợp chất pyrimiđin tổng hợp được từ các xeton α,β- không no tương ứng 50

Bảng 3.3: Dữ kiện về phổ 1H NMR (, ppm, J, Hz) của các 2-aminopyrimiđin (dung môi DMSO-d6) 53

Bảng 3.4: Dữ kiện về phổ 13C NMR (, ppm, J, Hz) của các pyrimiđin (dung môi DMSO-d6) 55

Bảng 3.5: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất benzođiazepin 57

Bảng 3.6: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin 58

Bảng 3.7: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin (δ: ppm, DMSO-d6) 62

Bảng 3.8: Phổ 1H NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz 65

Bảng 3.9: Phổ 13C NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz 65

Bảng 3.10: Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các mẫu nghiên cứu 66

vi

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất

2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) 51

Hình 3.2: Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) 52

Hình 3.3: Phổ 13C NMR của hợp chất P2 54

Hình 3.4: Phổ IR của hợp chất B1 57

Hình 3.5: Phổ 1H NMR của hợp chất B1 60

Hình 3.6: Phổ 13C NMR của hợp chất B1 63

Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của B1 63

MỞ ĐẦU

Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh lạ, những căn bệnh nan y, những chủng vi khuẩn, vi rút kháng thuốc, v.v Trước tình hình đó, việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trong những vấn đề cấp bách của toàn

xã hội Tuy nhiên việc tìm ra một chủng thuốc để đưa vào sản xuất là cả một quá trình gian nan và đầy thử thách và phải trải qua rất nhiều giai đoạn Trước hết là phải tổng hợp được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có những đặc điểm tương tự so với các chủng thuốc đã được sử dụng, có những tính chất ưu việt hơn và sau đó mới là thử nghiệm sản xuất

Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ một vai trò quan trọng Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,

và đặc biệt là trong ngành dược phẩm Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt rét Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được

xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị

vi trùng kháng lại Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi

Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ mà trong phân tử của chúng có

chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-) Công thức tổng quát chung của các xeton ,

- không no là:

Các xeton,-không no với hệ liên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm cacbonyl xeton nên cũng có thể coi là những hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học rất đáng chú ý Các 2-pirazolin được biết đến như là một lớp chất có hoạt tính sinh học

R2 R3 R4

cao Có rất nhiều báo cáo đã công bố về hoạt tính sinh học và được công bố có tác dụng sinh lý mạnh như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxy hoá, chống vi trùng, trị ung thư Theo [25] thì những hợp chất chứa vòng 2-pirazolin có hoạt tính sinh học khá cao, có khả năng ức chế được nhiều loại vi khuẩn khác nhau

Pyrimiđin là dị vòng có ý nghĩa hóa sinh rất quan trọng bởi vì chúng có mặt trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó được các nhà khoa học rất quan tâm nghiên cứu Trong các nghiên cứu nhận thấy pyrimiđin có khả năng diệt nấm [42], diệt cỏ dại [29], chống virut HIV, ức chế hoạt động của khối u, kháng khuẩn, chống sốt rét, chữa ung thư, thuốc lợi tiểu [41] …

Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm, thuốc thôi miên và thuốc gây mê [44] Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch, chống viêm,

hạ sốt [32] Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng như là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [34]

Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [56] Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch, thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, hạ huyết áp, chống ung thư [58]

Trong lĩnh vực các xeton ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS Nguyễn Minh Thảo đã tiến hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy

đủ, phong phú và có hệ thống Hầu hết các xeton ,-không no đều có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm Một số trong đó có khả năng kháng các chủng loại khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm Đặc biệt hợp chất xeton

,-không no đi từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl quinolin-2-on với

p-nitrobenzanđehit có khả năng chống ung thư gan và phổi cả in vitro và in vivo với

khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%

Trong các nghiên cứu gần đây [6],[7],[8],[9],[10],[15],[16],[17],[18],[20], ngoài việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-không no, nhóm các nhà khoa học ở Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội còn chuyển

hoá chúng thành các hợp chất dị vòng khác như hợp chất chứa vòng 2-pirazolin, benzođiazepin, pyrimiđin, từ các kết quả thu được chúng tôi thấy rằng, việc tổng hợp các chất chứa dị vòng pyrimiđin, benzođiazepin, 2-pirazolin từ xeton ,-không no không quá khó khăn Các sản phẩm tổng hợp được có khả năng chống oxi hoá cao và đặc biệt có khả năng phát huỳnh quang cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp chất tổng hợp được có hoạt tính sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm và hoạt tính độc tế bào ung thư

Từ các phân tích trên, chúng tôi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp,cấu trúc và hoạt

tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất

N-thế của anilin”

Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton ,- không no đi từ chất

đầu là N-metylanilin, xuất phát từ các xeton ,-không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: pyrimiđin, benzođiazepin, pirazolin đây là những chất theo các công trình nghiên cứu thấy mang hoạt tính sinh học, từ đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN

Quinolin là một loại hợp chất dị vòng có công thức cấu tạo như sau:

N

1 2 3

4 5 6 7 8

độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen

Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện:

N

0,050

- 0,004 0,077 -0,805 pyridine

N

quinoline

+0,068 -0,008 +0,104

-0,011 -0,003

+0,016 -0,013 -0,784

Độ dài liên kết trên ion quinolin:

Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm hóa Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4

và oxi hóa thành N-oxit tương ứng

N+H

0.145 0,135 0,139 0,134 0,138 0,142 0,138

0,144

0,139

0,144

1.1.1 Các phương pháp tổng hợp quinolin

1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [3],[13]

Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường

khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của

axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng

- Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp phần

cacbonyl α,β-không no

- Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng

- Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa

1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [3],[13]

Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl

có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm

Ví dụ:

CHO NH2

CHO

-H2O NaOH

H, 0 o

C

O NH2

Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ thuộc vào điều kiện phản ứng Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3) Trong khi đó, nếu dùng xúc tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng

Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên

tử Cα này hay khác

Tổng hợp fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các

o-axylanilin)khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn

điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen

1.1.1.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [3],[13]

Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl với

các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo, dưới tác

dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vòng đehidrat hóa xảy ra, dẫn tới sự tạo thành vòng thơm quinolin

H2SO4

100 oC, 30 ph'

1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [3],[13]

Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với β-xetoeste

(như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC

và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2

N

CH3

HO

Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (240-2500C) và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach

có thể đi vào phản ứng ở dạng muối với axit hoặc ở dạng bazơ tự do tùy thuộc vào độ axit của môi trường

Trong môi trường axit mạnh, quinolin dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí

5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra bên vòng benzen

0 o C, 30ph

(52% : 48%)

1.HNO3/H2SO42.Bazo

0 oC, 30ph

Điều này được giải thích rằng lúc đầu quinolin được chuyển thành ion quinolin

N-thế Ion này phản ứng với các tác nhân nucleophin ở vị trí 2 để tạo thành dẫn xuất

1,2-đihidroquinolin Chính sản phẩm trung gian này lại rơi vào sự thế electrophin lúc đầu trên liên kết 3,4 rồi sau đó ở các vị trí 6, 8 và cuối cùng được thơm hóa trở lại thành vòng quinolin

Kết quả cũng xảy ra tương tự đối với isoquinolin

Nhưng N-oxit quinolin tham gia vaò phản ứng nirtro hóa ở dạng bazơ tự do và cho sự thế xảy ra ở vị trí 4 Ngược lại N-oxit isoquinolin đi vào phản ứng nitro hóa ở

dạng muối và cho sản phẩm thế ở các vị trí 5 và 8

1.1.2.2 Phản ứng thế nucleophin ( S N )

Quinolin và isoquinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophin mạnh và

có tính chọn lọc cao tương tự piriđin Trong các phản ứng này tác nhân nucleophin tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin và vị trí 1 của vòng isoquinolin

N

N

N NH2

N OH

NaNH2

KOH

220 oC

Các hợp chất cơ –kim cũng phản ứng với quinolin và isoquinolin theo cách tương tự

N Cl

Cl

N Cl

bị vỡ vòng piriđin được giữ nguyên)

COOH

COOH [O]

KMnO4/H2SO4

Trong khi đó isoquinolin được oxi hóa thành hỗn hợp các axit

piriđin-3,4-đicacboxylic và o-phtalic với tỉ lệ hầu như tương đương Như vậy khả năng vỡ vòng

benzen và vòng piriđin trong isoquinolin là như nhau:

1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO

1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]

Xeton α,β-không no có công thức tổng quát:

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững hơn

các xeton không no không liên hợp Nguyên nhân chính là do ở điều kiện thường chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:

C=C-C=O C+-C--C=O C+-C=C-O

-Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ nhưng cũng góp phần giải thích các tính chất hóa học cũng như momen lưỡng cực…

của các xeton α,β-không no Mặt khác, sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các

dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR

và NMR

1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13]

Về tính chất của xeton α,β-không no: do có sự liên hợp C=C và C=O nên ở điều

kiện thường hầu hết chúng đều mang màu Không những chúng mang đầy đủ tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp Do tồn tại

hệ liên hợp nên các xeton α,β-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton α,β-

không no bền vững hơn về mặt năng lượng Tùy vào các tác nhân phản ứng và cấu tạo

của xeton α,β-không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4

và cộng 3,4

1.2.2.1 Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)

Phản ứng khử: hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cacbonyl

no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH…)

C6H5-CH=CH-COCH3 2H C6H5-CH2-CH2-CO-CH3

[(Ph3P)CuH]6THF, 23oC, 7h

Phản ứng Diels-Alder: phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và

đienophin Ở đây xeton α,β-không no đóng vai trò là đienophin

CH CH

CH2

CH2

+

COCH3CH

CH2

COCH3

tăng khả năng phản ứng Như vậy với đienophin là các xeton α,β-không no sẽ làm

tăng khả năng phản ứng Diels-Alder

Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3

Phản ứng xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tương ứng:

N

O

H OOCH3C

N

NaBH4.CeCl3

CH3CN,CH3OH N

H H

H

OH OOCH3C

N H

+ H+BrC

C

CH3Br

Cộng 1,4 cũng có thể sảy ra khi cho các xeton α,β-không no tác dụng với hợp

R

1.2.2.4 Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vòng

Nhiều xeton α,β-không no tác dụng với hiđrazin và hiđroxylamin qua nhiều giai

đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin:

O O

H

CH3

O COCH=CHAr

N

H NH2

O O

C

H2

CH3

O N

CH3

isoxazolin

1.2.2.5 Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon

Một số xeton α,β-không no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể

tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử:

1.2.2.6 Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành vòng pyrimiđin

Các xeton α,β-không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng pyrimiđin

có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi song hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:

1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13]

Các xeton α,β-không no cũng đã có nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau trên

thế giới, sau đây là một số phương pháp chính:

1.2.3.1 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetonancol để loại một phân tử nước

Ban đầu người ta tổng hợp ra điaxetonancol từ axeton với xúc tác Ba(OH)2 sau

đó chưng cất điaxetonancol để loại nước Phản ứng loại nước rất dễ dàng khi cho thêm một ít tinh thể I2 làm xúc tác

O

+ I2-H2O C=CH-C-CH3

O

H3C

H3C

1.2.3.2 Có thể đi từ anken và clorua axit

Phản ứng sẽ cộng hợp vào nối đôi của anken nhờ xúc tác ZnCl2 hoặc AlCl3 thu được cloxeton Người ta đem nhiệt phân cloxeton để loại clo trong phân tử thì sẽ thu được xeton chưa no

C

H3

O Cl

R

O

to

1.2.3.3 Tổng hợp từ sự phân hủy các β-aminoxeton

Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa azometyl với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các

xeton α,β-không no

O

CH

R

R +

1.2.3.4 Tổng hợp từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti

Những hợp chất cơ-liti có tính nucleophin lớn so với những hợp chất cơ-magiê tương ứng Do đó các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ-magiê nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ-liti Phản ứng thực hiện trong môi trường huyền phù axit cacboxylic với dung môi CH3OMe ở 5-10oC khuấy trộn trong khoảng 18h sau đó chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận được xeton không no

R-HC=HCO

1.2.3.5 Sự đồng phân hóa của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin

Sự đồng phân hóa xảy ra khi thực hiện trong benzen với bức xạ sóng ở 2527

Å

O

N H

Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với

sự tổng hợp các xeton α,β-không no Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton giữa một

anđêhit và một metylxeton, xúc tác có thể là một axit hay bazơ, sau khi loại một phân

tử nước đi sẽ cho xeton α,β-không no:

nucleophin và tách là không giống nhau Phản ứng ngưng tụ của anđêhit và xeton dị vòng thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn

Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các xeton chứa nhân thơm khác có công thức chung như:

Như vậy các xeton α,β-không no chứa vòng thơm hay dị vòng được tổng hợp

khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđêhit và dẫn xuất axetyl với xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng với xúc tác bazơ thì được dùng phổ biến hơn (thường dùng là piperiđin)

1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ

1.3.1 Pyrimiđin

Pyrimiđin và dẫn xuất của nó chiếm một vị trí quan trọng trong tổng hợp hữu

cơ nói chung và hóa dược nói riêng Đa số chúng có phổ hoạt tính sinh học rất rộng như kháng khuẩn[40], chống ung thư biểu mô của tế bào gan BEL-7402 [64], chống HIV-I [31], chống sốt rét [31], [22], diệt nấm [28], diệt cỏ dại [30], thuốc lợi tiểu [35]…

1.3.1.1 Các phương pháp tổng hợp hợp chất pyrimiđin

* Đi từ xeton α,β- không no[23]

Các xeton α,β-không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng pyrimiđin

có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi song hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:

Tác giả [36] đã thực hiện phản ứng của acrylonitrin với guaniđin cacbonat trong dung môi etanol và thu được các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpyrimiđin-5- cacbonitrin với hiệu suất 50-52%:

CN R'

R': Et

* Đi từ ankinyl xeton

Khi cho ankinyl xeton phản ứng với guaniđin clohiđrat, sử dụng xúc tác là bazơ (Na2CO3 hay K2CO3), trong dung môi MeCN, thực hiện phản ứng trong lò vi sóng ở

120 ºC, trong khoảng thời gian 20 phút, tác giả [48] đã tổng hợp được các hợp chất (2-aminopyrimiđin)-2,2-đifloetanol theo sơ đồ:

NH2

R2OH

Na2CO3, MeCN MWI

*Phương pháp nóng chảy

H 2 SO 4 d -H 2 O, -CO 2

O O

H2/ Pd-C MgO

H3C

COOEt

+ HN

+ H2N

H2N C=O

NH

N H

do kết quả của phản ứng ngưng tụ [14]

N

N H O

1.3.1.2 Tầm quan trọng của pyrimiđin [2]

Pyrimiđin là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn Dị vòng pyrimiđin có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purin

và pteriđin Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng pyrimiđin chưa ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1),…

NH NH

HOOC

axit orotic

Đặc biệt, dị vòng pyrimiđin tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học Nó là bộ khung của các phân tử uracil, cytosine, thymine Đó là những phân tử nằm trong thành phần các nucleotit và axit nucleic

NH NH

O

O

N NH

NH2

O

NH NH

O

O

H3C

5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong axit nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ Có những dược phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimiđin như veronal và lumina

NHNH

OO

O

C2H5

C2H5

NHNHO

hiđroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng hạ sốt mạnh… Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimiđin còn là những dược phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridin (TFT), Bromovinyldesoxyuridin (BVDU), Iododesoxycytidin, Zalcitabin (hay 2’,3’-đidesoxycytidine, DDC), Iđoxuriđin, 5-fluorouracil, Cytarabin)

N NH

I

O

O

O OH

O

O OH

HO

CF3

Iodoxuridin

TFT (trifluridin)

TFT và iođoxuriđin tác dụng tốt trên virut thủy đậu và virut của bệnh zona, herpes

1 và 2, thường được sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc virut

NH

NH O

OF

NH2

Cytarabine

Dùng trong các trường hợp ung thư máu

Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimiđin, là sulfamide có đặc tính kháng khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn

Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới dạng thuốc bột hay thuốc mỡ.Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng khuẩn rất tốt Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt của PAB (axit p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide

N N

H H

R'

N N

H

R

H R'

-H2O

Phản ứng của o-phenylenđiamin với xeton ,- không no là một trong những phương pháp tổng hợp định hướng 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin Phản ứng thường được thực hiện trong metanol, etanol, n-butanol… xúc tác thường dùng là axit

hữu cơ yếu như CH3COOH hoặc bazơ yếu như piperiđin, N,N-đimetylbenzylamin hay

trietylamin [12]

Tác giả [66] sử dụng dung môi phản ứng tổng hợp các

2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin đi từ xeton ,- không no là 2-metoxyetanol, phản ứng được thực hiện

trong lò vi sóng rất tiết kiệm thời gian, hiệu suất cao hơn, đây là những lợi thế của các phương pháp tổng hợp hiện đại ngày nay

* Đi từ xeton

Reddy BM và các cộng sự [55] xuất phát từ phản ứng của các xeton với

o-phenylenđiamin với xúc tác ZnO2 được sunfat hóa, phản ứng thu được với hiệu suất cao (80-96%):

Với xúc tác TCT (2,4,6-triclo-1,3,5-triazin), tiến hành trong dung môi metanol,

nhóm tác giả [43] đã tổng hợp các 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin theo sơ đồ phản

ứng tương tự trên

* Đi từ quinolin cacbanđehit

Basavaraju B và các cộng sự [26] xuất phát từ

2-clo-6-metylquinolin-3-cacbanđehit và o-phenylenđiamin đã tổng hợp được các hợp chất metylquinolin b] [1,5] benzođiazepin, phản ứng được thực hiện trong lò vi sóng:

CH3

* Đi từ β-aminoxeton

Roman G đã tổng hợp được các 2,3-đihyđro-1,5-benzođiazepin bằng phản ứng

cộng đóng vòng của các β-aminoxeton với o-phenylenđiamin khi sử dụng xúc tác bazơ:

R

Ar

* Đi từ α-tetralon

Sharma S đã tổng hợp một số dẫn xuất etoxyphtalimit của tetrahiđro-naphtho

[1,2-e] [1,5]benzođiazepin xuất phát từ α-tetralon và các dẫn xuất thế của benzanđehit [59]:

R

NH 2

NH2

1.3.2.2 Tầm quan trọng của benzođiazepin

Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [22] Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật, thuốc chống lo

âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [60] Hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên cứu chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu

vi và các rối loạn tim mạch [27], [48] Đồng thời, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [35]

Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các chất benzođiazepin còn nhanh chóng trở thành các thuốc được ưa chuộng hơn các bacbiturat tác dụng ngắn, để gây ngủ Trong khi fluazepam được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc ngủ, thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzođiazepin có nửa đời thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam Một số thuốc này được phát hiện đưa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982 Các benzođiazepin khác được bán ngoài thị trường bao gồm halazepam (1981),

quazepam (1985), và midazolam (1985) Trong những nǎm 90, triazolam đã không được người sử dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm

Các benzođiazepin thường được dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình trạng bệnh lý thứ phát như ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy; và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rượu cấp tính Các chất benzođiazepin cũng được dùng để hỗ trợ để giảm các vấn đề cơ xương (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn

co giật do sốt), để giảm lo âu trước khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ, và an dịu thần kinh trong các chǎm sóc tǎng cường (ví dụ midazolam)

Nói chung, benzođiazepin dùng thay thế cho các chất barbiturat, meprobamat

và các thuốc ngủ an thần khác (glutethimide, ethchlorvynol, ) cho tất cả các chỉ định chủ yếu của chúng

1.3.3 Pirazolin

1.3.3.1 Các phương pháp tổng hợp các hợp chất Pirazolin

* Tổng hợp các hợp chất 2-pirazolin sử dụng tác nhân phản ứng điazometan

Phản ứng giữa este của axit cacboxylic ,–không no với điazometan tạo ra sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2-pirazolin Phản ứng này đầu tiên tạo sản phẩm chính

là các hợp chất 1-pirazolin, sau đó chúng tự tautomer hóa tạo sản phẩm bền hơn là pirazolin theo sơ đồ:

2-H COOMe

H MeOOC

CH 2 N 2

N N MeOOC COOMe

1 2

3 4 5

N H N MeOOC COOMe

1 2

3 4 5

Bằng phản ứng giữa xeton α,β- không no với điazometan người ta cũng thu được

sản phẩm chính ban đầu là các hợp chất 1-pirazolin, sau đó chúng xảy ra sự đồng phân hóa dưới tác dụng của nhiệt độ để tạo thành sản phẩm bền hơn về mặt nhiệt động là các hợp chất 2-pirazolin:

CH 2 N 2

N N

Ph

O Ph

N N H

Ph O Ph

Phản ứng của 2-aryliđen-3-phenyl-1-indanon với điazometan thực hiện bởi Mustafa và Hilmy cũng tạo sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2-pirazolin:

C H Ph

* Tổng hợp các hợp chất 2-pirazolin đi từ xeton ,-không no và dẫn xuất của hiđrazin

Theo tài liệu [11]:

Ar - COCH = CH -A r' H2N - NH -R

N NAr

Ar'

R -H2O

Phương pháp này thuận lợi để tổng hợp các dẫn chất kiểu pirazolin Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, metanol khan và xúc tác thường dùng là axit axetic [49],[52], hay trong axit axetic có mặt natri axetat hoặc chiếu xạ siêu âm, hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt từ 76%-96% khi tăng nồng

1,3,5-triaryl-2-độ CH3COONa [33],[39],[45],[46],[61]

Tùy thuộc vào gốc Ar, Ar’ và R tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một giá trị pH xác định Nếu pH quá thấp sẽ làm giảm khả năng phản ứng của các dẫn xuất hiđrazin do tạo muối, nếu pH quá lớn thì khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl trong xeton lại giảm Tốc độ phản ứng còn phụ thuộc vào hiệu ứng không gian và bản chất nhóm thế liên kết với gốc R trong dẫn xuất hiđrazin [33],[46],[47]

Ngoài xúc tác thông dụng là axit hữu cơ ở trên, nhóm nghiên cứu [37] còn sử

dụng xúc tác Amberlyst-15 trong phản ứng của xeton ,- không no với dẫn xuất

hiđrazin tạo 1,3,5-triarylpirazolin với hiệu suất tốt (56-65%) Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi toluen khan

Cơ chế phản ứng được các tác giả đưa ra như sau:

O

Ar' RNHNH2 Ar

N Ar'

HN R

O S O

O polymer

Ar

N Ar'

HN R H

O

O polymer

N R H

H

O S O

O

polymer

+

Ưu điểm của xúc tác Amberlyst-15 là có tính chọn lọc lập thể cao, rẻ tiền, không

độc hại và dễ xử lý, có thể tái sử dụng lại xúc tác này 4-5 lần sau khi rửa với toluen

1.3.3.2 Tầm quan trọng của hợp chất Pirazolin [5], [19], [24], [50], [57], [62], [63]

Dị vòng 2-pyrazolin là một vòng không phẳng 5 cạnh, gồm 2 nguyên tử nitơ, trong đó có một nguyên tử nitơ liên kết đôi với nguyên tử cacbon Đây chính là nguyên nhân làm cho hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazolin có khả năng phát quang Các hợp chất kiểu 1,3,5-triaryl-2-pyrazolin còn có thể dùng làm điot phát quang và là chất vận chuyển các lỗ trống trong vật liệu bán dẫn ứng dụng trong pin mặt trời Điot phát sáng hữu cơ đã tạo nhiều sản phẩm ứng dụng cho ngành công nghiệp điện tử và đang dần thay thế tinh thể lỏng trong công nghệ hiển vi (màn hình, panel quảng cáo, poster )

Nhóm nghiên cứu [5] tiến hành tổng hợp và khảo sát tính chất quang của các hợp chất thu được bằng phổ huỳnh quang của các chất ở trạng thái rắn Kết quả cho thấy, các chất chứa dị vòng 2-pyrazolin đều phát quang trong vùng khả kiến 425- 580

nm (vùng ánh sáng xanh → vàng) khi được kích thích với bước sóng thích hợp Các nhóm thế đẩy hay hút electron ở vị trí 1, 3 và 5 trong vòng 2-pyrazolin ảnh hưởng đến cực đại và cường độ phát quang của các hợp chất này

Chương 2 THỰC NGHIỆM

O OH

N

O

O O

OH

NH

H2N NH2 HCl NaHCO3

N

CH3O

O N

NH Ar

diphenylete

1/ NaOH 2/ HCl

Etanol Reflux

O

N

NH Ar

N C

Ar

2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION (giai đoạn 1)

O

OH O

Dụng cụ: Bình cầu đáy tròn 250 ml, cột vigrơ, sinh hàn thẳng, bếp điện, phễu lọc chân không

Hóa chất: N-metylalanin, đietylmalonat, điphenylete, đioxan

Cách tiến hành: Cho vào bình cầu đáy tròn cỡ 250 ml: 10,7 ml N-metylalanin,

32 ml đietylmalonat và 50 ml điphenylete Lắp cột Vigrơ 20 cm và sinh hàn thẳng đun sôi hỗn hợp phản ứng khoảng 5h, đồng thời cất loại etanol ra khỏi hỗn hợp phản ứng cho tới khi không còn etanol sinh ra nữa Để nguội hỗn hợp phản ứng đến khi có kết tủa tạo thành, rồi thêm vào hỗn hợp 50 ml đioxan và ete để loại hết điphenylete Sản phẩm thu được là tinh thể ánh kim, màu vàng và có tonc= 2200C Theo tài liệu [10], hợp chất này có nhiệt độ nóng chảy 220 - 2210C

2.3 TỔNG HỢP 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON

(giai đoạn 2)

N O

H2C

OH OH OH

Dụng cụ: Bình cầu đáy tròn, sinh hàn hồi lưu, bếp điện, phễu lọc chân không Hóa chất: piranoquinolin, grixerol, NaOH, HClđặc, etanol

Cách tiến hành: Cho vào bình cầu huyền phù của 25g piranoquinolin tổng hợp được ở trên (0,103 mol) trong 321 ml grixerol và 32,1 ml dung dịch NaOH 40% (0,515 mol) Đun sôi hỗn hợp phản ứng trong vòng 1h Để nguội rồi rót vào 642 ml nước lạnh

Trung hòa dung dịch bằng 51 ml HCl đặc cho đến khi kết tủa tách ra hoàn toàn ( đến môi trường axit) Lọc hút và rửa sạch kết tủa bằng nước Làm khô ở nhiệt độ 80oC và sau đó kết tinh lại bằng dung môi etanol

2.4 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3)

Dụng cụ: Bình cầu đáy tròn, sinh hàn hồi lưu, bếp điện, phễu lọc chân không, sắc kí bản mỏng

Hóa chất: 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on, piperiđin, etanol, anđehit thơm, N,N-đimetylfomamit (DMF)

CH3

Cách tiến hành: Đun sôi hồi lưu suốt 40-60h (tùy thuộc vào bản chất của anđêhit)

hỗn hợp của 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on với anđehit thơm theo tỉ lệ mol

1:1 trong dung môi etanol và 4 giọt piperiđin làm xúc tác Lúc đầu khi đun phản ứng tan hết, sau đó sản phẩm phản ứng được tạo thành và tách ra ở dạng kết tủa khi đang nóng Lọc hút ngay khi còn nóng, kết tủa tách ra có thể kết tinh lại từ hỗn hợp dung

môi N,N-đimetylfomamit:etanol (1:1) đến khi trên sắc kí bản mỏng silicagel cho một

Cl

OH

2.4.5 Tổng hợp 3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi- N -metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon

Từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on (1,6275g; 7,5.10-3mol), p-metoxi

benzanđehit (1,020g; 7,5.10-3mol) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng với hiệu suất (70%)

Xeton α,β-không no thu được:

NOH

CH3

OCOCH=CH OCH3

Cl