Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện K

Trong sự vắngmặt của sàng lọc, ung thư vú thứ hai có thể được chẩn đoán muộn hơn vàđược phân loại như ung thư vú hai bên không đồng thời.. Một nghiên cứutại Thụy Điển cho thấy nguy cơ un

PHAN THANH DƯƠNG

Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú

hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện K

Chuyên ngành : Ung thư

Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội; Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoa phòng Bệnh viện K, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong toàn bộ quá trình học tập.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, khoa Ngoại B, khoa Nội 5 Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới :

PGS - TS Nguyễn Văn Hiếu - Nguyên Trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, PGS - TS Lê Văn Quảng - Trưởng Bộ môn Ung thư, PGS - TS Vũ Hồng Thăng - Phó Trưởng Bộ môn Ung thư là những người

đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và cho tôi những lời khuyên bổ ích giúp tôi hoàn thành luận văn này.

TS Lê Hồng Quang - Trưởng khoa Ngoại B - Bệnh viện K Người thầy

đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn đã giúp đỡ, động viên và đóng góp những ý kiến qúy báu trong quá trình hoàn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục, yêu thương tôi để tôi có được ngày hôm nay, xin cảm ơn tới toàn thể gia đình, bạn bè, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 12 tháng 09 năm 2017

Học viên Phan Thanh Dương

Tôi là Phan Thanh Dương, học viên bác sĩ nội trú khóa 39 Trường Đạihọc Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy: TS Lê Hồng Quang

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 12 tháng 09 năm 2017

Học viên

Phan Thanh Dương

(Ủy ban Liên kết chống Ung thư Hoa Kỳ)ASCO American Society of Clinical Oncology

BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System

BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BRCA1 Breast cancer 1

BRCA2 Breast cancer 2

CA 15-3 Carbohydrate antigen 15-3 (Kháng nguyên carbohydrate 15-3)CAP College of American Pathologists

CHEK 2 Checkpoint kinase 2

ER Estrogen receptor (Thụ thể Estrogen)

FISH Fluorescence in situ hybridization

(Phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang)H&E Hematoxyli & Eosin

Her2 Human Epidermal Growth factor receptor 2

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ở người 2)

HR Hazard ratio

IHC Immunohistochemistry (Hóa mô miễn dịch)

IRR Incidence rate ratio (Tỷ lệ xuất độ)

MRI Magnetic Resonnace Imaging (Cộng hưởng từ)

NSABP National Sủgical Adjuvant Breast and Bowel Project

(Dự án quốc gia điều trị bổ trợ ung thư vú và ruột của Hoa Kỳ)

OR Odds ratio (Tỷ suất chênh)

PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography

(Chụp Positron cắt lớp)

PR Progesteron receptor (Thụ thể Progesteron)

RR Relative risk (Nguy cơ tương đối)

SEER Surveillance, Epidemiology, and End – Results

(Theo dõi, Dịch tễ học và Kết quả cuối)SIR Standardized incidence ratios (Tỷ lệ mắc chuẩn)

TNM Tumor - Node – Metastasis (Khối u - Hạch - Di căn)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

95% CI 95% Confidence interval (Khoảng tin cậy 95%)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vài nét về lịch sử 3

1.2 Khái niệm ung thư vú hai bên 3

1.3 Phân loại ung thư vú hai bên 4

1.4 Tình hình dịch tễ 5

1.5 Bệnh sinh ung thư vú 7

1.6 Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên 8

1.7 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú hai bên 13

1.7.1 Đặc điểm lâm sàng 14

1.7.2 Đặc điểm cận lâm sàng 15

1.8 Chẩn đoán ung thư vú ung thư vú hai bên 17

1.8.1 Chẩn đoán xác định 17

1.8.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh 17

1.8.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 17

1.9 Điều trị ung thư vú 19

1.9.1 Điều trị phẫu thuật 19

1.9.2 Điều trị tia xạ 19

1.9.3 Điều trị hệ thống 20

1.10 Tóm lược tình hình nghiên cứu ung thư vú hai bên 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Xác định cỡ mẫu nghiên cứu 26

2.2.5 Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá trong nghiên cứu 28

2.2.6 Xử lý số liệu 30

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Đặc điểm chung 32

3.1.1 Tuổi 32

3.1.2 Phân bố theo nhóm tuổi 32

3.1.3 Tiền sử gia đình 33

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 33

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 33

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 36

3.3 Đánh giá kết quả điều trị 46

3.3.1 Phương pháp điều trị 46

3.3.2 Đánh giá tái phát 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung 53

4.1.1 Phân bố theo tuổi 53

4.1.2 Tiền sử gia đình 54

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 54

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 54

4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 57

4.3 Đánh giá kết quả điều trị 66

4.3.1 Phương pháp điều trị 66

4.3.2 Đánh giá tái phát 68

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 74

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Giới hạn thời gian để phân loại ung thư vú hai bên 4 theo các tác

giả 4

Bảng 1.2 Tỷ lệ ung thư vú hai bên theo các nghiên cứu 7

Bảng 1.3 Một số phác đồ hóa chất bổ trợ thường dùng 21

Bảng 1.4 Các thuốc điều trị nội tiết 22

Bảng 3.1 Tuổi trung bình ung thư vú hai bên 32

Bảng 3.2: Tiền sử gia đình 33

Bảng 3.3: Vị trí ung thư vú nguyên phát thứ nhất 34

Bảng 3.4: Vị trí u trong vú 34

Bảng 3.5: Kích thước ung thư vú hai bên 35

Bảng 3.6 Số lượng u 36

Bảng 3.7: Đặc điểm X-quang vú 2 bên 36

Bảng 3.8: Đặc điểm u trên X-quang tuyến vú 37

Bảng 3.9: Đặc điểm tế bào học ung thư vú hai bên 38

Bảng 3.10: Đặc điểm mô bệnh học ung thư vú hai bên 38

Bảng 3.11 Sự tương quan mô bệnh học giữa hai bên 39

Bảng 3.12: Tình trạng thụ thể nội tiết 39

Bảng 3.13 Sự biểu lộ quá mức Her-2/neu 40

Bảng 3.14 Phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch 40

Bảng 3.15: Sự thay đổi tình trạng thụ thể nội tiết và sự biểu lộ quá mức Her-2/neu 41 Bảng 3.16 Sự tương đồng theo phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch 42

Bảng 3.17: Giai đoạn ung thư vú hai bên 43

Bảng 3.18 Tuổi mắc ung thư vú nguyên phát thứ hai theo ER 43

Bảng 3.19 Khoảng thời gian giữa hai lần ung thư theo ER 44

Bảng 3.22: Tỷ lệ tái phát ung thư vú hai bên theo thời gian 47Bảng 4.1 Khoảng thời gian phát hiện ung thư vú thứ hai theo các nghiên cứu 55Bảng 4.2 Tỷ lệ sống thêm không bệnh cuả bệnh nhân ung thư vú trong

nghiên cứu của các tác giả trong nước 71

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ)

tại các khu vực trên thế giới 6 Biểu đồ 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 32 Biểu đồ 3.2 Khoảng thời gian phát hiện ung thư vú thứ 2 33 Biểu đồ 3.3: So sánh sự tương đồng về các thông số mô học của ung thư vú

hai bên giữa ung thư vú hai bên đồng thời và không đồng thời 44 Biểu đồ 3.4: So sánh sự tương đồng về thụ thể nội tiết và Her-2/neu giữa ung

thư vú hai bên đồng thời và không đồng thời 45 Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm không bệnh theo loại ung thư vú hai bên 48 Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm không bệnh theo nhóm tuổi 49 Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm không bệnh theo khoảng thời gian phát

hiện ung thư vú thứ hai 50 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng di căn hạch 51 Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm không bệnh theo tình trạng ER ung thư vú

nguyên phát thứ nhất 52

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR,

Her-2/neu và Ki-67 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ nhiều nước trênthế giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới [1].Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.671.000 ca mới mắc

và có 522.000 phụ nữ tử vong do ung thư vú Tại Mỹ năm 2011, khoảng233.000 ca mới mắc và 44.000 ca tử vong vì ung thư vú [1] Tại Việt Nam,

có 11.067 trường hợp mới mắc, chiếm 20,3% trong số các ung thư ở nữ giới,trong đó có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13% Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

là 23/100.000 dân [1] Ung thư vú hai bên gặp ở 4 – 20% bệnh nhân ung thư

vú nguyên phát được phẫu thuật [2] Năm 1921, nhóm bệnh nhân ung thư vúhai bên đầu tiên đã được Kilgore báo cáo [3] Khi xuất hiện tổn thương ungthư tại vú đối bên, rất khó để phân biệt đó là tổn thương di căn hay là ungthư nguyên phát thứ hai Năm 1984, Chaudary và cộng sự đã đề xuất tiêuchuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai, và đưa ra hướng phânbiệt dựa vào tiêu chuẩn giải phẫu bệnh [4] Những nguy cơ liên quan vớiung thư vú hai bên bao gồm: ung thư vú có tính gia đình, ung thư vú trẻ tuổi,ung thư vú đa ổ và tiếp xúc tia xạ [5]

Về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, trong ung thư vú hai bên, cácnghiên cứu trên thế giới cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa ung thư

vú phải và trái So với ung thư vú một bên, ung thư vú hai bên đồng thờithường biểu hiện khối u nhỏ hơn, thể tiểu thùy xâm nhập hay gặp hơn, độ môhọc thấp hơn, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao hơn và sự bộc lộ quá mứcKi67 thấp hơn [6]

Hiện nay, còn nhiều tranh luận về khía cạnh sinh học và phương phápđiều trị ung thư vú hai bên [7], [8] Điều quan trọng là xác định ung thư vúđối bên là tổn thương di căn hay nguyên phát Trong thực hành, hầu hết các

nhà lâm sàng điều trị theo hướng tổn thương hai bên nguyên phát và cũngchưa có một báo cáo rõ ràng nào đánh giá kết quả của chiến lược điều trị này.Một vài bài báo cho thấy tiên lượng của ung thư vú hai bên xấu hơn so vớiung thư vú một bên [9], [10], [11], [12], [13].

Tại Việt Nam, hiện chưa có một báo cáo nào về đặc điểm cũng như kếtquả điều trị ung thư vú hai bên Từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu:

1) Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I,II tại Bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017 2) Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú hai bên giai đoạn I, II tại Bệnh viện

K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 Vài nét về lịch sử

Ung thư vú được ghi nhận từ khoảng 3000 năm trước công nguyên.Trường hợp sớm nhất về ung thư vú hai bên được mô tả bởi WilliamNisbet năm 1800, tuy nhiên chủ đề này không được quan tâm cho đến tận thế

kỷ XX [14]

Năm 1921, Kilgore báo cáo nhóm bệnh nhân ung thư vú hai bên đầutiên [3] Kể từ đó, có rất nhiều nghiên cứu về tỷ lệ, yếu tố nguy cơ và tiênlượng ung thư vú hai bên được tiến hành

Năm 1984, Chaudary đã đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vúnguyên phát thứ hai [4] Tiêu chuẩn này hiện nay vẫn được áp dụng trong cácnghiên cứu và ứng dụng lâm sàng

1.2 Khái niệm ung thư vú hai bên

Ung thư vú đối bên là ung thư vú nguyên phát thứ hai hoặc là tổnthương di căn của ung thư nguyên phát đầu tiên Chaudary và cộng sự đã đềxuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai bao gồm:

1 Có bằng chứng của sự thay đổi tại chỗ ở vú đối bên.

2 Khối u ở vú đối bên được coi là tổn thương nguyên phát mới nếu môbệnh học khác biệt với khối u vú nguyên phát thứ nhất

3 Ung thư ở vú thứ hai được coi là một tổn thương nguyên phát mới nếu

độ mô học cao hơn tổn thương ban đầu

4 Nếu không có sự khác biệt về mô bệnh học, tổn thương vú đối bênđược coi là một tổn thương độc lập khi không có bằng chứng của di căn tạichỗ, tại vùng và di căn xa của khối u vú cùng bên [4]

1.3 Phân loại ung thư vú hai bên

Ung thư vú hai bên được phân thành ung thư vú hai bên đồng thời vàkhông đồng thời Năm 1971, Haagensen đưa ra khái niệm về khoảng thời giangiữa hai lần xuất hiện khối u [15] Khoảng thời gian này thay đổi theo quanniệm của từng tác giả, từ 1 tháng, đến 5 năm [16], [17], [18] Tại Argentina,Uriburu định nghĩa ung thư vú hai bên đồng thời khi khối u thứ hai xuất hiệntrong vòng 12 tháng [19] Một số nhà lâm sàng khác cũng đồng ý với quanđiểm này, nhưng định nghĩa này không phải là tiêu chuẩn, và một số tác giảkhác đề nghị khoảng thời gian ngắn hơn

Bảng 1.1 Giới hạn thời gian để phân loại ung thư vú hai bên

theo các tác giả [20]

Cùng một thời điểm Kilgore; Robins and Berg; Leis

1 tháng Prior and Waterhouse ; Healey; Gollamudi; Yeatm an

3 tháng Carmichael; Intra; Hartman

và được chẩn đoán dựa vào kết quả của chẩn đoán hình ảnh Trong sự vắngmặt của sàng lọc, ung thư vú thứ hai có thể được chẩn đoán muộn hơn vàđược phân loại như ung thư vú hai bên không đồng thời Tỷ lệ ung thư vú haibên phụ thuộc lớn vào sự phát triển của chẩn đoán hình ảnh Nhiều nghiên

cứu khác nhau đánh giá sự phổ biến của ung thư vú đối bên được phát hiệnbằng chụp cộng hưởng từ (MRI) là 2 – 6% [21], [22], [23] Kết quả của mộtphân tích lớn cho thấy rằng khi sàng lọc dựa trên MRI, ung thư vú đối bênđược tìm thấy ở 4% trong số 3253 bệnh nhân, 2/3 là ung thư xâm nhập và 1/3

là thể nội ống [21]

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ung thư vú hai bên được xác định làđồng thời khi ung thư vú đối bên được xác định trong vòng 6 tháng sau ungthư vú đầu tiên Ung thư vú đối bên chẩn đoán trên 6 tháng được định nghĩa làung thư vú không đồng thời

1.4 Tình hình dịch tễ

Ung thư vú là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới Theo sốliệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trườnghợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25,1% trong tổng số các loại ungthư Tỷ lệ mắc ung thư vú có sự khác biệt nhau theo các vùng địa lý khác nhau

Tỷ lệ mắc ung thư vú thấp nhất ở Trung Phi với 26,8/100.000 dân, trong khi đó,

ở Bắc Mỹ tỷ lệ này là cao nhất với 91,6/100.000 dân Tử vong do ung thư vúđứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư (522.000 trường hợp), nhưng nếu chỉtính đến các ung thư ở nữ giới thì ung thư vú là nguyên nhân gây tử vong hàngđầu ở các nước kém phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng hàngthứ 2 ở các nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi[1]

Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trong sốcác bệnh ung thư ở nữ giới, tỷ lệ mắc mới của ung thư vú là cao nhất với23/100.000 dân và tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 3 với 9,9/100.000 sau ung thưphổi và ung thư gan [1]

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ) tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1].

Trong y văn, tỷ lệ ung thư vú hai bên chiếm từ 2 đến 11% trong sốbệnh nhân ung thư vú [24]

Bảng 1.2 Tỷ lệ ung thư vú hai bên theo các nghiên cứu

[13], [10], [25], [26], [27]

Tác giả Năm báo cáo Tỷ lệ (%)

1.5 Bệnh sinh ung thư vú

Đa số trường hợp ung thư vú xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lótmặt trong thùy hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú Các ung thư xuất phát từ cácthành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp Do vậy, khi nhắc đến ung thư vú

là nói đến ung thư biểu mô của vú Các tế bào biểu mô này bị ung thư hóa,nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Ban đầu, các tế bào nhân lênnhưng chưa phá vỡ màng đáy Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn này,người ta gọi là ung thư biểu mô tại chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màngđáy, trở thành ung thư xâm nhập Từ ổ ung thư nguyên phát, bệnh lan rộngbằng các cách sau:

 Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnhhình sao đặc trưng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim X-quang vú.Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu

 Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn

bộ vú, điển hình là ung thư vú thể viêm

 Theo đường bạch huyết: thông qua mạng lưới mạch bạch huyết dàyđặc, ung thư vú lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí haygặp bởi đây là vị trí chính dẫn lưu bạch huyết của vú Từ đây tế bàoung thư tiếp tục đi lên các hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch.Các hạch vú trong cũng thường bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất

 Theo đường máu: thường tới xương, phổi, gan, não Khoảng 20 – 30%

các bệnh nhân hạch nách âm tính nhưng có di căn xa chứng tỏ di căntheo đường máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này [28].

1.6 Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên

Hiểu biết về nguy cơ của ung thư vú đối bên còn rất ít Một nghiên cứutại Thụy Điển cho thấy nguy cơ ung thư vú đối bên tại thời điểm 10 năm sauchẩn đoán ung thư vú một bên là 8% ở những bệnh nhân không sử dụngTamoxifen [29] Một nghiên cứu khác lại cho thấy nguy cơ ung thư vú haibên không đồng thời khoảng 0,4% sau 30 năm theo dõi [30] Trong mộtnghiên cứu tương tự khác tại Hà Lan, nguy cơ ung thư vú đối bên sau 6 nămtheo dõi trung bình là 0,4%/năm [31] Tổng hợp từ 16 nghiên cứu thuần tập,nguy cơ ung thư vú đối bên hàng năm là 0,4-0,8% [24] Tỷ lệ nguy cơ ung thư

vú đối bên này phụ thuộc rất nhiều yếu tố:

Tuổi của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán

Nghiên cứu tại Thụy Điển cho thấy phụ nữ mắc ung thư vú từ 30-34 tuổi

có nguy cơ ung thư vú đối bên cao hơn phụ nữ đã mãn kinh [32] Một nghiêncứu cộng đồng tại Hà Lan cho kết quả tỷ lệ mắc chuẩn hóa của ung thư vú đốibên là 11,4 ở phụ nữ dưới 35 tuổi và 1,5 ở phụ nữ từ 60 tuổi trở lên [31] Ởnhững bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, tỷ lệ nguy cơ (HR:hazard ratio) cho nguy cơ ung thư vú đối bên cao hơn ở phụ nữ dưới 30 tuổitại thời điểm chẩn đoán đầu tiên (43,8; 95% CI: 27,1-66,9) so với phụ nữ 70tuổi (1,85; 95% CI :1,71-1,96) [33] Như vậy, tuổi mắc ung thư vú càng trẻcàng có nguy cơ cao ung thư vú đối bên

Tiền sử gia đình

Phụ nữ không có đột biến BRCA1 và BRCA2, tiền sử gia đình có ngườimắc ung thư vú một bên hay hai bên cũng có nguy cơ phát triển ung thư vúđối bên Một câu hỏi đặt ra là tiền sử gia đình có ung thư vú hai bên liệu có làyếu tố nguy cơ cao hơn ung thư vú một bên Trong một nghiên cứu mới đây,tất cả đối tượng tham gia nghiên cứu đều không biết tình trạng đột biến, 45

người có tiền sử gia đình ung thư vú ở thế hệ thứ nhất và thứ hai nguy cơ ungthư vú đối bên tăng gấp 3 lần (OR: 2,8; 95% CI: 1,6–4,9) [34] Trong nghiêncứu loại bỏ phụ nữ ung thư vú hai bên có đột biến BRCA1 hay BRCA2, phụ

nữ có tiền sử trong gia đình có người ung thư vú tăng nguy cơ ung thư vú đốibên, đặt biệt ở phụ nữ trẻ tuổi [35] Đặc biệt, phụ nữ được chẩn đoán ung thư

vú lần đầu ở tuổi ≤ 55 và có mẹ hay chị em gái mắc ung thư vú, nguy cơ ungthư vú hai bên sau 10 năm là 15,6%, tăng 3 lần so với phụ nữ không có tiền

sử gia đình [35]

Các yếu tố nguy cơ kinh điển

Một vài yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ ung thư vú đối bên được chỉ ra trongnghiên cứu WECARE [36], [37], [38], [39], [40] Kinh nguyệt lần đầu từ 13tuổi trở lên (OR: 0,78; 95% CI: 0,62–0,97), mang thai 2-3 lần (OR: 0,63; 95%CI: 0,45– 0,87) đều là các yếu tố bảo vệ [36], [37] Thường xuyên uống rượubất kỳ số lượng đều tăng đáng kể nguy cơ ung thư vú đối bên (OR: 1,3; 95%CI: 1,0–1,6) Hút thuốc lá không làm tăng nguy cơ [38] Không sử dụnghormone thay thế cũng như không sử dụng thuốc tránh thai là các yếu tố nguy

cơ ung thư vú đối bên [39] Béo phì (BMI >30kg/m2) là yếu tố nguy cơ ungthư vú đối bên trong những bệnh nhân mãn kinh có thụ thể Estrogen (ER:Estrogen receptor) âm tính ở khối u nguyên phát (RR: 5,64; 95% CI: 1,76–18,1), khi so sánh với phụ nữ có chỉ số khối cơ thể bình thường hay thấp hơn(BMI ≤25 kg/m2) [40] Tuy nhiên, trong những phụ nữ chưa mãn kinh hoặc

đã mãn kinh có ER (+) không có mối liên quan giữa BMI và nguy cơ ung thư

vú đối bên [40]

Các tổn thương lành tính của tuyến vú

Giả sử rằng ung thư vú hai bên có thể dự đoán trước được trên các nhómbệnh nhân có nguy cơ cao mà các bệnh lý lành tính là tổn thương tiền ung thư

vú, vậy thì các bệnh lý lành tính sẽ thường gặp trên nhóm ung thư vú hai bên

hơn là nhóm bệnh nhân mắc ung thư vú một bên Điều này không đúng vớithực tế Ví dụ, một nghiên cứu thất bại trong việc chứng minh rằng ung thư biểu

mô thể nội ống lan rộng là đặc điểm riêng hay gặp trong ung thư vú hai bên [6]

Mô vú tăng đậm độ là yếu tố nguy cơ cho cả ung thư vú và ung thư vú tái pháttại chỗ, tuy nhiên điều đó chưa được chứng minh là yếu tố nguy cơ của ung thư

vú đối bên [41], [42] Mặt khác, giảm mật độ mô vú sau thời điểm chẩn đoánung thư thứ nhất thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh hoặc sử dụngTamoxifen đều làm giảm nguy cơ ung thư vú ở bên còn lại [43]

Mô bệnh học

Có 2 câu hỏi được đặt ra: thứ nhất là liệu nguy cơ ung thư vú đối bên cóphụ thuộc vào mô bệnh học của khối u nguyên phát, thứ hai là khi nào ungthư vú đối bên giống nhau về đặc điểm mô bệnh học, thụ thể nội tiết và độtbiến gen Kết quả từ nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư vú đối bênthường gặp với thể tiểu thùy xâm nhập hơn là thể ống xâm nhập [6], [31],[44] Những nghiên cứu này so sánh giữa đặc điểm mô bệnh học của ung thư

vú một bên so với ung thư vú hai bên và nghiên cứu tiến cứu trên nhữngnhóm bệnh nhân gồm nhiều loại mô bệnh học khác nhau Tăng nguy cơ ungthư vú đồng thời bên đối diện thường gặp trong thể tiểu thùy xâm nhập [31].Trên thực tế, 15% ung thư vú hai bên đồng thời là thể tiểu thùy xâm nhập sovới 9% trong ung thư vú một bên (p = 0,001) [6] Điều này chưa thật rõ ràngkhi ở ung thư vú hai bên không đồng thời Trong một nghiên cứu hồi cứu2.855 bệnh nhân ung thư vú một bên được theo dõi sau 7 năm, nguy cơ ungthư vú đối bên là 20,9% với thể mô bệnh học là tiểu thùy xâm nhập so với11,2% thể mô bệnh học là ống xâm nhập [44], [45] Nhiều nghiên cứu chothấy nguy cơ ung thư vú đối bên thường gặp ở nhóm ER âm tính hơn là nhóm

ER dương tính Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có ER dương tính được điều trịTamoxifen, và nhóm ER âm tính thì không điều trị Điều trị Tamoxifen làm

giảm nguy cơ ung thư vú đối bên do vậy kết quả trên cần có sự điều chỉnh lạivai trò của Tamoxifen với ung thư vú đối bên Trong một nghiên cứu lớn chothấy tình trạng HER-2/NEU không có vai trò trong dự báo nguy cơ ung thư

vú đối bên, trong khi một số nghiên cứu khác ghi nhận Her-2/neu dương tínhtrong 71% của 13 trường hợp ung thư vú hai bên và 35% trong 101 trườnghợp ung thư vú một bên (p<0,001) [46]

Sự phù hợp mô học

Nhiều nghiên cứu cho thấy luôn luôn có tỉ lệ phù hợp lớn trong ung thư

vú hai bên về tình trạng ER [33], [46], [47], [48], [49], [50] Hầu hết đều lànghiên cứu tiến cứu sử dụng dữ liệu của SEER Các nhà nghiên cứu đãchứng minh rằng trên các bệnh nhân ung thư vú nguyên phát thứ nhất có thụthể nội tiết âm tính thì nguy cơ ung thư thứ hai có tình trạng thụ thể nội tiết

âm tính lớn hơn gấp 10 lần (SIR: 9,8; 95% CI: 9,0–10,7), trong khi đó nguy

cơ thụ thể nội tiết dương tính chỉ là 2 lần (SIR: 1,8; 95% CI: 1,8–2,1) Dữliệu đối với bệnh nhân ung thư vú nguyên phát thứ nhất có ER dương tính khóđánh giá hơn do vai trò của điều trị Tamoxifen Kết quả trên dựa trên nhómkhông điều trị Tamoxifen nghiên cứu trên 30.617 bệnh nhân ung thư vú haibên từ dữ liệu SEER cho thấy có sự phù hợp về tình trạng ER (OR: 7,6; 95%CI: 7,0–8,4) [51] Sự phù hợp này là lớn nhất trong nhóm ung thư vú hai bênchẩn đoán trong vòng 1 tháng và tỉ suất chênh là 3,7 trong chẩn đoán sau ≥ 10năm Sự phù hợp này cũng được nhận thấy đối với sự biểu lộ thụ thểProgesterone (PR: Progesterone receptor) (OR: 4,2; 95% CI: 3,9–4,6) và độ

mô học cũng như dưới típ mô bệnh học tuy nhiên với OR thấp hơn Nhómbệnh nhân nữ < 50 tuổi có sự phù hợp về tình trạng ER lớn hơn nhóm bệnhnhân > 50 tuổi [51] Sự phù hợp về ER thường gặp trong nhóm bệnh nhân cóđột biến BRCA1 hoặc BRCA2 [52] Không có nghiên cứu nào cho thấy có sựphù hợp về đột biến gen p53 giữa các nhóm bệnh nhân [52]

Tóm lại có thể kết luận rằng có sự phù hợp về đặc điểm mô học của ung

thư vú hai bên tuy nhiên sự phù hợp này chưa đủ lớn để kết luận là do ung thư

vú một bên di căn sang bên còn lại hơn nữa các yếu tố phù hợp cũng khôngphải là yếu tố nguy cơ của ung thư vú đối bên, chỉ có thể mô bệnh học là tiểuthùy xâm nhập là yếu tố nguy cơ của ung thư vú hai bên tuy nhiên nó có giátrị nhiều trong ung thư vú hai bên đồng thời hơn là trong ung thư vú hai bênkhông đồng thời

Đột biến gen

BRCA1 và BRCA2

Người mang đột biến BRCA nguy cơ ung thư vú đối bên khoảng2,5%/năm, hay gần 36% sau 15 năm theo dõi kể từ thời điểm chẩn đoán [53],[54] Mang đột biến BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ ung thư vú đối bênlần lượt là 4,5 và 3,4 lần [55] Một vài yếu tố ảnh hưởng ung thư vú đối bên ởnhững bệnh nhân có đột biến BRCA1 và BRCA2 bao gồm tuổi mắc bệnh,tiền sử gia đình, phẫu thuật cắt buồng trứng, điều trị Tamoxifen [53], [54],[56], [57], [58].Trong một nghiên cứu lớn ở những phụ nữ mang đột biếnBRCA1 tại Đức, nguy cơ tích lũy ung thư vú đối bên sau 25 năm theo dõi là63% ở phụ nữ dưới 40 tuổi, so với 20% ở phụ nữ trên 50 tuổi [56]

CHEK2

Đột biến CHEK2 gặp ở 1% phụ nữ châu Âu [59] Trong nghiên cứuWECARE, chỉ 7/708 (1,0%) phụ nữ ung thư vú hai bên và 10/1.396 (0,7%)phụ nữ ung thư vú một bên mang đột biến này [60]

Ảnh hưởng của các phương pháp điều trị

Nhiều phương pháp điều trị trong ung thư vú có tác dụng làm giảm nguy

cơ ung thư vú đối bên bao gồm điều trị nội tiết Tamoxifen, kháng Aromatase,hóa chất, tia xạ [29], [61], [62], [63], [64] Cả Tamoxifen và kháng Aromataseđều có tác dụng làm giảm ung thư vú đối bên Điều trị Tamoxifen với liềukhuyến cáo làm giảm 50% nguy cơ ung thư vú đối bên và có tác dụng ít nhất

trong 15 năm [29], [61] Trong một nghiên cứu tại Hà Lan, điều trị nội tiếtlàm giảm 43% nguy cơ ung thư vú đối bên (HR: 0,57; p<0,001), kết quả cũngtương tự khi điều trị bằng nhóm kháng Aromatase [62] Kết quả này thu đượchầu hết trên nhóm bệnh nhân sử dụng Tamoxifen hoặc kháng Aromatasetrong 5 năm, tuy nhiên điều trị trong thời gian ngắn hơn cũng có hiệu quả làmgiảm tỉ lệ ung thư vú đối bên Nghiên cứu của Thụy Điển cho thấy không có

sự khác biệt về tỉ lệ giảm nguy cơ ung thư vú đối bên trên nhóm bệnh nhânđiều trị Tamoxifen trong 2 năm cũng như 5 năm [29] Một nghiên cứu kháctại Thụy Điển cho thấy điều trị Tamoxifen trong 2 năm làm giảm 50% nguy

cơ ung thư vú đối bên Theo phân tích dưới nhóm, hiệu quả này thường gặp ởnhóm phụ nữ dưới 40 tuổi (HR: 0,09; p = 0,02) [63]

Xạ trị có là yếu tố nguy cơ ung thư vú hai bên? Hiện nay có rất ít bằngchứng ủng hộ cho quan điểm này Theo nghiên cứu về ung thư vú đối bên từ

1975 đến 1983 cho thấy điều trị tia xạ trong ung thư vú nguyên phát khônglàm tăng nguy cơ ung thư vú đối bên (OR: 0,9; 95% CI: 0,6–1,4) và ngược lạitia xạ là yếu tố bảo vệ ung thư vú đối bên (OR: 0,3; 95% CI: 0,1–0,7) [34],[36] Nghiên cứu Dutch cũng chứng minh rằng hóa chất là yếu tố bảo vệ trongung thư vú đối bên nhưng thời gian có tác dụng bảo vệ không kéo dài (HR:0,79; p = 0,003) [31] Theo phân tích gộp của nhóm cộng tác về ung thư vúgiai đoạn sớm, điều trị hóa chất và nội tiết có tác dụng làm giảm nguy cơ ungthư vú đối bên [64] Không có sự khác biệt giữa các phác đồ hóa chất trongviệc làm giảm nguy cơ ung thư vú đối bên

1.7 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú hai bên

Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng bao gồm các biểu hiện của từngbên vú tổn thương giống như ung thư vú một bên

1.7.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú rất đa dạng.

- Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh ung thư

vú là có khối u Ung thư vú mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn Giai đoạncuối u đã xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực thì di động hạn chế thậmchí không di động Vị trí khối u thường 1/4 trên ngoài 40,9% [28], [65]

- Thay đổi da trên vị trí khối u: Dính da là một đặc điểm lâm sàng quantrọng để chẩn đoán ung thư vú Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam,gây vỡ loét chảy máu, chảy dịch Ung thư vú có thể làm cho da vú ở vị trí trênkhối u đỏ lên và nóng tại chỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam, có khinóng đỏ toàn bộ vú ở ung thư vú thể viêm

- Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xungquanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một sốtrường hợp ung thư vú (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩnđoán nhầm là chàm

- Chảy dịch đầu vú: ung thư vú đôi khi gây chảy dịch đầu vú Một sốtrường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy cóthể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu Trong số bệnhnhân có chảy dịch đầu vú thì chỉ có 5% là bệnh ung thư vú còn lại là các bệnhlành tính tuyến vú gây ra và trong số bệnh nhân bị ung thư vú thì có 2,6% là

có chảy dịch đầu vú kèm theo khối u vú [66]

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó pháthiện trên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dínhnhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế

- Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi

có thể bị đau vùng vú, không thường xuyên

- Biểu hiện ung thư vú giai đoạn tiến triển: ung thư vú giai đoạn tiến

triển tại chỗ có thể xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi

hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Đau xương thường là dấu hiệugợi ý di căn xương sớm; ho, khó thở có thể là biểu hiện di căn phổi; mệt mỏi,chán ăn, gầy sút có thể gợi ý di căn gan; các triệu chứng bất thường về thầnkinh có thể gợi ý di căn não.

1.7.2 Đặc điểm cận lâm sàng

- Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét ở

vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú

- Chụp X-quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú làphát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính Hình ảnh điển hình là tổnthương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, cólắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ

- Chụp X-quang tuyến sữa (galactography): được sử dụng trong trườnghợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

- Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh môbệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu Hiện naysinh thiết kim đang được sử dụng rộng rãi với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, ítcan thiệp và an toàn Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy đượchết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay khôngxâm nhập và độ mô học

- Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trong các trườnghợp tổn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trênphim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót các ung thư vú giai đoạn sớmkhi chưa có biểu hiện trên lâm sàng

- Sinh thiết tức thì: Sinh thiết tức thì có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúpbệnh nhân không phải thêm một lần mổ Sinh thiết tức thì hạch cửa giúp phẫuthuật viên quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật ung thư

vú Hiện nay kỹ thuật này được áp dụng rộng rãi ở các bệnh viện, trung tâm ung

thư lớn.

- Sinh thiết mở: để khẳng định ung thư vú và bản chất khối u, tuy nhiêntính can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mới nên hiện nay ítđược sử dụng hơn

- Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di căn và tình trạng thụ thể nội tiết,Her-2/neu của khối u di căn là chỉ định cần thiết cho các bệnh nhân ung thư

vú tái phát

- Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nangvới những tổn thương đặc của vú và đo chính xác kích thước các u vú đặc.Đặc điểm hình thái của khối u gợi ý các tổn thương ác tính

- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân

+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi

+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít can thiệp quan sát các tạng

trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng Hình ảnh di căngan trên siêu âm của ung thư vú thường được biểu hiện là các khối giảm âm,đồng nhất, có thể một hay đa khối

+ Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá rõ các tổn thương nguyên phát,

thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng

+ Chụp cộng hưởng từ: Chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn chụp

cắt lớp vi tính trong chẩn đoán di căn gan Các khối di căn biểu hiện bằng cáckhối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

+ Xạ hình xương: phát hiện tổn thương di căn xương.

+ PET/CT: là phương pháp mới, có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung

thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể

+ Chất chỉ điểm khối u CA 15-3: chỉ điểm u CA 15-3 không đặc hiệu, nên

không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ýbệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả năngchịu đựng các phương pháp điều trị

1.8 Chẩn đoán ung thư vú ung thư vú hai bên

1.8.1 Chẩn đoán xác định

Bộ ba kinh điển trong chẩn đoán ung thư vú: thăm khám lâm sàng, xétnghiệm tế bào học và chụp X-quang tuyến vú cùng cho kết quả ung thư thìchẩn đoán ung thư vú được xác lập [28], [65], [67]

Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xácđịnh ung thư vú

Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị

để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướngcho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh

Chẩn đoán ung thư vú hai bên dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Chaudary [4]

1.8.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Đánh giá giai đoạn trong ung thư vú hai bên là đánh giá giai đoạn theotừng bên vú

Đánh giá giai đoạn dựa theo phân loại giai đoạn TNM của Ủy ban Liên kết

chống Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) ấn bản lần thứ 7 năm 2010 [68] (Phụ lục 3) Đánh giá giai đoạn bệnh giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trịphù hợp, hiệu quả đối với từng bệnh nhân; so sánh được kết quả trước và sauđiều trị cũng như cung cấp các thông tin để tiên lượng bệnh

1.8.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

Mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học ung thư vú theo phân loại ung thư vú mớicủa Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012 [69] (Phụ lục 4)

Độ mô học

Độ 1: biệt hóa cao

Độ 2: biệt hóa vừa

Độ 3: kém biệt hóa

Hóa mô miễn dịch

Trong điều trị ung thư vú phần lớn đều phải dựa vào đánh giá các yếu

tố tiên lượng Bên cạnh các yếu tố tiên lượng kinh điển như kích thước u, tìnhtrạng hạch nách, loại mô học, độ mô học các nhà nghiên cứu còn đi sâu đánhgiá các yếu tố sinh học Ngoài đánh giá các thụ thể Estrogen và Progesterongiúp điều trị nội tiết, người ta còn đánh giá các yếu tố có giá trị khác như Her-2/neu, p53, Ki67 bằng nhuộm hóa mô miễn dịch để có một phác đồ điều trịchuẩn mực cũng như tiên lượng bệnh Điển hình là phân loại phân tử ung thưbiểu mô tuyến vú bằng phương pháp hóa mô miễn dịch được thống nhất tạiHội nghị ung thư vú Quốc tế tại St Gallen, Thụy Sĩ [70], [71](Phụ lục 5)

Hình 1.1 Kết quả phân tích trên hóa mô miễn dịch tình trạng bộc lộ ER, PR, 2/neu và Ki-67 ( Nhóm Luminal A: ER (+) 100%, PR (+) 90%, Her-2/neu (-), Ki-

Her-67 bộc lộ 1%; Nhóm Basal-like: ER và PR (-), Her-2/neu (-), Ki-Her-67 bộc lộ trên

70%) [72], [73], [74].

1.9 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong những năm gầnđây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung thư vú Hiện nay, các phươngpháp được áp dụng trong điều trị ung thư là phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, nộitiết và sinh học Có thể nói điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữacác phương pháp điều trị này [28], [67].

Chiến lược điều trị ung thư vú hai bên đang còn là một vấn đề còn nhiều tranhluận Hầu hết tác giả quan điểm, ung thư vú hai bên là hai tổn thương nguyên phátđộc lập, và theo đó chỉ định điều trị cho từng bên như ung thư vú một bên

1.9.1 Điều trị phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vútổn thương Phẫu thuật bảo tồn chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ,không ở vùng trung tâm Phương pháp này giúp giữ lại được tuyến vú, có ýnghĩa về thẩm mỹ

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại

cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn thương Phương pháp này hạn chế tàn phá

so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trước đây (cắt cả cơ ngựctới sát xương sườn)

- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phươngpháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi ngực )

- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặc biệtcác tổn thương u vú vỡ, loét, chảy máu ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sốngcủa bệnh nhân

1.9.2 Điều trị tia xạ

Fisher (1928) và F Keynes (1938) là những tác giả đầu tiên đề xuất xạtrị trong ung thư vú Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đóng vai tròquan trọng trong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ

Chỉ định xạ trị trong ung thư vú:

- Sau phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt sau mổ dương tính

- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên

- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ.

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu

1.9.3 Điều trị hệ thống

Các phương pháp điều trị hệ thống trong ung thư vú phát triển mạnh mẽtrong thời gian gần đây gồm có điều trị hoá chất với nhiều loại hoá chất vànhiều phác đồ mới, điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiếtdương tính và gần đây là các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích Hiện tại, ungthư vú được chia thành nhiều phân nhóm dựa theo các đặc tính mô học, hóa

mô miễn dịch và sinh học phân tử, chỉ định điều trị hệ thống cũng được chitiết cho từng phân nhóm

Ứng dụng phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch được thống nhất tại Hội nghị ung thư vú Quốc tế tại St Gallen năm 2013 trong điều trị hệ thống ung thư vú [71]:

Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết

các bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể đượcchỉ định trong các trường hợp: xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở gene 21 và 70,

độ mô học khối u cao, các trường hợp hạch nách dương tính, kích thước u >2cm, bệnh nhân dưới 35 tuổi

Nhóm Luminal B – Her-2/neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm

này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất

Nhóm Luminal B – Her-2/neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho

nhóm này là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và điều trị nội tiết

Nhóm Her-2/neu (+) không thuộc Luminal: Hóa chất kết hợp thuốc

kháng Her-2/neu Ngưỡng để sử dụng thuốc kháng Her-2/neu khi khối u lớnhơn 1 cm trở lên hoặc hạch dương tính

Nhóm Basal-like (Triple negative): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa

chất Nhóm này thường có tiên lương xấu hơn

Một số thể mô học đặc biệt: ung thư biểu mô dạng sàng, ung thư biểu

mô dạng vi ống, ung thư biểu mô thể nhầy, các dạng này đáp ứng với nội tiết;ung thư biểu mô thể tủy, ung thư biểu mô dạng nang tuyến, ung thư biểu môkhông biệt hóa, các dạng này không đáp ứng với điều trị nội tiết Chỉ địnhđiều trị hệ thống là hóa chất

4TC

(Docetaxel/Cyclophosphomide)

6TCH ( Docetaxel / Carboplatin / Trastuzumab )

4AC – 4TH ( Doxorubicin / Cyclophosphomide /

Docetaxel / Trastuzumab) 6CMF (Cyclophosphomide/

Methotrexate/5-Fu) 4AC – 4T (Doxorubicin / Cyclophosphomide /

Docetaxel) + Trastuzumab + Pertuzumab

4AC – 4T

(Doxorubicin/Cyclophosphomide/Do

cetaxel)

4TC (Docetaxel/Cyclophosphomide) + Trastuzumab

8EC ( Epirubicin /

Cyclophosphomide)

3FEC + 3 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel ) 3FEC + 3 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel ) Paclitaxel + Trastuzumab

4 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel ) +

3 FEC

4 ( Pertuzumab + Trastuzumab + Paclitaxel) +

3 FEC

Bảng 1.4 Các thuốc điều trị nội tiết

Các thuốc điều chỉnh chọn lọc trên thụ thể Estrogen

(theo cơ chế kết hợp đồng vận và đối vận)

Tamoxifen (Novadex)

Toremifene (Fareston)

20mg/ngày/đường uống60mg/ngày/đường uống

Thuốc có tác dụng giảm thụ thể Estrogen

Các chất đồng vận với LHRH

Leuprolide (Lupron Depot)

Leuprolide (Lupron Depot)

Leuprolide (Lupron Depot)

7,5mg/tháng/Tiêm bắp22,5mg/3 tháng lần/Tiêm bắp30mg/4 thánglần/Tiêm bắp

1.10 Tóm lược tình hình nghiên cứu ung thư vú hai bên

Hiện nay, hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đang tập trung phân biệttổn thương hai bên vú và ngày càng đi sâu vào các đặc điểm phân tử Bêncạnh đó, các nghiên cứu cũng đánh giá kết quả điều trị của ung thư vú hai bên

so với ung thư vú một bên, so sánh tiên lượng giữa các nhóm ung thư vú haibên đồng thời, ung thư vú hai bên không đồng thời và ung thư vú một bên.Trong một nghiên cứu của Chen và cộng sự năm 2013, so sánh đặc điểmlâm sàng giữa 48 bệnh nhân ung thư vú hai bên và 1.650 bệnh nhân ung thư

vú một bên cho thấy rằng ung thư vú hai bên liên quan với tiền sử gia đình,thể tiểu thùy xâm nhập ở u nguyên phát đầu tiên và tình trạng di căn hạch.Ung thư vú hai bên không thay đổi thời gian sống thêm Khoảng thời gian từ

khi ung thư vú đầu tiên đến khi phát hiện ung thư vú đối bên không liên quanđến tiên lượng Tuy nhiên, ung thư vú hai bên dễ bị di căn xương và di căntạng hơn ung thư vú một bên [76].

Nghiên cứu của Soo Jung Gong và cộng sự trên 41 bệnh nhân ung thư vúhai bên điều trị tại Trung tâm Ung thư Yonsei từ năm 1974 đến 2003 cho thấytuổi trung bình của bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú đầu tiên là 41 tuổi(26 – 68 tuổi), khoảng thời gian trung bình giữa 2 lần phát hiện ung thư trongung thư vú hai bên không đồng thời là 34 tháng (7 – 209 tháng) Tỷ lệ phùhợp về giai đoạn T và giai đoạn TNM theo thứ tự là 71% và 64% ở ung thư

vú hai bên đồng thời, trong khi tỷ lệ này là 24% và 32% ở ung thư vú hai bênkhông đồng thời (p = 0,03) Về tình trạng PR, tỷ lệ phù hợp là 86% và 52% ởung thư vú hai bên đồng thời và không đồng thời (p = 0,03) Ngoài ra, không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tình trạng di căn hạch, độ mô học,thành phần nội ống, tình trạng ER và sự bộc lộ Her-2/neu [77]

Trong một nghiên cứu khác của Mattia Intra và cộng sự trên 143 bệnhnhân ung thư vú hai bên đồng thời điều trị tại Viện Ung thư Châu Âu (Milan,Italia) từ tháng 4 năm 1997 đến tháng 2 năm 2003 nhận thấy rằng không có sựkhác biệt giữa khối u vú phải và trái So với bệnh nhân ung thư vú một bên,bệnh nhân ung thư vú hai bên đồng thời có khối u nhỏ hơn và hay gặp thể tiểuthùy xâm nhập hơn, độ mô học thấp hơn, tỷ lệ ER và PR dương tính cao hơn,

sự bộc lộ Ki-67 thấp hơn [6]

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 194 bệnh nhân ung thư vú hai bên và2.237 bệnh nhân ung thư vú một bên điều trị tại Bệnh viện Hàng không Buenos(Anh) từ năm 1970 đến 2007, kết quả cho thấy nguy cơ ung thư vú đối bên là0,9% mỗi năm, và nguy cơ cộng dồn sau 15 năm là 12,75% Tỷ lệ sống thêm 5năm là 85,9% đối với ung thư vú một bên, 94,6% đối với ung thư vú hai bênkhông đồng thời và 63,3% đối với ung thư vú hai bên đồng thời Tỷ lệ sốngthêm 15 năm là 65,5% đối với ung thư vú một bên, 52,3% đối với ung thư vú hai

bên không đồng thời, 37,2% đối với ung thư vú hai bên đồng thời Nhóm ungthư vú hai bên không đồng thời được chẩn đoán trong vòng 5 năm sau ung thư

vú đầu tiên có tiên lượng sống thêm xấu hơn, trong khi chẩn đoán sau 5 năm thìtiên lượng tương tự nhóm ung thư vú một bên Ung thư vú hai bên đồng thời cótiên lượng sống thêm xấu hơn và là một yêu tố tiên lượng độc lập [20]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm tất cả bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn

I, II tại bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định ung thư vú hai bên bằng môbệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú

Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai

1 Có bằng chứng của sự thay đổi tại chỗ ở vú đối bên.

2 Khối u ở vú đối bên được coi là tổn thương nguyên phát mớinếu mô bệnh học khác biệt với khối u vú nguyên phát thứ nhất

3 Ung thư ở vú thứ hai được coi là một tổn thương nguyên phát

mới nếu độ mô học cao hơn tổn thương ban đầu

4 Nếu không có sự khác biệt về mô bệnh học, tổn thương vú đốibên được coi là một tổn thương độc lập khi không có bằng chứngcủa di căn tại chỗ, tại vùng và di căn xa của vú cùng bên

- Bệnh nhân ung thư vú hai bên được chia thành hai nhóm:

1 Ung thư vú hai bên đồng thời: khoảng thời gian giữa hai lầnung thư vú là từ dưới 6 tháng

2 Ung thư vú hai bên không đồng thời: khoảng thời gian giữahai lần ung thư vú là trên 6 tháng

- Giai đoạn I, II theo hệ thống phân loại AJCC 2010

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân mắc bệnh ung thư khác ngoài ung thư vú kèm theo

- Đang mang thai

- Mắc các bệnh khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần

- Bệnh nhân từ chối điều trị

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: bệnh viện K

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 1/2013 – 9/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu ca bệnh

- Cách thức nghiên cứu: Hồi cứu trên hồ sơ bệnh án về các dấu hiệu lâmsàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị theo phiếu nghiên cứu có sẵn

2.2.2 Xác định cỡ mẫu nghiên cứu

Lấy tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

Trong nghiên cứu, chúng tôi thu thập được 32 bệnh nhân ung thư vúhai bên giai đoạn I, II bao gồm 18 bệnh nhân ung thư vú hai bên đồng thời và

14 bệnh nhân ung thư vú hai bên không đồng thời

2.2.4 Các thông tin cần thu thập

2.2.4.1 Đặc điểm lâm sàng của ung thư vú hai bên

- Tuổi: chia thành các khoảng tuổi < 40 tuổi, 40 – 60 tuổi, > 60 tuổi

- Tiền sử giai đình: bà, mẹ, chị em gái ruột, chị em gái mẹ, con gái mắcung thư vú hoặc ung thư buồng trứng

- Biểu hiện lâm sàng từng vú:

 Khoảng thời gian phát hiện ung thư vú thứ hai: là khoảng thờigian từ khi chẩn đoán xác định ung thư vú thứ nhất đến khi chẩnđoán xác định ung thư vú thứ hai

 Khối u vú: vị trí, số lượng, kích thước

 Vị trí: ¼ trên trong, ¼ trên ngoài, ¼ dưới trong, ¼dưới ngoài, u trung tâm

Kết quả chụp X-quang tuyến vú được xếp theo bảng phân loại ung thư

vú của Hiệp hội các nhà điện quang Mỹ viết tắt là BI-RADS [78]

- Xét nghiệm tế bào u vú: lành tính, nghi ngờ, ác tính

- Giải phẫu bệnh u vú: u vú được nhuộm H&E thường quy để đánh giácác đặc điểm mô bệnh học

- Thụ thể nội tiết: Tình trạng ER và PR được đánh giá bằng kỹ thuậtnhuộm hóa mô miễn dịch trên các lát cắt khối nến

- Yếu tố phát triển biểu bì Her-2/neu: Bệnh nhân được làm xét nghiệmhóa mô miễn dịch (IHC) hay xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) hoặclàm cả hai khi IHC 2+

2.2.4.3 Các phương pháp điều trị

- Phẫu thuật:

 Phương pháp phẫu thuật: phẫu thuật bảo tồn tuyến vú, phẫuthuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi

 Ngày phẫu thuật

- Hóa chất bổ trợ: theo phác đồ tại bệnh viện K

- Xạ trị bổ trợ: bệnh nhân được xét xạ trị diện thành ngực và hạch vùngtheo phác đồ đối với phẫu thuật bảo tồn, T3, di căn hạch sau mổ

- Điều trị nội tiết: bệnh nhân điều trị bằng Tamoxifen hoặc khángAromatase khi thụ thể nội tiết dương tính

- Điều trị miễn dịch

2.2.4.4 Theo dõi sau điều trị

- Dựa vào dữ liệu có trong hồ sơ bệnh án: thời điểm và vị trí tái phát di căn

- Gửi thư thăm hỏi, gọi điện thu thập các thông tin về thời gian tái phát,

di căn

2.2.5 Các tiêu chí được sử dụng để đánh giá trong nghiên cứu

2.2.5.1 Phân loại BI-RADS trong X quang tuyến vú (ACR-1998) (Phụ lục 2)

Tiêu chuẩn ghi nhận kết luận chẩn đoán X-quang trong nghiên cứu nàyđược chia ra thành hai loại chẩn đoán ung thư vú (BI-RADS 4, BI-RADS 5)

và không ung thư vú (BI-RADS 1, BI-RADS 2, BI-RADS 3)

2.2.5.2 Phân loại mô bệnh học

Loại mô học được xếp theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới đốivới ung thư vú năm 2012 [69]

2.2.5.3 Tình trạng thụ thể nội tiết

Kết quả được đánh giá dưới kính hiển vi quang học theo các tiêu chíđánh giá như sau:

- Ghi điểm theo tỷ lệ ước lượng: 0, 1: < 1/100, 2: 1/100 – 1/10, 3: 1/10 –1/3, 4: 1/3 – 2/3, 5: > 2/3.

- Cường độ được đánh giá theo mức: 0 = không bắt màu; 1= yếu; 2 =vừa; 3 = mạnh

Tổng điểm = Tỷ lệ + cường độ

Phản ứng dương tính khi tổng điểm trên 0

Giá trị âm tính khi không bắt màu trên tiêu bản [79]

2.2.5.5 Phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch

Phân loại phân tử bằng phương pháp hóa mô miễn dịch được thống nhất tạiHội nghị Ung thư vú Quốc tế tại St Gallen: Luminal A, Luminal B – Her-2/neu(+), Luminal B – Her-2/neu (-), nhóm Her-2/neu (+), nhóm basal like [71]

2.2.5.6 Phân loại giai đoạn ung thư vú

Dựa vào kích thước u và tình trạng hạch nách xếp giai đoạn sau mổ theophân loại giai đoạn TNM của AJCC năm 2010 [68]

2.2.5.7 Đánh giá kết quả điều trị

- Chẩn đoán tái phát dựa trên bằng chứng có tổn thương được khẳng địnhbằng xét nghiệm tế bào học hoặc mô bệnh học hoặc các tổn thương trên chẩnđoán hình ảnh như chụp cắt lớp, cộng hưởng từ, xạ hình xương, PET/CT

- Thời gian sống thêm không bệnh: là khoảng thời gian từ khi bắt đầuđiều trị ung thư vú thứ hai (ngày phẫu thuật) đến khi phát hiện bệnh tái pháthoặc đến khi có thông tin cuối nếu chưa tái phát.

2.2.6 Xử lý số liệu

- Số liệu nghiên cứu được quản lý và phân tích trên máy vi tính theophương pháp thống kê y học trong chương trình SPSS16.0

- Kết quả định tính được tính ra tỷ lệ %

- Kết quả định lượng được tính ra trung bình, phương sai

- Phương pháp ước lượng tỷ lệ sống thêm: Kaplan – Meier Kiểm địnhLog rank để so sánh thời gian sống thêm giữa các nhóm

- Kết quả được tính với độ tin cậy > 95% hay p_value < 0,05 thì so sánh

có ý nghĩa thống kê

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự cho phép của lãnh đạo bệnh viện K

- Nghiên cứu nhằm mục đích khoa học ngoài ra không còn mục đíchnào khác

- Các thông tin thu thập về bệnh nhân từ hồ sơ bệnh án sẽ được giữ

bí mật

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Mục tiêu 2

Thu thập thông tin

Tái phátThời gian sống thêm không bệnh

Điều trị

Mục tiêu 1Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

Đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

Bệnh nhân ung thư vú hai bên

Đối tượng nghiên cứu