Phân tích tình hình sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phối hợp các thuốc hướng thần trong điều trị rối loạn lưỡng cực và kiến thức - thái độ của bác sĩ với tương tác thuốc .... Tu

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về rối loạn lưỡng cực 3

1.1.1 Các khái niệm 3

1.1.2 Dịch tễ học 4

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh 4

1.1.4 Phân loại 5

1.1.5 Các tiêu chuẩn chẩn đoán 5

1.1.6 Những khó khăn trong chẩn đoán 6

1.2 Các thuốc trong điều trị rối loạn lưỡng cực 6

1.2.1 Thuốc điều hòa tâm thần (thuốc chỉnh khí sắc) 6

1.2.2 Các thuốc chống co giật 7

1.2.3 Các thuốc an thần kinh điển hình 8

1.2.4 Các thuốc an thần kinh không điển hình 9

1.2.5 Các thuốc chống trầm cảm 11

1.2.6 Các thuốc nhóm Benzodiazepin 11

1.3 Điều trị rối loạn lưỡng cực 11

1.3.1 Nguyên tắc điều trị 11

1.3.2 Các phương pháp cụ thể 12

1.3.3 Liệu pháp hóa dược trong điều trị RLLC 13

1.3.4 Tuân thủ điều trị 16

1.4 Tương tác thuốc 17

1.4.1 Khái niệm tương tác thuốc 17

1.4.2 Phân loại tương tác thuốc 17

1.4.3 Các yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc 19

1.4.4 Hậu quả của tương tác thuốc bất lợi 20

1.4.5 Một số giải pháp hạn chế tương tác thuốc 20

1.4.6 Một số nghiên cứu về tương tác thuốc hướng thần trong điều trị rối

loạn lưỡng cực 21

1.4.7 Quản lý tương tác thuốc và phần mềm tra cứu tương tác thuốc 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 28

2.3 Các nội dung nghiên cứu 29

2.3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I 29

2.3.2 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phối hợp các thuốc hướng thần trong điều trị rối loạn lưỡng cực và kiến thức - thái độ của bác sĩ với tương tác thuốc 30

2.4 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 31

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I 32

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 32

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu 33

3.1.3 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực 38

3.2 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên các bệnh án và kiến thức – thái độ của bác sĩ với tương tác thuốc 48

3.2.1 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên các bệnh án 48

3.2.2 Phân tích kiến thức - thái độ của bác sĩ đối với tương tác thuốc 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 62

4.1 Thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I 62

4.1.1 Đặc điểm chung 62

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 63

4.1.3 Thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực 64

4.2 Các tương tác thuốc bất lợi và kiên thức – thái độ của bác sĩ đối với tương

tác thuốc 68

4.2.1 Các tương tác thuốc bất lợi 68

4.2.2 Kiến thức - thái độ bác sĩ đối với tương tác thuốc 71

4.3 Điểm mạnh và hạn chế của đề tài 72

4.3.1 Điểm mạnh 72

4.3.2 Hạn chế của đề tài 72

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 73

TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AAP Chống loạn thần không điển hình

Atypical antipsychotic agent

ADE Biến cố bất lợi

Adverse Drug Event

ADR Tác dụng không mong muốn

ARI Aripiprazol

ASAT Aspartat transaminase

ATK Thuốc an thần kinh

ATK ĐH Thuốc an thần kinh điển hình

ATK KĐH Thuốc an thần kinh không điển hình

CANMAT Hướng dẫn điều trị rối loạn khí sắc và lo âu của Canada

Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments CKS Thuốc chỉnh khí sắc

CCG Thuốc chống co giật

CSDL Cơ sở dữ liệu

CTC Thuốc chống trầm cảm

ĐTĐ Đái tháo đường

ECT Liệu pháp sốc điện

Electroconvulsive therapy

Extended release

FFT Liệu pháp gia đình

ICD 10 Phân loại bệnh tật quốc tế lần thứ 10

International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10 th Revision

IMAO Thuốc ức chế men mono oxydase

Mono oxydase Inhibitors

RLLC Rối loạn lưỡng cực

SSRI Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc thu hồi serotonin

Selective serotonin reuptake inhibitors

World Health Organization

XR Giải phóng kéo dài

Extended release

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Khuyến cáo điều trị giai đoạn hưng cảm cấp 14

Bảng 1.2 Khuyến cáo điều trị giai đoạn trầm cảm cấp 15

Bảng 1.3 Khuyến cáo điều trị giai đoạn duy trì 16

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong bệnh án nghiên cứu 32

Bảng 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo ICD 10 34

Bảng 3.3 Tiền sử điều trị của các bệnh nhân trong các bệnh án nghiên cứu 35

Bảng 3.4 Tiền sử sử dụng thuốc hướng thần 38

Bảng 3.5 Các thuốc hướng thần được sử dụng trong điều trị 40

Bảng 3.6 Các phác đồ điều trị đã được sử dụng 42

Bảng 3.7 Thay đổi thuốc hướng thần trong điều trị 45

Bảng 3.8 Các liệu pháp điều trị phối hợp 46

Bảng 3 9 Tỉ lệ phù hợp của việc lựa chọn thuốc ban đầu điều trị RLLC theo hướng dẫn điều trị CANMAT của Canada 48

Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh án/đơn có tương tác thuốc 48

Bảng 3.11 Mức độ nặng của tương tác thuốc 49

Bảng 3 12 Số tương tác thuốc trong đơn theo mức độ nặng 49

Bảng 3.13 Tổng số tương tác thuốc trong đơn 50

Bảng 3.14 Các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng 51

Bảng 3.15 10 cặp tương tác thuốc mức độ trung bình phổ biến nhất 52

Bảng 3.16 Số thuốc hướng thần trên đơn 53

Bảng 3.17 Mức độ quan tâm của một số bác sĩ đối với tương tác thuốc bất lợi 55 Bảng 3.18 Kiến thức của bác sĩ đối với cặp tương tác thuốc liên quan đến hậu quả kéo dài khoảng QT 56

Bảng 3.19 Kiến thức của bác sĩ đối với cặp tương tác thuốc liên quan tới tác dụng an thần 58

Bảng 3.20 Kiến thức của bác sĩ đối với tương tác thuốc gây hậu quả nhiễm độc kháng cholinergic 59

Bảng 3.21 Kiến thức của bác sĩ đối với tương tác thuốc gây giảm bạch cầu hạt 60 Bảng 3.22 Thái độ của bác sĩ đối với tương tác thuốc gây giảm bạch cầu hạt 60

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 3.1 Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện của cácbệnh nhân trong mẫu

nghiên cứu 35

Hình 3.2 Thời gian bùng phát bệnh trước khi nhập viện của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Hình 3.3 Bệnh mắc kèm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 37

Hình 3.4 Thời gian nằm viện của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 37

Hình 3.5 Mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân tái diễn 38

Hình 3.6 Các nhóm thuốc hướng thần được sử dụng 39

Hình 3.7 Sự thay thuốc 44

Hình 3.8 Số lần thay thuốc trong một bệnh án 44

Hình 3.9 Thời điểm thay đổi thuốc hướng thần trong mẫu nghiên cứu 45

Hình 3.10 Các biến cố bất lợi xuất hiện trong các bệnh án nghiên cứu 47

Hình 3.11 Đồ thị về mối liên hệ giữa số thuốc trên đơn với số tương tác thuốc trên đơn 54

Hình 3.12 Đồ thị về mối liên hệ giữa số nhóm thuốc trên đơn với số tương tác thuốc trên đơn 55

Người mắc RLLC thường lạm dụng chất hoặc rượu, điều này làm nặng thêm tình trạng bệnh và gia tăng khả năng nhập viện [30], [72] Và nguy hiểm nhất là những bệnh nhân bị RLLC có nguy cơ tự tử rất cao Ước tính khoảng 25-50% số bệnh nhân RLLC có toan tính tự tử ít nhất một lần trong đời [23] Do các hậu quả xấu của RLLC cho bệnh nhân cũng như cho gia đình, bạn bè và các mối quan hệ xã hội của họ, chiến lược điều trị hiệu quả RLLC đóng một vai trò rất quan trọng

Việc điều trị RLLC rất phức tạp, cần phối hợp nhiều nhóm thuốc hoặc nhiều thuốc hướng thần khác nhau, căn cứ trên các biểu hiện lâm sàng trong mỗi giai đoạn bệnh [8], [45], [70], [113] Tuy nhiên, sự phối hợp thuốc sẽ làm gia tăng tác dụng không mong muốn của các thuốc trên bệnh nhân, đặc biệt đã có những phối hợp gây tương tác thuốc bất lợi, làm ảnh hưởng đến tuân thủ và hiệu quả điều trị của bệnh nhân

Bệnh viện tâm thần Trung ương I là một trong những cơ sở hàng đầu trong điều trị các bệnh rối loạn tâm thần, trong đó có một lượng bệnh nhân RLLC không nhỏ Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá tổng quát chung về thực trạng sử dụng thuốc điều trị RLLC, việc phối hợp nhiều thuốc sẽ gây ra hậu quả gì, các tương tác thuốc bất lợi có thể xảy ra đối với bệnh nhân đang được điều trị hay không, nhận thức của các cán bộ y tế đối với quản lý các cặp tương tác thuốc ra sao? Đây cũng là một vấn đề Ban giám đốc Bệnh viện đang quan tâm, nhằm giúp cán bộ y tế theo dõi, quản lý việc sử dụng thuốc hiệu quả hơn cũng như hạn chế các tương tác bất lợi xảy ra trên bệnh nhân mắc RLLC Xuất

phát từ những thực tế này, chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu " Phân tích tình hình sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm Thần Trung ương I" với hai mục tiêu sau:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

2 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phối hợp các thuốc hướng thần trong điều trị rối loạn lưỡng cực và kiến thức - thái độ của các bác sĩ với tương tác thuốc

Từ đó có thể đưa ra một số đề xuất góp phần sử dụng thuốc điều trị rối loạn lưỡng cực an toàn, hiệu quả và hợp lý trong bệnh viện Tâm thần Trung ương I

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về rối loạn lưỡng cực

1.1.1 Các khái niệm

- Rối loạn lưỡng cực

Là rối loạn khí sắc mạn tính, đặc trưng bởi các giai đoạn hưng cảm hoặc

hưng cảm nhẹ xen kẽ hay đi kèm với các giai đoạn trầm cảm

Rối loạn lưỡng cực còn được gọi là rối loạn hưng trầm cảm, rối loạn cảm xúc lưỡng cực, rối loạn phổ lưỡng cực [2], [8]

- Hưng cảm

Là một trạng thái khí sắc phức tạp, khí sắc tăng, dễ xuồng xã hay dễ cáu gắt vượt quá hoàn cảnh hiện tại Người bệnh có những triệu chứng như tăng hoạt động hoặc ngồi không yên, bị thôi thúc phải nói, tư duy phi tán, đãng trí và mất

tập trung, mất kiềm chế về mặt xã hội, liều lĩnh và thiếu suy nghĩ, tự cao và kéo

và làm trong suốt thời gian hưng cảm nhẹ có thể để lại hậu quả xấu về sau Hưng cảm nhẹ cũng có thể là khúc dạo đầu của giai đoạn hưng cảm nặng hoặc trầm cảm điển hình [2], [109]

- Trầm cảm

Là một trạng thái khí sắc trầm, giảm sinh lực và giảm hoạt động, giảm sự quan tâm thích thú, giảm khả năng tập trung, dễ mệt mỏi, thiếu tự tin và tồn tại

trong một thời gian kéo dài ít nhất là 2 tuần

Trầm cảm có thể có kèm theo triệu chứng loạn thần như hoang tưởng (ý tưởng tội lỗi ), ảo giác (ảo thanh-nghe thấy những lời buộc tội, ảo khứu- ngửi

thấy mùi rác rưởi, thức ăn ôi thiu ) [2], [109]

Đối với toàn bộ phổ của bệnh lý lưỡng cực kể cả hưng cảm và trầm cảm, tỷ

lệ mắc bệnh suốt đời thay đổi từ 4-12% dân số [14] Tỷ lệ mắc bệnh suốt đời của RLLC tại Hoa Kỳ là 4,4% dân số (1% lưỡng cực I; 1,1% lưỡng cực II; 2,4% lưỡng cực dưới ngưỡng) [60] Sự biến thiên này phản ánh sự khác nhau về tiêu chuẩn chẩn đoán cũng như sự không chắc chắn trong chẩn đoán ban đầu Một vài nhóm bệnh dễ bị chẩn đoán nhầm, 50% bệnh nhân bị RLLC bị chẩn đoán nhầm

là trầm cảm đơn cực [33]

Tuổi khởi phát của RLLC thường xảy ra vào khoảng 20-30 tuổi RLLC ở trẻ dưới 15 tuổi ít được nghiên cứu và chẩn đoán RLLC, có thể phức tạp do biểu hiện đặc trưng của bệnh gần giống với rối loạn tăng động giảm chú ý [8]

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh

1.1.3.1 Các yếu tố sinh học

Có nhiều bằng chứng cho thấy rằng RLLC có sự tham gia tích cực của các yếu tố di truyền [38] Thân nhân (quan hệ huyết thống 3 đời) của những bệnh nhân RLLC có tỷ lệ bị rối loạn khí sắc cao hơn đáng kể so với thân nhân của những người không bị RLLC ở nhóm chứng [45]

Một cơ chế sinh học khác được coi là nguyên nhân của RLLC gồm: các bất thường trục hạ đồi-tuyến yên- tuyến thượng thận, các bất thường tuyến giáp, mất cân bằng giữa chất dẫn tryền thần kinh/thụ thể (đặc biệt liên quan đến hoạt động

của hệ Dopamin), các bất thường chất truyền tin thứ 2 và rối loạn chức năng ty

thể [80]

1.1.3.2 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường đóng một vai trò trong việc hình thành RLLC vì các cặp sinh đôi cùng trứng thường không giống nhau trong việc phát sinh bệnh [91] Ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy các yếu tố môi trường có ảnh hưởng quan trọng đến việc khởi phát, diễn tiến và biểu hiện của RLLC [8]

Sự nâng đỡ từ gia đình và bạn bè cũng giúp chống lại tác động xấu của stress hoặc trực tiếp giúp tăng chức năng xã hội ở bệnh nhân lưỡng cực Còn việc

bị chỉ trích hoặc cảm xúc bị tác động quá mức, cộng thêm stress sẽ làm xấu hơn diễn tiến của bệnh [105] Cách nuôi nấng từ thời thơ ấu cũng liên quan đến diễn tiến của bệnh Có đặc điểm là ít được chăm sóc, ít quan hệ gắn bó và bị lạm dụng

ở thời thơ ấu được tìm thấy trong tiền sử của những bệnh nhân RLLC Có thống

kê cho thấy rằng việc nuôi nấng con cái không chuẩn mực và ngược đãi có thể đi

kèm với một diễn tiến bệnh xấu [77]

1.1.4 Phân loại

Theo DSM-IV-TR, rối loạn lưỡng cực gồm 4 loại [11]:

- RLLC I: có ít nhất một giai đoạn hưng cảm nặng hoặc hỗn hợp, thường có

giai đoạn trầm cảm điển hình nhưng không bắt buộc phải có

- RLLC II: Có ít nhất một giai đoạn hưng cảm nhẹ và ít nhất một giai đoạn

trầm cảm điển hình, không có các giai đoạn hưng cảm nặng hoặc hỗn hợp

- Rối loạn khí sắc chu kỳ: Các triệu chứng của trầm cảm và hưng cảm nhẹ

kéo dài, không có các giai đoạn trầm cảm điển hình hoặc hưng cảm

- Rối loạn lưỡng cực khác

1.1.5 Các tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán rối loạn lưỡng cực dựa vào việc đánh giá lâm sàng, được tăng cường bằng việc sử dụng các công cụ sàng lọc và các thang chẩn đoán Hai hệ thống chẩn đoán được sử dụng là ICD-10 [109] và DSM- IV-TR [11]

Đối với các bác sĩ bận rộn, hạn chế về mặt thời gian, bản câu hỏi sàng lọc và

các thang đánh giá có thể rất hữu ích Sau đây là một số thang đánh giá hỗ trợ [8]:

- Bảng câu hỏi rối loạn khí sắc (MDQ)

- Thang chẩn đoán phổ lưỡng cực (BSDS)

- Thang Trầm cảm Beck

- Thang đánh giá Trầm cảm Hamilton (HAM-D)

- Thang đánh giá Hưng cảm được thực hiện bởi bác sĩ (CARS-M)

- Thang đánh giá Hưng cảm Young (YMRS)

- Bản Kiểm Hưng cảm nhẹ

1.1.6 Những khó khăn trong chẩn đoán

Chẩn đoán RLLC có thể là một nhiệm vụ khó khăn và sự chậm trễ đến 20 năm kể từ khi khởi phát các triệu chứng cho đến khi bắt đầu điều trị đã được báo cáo [12]

Một cuộc khảo sát gần đây với 600 bệnh nhân RLLC đã thấy 2/3 số bệnh nhân có chẩn đoán ban đầu sai Các chẩn đoán không đúng gồm có rối loạn trầm cảm điển hình, rối loạn lo âu, tâm thần phân liệt, rối loạn nhân cách Trong nghiên cứu này, một phần ba bệnh nhân trải qua hơn 10 năm chậm trễ kể từ lần tham vấn đầu tiên cho đến khi có chẩn đoán chính xác [47]

Hậu quả chính khi không nhận biết và chẩn đoán chính xác bệnh nhân RLLC là làm cho tiên lượng lâu dài của người bệnh trở nên xấu hơn Chẩn đoán muộn làm cho các biến chứng và bệnh lý đi kèm tiến triển, bao gồm lạm dụng chất [88] Hơn nữa, các điều trị bằng thuốc và điều trị tâm lý xã hội có thể ít hiệu quả ở những bệnh nhân đã trải qua một vài giai đoạn không được điều trị hoặc

điều trị không thích hợp [73], [90]

1.2.Các thuốc trong điều trị rối loạn lưỡng cực

1.2.1 Thuốc điều hòa tâm thần (thuốc chỉnh khí sắc)

Lithium

Hiệu quả trong điều trị giai đoạn hưng cảm cấp, giai đoạn trầm cảm của RLLC và điều trị duy trì Hạn chế của lithium là khởi phát tác dụng chậm (thường từ 1-2 tháng), cửa sổ điều trị hẹp (nồng độ huyết thanh được khuyến cáo

là 0,8-1,2mmol/l), độ dung nạp kém (đặc biệt ở liều cao) và nguy cơ "hưng cảm dội lại'' khi ngưng thuốc [85] Do vậy, hiện nay hầu hết các bệnh viện Tâm thần ở Việt Nam đều không sử dụng lithium vì thuốc cần có giám sát nồng độ thuốc

trong máu mới tránh được các nguy cơ này

1.2.2 Các thuốc chống co giật

Các thuốc chống co giật cũng có tác dụng chỉnh khí sắc Có rất nhiều thuốc chống co giật khác nhau, tuy nhiên chỉ có ba hoạt chất là valproat (divalproix), carbamazepin, lamotrigin thường được khuyến cáo trong điều trị RLLC, còn

gabapentin và topiramat ít gặp trong khuyến cáo [113]

Carbamazepin

Carbamazepin hiệu quả trong điều trị cấp cho các giai đoạn hưng cảm hoặc hỗn hợp [106], [107] Tác động chống hưng cảm của carbamazepin trở nên rõ ràng sau 1-2 tuần Carbamazepin ít được nghiên cứu trong điều trị trầm cảm lưỡng cực cấp, vì thế carbamazepin không được khuyến cáo trong điều trị giai đoạn trầm cảm của RLLC [8]

Tác dụng phụ hay gặp là rối loạn thần kinh, rối loạn huyết học, phản ứng dị ứng trên da gây chứng phát ban có thể nghiêm trọng, đặc biệt là Stevens-Johnson Có thể giảm tác dụng phụ bằng cách bắt đầu với liều nhỏ và tăng liều

từ từ [66] Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu cũng có liên quan tới việc dùng carbamazepin, do đó cần tiến hành xét nghiệm công thức máu trước khi điều trị [122] Xét nghiệm chức năng gan cũng là việc làm cần thiết trước và trong khi điều trị Cần ngừng thuốc nếu có rối loạn chức năng gan [112]

Tương tác thuốc: Là thuốc gây cảm ứng mạnh enzym ở gan, do đó làm tăng

chuyển hóa của các thuốc chuyển hóa qua gan khi dùng phối hợp như phenytoin, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần không điển hình [7], [8].Việc sử dụng carbamazepin được chống chỉ định trong sự kết hợp với các thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOI) Trước khi sử dụng carbamazepin, cần ngưng MAOI

ít nhất 2 tuần [112] Quetiapin, primidon, progabid, acid valproic, valnoctamid và valpromid có thể làm tăng nồng độ carbamazepin

Valproat

Không giống như lithium, valproat khởi phát tác dụng nhanh, đem lại cải thiện lâm sàng đáng kể trong vòng một tuần trong điều trị giai đoạn hưng cảm [92] Một nghiên cứu cho thấy trong điều trị hưng cảm, valproat hiệu quả tương đương lithium và dung nạp tốt hơn lithium [19]

Tác dụng phụ hay gặp là rối loạn tiêu hóa, rối loạn thần kinh trung ương, tăng cân Nghiêm trọng nhất là độc tính với gan (có thể tăng men gan, viêm

gan) và thuốc có thể gây quái thai [4], [112]

Tương tác thuốc: thuốc làm tăng nồng độ của một số thuốc chuyển hóa qua

gan như phenobarbital, carbamazepin, phenytoin [67] Valproat có thể làm tăng tác dụng của thuốc hướng thần khác như thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm và các benzodiazepin Vì vậy, nên theo dõi lâm sàng và liều lượng của thuốc hướng thần khác, cần điều chỉnh khi thích hợp

[112]

Lamotrigin

Lamotrigin không chứng minh được hiệu quả trong pha hưng cảm của RLLC [8], nhưng lại chứng tỏ được hiệu quả trong pha trầm cảm của RLLC và điều trị duy trì [8], [101]

Thuốc khởi phát tác dụng chậm, khoảng 3 tuần, nói chung là dung nạp tốt Tuy nhiên, vẫn cần tăng liều chậm để tránh nguy cơ xảy ra các phản ứng dị ứng bao gồm phát ban nặng [101]

Tác dụng phụ: chóng mặt, nhức đầu, nhìn mờ, phản ứng dị ứng (nghiêm trọng nhất là hội chứng Stevens-Johnson) [4] Khi sử dụng lamotrigin, bệnh nhân cần được theo dõi nguy cơ tự tử và cần tư vấn kịp thời [112]

Tương tác thuốc: valproat ức chế chuyển hóa của lamotrigin, do đó làm

tăng nồng độ của lamotrigin khi phối hợp Các thuốc cảm ứng enzym gan lại làm

tăng chuyển hóa, do đó làm giảm nồng độ lamotrigin

Gapapentin, topiramat không chứng minh được tính ưu việt hơn giả dược ở

hưng cảm lưỡng cực [59], [71]

1.2.3 Các thuốc an thần kinh điển hình

Các thuốc an thần kinh điển hình hay còn được gọi là các thuốc an thần kinh thế hệ cũ Thuốc gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, giảm được tình trạng kích động của bệnh nhân trong giai đoạn hưng cảm cấp

Tuy nhiên các thuốc loại này thường gặp nhiều tác dụng không mong muốn như rối loạn tâm lý (mệt mỏi, lú lẫn, trầm cảm ), tụt huyết áp nhất là khi tiêm, dấu hiệu hủy phó giao cảm (khô miệng, táo bón, khó nuốt ), rối loạn nội tiết (tăng cân, chảy sữa, chứng vú to ở đàn ông, giảm tình dục ), hội chứng ngoại tháp (cứng hàm, vẹo cổ, bồn chồn, run, múa vờn )

Các thuốc trong nhóm này tương tác với các thuốc ức chế TKTW (an thần, gây mê ) sẽ có tác dụng hiệp đồng, tăng cường ức chế thần kinh trung ương và

ức chế hô hấp, với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng sẽ làm tăng tác dụng không mong muốn và độc tính, với lithium có thể làm tăng độc tính trên thần kinh

Thuốc thường gặp là chlorpromazin, haloperidon, levomepromazin [4], [7]

Chlorpromazin

Cảnh báo khi sử dụng chlorpromazin: có thể gây mất bạch cầu hạt trong 3 tháng đầu điều trị, do đó nên thực hiện công thức máu; có thể gây thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, có thể gây QT kéo dài, nên thận trọng ở bệnh nhân tim mạch hoặc có tiền sử QT kéo dài [112]

Tương tác thuốc: Chlorpromazin không nên dùng cùng thuốc kéo dài

khoảng QT, không nên phối hợp với thuốc cùng tác dụng kháng cholinergic, cùng nguy cơ gây giảm bạch cầu hạt [112]

Haloperidol

Cảnh báo khi sử dụng haloperidol: trên tim mạch với liều cao và tiêm tĩnh mạch có thể gây QT kéo dài và rối loạn tim mạch, do đó nên theo dõi điện tim đồ; với hội chứng an thần kinh ác tính (tăng thân nhiệt, cứng cơ ), nên ngừng sử dụng ngay lập tức khi gặp triệu chứng này; có thể gặp rối loạn vận động, triệu chứng ngoại tháp, huyết khối tĩnh mạch [112]

Tương tác thuốc: cũng như chlorpromazin, haloperidol cũng không nên kết

hợp với thuốc kéo dài khoảng QT, thuốc cùng tác dụng kháng cholinergic [112]

1.2.4 Các thuốc an thần kinh không điển hình

An thần kinh không điển hình hay còn gọi là an thần kinh thế hệ mới, ít gây

tác dụng phụ hơn an thần kinh thế hệ cũ Một số thuốc điển hình:

Olanzapin

Các nghiên cứu cho thấy olanzapin ưu việt hơn giả dược đáng kể trong điều trị giai đoạn hưng cảm cấp tính [98], giai đoạn hỗn hợp và chu kỳ nhanh [15] Olanzapin có hiệu quả tương đương haloperidon ở những bệnh nhân hưng cảm [96], hiệu quả tương đương valproat trong đơn trị nhưng tác dụng phụ lại nhiều hơn valproat [94], [117] Có nghiên cứu đã cho thấy rằng phối hợp olanzapin với

valproat tăng hiệu quả đáng kể [95]

Trong giai đoạn trầm cảm của RLLC, olanzapin đơn thuần hoặc kết hợp với fluoxetin có hiệu quả rõ rệt [99]

Olanzapin khi sử dụng có thể gây ra hội chứng parkinson, hội chứng an thần kinh ác tính (sốt không rõ nguyên nhân, cứng cơ ), tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, kháng cholinergic, QT kéo dài, huyết khối tĩnh mạch, ức chế thần kinh trung ương [112]

Tương tác thuốc: thuốc cảm ứng enzym gan như carbamazepin làm giảm

nồng độ olanzapin, thuốc ức chế enzym gan như fluoxamin làm tăng nồng độ olanzapin Cần thận trọng ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc kéo dài khoảng QT,

bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế thần kinh trung ương [112]

Quetiapin

Quetiapin đơn trị cho thấy hiệu quả trong điều trị pha trầm cảm của RLLC

và dung nạp tốt ở liều 300-600mg/ngày [20], đặc biệt quetiapin dạng phóng thích dài [93] Sự cải thiện được thấy trong vòng một tuần và duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu Trong hưng cảm cấp tính, sự phối hợp quetiapin với thuốc khác như lithium hoặc divalproex cũng tỏ ra hiệu quả [98]

Các cảnh báo khi sử dụng: quetiapin không khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi do quetiapin có khả năng gây ra triệu chứng ngoại tháp, nguy cơ tự

tử, rối loạn vận động [112]

Các tác dụng phụ có liên quan đến liều dùng, bao gồm khô miệng, tăng cân,

an thần, buồn ngủ, choáng váng, táo bón

Tương tác thuốc: chuyển hóa mạnh qua gan, do đó tương tác với các thuốc

cảm ứng hoặc ức chế men gan như carbamazepin, erythromycin Thận trọng khi

phối hợp cùng thuốc ức chế thần kinh trung ương

Risperidon

Risperidon thường được phối hợp với thuốc ổn định khí sắc trong điều trị giai đoạn hưng cảm, sự phối hợp cho hiệu quả tốt hơn dùng thuốc ổn định khí sắc đơn thuần [79] Tuy nhiên, đơn trị risperidon cũng tỏ ra hiệu quả [57] Risperidon không được đề cập đến và cũng không thấy trong khuyến cáo của điều trị giai đoạn trầm cảm của RLLC

Tác dụng phụ bao gồm khó ngủ, bứt rứt, lo âu, nhức đầu, kích động, triệu chứng ngoại tháp nhẹ

Tương tác thuốc: với các thuốc tác động lên TKTW, carbamazepin, chống

trầm cảm 3 vòng

Ngoài ra còn có Amisulpirid, Clozapin là những thuốc an thần kinh không

điển hình được khuyến cáo trong điều trị giai đoạn hưng cảm

1.2.5 Các thuốc chống trầm cảm

Trong giai đoạn trầm cảm của RLLC, thuốc chống trầm cảm có thể được kết hợp giúp cải thiện các triệu chứng trầm cảm Thường dùng thuốc nhóm ức chế chọn lọc thu hồi serotonin (SSRI) hơn là thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA) do thuốc TCA có nguy cơ gây chuyển cực sang hưng cảm hơn các thuốc

khác [66]

1.2.6 Các thuốc nhóm Benzodiazepin

Các thuốc nhóm benzodiazepin như diazepam, clonazepam, lorazepam được

sử dụng kết hợp với các thuốc chống co giật, an thần kinh để điều trị các triệu chứng kích động, lo âu, mất ngủ Nhược điểm của nhóm này là nguy cơ lệ thuộc thuốc nên phải ngừng sử dụng khi các triệu chứng hưng cảm bắt đầu giảm [8] Được sử dụng phổ biến nhất là diazepam.Việc sử dụng đồng thời diazepam với rượu hoặc thuốc ức chế thần kinh trung ương nên tránh do có nguy cơ an thần nặng, ức chế hô hấp và ức chế tim mạch [112] Không nên kết hợp diazepam với clozapin do tăng nguy cơ hạ huyết áp, suy hô hấp, ngừng thở, ngừng tim và dấn đến

tử vong Các thuốc cảm ứng enzym gan như carbamazepin, phenytoin làm tăng chuyển hóa của diazepam tại gan, do đó sẽ làm giảm tác dụng của diazepam [112]

1.3 Điều trị rối loạn lưỡng cực

1.3.1 Nguyên tắc điều trị

Rối loạn lưỡng cực là một bệnh mạn tính, tái diễn, đòi hỏi một chương trình chăm sóc toàn diện và lâu dài Theo CANMAT (hướng dẫn về điều trị bệnh nhân Rối loạn lưỡng cực của Canada), nguyên tắc điều trị cơ bản là [113]:

- Nên áp dụng mô hình Quản lý bệnh mạn tính do bệnh nhân cần một kế hoạch điều trị dài hạn và phối hợp nhiều biện pháp

- Bước đầu tiên: ổn định giai đoạn bệnh cấp tính (đặc biệt những bệnh nhân

trong giai đoạn hưng cảm, hưng cảm nhẹ) và duy trì ổn định bằng thuốc

- Bước thứ hai: chăm sóc và giám sát bệnh nhân, được thực hiện bởi nhân viên y tế, bao gồm ít nhất một chuyên viên y tế khác ngoài bác sĩ, thường là một điều dưỡng viên

- Bước thứ ba: cung cấp các chương trình giáo dục sức khỏe tâm thần, bao gồm việc để bệnh nhân tham gia tự chăm sóc bản thân, nhận biết cách hợp tác hiệu quả nhất với cán bộ y tế, giảng giải kiến thức về rối loạn lưỡng cực, giảng dạy cách nhận biết về dấu hiệu tái phát sớm, biết được kỹ thuật căn bản để đối phó stress, sự chăm sóc điều độ giấc ngủ và tránh lạm dụng chất Gia đình và bạn

bè thân thiết nên góp phần vào việc giáo dục sức khỏe tâm thần này

- Các liệu pháp tâm lý xã hội phải được điều chỉnh theo nhu cầu cụ thể của bệnh nhân, bệnh nhân nên được liên kết với các nguồn lực cộng đồng khác để

nâng cao sự hỗ trợ

1.3.2 Các phương pháp cụ thể

Liệu pháp hóa dược

Thông thường ở giai đoạn cấp tính, việc sử dụng thuốc sẽ tạo ra được một hiệu quả lâm sàng rõ rệt trong vòng 10-14 ngày Nếu các triệu chứng không kiểm soát được, cần xem xét vấn đề liệu nồng độ thuốc trong máu có nằm trong phạm

vi điều trị và bệnh nhân có tuân thủ điều trị hay không Nếu các triệu chứng vẫn không thuyên giảm thì cần thêm thuốc hoặc chuyển đổi thuốc và vẫn cần phải đảm bảo liều tối ưu cũng như sự tuân thủ của bệnh nhân Người ta khuyến cáo rằng mỗi chế độ điều trị thuốc phải được sử dụng ít nhất 2 tuần trước khi kết luận rằng bệnh nhân không đáp ứng [8], [45], [66]

Điều trị tâm lý

Mặc dù điều trị bằng thuốc vẫn là phương pháp điều trị chính đối với RLLC nhưng sự kết hợp điều trị bằng thuốc với các can thiệp tâm lý xã hội phù hợp có thể làm giảm nguy cơ tái phát, cải thiện sự tuân thủ điều trị, giảm số lần và thời gian nằm viện [8], [45], [66]

Các can thiệp tâm lý xã hội cụ thể [8]:

- Liệu pháp hành vi nhận thức

Các bệnh nhân được dạy cách theo dõi và thay đổi các rối loạn tư duy và

hành vi tự động phát sinh từ các trạng thái cảm xúc của họ

- Giáo dục sức khỏe tâm thần

Cung cấp cho bệnh nhân hiểu và biết cách đối phó với hậu quả của bệnh Mục tiêu chính của giáo dục sức khỏe tâm thần là giảm tỷ lệ tái phát và nhập viện, nâng cao nhận thức của bệnh nhân về bệnh, khuyến khích phát hiện sớm tiền triệu, tăng tuân thủ điều trị và ngăn ngừa hành vi tự tử Ngoài ra, giáo dục sức khỏe tâm thần còn bao gồm khuyến khích thói quen ngủ đúng giờ, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bằng cách làm giảm mặc cảm bệnh, tăng lòng tự trọng và trạng thái khỏe mạnh, giảm các bệnh đi kèm và tránh một lối sống gây stress

- Liệu pháp gia đình (FFT)

Tương tự giáo dục sức khỏe tâm thần nhưng nhấn mạnh hơn vào việc đạt được sự nâng đỡ và hợp tác của gia đình Mục tiêu của liệu pháp gia đình là cải thiện các hoạt động của gia đình thông qua huấn luyện giao tiếp, chiến lược đối phó và giải quyết vấn đề

- Liệu pháp xã hội

Có thể hữu ích cho những bệnh nhân RLLC, đặc biệt đối với những người

có bệnh đi kèm Mục tiêu quan trọng của hoạt động này là giấc ngủ và các hoạt động xã hội

Điều trị sốc điện

Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng điều trị với sốc điện (ECT) có hiệu quả trong điều trị các giai đoạn cảm xúc lưỡng cực cấp tính Điều trị sốc điện được đề nghị sử dụng sau khi các thử nghiệm điều trị bằng thuốc thích đáng đã thất bại Duy trì điều trị sốc điện có thể được cân nhắc cho bệnh nhân có giai đoạn bệnh cấp đáp ứng với ECT [8], [45], [66]

1.3.3 Liệu pháp hóa dược trong điều trị RLLC

Trong điều trị RLLC, có rất nhiều hướng dẫn điều trị của các tổ chức khác

nhau Trong đó,CANMAT (hướng dẫn về điều trị bệnh nhân rối loạn lưỡng cực

của Canada) được các bác sĩ chuyên khoa tâm thần Việt Nam hay sử dụng Các

thuốc nên được lựa chọn theo CANMAT cho từng giai đoạn là như sau [113]:

1.3.3.1 Giai đoạn hưng cảm cấp

Bước đầu tiên của tiến trình điều trị cơn hưng cảm cấp là cần nắm được nguyên tắc điều trị và đánh giá tình trạng sử dụng thuốc của bệnh nhân Bước tiếp theo là khởi đầu điều trị với các thuốc thuộc hàng thuốc ưu tiên 1, tối ưu hóa điều trị và kiểm tra độ tuân thủ Nếu không đáp ứng thì chuyển sang bước ba, kết hợp thuốc hoặc chuyển đổi điều trị (phụ lục 3)

Lựa chọn đầu tiên là nên bắt đầu bằng lithium kết hợp với thuốc ATK không điển hình hoặc valproat cộng với thuốc ATK không điển hình Một số ít bệnh nhân, đơn trị liệu có thể hiệu quả với lithium, valproat hoặc olanzapin, risperidol

Lựa chọn thay thế là carbamazepin hoặc haloperidon

Sự lựa chọn thuốc được khuyến cáo như ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Khuyến cáo điều trị giai đoạn hưng cảm cấp

Thuốc ưu tiên 1 Đơn trị liệu: lithium, divalproex, olanzapin, risperidon,

quetiapin, quetiapin XR, aripiprazol

Điều trị kết hợp với lithium hoặc divalproex:

risperidon, quetiapin, olanzapin, aripiprazol

Thuốc ưu tiên 2 Đơn trị liệu: carbamazepin, carbamazepin ER, ECT,

haloperidon

Điều trị kết hợp: lithium + divalproex Thuốc ưu tiên 3 Đơn trị liệu: chlorpromazin, clozapin, oxcarbazepin,

tamoxifen, cariprazin (chưa có trên thị trường)

Không khuyến cáo Đơn trị liệu: gabapentin, topiramat, lamotrigin,

tiếp theo tối ưu hóa điều trị với các thuốc ưu tiên 1 và kiểm tra độ tuân thủ Nếu không đáp ứng thì chuyển sang bước ba, kết hợp thuốc hoặc chuyển đổi điều trị (phụ lục 4)

Các thuốc được lựa chọn đầu tiên là lithium, lamotrigin, quetiapin hoặc kết hợp lithium/divalproex với SSRI, olanzapin với SSRI Các thuốc thay thế là divalproex hoặc kết hợp quetiapin với SSRI, divalproex với lamotrigin Sự lựa

chọn thuốc được khuyến cáo như trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Khuyến cáo điều trị giai đoạn trầm cảm cấp

Thuốc ưu tiên 1 Đơn trị liệu: lithium, lamotrigin, quetiapin, quetiapin XR

Điều trị kết hợp: lithium hoặc divalproex + SSRI, olanzapine + SSRI, lithium + divalproex, lithium hoặcdivalproex + bupropion

Thuốc ưu tiên 2 Đơn trị liệu: divalproex, lurasidon (mới)

Điều trị kết hợp: quetiapin + SSRI, lithium hoặc divalproex + lamotrigin, lithium hoặc divalproex + lurasidon

Thuốc ưu tiên 3 Đơn trị liệu: carbamazepin, olanzapin, ECT

Điều trị kết hợp: lithium + carbamazepin, lithium +

pramipexol, lithium hoặc divalproex + venlafaxin,lithium + MAOI, lithium hoặc divalproex hoặc AAP + TCA, lithium hoặc divalproex hoặc carbamazepin + SSRI +lamotrigin, quetiapin + lamotrigin

Không khuyến cáo Đơn trị liệu: gabapentin, aripiprazol, ziprasidon

Điều trị kết hợp: ziprasidon hoặc levetiracetam

1.3.3.3 Giai đoạn hưng cảm nhẹ

ATK không điển hình và divalproex là vượt trội so với giả dược trong điều

trị bệnh nhân hưng cảm nhẹ

1.3.3.4 Giai đoạn duy trì

Sau thuyên giảm của một đợt cấp tính, bệnh nhân vẫn có nguy cơ tái phát

cao trong vòng 6 tháng Do đó, bệnh nhân cần phải được điều trị duy trì với việc

tuân thủ điều trị Thuốc được khuyến cáo như trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Khuyến cáo điều trị giai đoạn duy trì

Thuốc ưu tiên 1 Đơn trị liệu: lithium, lamotrigin, divalproex, olanzapin,

quetiapin, risperidon , aripiprazol

Điều trị kết hợp với lithium hoặc divalproex:

quetiapin, risperidon , aripiprazol, ziprasidon

Thuốc ưu tiên 2 Đơn trị liệu: carbamazepin, palideridon ER

Điều trị kết hợp: lithium + divalproex, lithium + carbamazepin, lithium hoặc divalproex + olanzapin,lithium + risperidon, lithium + lamotrigin, olanzapin + fluoxetin

Thuốc ưu tiên 3 Đơn trị liệu: asenapin

Điều trị kết hợp: phenytoin, clozapin, ECT, topiramat, acid béo omega-3, oxcarbazepin, gabapentin, asenapin

Không khuyến cáo Đơn trị: gabapentin, topiramat, hoặc thuốc chống trầm

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến việc không tuân thủ điều trị Các bệnh nhân thường không có nhận thức về bệnh, đặc biệt trong giai đoạn hưng cảm, và họ có thể không tin rằng mình đang mắc bệnh nghiêm trọng Tác dụng phụ của thuốc

và chi phí điều trị cũng ảnh hưởng đến tuân thủ và nên được giảm thiểu bằng mọi

biện pháp có thể Những biện pháp này bao gồm điều chỉnh liều thuốc, dùng thuốc một lần mỗi ngày, chuyển đổi thuốc điều trị Các can thiệp tâm lý như liệu pháp hành vi, nhận thức, giáo dục sức khỏe tâm thần cũng có hiệu quảtăng độ

tuân thủ [8]

1.4 Tương tác thuốc

1.4.1 Khái niệm tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một thuốc khi có sự hiện diện của một thuốc khác, dược thảo, thức ăn, thức uống hay các tác nhân hóa học trong môi trường [7], [27], [41]

Có nhiều dạng tương tác thuốc khác nhau: tương tác thuốc - thuốc, có nghĩa là tương tác giữa hai hay nhiều thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - dược liệu, tương tác thuốc - tình trạng bệnh lý, tương tác thuốc - xét nghiệm

Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, cụm từ “tương tác thuốc” chỉ đề

cập đến tương tác thuốc - thuốc

1.4.2 Phân loại tương tác thuốc

Có nhiều cách phân loại tương tác thuốc khác nhau: theo cơ chế, theo mức

độ nặng [7], [27], [41]

1.4.2.1 Phân loại theo cơ chế của tương tác

Tương tác thuốc được phân thành hai nhóm: tương tác thuốc dược động học vàtương tác thuốc dược lực học

Tương tác thuốc dược độnghọc (Pharmacokinetic interactions)

Tương tác thuốc dược động học là những tương tác thuốc làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Đối với các thuốc hướng thần trong điều trị RLLC, thường gặp tương tác

trong quá trình phân bố hoặc trong quá trình chuyển hóa thuốc

- Tương tác thuốc do thay đổi sự phân bố:

Là các tương tác thuốc do đẩy thuốc ra khỏi liên kết protein trong huyết tương Sau khi hấp thu, thuốc nhanh chóng được phân bố trong cơ thể qua hệ tuần hoàn chung Một số thuốc hòa tan hoàn toàn trong huyết tương, một số khác có

một phần kết hợp với protein Khi kết hợp với một thuốc khác có ái lực mạnh hơn với protein, sẽ đẩy thuốc có ái lực yếu hơn ra khỏi liên kết này và làm tăng nồng

độ thuốc ở dạng tự do trong máu Hậu quả tương tác sẽ nguy hiểm nếu thuốc bị đẩy là thuốc có khoảng điều trị hẹp Ví dụ valproat,do ái lực với protein huyết tương cao hơn nên đã đẩy phenytoin, carbamazepin ra khỏi liên kết protein huyết tương làm tăng nồng độ tự do của phenytoin, carbamazepin, gây tăng độc tính

- Tương tác thuốc do thay đổi sự chuyển hóa:

Tương tác thuốc này xảy ra đối với các thuốc chuyển hóa qua gan Một thuốc làm thay đổi hoạt tính của enzym gan sẽ làm thay đổi chuyển hóa của các thuốc chuyển hóa qua gan, do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thuốc đó Hậu quả sẽ nghiêm trọng đối với các thuốc có khoảng điều trị hẹp (khi sự thay đổi nhỏ về nồng độ sẽ làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính)

+ Cảm ứng enzym: Các chất có tính cảm ứng enzym sẽ làm tăng chuyển

hóa dẫn đến giảm tác dụng của thuốc phối hợp gây giảm hiệu quả Ví dụ: carbamazepin là chất gây cảm ứng mạnh enzym gan, làm tăng chuyển hóa của các thuốc chuyển hóa qua gan như phenytoin, thuốc chống trầm cảm , dẫn đến giảm tác dụng của phenytoin gây giảm hiệu quả điều trị Tính cảm ứng enzym khác nhau giữa các cá thể, phụ thuộc vào tuổi, di truyền, liều thuốc

+ Ức chế enzym: các chất ức chế enzym có tần suất tương tác thuốc phổ

biến nhất trong các loại tương tác thuốc Các chất này ngăn cản chuyển hóa của thuốc phối hợp, làm tăng sự tích lũy của các thuốc đó trong cơ thể, tăng độc tính

Ví dụ: Cimetidin là thuốc ức chế enzym, khi phối hợp với thuốc chống động kinh như valproat, carbamazepin, phenytoin sẽ làm tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của các thuốc chống động kinh Các tương tác do ức chế phụ thuộc vào nhiều yếu tố như liều, đặc điểm bệnh nhân

Như vậy, hậu quả của tương tác thuốc dược động học là sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc

Tương tác thuốc dược lực học (Pharmacodynamic interactions)

Tương tác thuốc dược lực học xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc

bị thay đổi khi có sự hiện diện của thuốc khác

- Tương tác gây tác dụng đối kháng: Đối kháng khi hai thuốc có cùng đích tác động trên một receptor hoặc hai thuốc đối kháng về tác dụng dược lý

- Tương tác gây tác dụng hiệp lực: Một số thuốc có cùng tác động dược lý, khi phối hợp sẽ đưa đến tác động hiệp lực Tương tác này thường dẫn đến nguy

cơ cộng hưởng tác dụng phụ nguy hại Ví dụ amitriptylin với sertralin là cặp phối hợp thuốc cùng tác dụng dược lý và tác dụng phụ, hậu quả là tăng nguy cơ kéo dài QT, tăng nguy cơ gặp hội chứng serotonin [108], [109]

1.4.2.2 Phân loại theo mức độ nặng của tương tác

Tùy theo các tài liệu khác nhau sẽ có sự phân chia khác nhau Tương tác thuốc trong Micromedex 2.0 gồm các mức độ: chống chỉ định, nghiêm trọng,

các cặp tương tác cần lưu ý mà không phân chia mức độ tương tác

1.4.3 Các yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc [7]

Yếu tố liên quan đến thuốc

- Phối hợp nhiều thuốc: phối hợp càng nhiều thuốc thì bệnh nhân càng có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc

- Thuốc có khoảng điều trị hẹp: như thuốc điều trị động kinh (phenytoin, carbamazepin, acid valproic ), thuốc điều trị đái tháo đường (dẫn chất

sulfonylure đường uống ) có nguy cơ cao xảy ra tương tác thuốc

- Liều lượng và liệu trình điều trị: thường liệu trình điều trị liên tục, trong

một thời gian dài cũng dễ gây tương tác thuốc

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân

- Tuổi: trẻ em, người cao tuổi có nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn bình thường

- Suy giảm chức năng gan, thận cũng làm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc dẫn đến nguy cơ tương tác thuốc

- Bệnh lý: các bệnh mạn tính như rối loạn lưỡng cực, động kinh cũng dễ gặp tương tác thuốc

- Yếu tố di truyền: liên quan đến enzym chuyển hóa

1.4.4 Hậu quả của tương tác thuốc bất lợi

Có những tương tác thuốc làm tăng hiệu quả điều trị nhưng có những tương tác thuốc lại gây ra hậu quả nghiêm trọng được gọi là tương tác thuốc bất lợi Những tương tác này có thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, cũng có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc, gây hại cho bệnh nhân

Tương tác thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong thời gian điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện do gặp các ADR liên quan đến tương

tác thuốc [17], khoảng 2,8% bệnh nhân có biến cố bất lợi có thể phòng tránh

được ở bệnh nhân nằm viện có liên quan đến tương tác thuốc bất lợi [52]

Tương tác thuốc không chỉ gây hại về sức khỏe và kinh tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán bộ y tế (phải chịu trách nhiệm), bệnh viện hoặc cơ sở điều trị (gia tăng chi phí điều trị ) Chính vì vậy việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, giúp cho việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn Đặc biệt với các trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu, thuốc có khoảng điều trị hẹp, quản lý

và phát hiện tương tác thuốc sẽ làm giảm thiểu các biến cố bất lợi do tương tác thuốc gây ra

1.4.5 Một số giải pháp hạn chế tương tác thuốc [7]

 Tuân thủ các nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc

- Lựa chọn thuốc và phác đồ phù hợp

- Không phối hợp các thuốc có cùng tác dụng phụ hoặc độc tính lên một cơ quan hoặc tổ chức

- Lưu ý với những thuốc có độc tính cao và có khoảng điều trị hẹp

- Lưu ý đến chức năng gan thận ở bệnh nhân

 Nâng cao kiến thức và cập nhật thông tin về tương tác thuốc

- Chia sẻ thông tin giữa các thành viên trong đội ngũ y tế

- Tập huấn thường xuyên cho các cán bộ y tế về tương tác thuốc, nhằm hạn chế các tương tác có thể xảy ra

- Tăng cường sử dụng công cụ cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc cho cán

tương tác thuốc gây ra

Trong điều trị RLLC, phần lớn các thuốc hướng thần tương tác với nhau theo kiểu hiệp đồng tác dụng hoặc tăng độc tính Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính là tương tác thuốc bất lợi thường gặp do vô tình sử dụng các thuốc tác dụng điều trị có thể khác nhau nhưng lại cùng độc tính trên cùng một

cơ quan

Clozapin kết hợp với ATK không điển hình như olanzapin, risperidol, quetiapin hoặc clozapin kết hợp với ATK điển hình như haloperidon, chlopromazin đều là những tương tác nghiêm trọng khi kết hợp hai thuốc an thần kinh với nhau Hậu quả của tương tác đều làm tăng độc tính trên tim mạch như kéo dài khoảng QT gây xoắn đỉnh, hạ huyết áp tư thế , tăng tác dụng trên thần kinh như mất trí nhớ, ảo giác, rối loạn tâm thần, co giật, mê sảng , hội chứng nhiễm

độc kháng cholinergic như giãn đồng tử, bí tiểu, táo bón [25], [50], [81], [111]

Khi phối hợp benzodiazepin với olanzapin hoặc với clozapin cũng làm xuất hiện tương tác nghiêm trọng [111] Olanzapin, clozapin tiêm bắp không được chỉ định dùng với benzodiazepin tiêm do cặp tương tác này tăng tác dụng phụ trên tim mạch, mất điều hòa, tiết nước bọt quá mức, hạ huyết áp, trụy tim mạch, suy

hô hấp, ngừng thở, ngừng tim và tử vong đột ngột đã được báo cáo [24], [58], [115] Thận trọng là cần thiết khi dùng olanzapin, clozapin kết hợp với các thuốc

benzodiazepin [69]

Một nhóm tương tác nghiêm trọng nữa là carbamazepin kết hợp với clozapin hoặc quetiapin Việc sử dụng clozapin với carbamazepin có thể làm tăng nguy cơ và hoặc mức độ nghiêm trọng của nhiễm độc huyết học [111] Một báo cáo khác cho thấy carbamazepin có thể làm giảm các tác dụng dược lý của clozapin Cơ chế là do carbamazepin gây cảm ứng enzym CYP450 làm tăng

chuyển hóa clozapin tại gan Tăng mức độ clozapin huyết thanh đã được báo cáo sau khi ngưng điều trị carbamazepin [49], [75] Việc sử dụng clozapin kết hợp với các thuốc có nguy cơ gây giảm bạch cầu hạt hoặc ngăn chặn chức năng tủy

xương được xem là chống chỉ định [111]

Dùng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng mạnh CYP450 3A4 như carbamazepin có thể làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của quetiapin [36], [118] Ngoài ra, quetiapin có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và các nguy cơ tác dụng phụ của carbamazepin [118] Tăng liều lượng của quetiapin có thể được yêu cầu trong quá trình điều trị mạn tính với carbamazepin(lớn hơn 7-

14 ngày) và được khuyến cáo tăng lên đến 5 lần của liều ban đầu, điều chỉnh tiếp

theo nên được thực hiện dựa trên đáp ứng lâm sàng [111]

Khi kết hợp thuốc an thần kinh với thuốc chống trầm cảm cũng có thể gây tương tác nghiêm trọng Phối hợp haloperidon với sertralin hoặc clozapin với amitriptylin cũng có thể làm tăng tác dụng phụ như phối hợp hai thuốc an thần

kinh ở trên [25], [50], [81]

Dùng đồng thời hai thuốc chống trầm cảm là amitriptylin với sertralin hoặc amitriptylin với paroxetin đều làm tăng nồng độ và tác dụng của thuốc chống trầm cảm, vừa theo cơ chế dược lực học (phối hợp các thuốc cùng tác dụng dược

lý và tác dụng phụ), vừa theo cơ chế dược động học (phối hợp thuốc ức chế enzym gan làm giảm chuyển hóa thuốc) Hậu quả là tăng nguy cơ kéo dài QT,

tăng nguy cơ gặp hội chứng serotonin [9], [62]

1.4.7.Quản lý tương tác thuốc và phần mềm tra cứu tương tác thuốc

1.4.7.1 Quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Quản lý tương tác thuốc bao gồm 2 phần cơ bản là phát hiện tương tác và

xử trí tương tác:

Phát hiện tương tác thuốc

Các bác sĩ kê đơn cũng như dược sĩ không thể nhớ được toàn bộ các tương tác Do đó, các bác sĩ có thể tham khảo nhiều nguồn thông tin khác nhau để kiểm tra tương tác thuốc như: Tờ rơi hướng dẫn sử dụng thuốc, MIMs, Vidal, Dược thư quốc gia, tài liệu chuyên về tương tác thuốc (Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ dịnh, Stokley' s drug interaction, Drug interaction facts ), thông tin từ dược

sĩ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu Tuy nhiên, hiện nay do chưa

thống nhất đồng bộ về phân loại tương tác thuốc theo mức độ nguy hại, nên các

cơ sở dữ liệu (CSDL) khác nhau sẽ đưa ra những cảnh báo khác nhau, gây khó khăn cho người tra cứu khi đưa ra nhận định về mức độ nghiêm trọng và thái độ

xử trí tương tác thuốc [6] Cần có sự kết hợp đánh giá thông tin từ các tài liệu,

dược sĩ và từ chính bác sĩ nơi điều trị cho bệnh nhân. 

Xử trí tương tác thuốc

Không chỉ dừng lại ở việc phát hiện tương tác thuốc, cần đánh giá mức độ ý nghĩa, cơ chế của tương tác cũng như ảnh hưởng của tương tác trên bệnh nhân, từ

đó đưa ra những biện pháp quản lý nguy cơ tương tác thuốc để làm hạn chế tối đa

nguy cơ mất an toàn trên người bệnh

Các biện phápxử tương tác thuốc có thể thu thập được từ các nguồn CSDL (tương tự như khi phát hiện tương tác thuốc) hoặc từ sự đồng thuận của nhóm chuyên gia Các biện pháp xử trí cơ bản bao gồm:

Thay thế thuốc: Người thầy thuốc có thể lựa chọn thay thế thuốc có nguy cơ

gây tương tác bằng một thuốc khác trong nhóm hoặc một nhóm thuốc khác không hoặc có ít nguy cơ gây tương tác [5], [53]

Hiệu chỉnh liều: khi sử dụng một cặp phối hợp có nguy cơ tương tác thuốc,

cần sử dụng thuốc có phạm vi điều trị hẹp ở liều thấp nhất có hiệu quả, hiệu chỉnh liều dựa trên việc theo dõi đáp ứng của bệnh nhân, các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu (nếu thực hiện được) [5], [48] Theo dõi chặt chẽ các ADR của bệnh nhân do tương tác thuốc bất lợi gây ra Dừng phối hợp 2 thuốc ngay lập tức nếu xuất hiện các biểu hiện có sự gia tăng độc tính [5]

Ngoài ra, có thể sử dụng các biện pháp hạn chế tương tác thuốc và hậu quả của tương tác như điều chỉnh thời gian dùng thuốc, thay đổi dạng bào chế thích hợp [41], [51]

Bên cạnh đó, khi kê đơn, người thầy thuốc cần ý thức giảm thiểu tối đa số lượng thuốc kê đơn cho mỗi bệnh nhân bởi vì khi tăng số lượng thuốc thì nguy

cơ tương tác thuốc và rủi ro điều trị cũng tăng theo, chưa kể tới các chi phí điều

trị và chăm sóc bệnh nhân [44]

1.4.7.2 Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc

 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc Micromedex

Là cơ sở dữ liệu tra cứu (CSDL) tương tác thuốc có uy tín, được cập nhật thông tin thường xuyên, được nhiều nghiên cứu đánh giá có độ chính xác cao, được áp dụng phổ biến trong thực hành tra cứu thông tin thuốc tại nhiều bệnh viện

Mỗi một cặp tương tác thuốc-thuốc bao gồm các thông tin: cảnh báo hậu quả, quản lý lâm sàng, khởi phát, mức độ nặng, mức độ bằng chứng, cơ chế, trích dẫn các nguồn tài liệu Ngoài ra, phần mềm này còn cung cấp các thông tin tương tác thuốc - dị ứng, thuốc - thức ăn, thuốc - các xét nghiệm, thuốc - phụ nữ có thai, thuốc - phụ nữ cho con bú

Mức độ nặng của tương tác trong Micromedex được chia làm 5 mức độ:

1 Chống chỉ định (contraindication): Các thuốc chống chỉ định khi phối hợp

2 Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân và/hoặc cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng

có hại nguy hiểm

3 Tương tác trung bình (moderate): Tương tác có thể làm xấu đi tình trạng

của bệnh nhân và/hoặc cần có biện pháp thay thế trong điều trị

4 Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có thể có ảnh hưởng lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể tăng lên về mức độ hoặc tần suất xuất hiện của tác dụng

không mong muốn, nhưng thường không yêu cầu sự thay đổi lớn trong điều trị

5 Tương tác chưa rõ (unknown): chưa rõ

Mức độ bằng chứng được chia làm 4 mức độ: rất tốt (excellent), tốt (good),

khá tốt (fair), chưa rõ (unknown)

Tuy nhiên điểm hạn chế của phần mềm này là mất phí, nên không thông

dụng như một số phần mềm miễn phí khác (drugs.com, medscape.com )

 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc Drug.com

Drug.com với ưu điểm nổi bật như cho phép phát hiện và đưa ra thông tin

về tương tác thuốc đầy đủ, nhanh chóng và hoàn toàn miễn phí nên có thể sử dụng mà không cần tài khoản Tuy nhiên đây là cơ sở dữ liệu tra cứu online nên

chỉ tra cứu được khi kết nối internet

Mức độ nặng của tương tác thuốc trong phần mềm Drugs.com được chia làm ba mức độ:

1 Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân và/hoặc cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm

2 Tương tác trung bình (moderate): Tương tác có thể làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần có biện pháp thay thế trong điều trị

3 Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có thể có ảnh hưởng lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể tăng lên về mức độ hoặc tần suất xuất hiện của tác dụng không mong muốn, nhưng thường không yêu cầu sự thay đổi lớn trong điều trị

 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc Stockley's Drug Interaction

Là tài liệu tham khảo, cung cấp thông tin về tương tác thuốc một cách ngắn

gọn, chính xác Việc tra cứu tương tác thuốc bằng Stockley's Drug Interactionkhá

nhanh, thuận tiện, có thể tra cứu mà không cần đến kết nối internet, giúp cho các cán bộ y tế có thể tiếp cận được với những thông tin dựa trên bằng chứng có ý nghĩa lâm sàng về tương tác thuốc Tương tác thuốc được nhận định theo 4 mức

độ với các ký hiệu là dấu gạch chéo, dấu chấm than, dấu tích và dấu hỏi chấm

Mức độ có ý nghĩa lâm sàng là dấu gạch chéo và dấu chấm than

- Dấu gạch chéo: các tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng, nhà sản xuất

khuyến cáo chống chỉ định

- Dấu chấm than: các tương tác gây hậu quả nghiêm trọng, cần hiệu chỉnh

liều hoặc theo dõi chặt chẽ

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

 Mục tiêu 1:Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm Thần Trung Ương I

Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án được chẩn đoán lúc ra viện là rối loạn lưỡng cực (F31), đang được lưu tại bệnh viện Tâm Thần TW I, của những bệnh nhân có ngày vào viện từ 1/1/2014-31/12/2015, thỏa mãn tiêu chẩn lựa

chọn và tiêu chẩn loại trừ sau:

Tiêu chẩn lựa chọn bệnh án

Bệnh án có mã chẩn đoán xác định là RLLC ( F31) theo tiêu chẩn của

ICD-10, gồm các giai đoạn sau:

-F31.0: Giai đoạn hưng cảm nhẹ

-F31.1: Giai đoạn hưng cảm không LT

-F31.2: Giai đoạn hưng cảm có LT

-F31.3: Giai đoạn trầm cảm nhẹ hoặc vừa

-F31.4: Giai đoạn trầm cảm nặng không LT

Bệnh án của bệnh nhân nghiện

Bệnh án của bệnh nhân mang thai

Bệnh án của bệnh nhân người nước ngoài

 Mục tiêu 2:Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phối hợp các thuốc hướng thần trong điều trị rối loạn lưỡng cực và kiến thức - thái độ của các bác sĩ với tương tác thuốc

Các đơn thuốc trong các bệnh án thu thập được ở Mục tiêu 1

Các bác sĩ đang làm việc tại các khoa điều trị rối loạn lưỡng cực, Bệnh viện

Tâm thần Trung ương I

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

 Mục tiêu 1:

Cỡ mẫu nghiên cứu

Lấy mẫu toàn bộ các hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định khi ra viện là rối loạn lưỡng cực với các giai đoạn, đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như trên trong 2 năm 2014 và 2015

Số hồ sơ bệnh án chúng tôi chọn lựa đáp ứng được tiêu chuẩn lựa chọn là

202 bệnh án

Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu hồi cứu: các hồ sơ bệnh án được lưu trữ tại phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Tâm thần Trung ương I trong 2 năm 2014

và 2015

Công cụ nghiên cứu

Phiếu khảo sát thông tin thông qua bệnh án điều trị bệnh nhân (phụ lục 1)

 Mục tiêu 2

Cỡ mẫu nghiên cứu

Toàn bộ các đơn thuốc trong các bệnh án trong mẫu nghiên cứu của mục tiêu 1 Chúng tôi đã thu thập được 345 đơn từ 202 bệnh án

15 bác sĩ chuyên khoa tâm thần đang làm việc tại các khoa điều trị rối loạn lưỡng cực, Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

Phương pháp nghiên cứu

Hồi cứu các đơn thuốc trong các bệnh án thu thập được từ mục tiêu 1

Mô tả cắt ngang, phân tích số liệu kết hợp phân tích định tính và định lượng: thu thập thông tin qua khảo sát dựa trên bộ câu hỏi tự điền kết hợp phỏng

vấn trực tiếp (phụ lục 2A)

Công cụ nghiên cứu

Bộ câu hỏi phỏng vấn bác sĩ (phụ lục 2A)

Trang web trực tuyến xác định nguy cơ tương tác thuốc www.drugs.com,

cơ sở dữ liệu Stokley's Drug interactions, trang web www.medicines.org.uk (mục

Quy trình lấy mẫu:

1 Lấy danh sách bệnh nhân có chuẩn đoán RLLC lưu tại phòng lưu trữ hồ

sơ bệnh án của bệnh viện

2 Chọn ra các bệnh án năm 2014 và 2015

3 Rút hồ sơ bệnh án

4 Đọc các thông tin từ bệnh án và loại ra các bệnh án không đáp ứng tiêu

chuẩn lựa chọn và loại trừ như trên

 Mục tiêu 2:

 Phân tích các cặp tương tác thuốc bất lợi

Từ thông tin của bệnh án đã chọn ở mục tiêu 1, xác định nguy cơ tương tác thuốc dựa trên trang web www.drugs.com và CSDL Stokley’s Drug interactions Trong mỗi bệnh án có thể có nhiều lần thay thuốc, mỗi lần thay thuốc được coi như một đơn mới và có thể xuất hiện cặp tương tác mới Như vậy, một bệnh án

có thể có nhiều đơn thuốc

Nhập đơn vào drugs.com để tra tương tác thuốc (chỉ nhập thuốc hướng thần) Nếu không tìm thấy trên drugs.com thì tra cứu trên Stokley's Drug interactions Nếu Stokley’s drug interactions vẫn không có thì đưa vào danh sách thuốc không tìm thấy tương tác Sau đó chúng tôi kiểm tra lại các tương tác thuốc trong hướng dẫn sử dụng thuốc qua trang web www.medicines.org.uk (eMC) để

nghi nhận lại những tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã được cảnh báo (Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc dẫn đến thay đổi hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của thuốc tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc có các biện pháp can thiệp)

Kết quả tra cứu về các cặp tương tác bao gồm: cảnh báo hậu quả, mức độ nghiêm trọng (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ), mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo

Các tương tác nhẹ và không rõ được loại, các tương tác có ý nghĩa từ trung

bình trở lên được lựa chọn

 Phân tích kiến thức - thái độ các bác sĩ đối với tương tác thuốc

Từ danh sách các cặp tương tác thuốc phát hiện được ở trên, tiến hành lựa chọn một số cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp để xây dựng bộ câu hỏi phỏng vấn bác sĩ về hậu quả, yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác và một số tình huống lâm sàng để phỏng vấn bác sĩ về biện pháp quản

lý nguy cơ tương tác thuốc

Tiến hành phỏng vấn các bác sĩ lần 1 theo bộ câu hỏi (phụ lục 2A)

Phát đến các bác sĩ các tài liệu thông tin về tương tác thuốc (phụ lục 2B) Tiến hành phỏng vấn lại các bác sĩ bộ câu hỏi như lần phỏng vấn trước đó (phụ lục 2A)

2.3 Các nội dung nghiên cứu

2.3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

- Khảo sát đặc điểm chung: tuổi, giới tính, nơi cư trú, nghề nghiệp, trình độ văn hóa, tình trạng hôn nhân, yếu tố gia đình, tiền sử nghiện chất

- Khảo sát đặc điểm lâm sàng:

+ Phân nhóm bệnh theo ICD 10

+ Tiền sử điều trị

+ Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện

+ Thời gian bùng phát bệnh trước khi nhập viện

+ Các bệnh lý mắc kèm

+ Thời gian nằm viện của bệnh nhân

- Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên các bệnh án nghiên cứu: + Tiền sử sử dụng thuốc của bệnh nhân

+ Độ tuân thủ điều trị trước đó của bệnh nhân tái diễn

+ Các nhóm thuốc được sử dụng

+ Các thuốc được sử dụng

+ Các phác đồ được sử dụng

+ Sự thay đổi thuốc trong quá trình điều trị

+ Các liệu pháp điều trị phối hợp

+ Các biến cố bất lợi ghi nhận được trong quá trình sử dụng thuốc

+ Tỷ lệ phù hợp của việc lựa chọn thuốc ban đầu điều trị RLLC theo

hướng dẫn điều trị CANMAT 2013 của Canada

2.3.2 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phối hợp các thuốc hướng thần trong điều trị rối loạn lưỡng cực và kiến thức - thái độ của bác sĩ với tương tác thuốc

 Phân tích các tương tác thuốc bất lợi trong mẫu nghiên cứu và các yếu tố ảnh hưởng

- Các tương tác thuốc bất lợi:

+ Tỷ lệ bệnh án, đơn có tương tác thuốc

+ Mức độ nặng của các cặp tương tác thuốc

+ Số tương tác thuốc trong đơn theo mức độ tương tác thuốc

+ Tổng số tương tác thuốc trong đơn thuốc

+ Các cặp tương tác thuốc bất lợi

- Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc:

+ Số thuốc kê trong mỗi đơn của bệnh án

+ Ảnh hưởng của số thuốc trong đơn tới khả năng xuất hiện tương tác

+ Số lượng bác sĩ biết đến một số cặp tương tác thuốc

+ Số lượng bác sĩ biết hậu quả của một số cặp tương tác thuốc

+ Số lượng bác sĩ biết các biện pháp quản lý, theo dõi hậu quả của một số cặp tương tác thuốc

+ Số lượng các bác sĩ biết đến yếu tố nguy cơ liên quan đến một số cặp tương tác thuốc

- Thái độ của BS:

+ Sự quan tâm của các bác sĩ đối với tương tác thuốc

+ Sự cân nhắc của các bác sĩ trong quản lý, theo dõi tương tác thuốc: cân nhắc các đánh giá bệnh nhân trước khi kê đơn, các biện pháp theo dõi bệnh nhân

trong quá trình sử dụng thuốc trong điều trị nội trú

2.4 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

Thu thập và xử lý số liệu theo phương pháp thống kê sinh học bằng phần

mềm Exel, SPSS

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, không can thiệp nên không ảnh hưởng đến sức khỏe của bệnh nhân

Những thông tin thu được chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu và đảm bảo

giữ bí mật thông tin cho người bệnh

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc hướng thần trên bệnh nhân rối loạn lưỡng cực tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I

3.1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trong các bệnh án nghiên cứu được

15-25 25-40 40-60

15-25 25-40 40-60

Thành thị Miền núi

102

81

19

50,1% 40,1% 9,8% Nghề nghiệp Nông dân

Công nhân, viên chức Học sinh- Sinh viên

Ở nhà Nghỉ hưu

Tự do Khác

Đã kết hôn

Ly thân- Ly dị Góa

Có người mắc (quan hệ 3 đời)

163

39

80.7% 19,3% Tiền sử nghiện chất Sử dụng rượu

độ tuổi từ 40-60 tuổi, chiếm 37,6% Độ tuổi thanh niên (từ 15-25 tuổi) và người

già (>60 tuổi) chiếm tỉ lệ thấp (10,4% và 8,4% )

Về độ tuổi khởi phát bệnh (là tuổi xuất hiện cơn đầu tiên), nhiều nhất là lứa tuổi thanh niên (từ 15-25 tuổi) chiếm 41,1% Tiếp đó phân bố đều ở lứa tuổi lao động, độ tuổi từ 25-40 tuổi chiếm 31,2%, độ tuổi 40-60 tuổi chiếm 23,7% Tuổi

khởi phát ở trẻ em <15 tuổi và người già >60 tuổi chiếm tỉ lệ rất nhỏ 2,0%

Về nơi cư trú, số bệnh nhân ở nông thôn chiếm tỉ lệ cao nhất (50,1%), tiếp

đó là ở thành thị (40,1%) và tập trung ít nhất ở miền núi (9,8%)

Về nghề nghiệp, bệnh nhân làm ruộng chiếm tỉ lệ cao nhất (35,6 %), tiếp đó

là bệnh nhân ở nhà (29,7%) Thấp nhất là học sinh, sinh viên chiếm 3,5% Cán

bộ công nhân viên chức cũng chiếm tỉ lệ nhỏ 9,4%

Về tình trạng hôn nhân, 62,4% bệnh nhân vào viện trong tình trạng đã kết hôn, 19,8% bệnh nhân chưa lập gia đình, bệnh nhân ly thân- ly dị chiếm 17,8%.Bệnh nhân có người nhà (quan hệ huyết thống 3 đời) mắc rối loạn khí sắc chiếm tỉ lệ 19,3%

30,7% bệnh nhân đã từng sử dụng rượu, 17,8% bệnh nhân đã từng sử dụng

thuốc lá, 2,5% bệnh nhân đã từng sử dụng chất gây nghiện

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu

3.1.2.1 Phân nhóm bệnh theo ICD 10

Các bệnh nhân trong các bệnh án nghiên cứu được chẩn đoán rối loạn lưỡng cực theo mã ICD-10 được thể hiện trong bảng 3.2