Đánh giá tình hình tương tác thuốc hướng tâm thần trên bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện tâm thần trung ương i

VÀ XÂY DỰNG DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ YNLS CỦA CÁC THUỐC HƯỚNG TÂM THẦN ĐANG ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I .... Xây dựng danh mục tương tác thuốc có YNLS củ

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 3

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của tương tác thuốc 11

1.1.4 Một số nghiên cứu về tương tác thuốc 13

1.1.5 Tầm quan trọng của việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc 14

1.1.6 Một số cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu 15

1.2 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN 17

1.2.1 Dịch tễ bệnh tâm thần 17

1.2.2 Một số nghiên cứu về tương tác thuốc trên bệnh Tâm thần 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22

2.1.1 Cơ sở dữ liệu 22

2.1.2 Thuốc nghiên cứu 22

2.1.3 Bệnh án điều trị nội trú 23

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.2.1 Mục tiêu 1: Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL và nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận về tương tác và mức độ can thiệp y khoa Và xây dựng danh mục tương tác thuốc có YNLS của các thuốc hướng tâm thần được sử dụng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương 23

2.2.2 Mục tiêu 2: Đánh giá tình hình tương tác thuốc trên bệnh án điều trị tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I 26

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 ĐÁNH GIÁ SỰ ĐỒNG THUẬN VỀ KHẢ NĂNG LIỆT KÊ TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC CSDL VÀ NHẬN ĐỊNH TƯƠNG TÁC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG GIỮA CÁC CSDL VÀ XÂY DỰNG DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ YNLS CỦA CÁC THUỐC HƯỚNG TÂM THẦN ĐANG ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I 28

3.1.1 Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL 28

3.1.2 Đánh giá sự đồng thuận trong việc nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận tương tác và mức độ can thiệp y khoa 33

3.1.3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc có YNLS của các thuốc hướng tâm thần đang được sử dụng điều trị tại bệnh viện 37

3.2 ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I 38 3.2.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 38

3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo khoa điều trị 39

3.2.3 Tỷ lệ bệnh nhân theo bệnh lý cụ thể 40

3.2.4 Tỷ lệ các thuốc trong điều trị bệnh tâm thần 41

3.2.5 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc trong các bệnh án 42

3.2.6 Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các CSDL 43

3.2.7 Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng cần quản lý tại bệnh viện 44

3.2.8 Một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác thuốc 44

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 47

4.1 SỰ ĐỒNG THUẬN VỀ KHẢ NĂNG LIỆT KÊ TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC CSDL VÀ NHẬN ĐỊNH TƯƠNG TÁC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG GIỮA CÁC CSDL DỰA VÀO MỨC ĐỘ NẶNG, MỨC ĐỘ Y VĂN GHI NHẬN VỀ TƯƠNG TÁC VÀ MỨC ĐỘ CAN THIỆP Y KHOA VÀ DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG CẦN QUẢN LÝ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I 47

4.1.1 Sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL và nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận về tương tác và mức độ can thiệp y khoa 47 4.1.2 Danh mục tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng cần quản lý tại

bệnh viện Tâm thần Trung ương I 49

4.2 TÌNH HÌNH TƯƠNG TÁC THUỐC TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I 50

4.2.1 Đặc điểm tương tác thuốc trên bệnh án điều trị tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I 50

4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gặp tương tác thuốc 51

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 53

1 KẾT LUẬN 53

1.1 Sự đồng thuận giữa 4 CSDL Micromedex® Solutions, Stockley‟s Drug Interaction, Drug Interaction Fact, Bristish nation foumary 71 Và xây dựng danh mục tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng của các thuốc hướng tâm thần tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương I 53

1.2 Tình hình tương tác thuốc trên bệnh án điều trị tại bệnh viện tâm thần trung ương I 53

2 ĐỀ XUẤT 54

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: DANH MỤC HOẠT CHẤT HƯỚNG TÂM THẦN ĐƯỢC

SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN NỘI TRÚ PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 4: DANH MỤC CÁC CẶP TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ YNLS TRONG CÁC CSDL

PHỤ LỤC 5: DANH MỤC CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ YNLS CẦN QUẢN LÝ TẠI BỆNH VIỆN

Intraclass correlation coefficient MonoAmin Oxidase

Drug interactions - Micromedex® Solutions Rối loạn tâm thần

Stockley‟s Drugs Interactions 2010 Stockley‟s Drugs Interactions Pocket companion 2010 Selective serotonin reuptake inhibitor

Tâm thần phân liệt Tương tác thuốc Tâm thần trung ương 1

Ý nghĩa lâm sàng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Danh sách thuốc hướng tâm thần được đưa vào nghiên cứu 23

Bảng 2.2 Các mức độ tương tác có YNLS trong các CSDL 25

Bảng 3.1 Sự đồng thuận giữa các CSDL về liệt kê cặp tương tác 28

Bảng 3.2 Hệ số ICC đánh giá đồng thuận về liệt kê cặp tương tác giữa các CSDL 31 Bảng 3.3 Sự đồng thuận giữa các CSDL về nhận định cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng 33

Bảng 3.4 Hệ số ICC đánh giá sự bất đồng giữa các CSDL trong nhận định cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 36

Bảng 3.5 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 39

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân theo khoa điều trị 40

Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh án theo nhóm bệnh 40

Bảng 3.8 Danh mục hoạt chất điều trị bệnh tâm thần được kê trong đơn 41

Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 43

Bảng 3.10 Mười cặp tương tác thuốc thường gặp 43

Bảng 3.11 Năm cặp tương tác thuốc có YNLS cần quản lý tại bệnh viện 44

Bảng 3.12 Ảnh hưởng của tuổi bệnh nhân đến khả năng gặp tương tác thuốc 45

Bảng 3.13 Ảnh hưởng của tình trạng bệnh mắc kèm đến khả năng gặp tương tác 45 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của khoa điều trị đến khả năng gặp tương tác thuốc 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong thực hành lâm sàng trên các bệnh tâm thần, việc phối hợp nhiều thuốc với nhau là khó tránh khỏi Khi phối hợp các thuốc có thể làm xuất hiện các tương tác bất lợi dẫn đến hậu quả nặng nề như đe dọa tính mạng, tăng độc tính, giảm tuân thủ khi điều trị, thất bại điều trị, tăng chi phí điều trị… Để ngăn ngừa, xử trí, phát hiện tương tác thuốc các nhà chuyên môn có thể sử dụng các phần mềm tra cứu trực tuyến như Mims online, Micromedex 2.0…, hay các sách chuyên khảo như Stockley‟s Drug Interaction, AHFS Drug information…Nhưng khó khăn ở chỗ các tài liệu này lại không nhất quán với nhau ở mức độ đánh giá tương tác cũng như việc nhận định kết quả tương tác [8], [10], [59] Điều này khiến cho các nhà chuyên môn, đặc biệt trong lĩnh vực tâm thần có thể bỏ qua những cảnh báo nghiêm trọng dẫn đến hậu quả khó lường như đã nói ở trên Vì vậy, việc xây dựng một danh mục tương tác thuốc và cách xử trí tương tác thống nhất trong điều trị bệnh tâm thần là việc làm rất cần thiết và có ý nghĩa

Các thể bệnh tâm thần bao gồm tâm thần phân liệt, trầm cảm, rối loạn khí sắc… là những bệnh mạn tính, phức tạp Thêm vào đó, thực tế trong quá trình điều trị bệnh tâm thần, bệnh nhân có thể phải điều trị các bệnh mắc kèm khác như tim mạch, tiểu đường, dị ứng – miễn dịch… Do đó bệnh nhân phải dùng nhiều thuốc phối hợp với nhau trong thời gian dài làm tăng nguy cơ xảy

ra tương tác thuốc [7] Một số nghiên cứu trên thế giới cũng nhận định rằng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc bất lợi trong điều trị bệnh tâm thần là rất lớn [33], [43]

Với mong muốn góp phần vào việc kê đơn thuốc hiệu quả, an toàn, hợp

lý, cung cấp thêm thông tin cho Hội đồng thuốc và điều trị, các bác sỹ, dược

sỹ bệnh viện Tâm thần Trung ương I về vấn đề tương tác thuốc trên lâm sàng

Chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu: “Đánh giá tình hình tương

tác thuốc hướng tâm thần trên bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I” với mục tiêu sau:

1 Đánh giá sự đồng thuận giữa các cơ sở dữ liệu duyệt tương tác thuốc trong danh mục thuốc tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I và xây dựng danh mục tương tác thuốc hướng tâm thần tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I

2 Đánh giá tình hình tương tác thuốc trên bệnh án điều trị nội trú tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I

Từ đó đưa ra những ý kiến đề xuất về bảng danh mục tương tác thuốc

áp dụng tại các khoa điều trị bệnh tâm thần, góp phần hạn chế tương tác thuốc bất lợi trong điều trị bằng các thuốc hướng tâm thần trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Tâm thần trung ương I

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc được định nghĩa theo nhiều cách khác nhau Tương tác thuốc có thể được định nghĩa là sự thay đổi tác dụng của một thuốc bởi sự có mặt của một thuốc khác, thức ăn, đồ uống, hay một tác nhân nào đó của môi trường Tương tác thuốc bao hàm cả trường hợp tương tác lý hóa (tương kỵ thuốc) khi trộn lẫn thuốc trong dung dịch: gây kết tủa, đổi màu, vẩn đục, gây mất tác dụng…[3], [22] Tương tác thuốc cũng được dùng để nêu ảnh hưởng của một thuốc tới kết quả xét nghiệm sinh hóa, huyết học [3] Trong phạm vi nghiên cứu này chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc – thuốc

Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng tác động qua lại giữa hai hay nhiều thuốc khi dùng đồng thời, theo nhiều cơ chế khác nhau, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc đó [1], [37]

Ví dụ khi dùng đồng thời haloperidol và quetiapin dẫn đến nguy cơ trên tim mạch do kéo dài khoảng QT Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm IMAO lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome)) Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc [3]

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Dựa vào cơ chế tương tác, tương tác thuốc được chia thành hai loại:

Tương tác dược động học (Pharmacokinetic interactions) và Tương tác dược

lực học (Pharmacodynamic interactions) [1], [3], [37]

1.1.2.1.Tương tác dược động học:

Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên các quá trình

hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương và ở đích điều trị, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc [1], [3], [37]

Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu hay xảy ra với các thuốc dùng theo đường uống, các đường đưa thuốc khác tỷ lệ gặp không nhiều Phần lớn các tương tác xảy ra trong quá trình hấp thu đều làm giảm hơn là tăng hấp thu [1], [37]

- Tương tác do thay đổi PH tại dạ dày:

Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học theo cơ chế khuếch tán thụ động phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc Do đó, sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi hằng số pKa của thuốc, pH trong ống tiêu hóa, kỹ thuật bào chế thuốc

Những thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường acid và những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường kiềm Sự thay đổi PH của ống tiêu hóa ảnh hưởng không nhỏ đến quá trình hấp thu thuốc

Ví dụ các phenothiazin hoặc sulpirid khi được dùng chung với các thuốc kháng acid bị giảm hấp thu do những thuốc này cần môi trường acid để hòa tan, tạo điều kiện hấp thu

Quản lý lâm sàng: có thể hạn chế TTT bằng cách điều chỉnh thời gian

uống, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ

- Tương tác do sự tạo phức khó hấp thu:

Cơ chế: Khi phối hợp các thuốc có chứa các ion kim loại có khả năng tạo

phức như Al+++, Ca++, Mg ++ , Fe ++ , Fe +++… sẽ tạo ra phức chất giữa thuốc và ion kim loại làm giảm hấp thu thuốc Các thuốc hay bị tạo phức với ion kim loại như kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon

tetracyclin, fluoroquinolon với các thuốc như smecta…

- Tương tác do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với ống tiêu hóa:

Tương tác loại này thường do các thuốc bao che niêm mạc đường tiêu hóa như smecta, sucralfat, gatropulgite…tạo ra

Quản lý lâm sàng: khi cần phối hợp thì nên uống thuốc cách nhau ít nhất

2 giờ

- Tương tác do thay đổi nhu động đường tiêu hóa:

Khi một thuốc được tống nhanh ra khỏi dạ dày sẽ có lợi cho việc hấp thu

vì ruột non là vị trí hấp thu tối ưu với mọi loại thuốc, còn những thuốc bị tống nhanh ra khỏi ruột sẽ bị giảm hấp thu Do đó, khi sử dụng các thuốc làm tăng nhu động ruột-dạ dày (thuốc nhuận tràng, thuốc kích thích, phong bế thần kinh…), những thuốc dùng cùng bị tống nhanh ra khỏi đường tiêu hóa , gây giảm hoặc mất tác dụng [1]

Đặc biệt lưu ý nếu thuốc dùng cùng là các thuốc giải phóng kéo dài Quản lý lâm sàng: không nên phối hợp các thuốc giải phóng kéo dài (12 giờ-24 giờ) với các thuốc tăng nhu động đường tiêu hóa do việc phối hợp này sẽ làm tăng tốc độ tống nhanh thuốc ra khỏi đường tiêu hóa dẫn đến mất tác dụng của thuốc

- Tương tác thuốc do cảm ứng hoặc ức chế protein vận chuyển thuốc: Sinh khả dụng đường uống của một số loại thuốc bị hạn chế bởi hoạt động của một số protein vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột Chẳng hạn, digoxin là cơ chất của P-glycoprotein khi phối hợp cùng với rifampicin là một chất gây cảm ứng protein này có thể làm giảm sinh khả dụng của digoxin [37]

- Tương tác do đẩy nhau ra khỏi liên kết với protein huyết tương:

Sau khi hấp thu, thuốc vào vòng tuần hoàn chung và phần lớn sẽ được vận chuyển tới cơ quan dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin

và globulin) Trong thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự

do và dạng thuốc liên kết, và chỉ có dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết giống như một kho dự trữ và nhả dần thuốc ra dạng tự do khi nồng độ thuốc tự do bị giảm [1], [37]

Tương tác thuốc trong quá trình phân bố là hiện tượng xảy ra khi phối hợp hai hay nhiều thuốc có cùng điểm gắn với một protein huyết tương, thuốc

có ái lực với protein mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi protein liên kết làm cho nồng độ thuốc bị đẩy ra ở dạng tự do tăng lên dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính

Tương tác loại này có ý nghĩa quan trọng với các thuốc có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao (trên 80%) Hậu quả của tương tác sẽ nguy hiểm nếu thuốc bị đẩy ra là thuốc có phạm vi điều trị hẹp Khoảng điều trị hẹp đồng nghĩa với việc chỉ một biến đổi nhỏ trong nồng độ thuốc tự do có thể dẫn đến tác dụng quá mức hoặc độc tính thuốc Ví dụ: diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi các protein trong huyết tương nên sẽ làm tăng nồng độ phenytoin tự do

và làm tăng nguy cơ các tác dụng có hại [16]

Sự thu giữ vào tiêu thể (lysosomal trapping) Một cơ chế tương tác thuốc đã được mô tả gần đây ở mức độ tế bào Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, SSRI và aliphatic phenothiazines là các hợp chất kiềm ái lipid (lipophilic) bị giữ lại trong các ngăn acid trong tế bào Đối với một số thuốc, điều này liên quan chủ yếu đến sự kết hợp với các phospholipid trong màng tế bào, trong khi một số thuốc khác lại bị thu giữ vào các tiêu thể Các mô như phổi, gan và thận chứa nhiều tiêu thể (cấu trúc nội bào chứa các men phân giải) và nếu một thuốc bị thu giữ lại thì các mô này sẽ giữ lấy hầu hết các thuốc này trong cơ thể Các thuốc bị giữ bởi tiêu thể sẽ cạnh tranh với nhau để

vào tiêu thể sẽ đưa đến các nồng độ cao hơn trong huyết tương Điều này sẽ

có tác dụng nhiều nhất trên các mô có ít tiêu thể như tim Các cơ quan có ít tiêu thể thường tiếp xúc (exposed) với những nồng độ thuốc thấp, nhưng sự tiếp xúc sẽ gia tăng nếu sự thu giữ thuốc vào các mô có nhiều tiêu thể bị hạn chế Tương tác này có thể làm tăng độc tính trên tim của các thuốc như thioridazin khi kết hợp với các thuốc chống trầm cảm Trong não, sự khác biệt

về mật độ tiêu thể ở các tế bào khác nhau cũng có thể đưa đến các tương tác

có hại Tiêu thể có nhiều trong các nơ-ron hơn trong các tế bào hình sao (astrocytes), và việc giảm thu giữ có thể làm tăng sự tiếp xúc của các thụ thể trên mặt tế bào với thuốc Hiện cũng chưa rõ sự góp phần của cơ chế này trong tương tác của các thuốc hướng thần [60]

- Tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể:

Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin….rất nhạy cảm với sự mất dịch ngoại bào Thuốc lợi tiểu là thuốc gây mất dịch ngoại bào mạnh, đặc biệt là furosemid, khi phối hợp với nhau có thể dẫn đến tăng nồng độ của các thuốc nêu trên [1]

Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan bởi hệ enzym Cytocrom P450 ở gan: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Các thuốc gây cảm ứng hay ức chế các enzym chuyển hóa thuốc có thể làm thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, kết quả làm thay đổi sinh khả dụng cũng như độc tính của thuốc [1], [3], [37]

- Trường hợp tương tác do thuốc gây cảm ứng enzym:

Với các trường hợp sau chuyển hóa, thuốc trở thành hoạt chất mất hoặc giảm tác dụng, tương tác thuốc sẽ làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc Ví

dụ sự cảm ứng enzym bởi carbamazepin sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chống loạn thần Ngược lại, nếu sau chuyển hóa thuốc mới có hoạt tính (thuốc dạng tiền chất), cảm ứng enzym lại

làm tăng tác dụng của thuốc Nếu sau chuyển hóa, thuốc tạo thành chất có độc tính, cảm ứng enzym lại làm tăng độc tính của thuốc Hầu hết các tương tác nghiêm trọng có cơ chế dược động học thay đổi quá trình chuyển hóa đều liên quan đến ức chế enzym do làm tăng độc tính cũng như tác dụng phụ của thuốc [16]

- Trường hợp tương tác do thuốc gây ức chế enzym:

Khi dùng cùng thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan, làm giảm chuyển hóa thuốc qua gan, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương [1], [3]

Phần lớn các thuốc điều trị tâm thần chuyển hóa qua các CYP, ngoài ra chúng còn tham gia vào ức chế hay hoạt hóa các enzym gan [25], [50] Một nghiên cứu hồi cứu của Guo và cộng sự năm 2012 cũng chỉ ra hầu hết các cặp TTT của các thuốc chống loạn thần đều liên quan đến các CYP, trong đó chủ yếu là CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 3A4, đáng chú ý là 5 TTT chiếm tỷ lệ cao nhất trong nghiên cứu liên quan đến CYP 2D6 đó là: olanzapin-haloperidon là cặp phổ biến nhất, tiếp theo là risperidon và sertralin, fluoxetin, paroxetin và carbamazepin [32]

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là những thuốc bài xuất qua thận chủ yếu

ở dạng còn hoạt tính Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương tác này

là rất ít Sự phối hợp thuốc có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua

thận theo cơ chế:

- Thay đổi PH nước tiểu:

Các antacid (NaHCO3, Maalox, Phosphalugel…), các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị (Lansoprazol, cimetidin…) gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm

sự thải trừ các thuốc có bản chất base như thuốc là alkaloid (quinidin…) dẫn đến nguy cơ quá liều và làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như

liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất

là alkaloid dẫn đến giảm tác dụng nhưng lại kéo dài thời gian tồn tại của salicylat gây tăng nguy cơ chảy máu [1]

- Cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế vận chuyển tích cực:

Các thuốc sử dụng cùng loại chất mang sẽ cạnh tranh ở cùng chất vận chuyển, thuốc nào chiếm được chất vận chuyển sẽ bị đào thải, làm cho thuốc kia quay trở lại dịch kẽ của cơ thể để tăng tích lũy, làm tăng tác dụng và tăng độc tính Nhưng trong một số trường hợp người ta lợi dụng tương tác loại này nhằm kéo dài thời gian bán thải của thuốc Tương tác giữa Probenecid và Ampicilin được lợi dụng để kéo dài thời gian bán thải của Ampicilin [1]

1.1.2.2 Tương tác dược lực học:

Tương tác dược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể của thuốc Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các thụ thể khác nhau, tương tác loại này gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng nhau Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học [1], [3], [37]

- Tương tác đối kháng:

Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một thụ thể của hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm Ví dụ: cặp tương tác giữa Atropin và Pilocarpin

Loại tương tác này thường dùng để giải độc, những trường hợp còn lại thuộc về loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp

Có hai loại tương tác đối kháng là đối kháng cạnh tranh và đối kháng không cạnh tranh Đối kháng cạnh tranh là loại đối kháng mà chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một thụ thể Đối kháng không

cạnh tranh là loại đối kháng mà chất đối kháng có thể tác động lên thụ thể ở vị trí khác với chất chủ vận và làm biến dạng thụ thể, qua đó làm giảm ái lực của thụ thể với chất chủ vận

Ví dụ trường hợp đối kháng có lợi như naloxon là một chất đối kháng chuyên biệt làm đảo ngược tác dụng của morphine bằng cách cạnh tranh với morphine để chiếm giữ các thụ thể opioid µ Ngược lại, các thuốc chống loạn thần làm giảm hiệu quả của levodopa trong bệnh Parkinson bằng cách ngăn levodopa gắn vào các thụ thể dopamin trong thể vằn (corpus striatum)

- Tương tác hiệp đồng:

Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng dụng.Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệp đồng vượt mức, tận dụng các tương tác thuốc có lợi để đạt tương tác hiệp đồng nhằm giảm bớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị

Các tương tác hiệp đồng có thể được dùng trong điều trị, như để tăng cường tác dụng trị liệu của một thuốc chống trầm cảm trong trầm cảm kháng trị bằng lithium nhưng hậu quả thường gặp là gây độc ở hệ thần kinh trung ương (HTKTW) và tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp [16], [3], [22]

- Tương tác do phối hợp các thuốc có cùng kiểu độc tính:

Tương tác thuốc – thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có độc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau

có cùng kiểu độc tính Ví dụ phối hợp hai thuốc chống viêm NSAID Piroxicam với meloxicam với nhau dẫn đến tăng tỷ lệ loét dạ dày và xuất huyết Hay như trong trường hợp phối hợp các thuốc SSRI làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hoá khi dùng chung với aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác, do ức chế cộng hưởng trên sự ngưng kết tiểu cầu [16], [3], [22]

Dựa vào hậu quả của tương tác, có thể chia tương tác thuốc – thuốc

vừa có lợi vừa có hại [3]

+ Tương tác thuốc bất lợi là hiện tượng khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau làm tăng độc tính, giảm hiệu quả điều trị của từng thuốc

+ Tương tác thuốc có lợi là hiện tượng khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau mang lại lợi ích trong điều trị

+ Tương tác thuốc vừa có lợi vừa có hại, ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại)

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của tương tác thuốc

Trên lâm sàng, có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc (TTT) trong đó phải kể đến:

 Yếu tố liên quan đến người bệnh:

Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, đặc điểm của bệnh nhân (giới tính, tuổi), tình trạng sinh lý (béo phì, suy dinh dưỡng), tình trạng bệnh lý (bệnh tim mạch, đái tháo đường, động kinh, bệnh gan…) có ảnh hưởng đến nguy cơ TTT [48] Người cao tuổi có những biến đổi sinh lý do sự lão hóa của các cơ quan trong cơ thể đặc biệt là gan, thận, đồng thời người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều loại thuốc phối hợp với nhau nên nguy cơ xảy ra tương tác thuốc bất lợi là rất lớn [1] Nghiên cứu tại Bệnh viện đại học Basel (Thụy Điển) cho thấy rằng tỷ lệ bệnh nhân dưới 65 tuổi gặp ít nhất một TTT

là 35,6%, trong khi đó, đối với những bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, tỷ lệ tăng lên 49,0% [24] Trẻ sơ sinh, trẻ em dưới 1 tuổi có nhiều cơ quan chưa hoàn thiện về mặt chức năng Phụ nữ có thai có nhiều biến đổi về mặt tâm sinh lý, thuốc dùng cho mẹ có thể gây tác dụng trực tiếp hoặc gián tiếp trên thai nhi [1] Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển hóa enzym, những bệnh nhân mang gen “chuyển hóa chậm” có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen “chuyển hóa nhanh” [48]

 Yếu tố thuộc về thuốc:

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nguy cơ TTT tăng theo số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [30], [38] Một nghiên cứu tại Pháp chỉ ra rằng số tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng hai thuốc lên đến 82% khi bệnh nhân dùng trên 7 thuốc [31] Một nghiên cứu khác đã cho thấy nguy cơ xuất hiện TTT khi bệnh nhân dùng phối hợp 3 - 5 thuốc là 29%

và lên đến 69% với những bệnh nhân sử dụ ng đồng thời 6- 10 thuốc [30]

Những thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc tác dụng dược lý mạnh là những thuốc có nguy cơ tương tác cao nhất Những thuốc này bao gồm kháng sinh aminoglycosid, cyclosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic), các thuốc chống trầm cảm, điều trị rối loạn lưỡng cực, thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống) và thuốc hạ lipid máu nhóm statin (atorvastatin, simvastatin) có nguy cơ cao xảy ra tương tác [48]

 Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế:

Các thông tin về tương tác rất nhiều nhưng các nguồn dữ liệu tra cứu về tương tác thuốc lại không nhất quán với nhau, sự hiểu biết và cập nhật thông tin tương tác thuốc còn hạn chế về mức độ đánh giá tương tác thuốc, gây khó khăn cho bác sĩ trong việc đánh giá cũng như quản lý các cặp tương tác thuốc

Mặt khác, một số cơ sở dữ liệu cảnh báo tương tác nhưng lại chưa có đầy đủ chứng cứ về lâm sàng làm mất lòng tin, chủ quan của các bác sĩ về tương tác thuốc

Thêm vào đó, kiến thức về đánh giá và quản lý tương tác thuốc của nhân viên y tế đặc biệt là vùng sâu, vùng xa, tỉnh lẻ còn còn yếu cũng là nguyên nhân làm tăng nguy cơ tương tác thuốc

1.1.4 Một số nghiên cứu về tương tác thuốc

Tần suất xuất hiện tương tác thuốc (TTT) đã được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác gây ra ADR), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu) và đặc điểm nhân khẩu học [48]

Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về TTT: năm 2002, Sabin S Egger và cộng sự tiến hành 1 nghiên cứu hồi cứu trên 500 bệnh án của BN xuất viện (56,6% nam giới, tuổi trung bình là 67,0±15,9 năm, thời gian nằm viện trung bình là 13 ngày) được chỉ định trung bình 6 loại thuốc (khoảng 2-

18 ngày) lúc xuất viện, kết quả có 300 BN (60,0%) xuất hiện ít nhất 1 TTT tiềm ẩn [24] Hay 1 nghiên cứu khác của Langerova và cộng sự năm 2013, tiến hành trên 19522 đơn thuốc của 6078 trẻ em tại bệnh viện đại học Olomuc cho tỷ lệ TTT tiềm ẩn là 3,83%, trong đó TTT ở mức trung bình và nghiêm trọng chỉ chiếm 0,47% [39] Nghiên cứu về TTT tại khoa hồi sức tích cực tim mạch và hồi sức tích cực tim lồng ngực, tiến hành tại bệnh viện Presbyterian, Đại học Trung tâm Y khoa Pittsburgh trên 400 BN đã phát hiện 1150 TTT tiềm ẩn, nhưng trong 1150 TTT tiềm ẩn này, chỉ có 5-9% TTT được xem là nghiêm trọng hoặc chống chỉ định, điểm đáng chú ý là có đến 458 cặp TTT hiếm gặp trên lâm sàng [55]

Có sự khác biệt về tỷ lệ TTT tiềm ẩn và TTT có YNLS trên BN (TTT có YNLS là TTT dẫn đến cần hiệu chỉnh liều hoặc TTT này là chống chỉ định do khả năng cao gây ra bất lợi trên lâm sàng [41] TTT tiềm ẩn luôn chiếm tỷ lệ cao hơn rất nhiều so với TTT có YNLS Một nghiên cứu quan sát tiến cứu tại Bệnh viện Y học nội bộ của Bệnh viện Đại học Dubrava, Zagreb, Croatia vào năm 2011 tiến hành quan sát trên 222 BN cao tuổi được chuyển từ phòng khám nội khoa báo cáo kết quả: có 85,6% (190 BN) xuất hiện TTT tiềm ẩn,

nhưng thực tế 9,5% (21 BN) phát hiện được TTT có YNLS [40] Có một tổng quan hệ thống chỉ ra rằng có sự khác biệt về danh sách các TTT được đánh giá là có YNLS với danh sách các TTT tìm được trên các phần mềm tra cứu [49] Hay nghiên cứu TTT trên 230 BN, xuất hiện 330 TTT, trong đó chỉ có

10 TTT (chiếm 3,03%) quan sát được trên lâm sàng [35]

1.1.5 Tầm quan trọng của việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc

Tương tác thuốc có thể làm giảm hoặc bất hoạt tác dụng điều trị của thuốc, tăng độc tính và gián tiếp ảnh hưởng đến kết quả và tuân thủ điều trị của bệnh nhân [18] Một nghiên cứu trên 18.820 bệnh nhân tại Anh cho thấy tương tác thuốc là nguyên nhân của 16,6% các ADR cần nhập viện [47] Tương tác thuốc là nguyên nhân làm tăng chi phí và kéo dài thời gian điều trị của bệnh nhân Một nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra rằng những bệnh nhân gặp tương tác thuốc có thời gian nằm viện (OR = 2,98; khoảng tin cậy 95%: 1,98 - 4,51; p < 0,001) và chi phí điều trị (OR = 1,79; khoảng tin cậy 95%: 1,19 - 2,68, p < 0,005) cao hơn những bệnh nhân không gặp tương tác thuốc [42]

Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người thầy thuốc Một bộ phận trở nên quá cảnh giác với các tương tác thuốc, làm hạn chế việc sử dụng các thuốc Một số thuốc dù có khả năng tương tác cao, nhưng nếu có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong sử dụng sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân Quan điểm này càng bị cường điệu hóa bởi rất nhiều cảnh báo về tương tác thuốc trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) Một số CSDL không phân biệt rõ ràng cặp tương tác nào đã được nghiên cứu đầy đủ

và có các bằng chứng trong y văn với các cặp tương tác mới chỉ xuất hiện trên một vài bệnh nhân đơn lẻ Ngược lại, nhiều bác sĩ lại không cân nhắc đến tương tác thuốc do họ hiếm khi tiếp cận đến vấn đề này Điều này dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị Thực chất, khi xảy ra tương tác,

tương tác, chỉ một số tương tác phải tránh hoàn toàn [37]

1.1.6 Một số cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu

Hiện nay, do nhu cầu cấp thiết của việc ngăn chặn tương tác thuốc bất lợi gây hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân nên có rất nhiều cơ sở dữ liệu chuyên nghiên cứu về tương tác thuốc được xuất bản Một số cơ sở dữ liệu chuyên nghiên cứu về tương tác thuốc có uy tín ở Việt Nam và trên thế giới phải kể đến như: Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, Drug Interaction facts, Stokley‟s Drug Interaction, Micromedex 2.0, AHFS Drug Information…[15], [16], [58], [37], [21]

Một số cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu:

 Micromedex 2.0

Đây là phần mềm tra cứu trực tuyến về tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thực phẩm chức năng, tương tác thuốc - thức ăn, thuốc - hóa chất, thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi kết quả tra cứu về tương tác bao gồm tên thuốc, mức độ cảnh báo, mức độ bằng chứng thu thập, cơ chế tương tác, kiểm soát tương tác.Micromedex phân loại mức độ tương tác thành 5 mức độ là chống chỉ định phối hợp (contraindication), tương tác nghiêm trọng (major), tương tác trung bình (moderate), tương tác nhẹ (minor), tương tác chưa rõ (unknown) Bằng chứng thu thập cho tương tác được chia thành 4 mức là xuất sắc (excellent), tốt (good), trung bình (fair), không rõ (unknown) Micromedex 2.0 là phần mềm tra cứu tương tác thuốc chuẩn, có uy tín, được dùng để tra cứu tương tác thuốc tại nhiều bệnh viện trên thế giới Tại Việt Nam, do phải trả một khoản phí để sử dụng nên phần mềm này mới chỉ được dùng trong các cơ sở nghiên cứu

 Stockley’ Drug Interaction

Đây cũng là một trong những cơ sở dữ liệu có uy tín, giúp cho cán bộ y

tế tiếp cận được với thông tin dựa trên bằng chứng, có ý nghĩa lâm sàng về

tương tác thuốc, cách kiểm soát tương tác Tương tác thuốc được nhận định

theo 4 mức độ với các ký hiệu là dấu gạch chéo, chấm than, dấu hỏi, dấu tích

Ký hiệu „X‟: tương tác đe dọa tính mạng, chống chỉ định

Ký hiệu „!‟: tương tác gây ra hậu quả nghiêm trọng

Ký hiệu „?‟: hậu quả của tương tác chưa được khẳng định

Ký hiệu „√‟: tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác

 Bristish National Formulary (BNF)

Bristish National Formulary là ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sỹ Hoàng gia Anh, được cập nhật và xuất bản 6 tháng một lần Đây là tài liệu cung cấp các thông tin về việc sử dụng thuốc dựa trên bằng chứng nghiên cứu hoặc từ thực tế lâm sàng Phụ lục 1 về tương tác thuốc cung cấp thông tin ngắn gọn về tương tác thuốc với các tương tác gây hậu nghiêm trọng, được ký hiệu bằng dấu „•‟; BNF cũng thường xuyên được cập

nhật căn cứ trên các thông tin sản phẩm của thuốc lưu hành tại Anh (eMC)

 Drug Interaction Facts

Drug Interaction Facts được biên soạn bởi tác giả David S Tatro cung cấp các kiến thức chung về tương tác Mỗi chuyên luận trình bày tương tác của một thuốc với một nhóm thuốc, bao gồm:

Mức độ tương tác thuốc gồm ba mức nghiêm trọng, trung bình, và nhẹ Thời gian xuất hiện tương tác gồm hai mức nhanh (trong vòng 24 giờ)

và chậm (trong vòng 7 ngày)

Bằng chứng kết luận tương tác gồm năm mức: khẳng định, rất có khả năng (nhưng không chứng minh lâm sàng), nghi ngờ (một số dữ liệu tốt, cần nghiên cứu nhiều hơn), có thể xảy ra (ít dữ liệu chứng minh), nghi ngờ (không

có bằng chứng về hiệu quả lâm sàng thay đổi)

Cuối mỗi chuyên luận là mục bàn luận về cơ chế dược động học, dược

Như vậy có thể thấy, Drug Interaction fact thực sự là một nguồn tài liệu hữu ích trong thực hành tra cứu tương tác thuốc

 Martindale : The complete reference (MTD)

Martindale được biên soạn bởi Seen C Sweetman và cộng sự, được cập nhật hai năm một lần MTD cung cấp thông tin toàn diện về tất cả các thuốc trên thế giới bao gồm thuốc đang lưu hành, thuốc cũ hiện nay ít dùng, thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu phát triển Mỗi chuyên luận trong MTD trình bày tên thuốc, mã ATC, công thức hóa học, dược điển có chuyên luận thuốc, đặc tính hóa học, tương kỵ, phản ứng có hại, thận trọng, tương tác thuốc, dược động học, chế phẩm và liều dùng MTD chỉ đưa ra cảnh báo về tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng

 AHFS Drug information (AHFS)

AHFS được biên soạn bởi Hiệp hội dược sĩ Hoa Kỳ, được cập nhật hàng năm, cung cấp các thông tin toàn diện về các thuốc đang được lưu hành tại Hoa Kỳ và thông tin được FDA phê duyệt Mỗi chuyên luận trong AHFS trình bày về các cách sử dụng, liều dùng, cách dùng, thận trọng, tương tác thuốc, độc tính, dược lý, dược động học… Cũng như Martindale AHFS cũng chỉ đưa ra cảnh báo về các tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, cách xử trí

1.2 TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TÂM THẦN

1.2.1 Dịch tễ bệnh tâm thần

Bệnh tâm thần là nhóm bệnh lý đa dạng, phức tạp, và có xu hướng ngày càng gia tăng cùng với sự phát triển của nền kinh tế thị trường Một nghiên cứu tại Bangkok (Thavichachart, Thái Lan) năm 2001 cho thấy, tỷ lệ mắc phải trong đời của tâm thần phân liệt là 1,3%, trầm cảm: 19,9%, rối loạn lo âu: 10,2%, chậm phát triển tâm thần: 1,8%, động kinh: 1,3%, lạm dụng rượu: 18,4%, rối loạn do nghiện các chất: 11,2% [57] Một nghiên cứu khác của Yamada (2002), mất trí tuổi già ở tuổi trên 70 là 12,1% (5,7% do Alzheimer;

0,6% do bệnh mạch máu não; 4,5% do nhiều bệnh hỗn hợp; 1,3% do nguyên nhân khác) [62]

Tại Việt Nam, theo điều tra dịch tễ học lâm sàng một số bệnh tâm thần thường gặp ở các vùng kinh tế xã hội khác nhau của nước ta của PGS.TS Trần Văn Cường cho thấy tỷ lệ mắc chung của 10 rối loạn tâm thần là 14,2% dân

số Trong đó tâm thần phân liệt chiếm 0,42% dân số, động kinh chiếm 0,3% dân số, rối loạn tâm thần sau chấn thương sọ não chiếm 0,48%, chậm phát triển tâm thần chiếm 0,58%, mất trí nhớ tuổi già chiếm 0,92%, trầm cảm chiếm 3,2%, lo âu chiếm 2,51%, rối loạn hành vi của thanh thiếu niên chiếm 0,82%, lạm dụng rượu và nghiện rượu chiếm 4,52% và nghiện ma túy chiếm 0,45% dân số [4]

Như vậy, các bệnh tâm thần trong cộng đồng chiếm một tỉ lệ khá cao và

có xu hướng ngày càng tăng cùng với sự phát triển của xã hội Do đó, vấn đề chăm sóc, điều trị trong đó nổi bật là vấn đề phối hợp thuốc hợp lý, an toàn là

vi 3,7%, nghiện rượu 3-5%, nghiện ma túy 0,15-1,5%, chậm phát triển tâm thần 1-3% [11]

Các bệnh tâm thần đã và đang trở thành gánh nặng trong xã hội cũng như gia đình bệnh nhân Gia đình có bệnh nhân tâm thần có thể cảm thấy mặc cảm, căng thẳng hay lo sợ, cũng như khó có khả năng chịu sự kì thị Với xã

hội, theo như báo cáo của tổ chức WHO năm 1998 đã ước tính các bệnh tâm thần đóng góp vào gánh nặng bệnh tật chung là 23% với các nước phát triển

và 12% với các nước đang phát triển [11] Bệnh tâm thần xếp hàng thứ 5 trong 10 nguyên nhân gây gánh nặng bệnh tật trên toàn cầu [11]

1.2.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc

Việc kê đơn thuốc điều trị tâm thần đang có xu hướng tăng Một thống

kê ở Mĩ được thực hiện năm 2005 đã chỉ ra rằng, thuốc điều trị trầm cảm trở thành thuốc được kê đơn nhiều nhất, vượt qua thuốc điều trị tăng huyết áp: cứ

10 người Mĩ trên 6 tuổi thì có 1 người sử dụng thuốc chống trầm cảm [44] Hơn nữa, ngoài việc sử dụng thuốc điều trị rối loạn tâm thần cho bệnh chính, chúng có thể dùng với mục đích khác Nhóm chống loạn thần có tác dụng an thần kinh, giảm tiết dịch có thể sử dụng trong trường hợp nôn mửa, hỗ trợ điều trị loét dạ dày do căng thẳng Nhóm thuốc chống trầm cảm và chống động kinh còn được sử dụng điều trị đau mạn tính [17], [37]

Một nghiên cứu khác ở Mĩ đã chỉ ra rằng trong khoảng 27 triệu người

sử dụng thuốc chống trầm cảm, 38% sử dụng thêm ít nhất 1 thuốc điều trị rối loạn tâm thần khác trầm cảm: 24% dùng thuốc chống lo âu hay thuốc hưng thần, 9% sử dụng thuốc chống loạn thần, 6% sử dụng thuốc điều hòa khí sắc

và 6% sử dụng nhiều hơn 2 thuốc thuộc nhóm khác thuốc chống trầm cảm [44]

Một nghiên cứu về việc kê đơn thuốc điều trị bệnh tâm thần trên dịch

vụ chăm sóc sức khỏe tâm thần thực hiện tại Trinidad vào năm 2002 đã cho kết quả 83/127 bệnh nhân ngoại trú khai thác được tình trạng sử dụng các thuốc điều trị tâm thần đồng thời với các thuốc “nonpsychotropic”- thuốc không điều trị bất cứ chứng rối loạn tâm thần nào Các thuốc

“nonpsychotropic” bao gồm cả thuốc kê đơn và thuốc OTC counter) Các thuốc dùng cùng thường gặp lần lượt là thuốc điều trị tăng

(over-the-huyết áp, thuốc điều trị đái tháo đường và thuốc chống viêm [54]

Một số nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị các bệnh tâm thần:

 Thuốc chống động kinh và điều chỉnh khí sắc

Một số thuốc được sử dụng trong điều trị tại bệnh viện: Phenobarbital, Carbamazepin, Valproat Natri, Valproic acid, Phenytoin

1.2.2.3 Một số nghiên cứu về tương tác thuốc điều trị bệnh tâm thần

Hiện nay, chưa có nhiều nghiên cứu trên thế giới khảo sát tổng thể về tương tác các thuốc điều trị bệnh tâm thần nói chung, nhưng nhiều nghiên cứu

đã được tiến hành nhằm đánh giá tương tác của các nhóm thuốc điều trị các thể bệnh tâm thần riêng lẻ

Thuốc chống trầm cảm là một nhóm thuốc điều trị bệnh tâm thần có khá nhiều nghiên cứu tiến hành nhằm khảo sát về tương tác thuốc bất lợi với các thuốc khác Một tổng quan hệ thống về tương tác thuốc điều trị trầm cảm với các thuốc khác xét trên 9509 bệnh nhân cho kết quả 904 tương tác phù hợp trên tổng số 598 cặp tương tác, trong đó 439 cặp tương tác đã được chứng

minh, 148 cặp không có ảnh hưởng đến việc dùng thuốc và 11 cặp có bằng chứng đưa ra trái chiều [20] Một nghiên cứu khác xét tương tác của thuốc chống trầm cảm với các thuốc điều trị tăng huyết áp, thuốc điều trị đái tháo đường cho thấy trong số 29/663 (4,37%) bệnh nhân có sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường hoặc điều trị tăng huyết áp được sử dụng thuốc điều trị trầm cảm có 19 bệnh nhân gặp tương tác thuốc Tổng số lượt tương tác thuốc – thuốc là 47 Trong đó 23,4% có cơ chế dược động học, 61,7% có cơ chế dược lực học, 15,9% có cả 2 cơ chế [46]

Một nghiên cứu của Thụy sĩ năm 2011 trên bệnh án của các nước Đức, Thụy sĩ, Úc, Bỉ, Hungary đã chỉ ra rằng trong số các cảnh báo tương tác nguy hiểm thì tương tác thuốc tâm thần rất cao chiếm 75% (thuốc chống loạn thần chiếm 36,5% , thuốc chống trầm cảm chiếm 33,6% trong khi đó các thuốc tim mạch chỉ chiếm 19,0% Nghiên cứu này cũng chỉ ra 20 thuốc hay gặp tương tác nguy hiểm nhất trong quần thể nghiên cứu, đó là Clozapin, Lithium, Paroxetin, Amitriptylin,Carbamazepin,Fluoxetin, Clomipramin, Thioridazin, Olanzapin… [33]

Tại Việt Nam, ngày càng có nhiều nghiên cứu về tương tác thuốc trong đánh giá sử dụng thuốc, một số khác nghiên cứu về cơ sở dữ liệu duyệt tương tác thuốc Nhưng nghiên cứu về tương tác thuốc trong điều trị tâm thần mới dừng lại khảo sát trên bệnh nhân tâm thần phân liệt, mà chưa đưa ra được tổng thể chung các cặp tương tác cho toàn bệnh viện Đây cũng là cơ sở để chúng tôi thực hiện nghiên cứu này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Cơ sở dữ liệu

Các cơ sở dữ liệu (CSDL) đưa vào nghiên cứu được lựa chọn dựa trên:

- Có uy tín và được sử dụng rộng rãi trong thực tế qua ghi nhận từ

khảo sát trên thế giới và tại Việt Nam

- CSDL sẵn có, đang được sử dụng tra cứu về TTT mà nhóm nghiên

cứu có thể tham khảo

Dựa trên các tiêu chuẩn trên, nhóm nghiên cứu lựa chọn ra 4 CSDL tra cứu gồm:

- Sách Drug Interaction Facts 2012 (DF) [21]

- Bản điện tử của Bristish National Formulary 71 (BNF) [19] hoặc

thông tin trên tờ SPC (eMC)

- Bản điện tử của Stockley’s Drug Interaction Alerts năm 2010

(SDI) [37]

- Phần mềm trực tuyến Drug interactions - Micromedex® Solutions

(MM) [58]

2.1.2 Thuốc nghiên cứu

Từ Danh mục hoạt chất được sử dụng ở Bệnh viện Tâm thần Trung ương I năm 2014 và năm 2015, chúng tôi lựa chọn các thuốc hướng tâm thần

có mã ATC N03, N04, N05, N06, theo Hệ thống phân loại giải phẫu - điều trị

- hóa học của Tổ chức Y tế thế giới để đưa vào nghiên cứu Cụ thể 29 thuốc được đưa vào nghiên cứu được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Danh sách thuốc hướng tâm thần được đưa vào nghiên cứu

N03 Valproic acid /Valproat Sodium, Lamotrigin, Topiramat,

Gabapentin, Levetiracetam, Pregabalin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbamazepin

N04 Trihexyphenidyl

N05 Diazepam, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon,

Chlorpromazin, Levomepromazin, Thioridazin, Haloperidol, Sulprid, Amisulprid

N06 Amitriptylin, Fluoxetin, Citalopram, Paroxetin, Sertralin,

Mirtazapin, Venlafaxin

2.1.3 Bệnh án điều trị nội trú

Bệnh án điều trị nội trú được lựa chọn để rà soát tương tác thuốc theo

danh mục TTT có YNLS trong các CSDL cần đáp ứng các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh án điều trị nội trú tại các khoa sử dụng thuốc hướng tâm thần của Bệnh viện Tâm thần Trung ương I từ 1/10/2014 - 10/3/2015

- Bệnh án có kê đơn thuốc hướng tâm thần trong khoảng thời gian trên

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Mục tiêu 1: Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL và nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận về tương tác và mức

độ can thiệp y khoa Và xây dựng danh mục tương tác thuốc có YNLS

của các thuốc hướng tâm thần được sử dụng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương

2.2.1.1 Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL

Đầu tiên, nhóm nghiên cứu kiểm tra sự có mặt của các hoạt chất hướng tâm thần đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn trong 4 CSDL và phân loại các nhóm

hoạt chất có mặt trong 4 CSDL, 3 CSDL hay 2 CSDL Sau đó, tiến hành liệt

kê toàn bộ các cặp tương tác của mỗi hoạt chất trong từng CSDL mà hoạt chất

đó có mặt, loại trừ các cặp tương tác mà thuốc bị tương tác chỉ có tác dụng tại chỗ và các cặp tương tác giữa thuốc với thức ăn, đồ uống, ethanol, thuốc lá và dược liệu

Với những tương tác được liệt kê trong mỗi CSDL, nhóm nghiên cứu kiểm tra sự có mặt của thuốc bị tương tác trong các tài liệu không liệt kê tương tác này Nếu thuốc bị tương tác không có mặt trong CSDL, tương tác được coi là không xác định Trong trường hợp thuốc bị tương tác có mặt trong CSDL nhưng không được liệt kê thì được coi là không có tương tác

Trên cơ sở đó, thống kê số lượng các cặp tương tác được liệt kê trong lần lượt 1 CSDL đến 4 CSDL theo ba mức: có tương tác, không có tương tác

và không xác định và xác định tỷ lệ đồng thuận giữa các CSDL trong việc liệt

kê tương tác

2.2.1.2 Đánh giá mức độ đồng thuận trong việc nhận định mức độ có ý nghĩa lâm sàng của tương tác thuốc giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận về tương tác và mức độ can thiệp y khoa

Mỗi CSDL sử dụng một thang đánh giá khác nhau để nhận định mức

độ tương tác Vì vậy, cần phải có tiêu chí chung để xác định cặp tương tác được nhận định là có YNLS trong các CSDL Chúng tôi căn cứ vào hai định nghĩa sau để x ác định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng:

Tương tác thuốc được định nghĩa là có YNLS dựa trên mức độ nặng của tương tác và mức độ bằng chứng được ghi nhận trong y văn Quy ước để xác định tương tác có YNLS theo cách đánh giá này được đề xuất bởi Wong

và cộng sự (2009) [61] Và theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu, một tương tác thuốc được coi là có ý nghĩa lâm sàng khi "tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/ hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới

mức cần phải có sự hiệu chỉnh liều hoặc biện pháp can thiệp y khoa" [26]

Theo đó, tương tác được coi là có YNLS được trình bày trong bảng 2.2

Bảng 2.2 Các mức độ tương tác có YNLS trong các CSDL

1 Drug interaction facts

2012

- Mức độ nặng: nghiêm trọng, trung bình

- Mức độ y văn ghi nhận: đã được chứng minh, có khả năng, nghi ngờ

- Mức can thiệp y khoa: theo dõi nồng độ, hiệu chỉnh liều, đổi thuốc, tránh phối hợp

2 Drug interactions -

Micromedex®

Solutions

- Mức độ nặng: chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình

có thể kèm theo cảnh báo tránh phối hợp

- Mức can thiệp y khoa: theo dõi nồng độ, hiệu chỉnh liều, đổi thuốc, tránh phối hợp

4 Stockley‟ Drug

Interaction

- Mức độ nặng: Chống chỉ định, nghiêm trọng

- Mức độ y văn ghi nhận: Mở rộng, nghiên cứu, ca lâm sàng

- Mức can thiệp y khoa: theo dõi nồng độ, hiệu chỉnh liều, đổi thuốc, tránh phối hợp

Dựa vào các tiêu chí trong bảng 2.2 chúng tôi liệt kê liệt kê các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong từng cơ sở dữ liệu và đánh giá sự đồng

thuận giữa các cơ sở dữ liệu trong việc nhận định tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

2.2.1.3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc có YNLS của các thuốc hướng tâm thần được sử dụng tại Bệnh viện Tâm thần Trung ương

Chúng tôi tiến hành lấy đồng thuận TTT có YNLS theo định nghĩa đã đưa

ra để xây dựng danh mục tương tác thuốc hướng tâm thần có YNLS trong các CSDL đã được quy ước trong bảng 2.2.Với những TTT có trong 4 CSDL thì lấy đồng thuận ít nhất 3/3 và với những TTT chỉ có trong 3 CSDL thì lấy đồng thuận 2/2 Sau đó chúng tôi tiếp tục lấy ý kiến đồng thuận của các bác

sĩ, dược sĩ tại bệnh viện về các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng cần quản lý trên lâm sàng tại bệnh viện Các tiêu chí nghiên cứu gồm:

 Danh mục các cặp tương tác thuốc hướng tâm thần có YNLS trong các CSDL

 Danh mục các cặp tương tác thuốc hướng tâm thần có YNLS cần quản

lý trên lâm sàng tại bệnh viện

2.2.2 Mục tiêu 2: Đánh giá tình hình tương tác thuốc trên bệnh án điều trị tại bệnh viện Tâm thần Trung ương I

Bệnh án điều trị nội trú được lấy ngẫu nhiên tại các khoa điều trị nội trú của bệnh viện Sau đó nhóm nghiên cứu kiểm tra sự xuất hiện các tương tác thuốc nằm trong danh mục tương tác thuốc có YNLS trong các CSDL và danh mục tương tác thuốc có YNLS cần quản lý trên lâm sàng tại bệnh viện

đã được xây dựng Các tiêu chí nghiên cứu gồm:

 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

 Tỷ lệ bệnh nhân theo khoa điều trị

 Tỷ lệ bệnh nhân theo bệnh lý cụ thể

 Tỷ lệ các thuốc trong điều trị bệnh tâm thần

 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc trong các bệnh án

 Các cặp tương tác thuốc cần lưu ý thường gặp trong bệnh án

= thấp; 0,4 < khá hoặc tốt < 0,75; ≥ 0,75 = rất tốt

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐÁNH GIÁ SỰ ĐỒNG THUẬN VỀ KHẢ NĂNG LIỆT KÊ TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC CSDL VÀ NHẬN ĐỊNH TƯƠNG TÁC CÓ Ý NGHĨA LÂM SÀNG GIỮA CÁC CSDL VÀ XÂY DỰNG DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC CÓ YNLS CỦA CÁC THUỐC HƯỚNG TÂM THẦN ĐANG ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

3.1.1 Đánh giá sự đồng thuận về khả năng liệt kê tương tác giữa các CSDL

Với 29 thuốc hướng tâm thần được đưa vào nghiên cứu chúng tôi tiến hành kiểm tra sự có mặt của các hoạt chất trong 4 CSDL Sau đó, liệt kê toàn

bộ các cặp tương tác của các hoạt chất này trong 4 CSDL Sau khi tiến hành loại bỏ các cặp tương tác theo các tiêu chí đã đề ra, còn lại 10468 cặp TTT Nhóm nghiên cứu thống kê và xác định tỷ lệ các cặp tương tác được liệt kê trong lần lượt 1 đến 4 CSDL so với tổng số cặp tương tác được liệt kê của hoạt chất đó Kết quả được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Sự đồng thuận giữa các CSDL về liệt kê cặp tương tác

Hoạt chất

Sự đồng thuận giữa các CSDL

1 CSDL n(%)

2 CSDL n(%)

3 CSDL n(%)

4 CSDL n(%) Thuốc có trong 4 CSDL

Amitriptylin

(n= 428)

310 (72,43%)

69 (16,12%)

30 (7,01%)

19 (4,44%) Citalopram

(n=437)

307 (70,25%)

74 (16,93%)

51 (11,67%)

5 (1,14%) Fluoxetin

(n=513)

344 (67,05%)

86 (16,76%)

57 (11,11%)

26 (5.07%)

Hoạt chất

Sự đồng thuận giữa các CSDL

1 CSDL n(%)

2 CSDL n(%)

3 CSDL n(%)

4 CSDL n(%)

Mirtazapin

(n=240)

180 (75%)

42 (17,5%)

14 (5,83%)

4 (1,67%) Paroxetin

(n=393)

253 (n=

64,38%)

82 (20,87%)

41 (10,43%)

17 (4,32) Sertralin

(n=299)

203 (67,89%)

56 (18,73%)

25 (8,36%)

15 (5,02%) Venlafaxin

(n=288)

187 (64,93%)

68 (23,61%)

27 (9,38%)

6 (2,08%) Carbamazepin

(n=549)

310 (56,47%)

115 (20,95%)

69 (12,57%)

55 (10,02%) Gabapentin

(n=144)

130 (90,28%)

13 (9,03%)

19 (11,51%)

6 (3,64%)

3 (1,82%) Levetiracetam

(n=112)

109 (97,32%)

2 (1,79%)

31 (15,42%)

9 (4,48%)

1 (0,5%) Phenobarbital

(n=448)

283 (63,17%)

90 (20,09%)

55 (12,28%)

20 (4,46%) Phenytoin

(n=645)

354 (54,88%)

128 (19,84%)

92 (14,26%)

71 (11,01%) Topiramat

(n=188)

164 (87,23%)

19 (10,11%)

2 (1,06%)

3 (1,59%) Valproic/valproat

(n=263)

196 (74,52%)

29 (11,03%)

18 (6,84%)

20 (7,6%)

Hoạt chất

Sự đồng thuận giữa các CSDL

1 CSDL n(%)

2 CSDL n(%)

3 CSDL n(%)

4 CSDL n(%)

Chlorpromazin

(n=594)

477 (80,3%)

76 (12,79%)

24 (4,04%)

17 (2,86%) Clozapin

(n=556)

468 (84,17%)

61 (10,97%)

12 (2,16%)

15 (2,69%) Haloperidol

(n=451)

355 (78,71%)

70 (15,52%)

24 (5,32%)

2 (0,44%) Levomepromazin

(n= 521)

472 (90,6%)

43 (8,25%)

3 (0,58%)

3 (0,58%) Olanzapin

(n=401)

367 (91,52%)

23 (5,74%)

6 (1,5%)

5 (1,25%) Quetiapin

(n=423)

364 (86,05%)

39 (9,22%)

14 (3,31%)

6 (1,42%) Risperidon

(n=377)

325 (86,21%)

41 (10,88%)

4 (1,06%)

7 (1,86%) Thioridazin

(n=621)

493 (79,39%)

90 (14,49%)

28 (4,51%)

10 (1,61%) Diazepam

(n=481)

399 (82,95%)

41 (8,52%)

33 (6,86%)

8 (1,66%) Trihexyphenidyl

(n=115)

103 (89,56%)

7 (6,08%)

5 (4,34%)

1 (0,8%) Amisulprid

(n= 254)

240 (94,49%)

14 (5,5%) Sulprid

(n=236)

234 (99,15%)

2 (0,85%)

Nhận xét:

Đa số các tương tác được liệt kê trong 1 hoặc 2 cơ sở dữ liệu (CSDL) Với các thuốc hướng tâm thần có mặt trong 4 CSDL, số cặp tương tác được liệt kê trong cả 4 CSDL là ít nhất (tối đa là 11,01%) trong khi số cặp tương tác chỉ được liệt kê trong 1 CSDL chiếm đa số (54% - 97%) Tương tự với các thuốc có trong 2 CSDL đa số các cặp tương tác được liệt kê trong 1CSDL (94,49% - 99,2%) ), số các cặp tương tác được liệt kê trong cả hai CSDL rất ít (0,8% - 5,5%) Đối với thuốc Topiramat và Valproic/Valproat, số thuốc đồng thuận trên 4 CSDL lớn hơn khi lấy đồng thuận 3 CSDL Điều này xảy ra do việc lấy đồng thuận các CSDL là độc lập Những tương tác chỉ được liệt kê trong 3 CSDL không bao gồm những TTT có mặt trong cả 4 CSDL

Sự kém đồng thuận trong việc liệt kê các tương tác của các CSDL cũng được thể hiện qua hệ số ICC Ở cả 2 nhóm, đa phần các thuốc đều cho hệ số ICC dưới 0,4 Điều này chứng tỏ có sự bất đồng rõ rệt giữa các CSDL về liệt

kê cặp tương tác Hệ số ICC đánh giá đồng thuận về liệt kê cặp tương tác giữa các CSDL được tóm tắt trong bảng dưới đây:

Bảng 3.2 Hệ số ICC đánh giá đồng thuận về liệt kê cặp tương tác giữa

3.1.2 Đánh giá sự đồng thuận trong việc nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng giữa các CSDL dựa vào mức độ nặng, mức độ y văn ghi nhận tương tác và mức độ can thiệp y khoa

Nhóm nghiên cứu thống kê và xác định tỷ lệ đồng thuận giữa các cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Kết quả được trình bày trong bảng 3.3 như sau:

Bảng 3.3 Sự đồng thuận giữa các CSDL về nhận định cặp tương tác

Fluoxetin

(n=507) 76(14,99%) 59(11,64%) 25(4,93%) Mirtazapin

Paroxetin

(n=393) 61(15,52%) 45(11,45%) 16(4,07%) Sertralin

(n=299) 49(16,39%) 25(8,36%) 14(4,68%) Venlafaxin

Carbamazepin 98(17,85%) 62(11,29%) 54(9,83%)

Hoạt chất Sự đồng thuận giữa các CSDL

(n=645) 94(14,57%) 83(12,87%) 73(11.32%) Topiramat

Hoạt chất Sự đồng thuận giữa các CSDL

có tương tác nào có YNLS ở cả 4 CSDL Từ bảng trên có thể nhận thấy đa số TTT chỉ được nhận định có YNLS trong 1 CSDL Tương tự ở những thuốc có trong 2 CSDL thì tỷ lệ tương tác thuốc có YNLS cũng giảm dần theo số CSDL lấy đồng thuận

Sự bất đồng giữa các CSDL trong việc nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng càng được chứng tỏ thông qua hệ số ICC (bảng 3.4) Hệ số ICC của tất cả các hoạt chất đều nhỏ hơn 0,4 cho thấy sự kém đồng thuận giữa các CSDL trong việc nhận định tương tác thuốc có YNLS