LUẬN án NGHIÊN cứu TỔNG hợp một số VINYL POLYME ỨNG DỤNG làm tá dược

Tính mới của luận án: - Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

HÀ NỘI - 2015

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Nguyễn Văn Khôi

NGƯỜI

HÀ NỘI - 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện Các kết quả nêu trong luận án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các nhóm nghiên cứu khác

Tác giả

Trần Vũ Thắng

Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này

Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này

Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận

án

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN iii

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN vi

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 3

1.1 Tổng quan về tá dược 3

1.2 Các polyme dùng trong tá dược 7

1.2.1 Các polyme tự nhiên 7

1.2.1.1 Cellulose và các dẫn xuất 7

1.2.1.2 Hemicellulose 14

1.2.1.3 Tinh bột 15

1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược 17

1.2.1.5 Pectin 19

1.2.1.6 Inulin 20

1.2.1.7 Alginat 20

1.2.1.8 Carrageenan 21

1.2.1.9 Nhựa thông 22

1.2.2 Các polyme tổng hợp 23

1.2.2.1 Povidon và dẫn xuất 24

1.2.2.2 Polyvinyl ancol 27

1.2.2.3 Các poloxam 28

1.2.2.4 Polyethylen glycol và Polyethylen oxit 28

1.2.2.5 Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 29

1.2.2.6 Các polymethacrylat 30

1.2.2.7 Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) 32

1.3 Cơ sở phương pháp tổng hợp polyme 33

1.3.1 Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do 33

1.3.2 Các phương pháp trùng hợp 35

1.4 Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dược 37

1.4.1 Polyme trên cơ sở methacrylic acid 37

1.4.2 Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon 48

CHƯƠNG 2 HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 59

2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 59

2.1.1 Hóa chất 59

2.1.2 Dụng cụ, thiết bị 59

2.2 Phương pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu 62

2.2.1 Phương pháp thực nghiệm 62

2.2.1.1 Tổng hợp copolyme 62

2.2.1.2 Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa 63

2.2.1.3 Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.2.1.4 Xác định độ bền nhũ tương 66

2.2.1.5 Xác định thành phần copolyme 66

2.2.1.6 Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen- Tudos 68

2.2.1.7 Xác định tính chất cơ lý 70

2.2.1.8 Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm 70

2.2.1.9 Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS 72

2.2.1.10 Phương pháp thử độ hòa tan viên nén 74

2.2.1.11 Xác định độ cứng viên nén 74

2.2.1.12 Xác định độ hút ẩm viên nén 75

2.2.1.13 Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén 75

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 76

2.2.2.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 76

2.2.2.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 76

2.2.2.3 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 77

2.2.2.4 Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển 77

2.2.2.5 Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol 78

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ & THẢO LUẬN 79

3.1 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) 79

3.1.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch 79

3.1.1.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng 79

3.1.1.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào 80

3.1.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome 82

3.1.2 Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA 83

3.1.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) 85

3.1.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA) 86

3.1.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) 88

3.1.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) 90

3.1.3.4 Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme 91

3.1.3.5 Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) 92

3.2 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) 94

3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 94

3.2.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA) 94

3.2.1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ 95

3.2.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa 97

3.2.1.4 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 99

3.2.1.5 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào 100

3.2.1.6 Ảnh hưởng nồng độ monome 102

3.2.2 Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA 104

3.2.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) 106

3.2.3.1 Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) 106

3.2.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) 109

3.2.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) 110

3.2.3.4 Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) 112

3.2.3.5 Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) 112

3.3 Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) 114

3.3.1 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương 114

3.3.1.1 Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) 114

3.3.1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ 115

3.3.1.3 Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa 116

3.3.1.4 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 118

3.3.1.5 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào 119

3.3.1.6 Ảnh hưởng của nồng độ monome 120

3.3.2 Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA 122

3.3.3 Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) 124

3.3.3.1 Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) 124

3.3.3.2 Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) 126

3.3.3.3 Phân tích nhiệt trọng lượng TGA 128

3.3.3.4 Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) 129

3.3.3.5 Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) 130

3.4 Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển 132

3.4.1 Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ 133

3.4.2 Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển 135

3.4.3 Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm 137

3.5 Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol 142

3.5.1 So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng Paracetamol 143

3.5.2 So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim 144

3.5.3 So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim 145

3.5.4 So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim 146

KẾT LUẬN CHUNG 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO 151 PHỤ LỤC 167

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

1

w

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1 Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược 4

Bảng 1.2 Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế 6

Bảng 1.4 Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế 8

Bảng 1.5 Một số sản phẩm thương mại Plasdon 26

Bảng 1.6 Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) 26

Bảng 1.7 Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế 31

Bảng 2.1 Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch paracetamol 73

Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) 80

Bảng 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme (VP-VA) 81

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M wvà PDI của (VP-VA) 83

Bảng 3.4 Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố 84

Bảng 3.5 Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần copolyme (VP-VA) 84

Bảng 3.6 Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA) 91

Bảng 3.7 Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA 94

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA 96

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ 97

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) 99Bảng 3.11 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M wvà PDI của sản phẩm copolyme (MAA-EA) 101Bảng 3.12 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA-EA) 103Bảng 3.13 Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn

độ và phân tích nguyên tố 104Bảng 3.14 Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành phần copolyme (MAA-EA) 105Bảng 3.15 Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA 112Bảng 3.16 Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 114Bảng 3.17 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 115Bảng 3.18 Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 116Bảng 3.19 Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt copolyme (MAA-MMA) 117Bảng 3.20 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của copolyme (MAA-MMA) 120Bảng 3.21 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI 121Bảng 3.22 Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố 122

Bảng 3.23 Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần

copolyme (MAA-MMA) 123

Bảng 3.24 Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau 129

Bảng 3.25 Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược 133

Bảng 3.26 Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ 134

Bảng 3.27 Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm 134

Bảng 3.28 Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 135

Bảng 3.29 Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo dược điển Anh 2007 136

Bảng 3.30 Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược điển Anh 2007 137

Bảng 3.31 Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc 138

Bảng 3.32 Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc 139

Bảng 3.33 Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc 140

Bảng 3.34 Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol 142

Bảng 3.35 Thông số quá trình phủ 143

Bảng 3.36 Lực gây vỡ viên của viên nén 145

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1 Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose 8

Hình 1.2 Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA 13

Hình 1.3 Cấu trúc phân tử Hemicellulose 15

Hình 1.4 Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin 16

Hình 1.5 Cấu trúc của guar gum 17

Hình 1.6 Cấu trúc của locust bean gum 18

Hình 1.7 Cấu trúc của pectin 20

Hình 1.8 Cấu trúc của inulin 20

Hình 1.9 Cấu trúc của Alginat 21

Hình 1.10 Cấu trúc của các dạng carrageenan 22

Hình 1.11 Cấu trúc của nhựa thông 23

Hình 1.12 Poly(N-viynyl pyrrolidon) 25

Hình 1.13 Cấu trúc của copolyme (VP-VA) 26

Hình 1.14 Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol 27

Hình 1.15 Cấu trúc của poloxam 28

Hình 1.16 Cấu trúc của polyethylen glycol 29

Hình 1.17 Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) 30

Hình 1.18 Cấu trúc của polymethacrylat 31

Hình 1.19 Cấu trúc của povacoat 33

Hình 1.20 Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) 37

Hình 1.21 Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) 42

Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) 48

Hình 2.1 Phổ UV-Vis của paracetamol 73

Hình 2.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ

quang 73

Hình 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA 79

Hình 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA 81

Hình 3.3 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng VP với VA 82

Hình 3.4 Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA 85

Hình 3.5 Phổ IR mẫu monome VA 86

Hình 3.6 Phổ IR mẫu monome VP 86

Hình 3.7 Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) 87

Hình 3.8 Giản đồ DSC mẫu PVA 88

Hình 3.9 Giản đồ DSC mẫu PVP 89

Hình 3.10 Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP) 89

Hình 3.11 Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) 90

Hình 3.12 Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c 92

Hình 3.13 Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha) 95

Hình 3.14 Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng 96

Hình 3.15 Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt 98

Hình 3.16 Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAA-EA) 100

Hình 3.17 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng MAA và EA 101

Hình 3.18 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng

đồng trùng hợp MAA và EA 103

Hình 3.19 Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA 105

Hình 3.20 Phổ IR của monome MAA 107

Hình 3.21 Phổ IR của monome EA 107

Hình 3.22 Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) 108

Hình 3.23 Giản đồ DSC mẫu PMAA 109

Hình 3.24 Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) 110

Hình 3.25 Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA 111

Hình 3.26 Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c 113

Hình 3.27 Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với nồng độ chất tạo nhũ khác nhau 117

Hình 3.28 Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 118

Hình 3.29 Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 119

Hình 3.30 Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA 121

Hình 3.31 Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA 123

Hình 3.32 Phổ IR monome MAA 124

Hình 3.33 Phổ IR monome MMA 125

Hình 3.34 Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) 125

Hình 3.35 Giản đồ DSC mẫu PMAA 126

Hình 3.36 Giản đồ DSC mẫu PMMA 127

Hình 3.37 Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) 127

Hình 3.38 Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) 128Hình 3.39 Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA 130Hình 3.40 Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian 144Hình 3.41 Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim 144Hình 3.42 Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100) 146Hình 3.43 Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147Hình 3.44 Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường 148

MỞ ĐẦU

Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển rất mạnh mẽ trên thế giới Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp đối với từng loại thuốc Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao

Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định Vì vậy, yêu cầu cấp bách đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng

Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với

mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng dụng bao phim cho viên nén paracetamol

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:

copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic

acid-methyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat

(MAA-EA)

- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ

- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp

Tính mới của luận án:

- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra

các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều kiện trên

- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn Dược điển Anh 2007

- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược

cùng loại trên thị trường cho kết quả tương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU 1.1 Tổng quan về tá dược

Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và độc tính Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo quản [1,2]

Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng (SKD) của các dạng thuốc bào chế Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]:

- Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất

- Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế

- Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất

- Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH

- Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết

- Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc

Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật, thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3] Các tá dược được phân loại

theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn, liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất

và dạng bào chế mong muốn Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có trong công thức bào chế viên nén:

Bảng 1.1 Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược

Chất độn - pha

loãng

Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản phẩm

Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc hay của nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử dụng

Chất liên kết Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết

trong quá trình tạo viên Chất này cung cấp sự gia cường cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo viên Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường, cellulose hay các sản phẩm biến tính của cellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol Chất liên kết có thể sử dụng dưới dạng khô hay dạng dung dịch

phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng Chất bôi trơn Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành phần

thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay thiết bị vào nang Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa chất rắn và thành thiết bị Các loại khoáng thông dụng như talc hay silica và các muối sterat như magie stearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất với vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viên hay nang cứng gelatin

Chất trơn trượt Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng bột

bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt Trong một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung dịch do một

số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong quá trình nén

và vào nang như là kết quả của việc cải thiện tính chảy của bột Nhìn chung, vật liệu có tính trơn trượt tốt thì có tính bôi trơn kém

Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an toàn và đặc tính của dạng bào chế Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm [6,7] Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế

Thông số

dạng bào chế

Ảnh hưởng của các tá dược

Tính ổn định Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó bảo

vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân

Khả năng gia

công

- Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng nén đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm quá trình dừng nén

- Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô

- Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong sản xuất

giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]:

- Không tương tác với thuốc

- Ổn định trong quá trình bảo quản

- Trơ về mặt dược lý

- Chi phí thấp, khả thi

1.2 Các polyme dùng trong tá dƣợc

1.2.1 Các polyme tự nhiên

Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học, khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cách bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn nguyên liệu đầu vào Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ra những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấu trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng

và những thay đổi khác nhau theo mùa Điều này có thể làm cho quá trình tách các hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10]

Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất tương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất làm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa tan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học Các polyme sử dụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinh bột [10, 11]

1.2.1.1 Cellulose và các dẫn xuất

Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực vật và sẵn có nhất trong tự nhiên Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh, bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12] Các sợi tinh thể

dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15] Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1

Hình 1.1 Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose

Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose có tên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuất của cellulose

Bảng 1.4 Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế

(EC)

R1, R2, R4 = - C2H5;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Methyl cellulose

(MC)

R1, R2, R4 = - CH3;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -

cellulose (HPC)

R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3;

R3, R5, R6 = -H

Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy

thuộc vào mức độ thế Hydroxylpropyl -

(CA)

R1, R2, R6, R4 = -COCH3;

R3, R5 = -H,

Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -

Cellulose - acetat

butyrat (CAB)

R4,R1= - COCH3; R3, R6COCH2CH2CH3; R2, R5=-H

=-Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Cellulose - acetat

Phthalat (CAP)

R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H

R3, R6=-CO(C6H4)COOH;

Vị trí và số lượng nhóm thế có thể thay đổi tùy thuộc vào mức độ thế Hydroxypropyl -

- Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri)

Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh CMC natri được sử dụng rộng rãi trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da Độ nhớt của polyme

khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt càng cao CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong

hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da Nó hoạt động như một chất kết dính, chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17] Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộc vào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụng cho dạng bột nhão

- Ethylcellulose (EC)

EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng thuốc qua đường miệng Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được áp dụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như một màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18] EC hòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổ sung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20] Lớp phủ EC được sử dụng trong vai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc EC cũng đã được sử dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế, trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21] Ngoài vai trò là tác nhân kiểm soát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc, chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv

- Methylcellulose (MC)

Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt của polyme có thể thay đổi Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến các tính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt MC

được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhân phủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt MC là cũng được sử dụng như thuốc nhuận tràng rời (Citrucel®

) [22] MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sử dụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w) hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc (5-75% w/w) MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5% w/w) MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w)

MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng

- Hydroxypropyl cellulose (HPC)

Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc vào mức độ thay thế của các nhóm thế Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc, phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23] HPC ở nồng độ nồng 15-35% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đó kiểm soát quá trình giải phóng của thuốc HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ dưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng

- Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điển khác nhau HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24]

Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt Ví dụ, trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy

(-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy

(-OC3H6OH) Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén [25] và trong màng phủ [26] Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chính trong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27] Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt trong các công thức thuốc dạng chất lỏng Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa hypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28]

- Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS)

Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acid axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29] HPMC-AS được sử dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng thuốc, tac nhân cải thiện tính tan Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ Polyme này được phân loại theo tính tan ở các pH khác nhau HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệ đùn nóng chảy

- Cellulose Acetat (CA)

Cellulose acetat nhận được được bằng cách xử lý cellulose với anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid Chúng có rất nhiều loại khác nhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử Cellulose acetat có được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốc kéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấm nên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm

thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2

Hình 1.2 Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA

Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phân phối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30]

Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da

- Cellulose acetat butyrat (CAB)

CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, và acid butyric hoặc anhydrit butyric CAB được sử dụng như là một tác nhân điều chỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài [31,32]

- Cellulose acetat phthalat (CAP)

Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần của cellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc base hữu cơ

CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột Lớp phủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày Lớp phủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà

còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướng của thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33]

- Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P)

HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thế bằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este

HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropyl methylcellulose với anhydrit phtalic HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò là lớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùi trong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế

có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môi trường)

1.2.1.2 Hemicellulose

Hemicellulose bao gồm một nhóm các polysaccharit phức tạp liên kết trên bề mặt các vi sợi cellulose Các polysaccharit hemicellulose bao gồm các xyloglcan, xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chất kiềm mạnh Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans Xyloglucan có mạch chính tương tự như cellulose, nhưng chứa các nhánh xylo gồm 3-4 monome glucose Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các nhánh arabinose [34] Cấu trúc phân tử Hemicellulose được trình bày tại hình 1.3

OH

OH O O

OH

OH O O

OH O O

OH OH

OH

O

n

Hình 1.3 Cấu trúc phân tử Hemicellulose

Glucomannan là một polysaccharit của họ mannan các monome D-mannose

và D-glucose được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ lệ mannose/glucose

có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp Các loại sử dụng thông thường của glucomannan được gọi là konjac glucomannan Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng hệ konjac glucomannan có khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quá trình nhả của theophylline và diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruột non Hỗn hợp của glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp cho thấy có khả năng cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc do tính ổn định của hệ gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydro nội phân tử giữa hai polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc

1.2.1.3 Tinh bột

Tinh bột là loại polysaccharit thực vật tồn tại trong tự nhiên có khối lượng phân tử cao, gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit Công thức phân tử của tinh bột là (C6H10O5)n trong đó n có thể từ vài trăm đến hơn

1 triệu Cấu trúc của tinh bột (hình 1.4) bao gồm amylose (các monome D-glucose liên kết với nhau bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (các monome D-glucose liên kết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6 [35-37]

Hình 1.4 Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin

Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trình trương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để chống lại quá trình phân hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme Tinh bột acetat hóa được điều chế bằng quá trình este hóa acethyl dẫn đến làm chậm quá trình suy thoái enzym, có vai trò sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng Các tinh bột amylose tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chế thuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tính cao Việc tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc có thể thực hiện bằng cách thay đổi mức độ tạo lưới [38]

Amylo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl cellulose (Etocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng nhưng chống lại acid dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt Amylo và Etocel với tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong dịch dạ dày và ruột non Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung dịch hữu cơ trên cơ

sở amylo-ethyl cellulose Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi các enzym vi sinh vật trong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001

1.2.1.4 Một số gum ứng dụng làm tá dược

Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bột hay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng Mucilat là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuất bởi các vi khuẩn Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa, chất ổn định, chất kết dính và chất rã [39,40]

- Guar gum

Guar gum gần đây là một polyme nổi bật trong dược phẩm với ứng dụng vận chuyển và giải phóng thuốc Guar gum là có ứng dụng lớn trong việc giải phóng thuốc trong đại tràng vì nó chỉ có thể bị phân hủy bởi các enzyme trong khu vực này của đường tiêu hóa Guar gum có tác dụng làm cho thuốc không bị giải phóng trong môi trường của dạ dày và ruột non mà chỉ giải phóng trong đại tràng giống như một hydrogel, guar gum không thích hợp cho quá trình giải phóng của loại thuốc tan trong nước vì với loại thuốc này nó sẽ bị rã nhanh chóng nên polyme này chỉ hữu ích đối với các loại thuốc tan trong nước kém [41]

O O

n

Hình 1.5 Cấu trúc của guar gum

- Locust bean gum

Locust bean gum (cấu trúc hóa học được hiển thị trong hình 1.6) còn được gọi là Carob bean gum có nguồn gốc từ hạt của cây họ đậu Ceratonia Siliqua Linn

Nó được trồng rộng rãi ở khu vực Địa Trung Hải và một khu vực nhỏ trong California Những vỏ màu nâu hoặc hạt của cây đậu châu chấu được chế biến bằng

cách nghiền các nội nhũ để tạo thành Locust bean gum và do đó nó không phải là một chiết xuất của cây bản địa Locust bean gum chủ yếu bao gồm một

galactomannan polyme trung tính tạo thành từ 1,4-liên kết với các đơn vị của D- mannopyranosyl và cứ mỗi đơn vị chuỗi thứ tư hay thứ năm được thay thế trên C6 với một đơn vị D-galactopyranosyl Tỷ lệ của D-galactose và D-manose là khác nhau và điều này được cho là do các nguồn gốc khác nhau của vật liệu như điều kiện tăng trưởng của thực vật trong quá trình sinh trưởng [42]

Hình 1.6 Cấu trúc của locust bean gum

- Gum arabic

Gum arabic là một polysaccharit tự nhiên thu được từ dịch tiết của cây keo

Về mặt cấu trúc, gum arabic là một phân tử phân nhánh với chuỗi chính gồm các đơn vị galactopyranosyl β-D 1,3-liên kết với carbohydrat khác như arabinose, acid glucuronic và rhamnose cũng có mặt [43] Gum arabic đã được sử dụng thành công như là một chất kết dính cho loại thuốc con nhộng dạng nhỏ cho enzyme, endoglucanase, hoặc được dùng làm lớp phủ để làm cho quá trình giải phóng thuốc chậm của các enzyme và làm tăng tính ổn định của thuốc Gum arabic được sử dụng như một chất giảm quá trình thẩm thấu và quá trình trương nở của viên nén

Gum arabic sử dụng cho các loại thuốc dạng dung dịch, thuốc giảm đau, với tốc độ

giải phóng khoảng 12 giờ ở độ pH 6,8

D-Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc như phủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl cellulose, các hệ nhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng dán viết thương ngoài da vùng mắt Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùng hợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của pectin góp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh [25]

OH OH

O n

Hình 1.7 Cấu trúc của pectin

1.2.1.6 Inulin

Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhóm gluco-fructan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.8), có ở thực vật như tỏi, hành tây, artiso và rau diếp xoăn Các phân tử inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60 phân tử fructose liên kết với nhau bằng liên kết β-2,1 Inulin bền trong môi trường của hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi khuẩn ở ruột kết

Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khả năng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp với Eudragit RS Bên cạnh đó, các hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các

hệ nhả thuốc tới đại tràng [45]

O OH

thể là β-D-mannuronic acid và acid α-L-guluronic liên kết trong α- hoặc β-1,4 glycosidic như các khối chỉ có acid β-D-mannuronic hoặc α- L-guluronic acid trong homopolymes hoặc xen kẽ hai trong khối polyme Alginat có trọng lượng phân tử cao khoảng 20.000 - 600.000 g/mol

Qúa trình giải phóng thuốc khi sử dụng màng phủ là alginat đã được nghiên cứu Thuốc được phủ bằng alginat không bị giải phóng trong dạ dày nhưng giải phóng trong dịch ruột [46]

Hình 1.9 Cấu trúc của Alginat

1.2.1.8 Carrageenan

Carrageenan là tên gọi chung của họ polysaccharit sunfat có trọng lượng phân tử cao thu được từ một số loài rong biển màu đỏ thuộc về loài Rhodophyceae, đặc biệt là Chondrus Crispus, Euchema spp, Gigartina stellata và Iridaea spp Có ba loại cơ bản của carrageenan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.10): kappa (κ), iota (ι) và lambda (λ)

Nghiên cứu về khả năng chịu nén của hai κ-carrageenan (Gelcarin® GP-812

NF và GP-911 NF) và một ι-carrageenan (Gelcarin® GP-379 NF) cho thấy những carrageenan có thể gắn kết chặt chẽ tạo độ đàn hồi cao Từ đó cho thấy các carrageenan có thể được sử dụng làm tá dược cho viên nén giải phóng nhanh [47]