KLTN Dược Phân tích biến cố bất lợi phác đồ điều trị lao đa kháng

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CAO THỊ THU HUYỀN PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

T ong nh học ho n h nh n n i nh n ư c hướng dẫn gi c a c c h c c c anh ch c c c c n Với ng k nh ọng i n c i in ư c ời c n ch n

TS Vũ Đình Hòa và ThS.NCS Nguyễn Thị Thủy - nh ng người h

người ng nghi k nh n gi chỉ dẫn i ong ong a

n iển khai chư ng nh h o d i nh nh n n

PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh - người h k nh n d o ng

i n o ọi i ki n h n i cho i ong nh i c học

ho n h nh n n nghi p

DS Nguyễn Mai Hoa, DS Lại Quang Phương, SV Dương Văn Quang

- nh ng ng nghi , nh ng người c ng c cùng ha gia h c hi n nghi n

c n nhi nh gi c nh n tôi

T i cũng in ch n h nh gửi ời c n ới L nh o Chư ng nh Ch ng

ao c gia c c anh ch ng nghi nh MDT nh o c n

i c i 9 c ở ọng iể ha gia o nghi n c Đ ng hời in c n

d n “Hỗ H h ng Y ” do ỹ o n c h ng ch ng HIV ao é

cấ kinh h ể i c hể ha gia h c hi n nghi n c n

in gửi ời c n ới c c anh ch c c n ong ớ Cao học 20

ng i n gi i ong nh ng c i g kh kh n

C i cùng cho hé i ng i n h n ới gia nh n è

h n hi hư ng ng i n i ong c ng c ong học ể i

c hể ho n h nh ư c c n n n n

Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2017

Học i n

Cao Th Th H n

Chư ng 1 TỔNG UAN 3

1.1 Đ i cư ng ao kh ng h c 3

1.1.1 Bệnh lao và lao kháng thuốc 3

1.1.2 Chẩn đoán lao kháng thuốc 4

1.1.3 Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc 5

1.2 Kh i ni i n c ấ i h n ng c h i C nh gi c Dư c 6

1.2.1 Biến cố bất lợi và phản ứng có hại 6

1.2.2 Cảnh giác Dược 7

1.3 hư ng h h o d i i n c h n ong C nh gi c Dư c 8

1 4 C nh gi c Dư c ong Chư ng nh Ch ng Lao c gia 9

1.5 Th c i ao a kh ng i n c ấ i/ h n ng c h i c a h c i ao a kh ng 11

1.5.1 Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị 11

1.5.2 Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng 16

Chư ng 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ HƯƠNG HÁ NGHIÊN CỨU 27

2 1 Đ i ư ng nghi n c 27

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn 27

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ 27

2 2 Đ a iể hời gian nghi n c 27

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 27

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 28

2.3 hư ng h nghi n c 28

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.2 Mẫu nghiên cứu 28

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.3.4 Các chỉ tiêu khảo sát 32

2.3.5 Xử lý số liệu 33

Chư ng 3 KẾT UẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đ c iể nh nh n ong nghi n c 35

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị lao đa kháng 35

3.1.2 Đặc điểm điều trị 38

3 2 Đ c iể i n c ấ i n nh nh n i ao a kh ng 38

3.2.1 Tỷ lệ biến cố bất lợi theo phác đồ 39

3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và tần suất xuất hiện biến cố 39

3.2.3 Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi 42

3.2.4 Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi theo thời gian 43

3.3 C c nh hưởng n ấ hi n i n c ấ i 48

3.3.1 Phân tích đơn biến 48

3.3.2 Phân tích đa biến 50

Chư ng 4 BÀN LUẬN 53

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

HỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AE Bi n c bất l i (Adverse event)

ADR Ph n ng có h i c a thu c (Adverse drug reaction)

AIDS H i ch ng gi iễn d ch c h i ở người (Acquired immune

deficiency syndrome)

ALT Alanin amino transferase

Amx/Clv Amoxicilin/Acid clavulanic

ARV Kháng retrovirus (Anti-Retro-Viral)

AST Aspartat amino transferase

Rfb Rifabutin

Rpt Rifapentin

SOC System Organ Class

STREAM Evaluation of a Standardised Treatment REgimen of

Antituberculosis drugs for patients with Multi-drug resistant

tuberculosis

TEN Ho i ử hư ng nhiễ c (To ic id a n c o i )

Trd Terizidon

TSR Targeted Spontaneous Reporting

WHO Tổ ch c Y Th giới (Wo d H a h O ganization)

XDR - TB Lao siêu kháng (Extensively drug resistant tuberculosis)

DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH

Danh mục các bảng

B ng 1 1 D ch ễ nh ao i Vi Na h o o c o c a WHO 2016 5

B ng 1 2 h n o i c c h c i ao h o WHO 11

B ng 1 3 C c h c i MDR-TB theo WHO 2016 14

B ng 1 4 Chi n ư c i nh ao a kh ng 15

B ng 1 5 h c i ao a kh ng h c i Vi Na 15

B ng 1 6 Tỷ ấ hi n AE n c c h c an 18

B ng 1 7 S ư ng o c o ADR c a h c ao a kh ng 24

B ng 1 8 T n ấ o c o ng n c a h c ao a kh ng 25

B ng 1 9 T n ấ ADR i n an n h c ao a kh ng 25

B ng 2 1 c ấ an ư c nhấ i n c ấ i 28

B ng 3 1 S ư ng nh nh n ư c h d ng i 9 c ở ọng iể 35

B ng 3 2 Đ c iể c a nh nh n ong nghi n c 36

B ng 3 3 B nh c kè nh ng ước i c a nh nh n 37

B ng 3 4 h c i MDR-TB an c a nh nh n 38

B ng 3 5 T nh ng d i c a nh nh n 38

B ng 3 6 Tỷ nh nh n g AE h o ừng h c 39

B ng 3 7 Tỷ AE hường g h o ừng h c 39

B ng 3 8 Tỷ ấ hi n AE ong nghi n c 40

B ng 3 9 Tỷ ấ hi n AE h o c c h c an ch nh hưởng 41

B ng 3 10 M c nghi ọng c a AE 42

B ng 3 11 Bi n h ử khi ấ hi n AE 43

B ng 3 12 Tỷ nh nh n g AE nghi ọng ử AE 44

B ng 3 13 Thời gian nh nh n g i n c ấ i 45

B ng 3 14 h n ch n i n c c nh hưởng n ấ hi n AE 49

B ng 3 15 h n ch a i n c c nh hưởng n ấ hi n AE 51

Danh mục các hình

H nh 2 1 nh h h h ng in ong nghi n c 30

H nh 3 1 Tỷ i n c nghi ọng c a AE iển h nh 43

H nh 3 2 c ấ ch ũ g i n c a khớ ng acid ic 46

H nh 3 3 c ấ ch ũ g i n c n gan 47

H nh 3 4 c ấ ch ũ g i n c n i n nh- h nh gi c i n c n h n 48

1

người Cùng với HIV/AIDS, b nh lao nằm trong s 10 c n nh dẫn u v gây

tử vong trên toàn th giới T ong n 2015 c 6,1 tri u ca m c lao mới ư c báo cáo [57] L ong 9 nước c g nh n ng nh ao n i ch ng ao a

kh ng n i i ng ư c c a ục i 2015 gi ỷ ư h nh ỷ c

ới ỷ ử ong Vi Na c nh ng nỗ c ong i c h hi n i

nh ao ới ỷ ử ong gi ng h n 20% [59] Tuy nhiên, tình hình

d ch ễ ao kh ng h c i Vi Na cũng như c c c gia kh c n h giới c diễn i n h c ở h nh hử h ch ớn cho c ng c h ng ch ng ao

H n nửa i người n h giới c ao a kh ng (MDR-TB) ỗi n [56] T ong khi h c i MDR-TB ới iển ọng ang ong giai o n hử nghi h o d i c c h c ao a kh ng ang ử dụng hi n

na ẫn ư c nh gi n ké c i n c hời gian cũng như có c tính cao H n n a ỷ i h nh c ng ong i MDR-TB ới chỉ 50% [56]

Đi ao i kéo d i h i h nhi o i h c kh ng inh cùng

c n n c c ấn i n an n an o n h c c i c c i n c ấ i (AE)/ h n ng c h i (ADR) nghi ọng a ẽ g nh hưởng ớn n

i c n h i c a nh nh n ừ c ng c dẫn ới kh ng h c

kh kiể o d ch nh Do i c ử dụng h c an o n h cho người

nh i ao n ư c coi ong nh ng ục i an ọng c a Chư ng nh Ch ng ao c gia C c ho ng h o d i h hi n nh gi

h ng nh c c h n ng c h i i n an ới h c ch ng ao c ai an ọng ong i c ng cường hi i i ki chi h ng n ngừa nh

ng kh ng h c g h n c i hi n chấ ư ng c c ng c a nh nh n

T i Vi Na ong c ở d i ADR c gia hi n na ư ng

o c o ng n i n an ới h c ch ng ao h o ừng n n ổng o

2

c o ADR T ng DI & ADR c gia nh n ư c hường chi ỷ kh cao (> 10%) [7], [8], [9] T nhi n ỷ o c o nh i ng i ới h c ao a kháng chỉ ở c ấ hấ do kh ng hể h hi n ư c c c ấn i n

an n an o n h c kh ng c ng cấ d i cho nh ng kh n c o

ha ổi h c kh ng h n nh ư c h c i [6] Do i c iển khai c c chư ng nh ng cường h h o c o ADR nh gi ADR c a

3

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về lao kháng thuốc

1.1.1 Bệnh lao và lao kháng thuốc

B nh ao nh n nhiễ do i kh ẩn ao Mycobacterium

tuberculosis g n n B nh ao c hể g ở ấ c c c h n c a c hể ong

ao hổi hể ao hổ i n nhấ (chi 80 - 85% ổng ca nh)

ng n ch nh cho c ng ng [1] B nh ao an n ong kh ng kh khi

nh ng người c nh ao h n i kh ẩn g nh a n ngo i dụ như

ho Nhìn chung, ỷ nh (5 - 15%) ong ổng ước nh 2 - 3 i người

c nhiễ M.tuberculosis ẽ h iển h nh nh ao T nhi n kh n ng c

ao cao h n nhi ở nh ng người nhiễ HIV [59]

Vi kh ẩn ao c kh n ng n i ong i ường n ngo i n ới 3-4 h ng ở i ki n nhi n Vi kh ẩn ao o i i kh ẩn hi kh inh n

ch T ong i ki n nh hường i kh ẩn ao c hể nh n i ỗi 20-24 giờ, nhưng cũng c khi h ng tháng khi i kh ẩn nằ ùng ở c c ổ ch c ổn hư ng ong ng h i “ng ” chỉ inh ưởng ở i khi g i ki n h n i Vi

kh ẩn ao c n c c hù n i dưới nhi n hể ch ển h a kh c nha ở

c c ổn hư ng: c nh ng n hể inh ưởng nh nằ ngo i o; c

nh ng n hể i kh ẩn inh ưởng ch ừng ; c nh ng i kh ẩn nằ ong o Nh ng n hể n c c nh c ới h c khác nhau, tùy ừng h c o i ch ng ao c kh n ng kh ng h c [5]

S an c a nh ao kh ng h c nh ao c n nh c ới h c

c cùng hư ng h c M an iể cho ằng nh ao kh ng h c

n h n nh ao c n nh c h c T nhi n c c d ch ễ học cho hấ an nh ao kh ng h c ọng h n do nh chấ n ng n

kh i c a nh Nh ng nghi n c ng n nh n g n n kh ng

h c ao ong c ng ng cho n ừ nhi kh c nha :

- Vi khuẩn ao: i n g kh ng h c;

1.1.2 Các khái niệm về lao kháng thuốc

- Kháng đơn thuốc: Chỉ kh ng d nhấ ới h c ch ng ao h ng kh c

rifampicin

- Kháng nhiều thuốc: Kháng ới ừ hai h c ch ng ao h ng ở n

kh ng cùng ng hời kh ng ới ifa icin i oniazid

- Đa kháng thuốc (MDR TB): Kh ng ng hời ới nhấ hai h c i oniazid

rifampicin

- Tiền siêu kháng (pre-XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h ới ấ c h c

n o ong nh ino on ho c kh ng ới nhấ o i h c d ng i ử dụng ong i ao a kh ng h c (a ikacin ca o cin ho c kana cin)

- ch kh ng ng hời kh ng c hai o i n

- Siêu kháng thuốc (XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h ới ấ c h c n o

ong nh ino on kh ng ới nhấ o i h c d ng i ử dụng ong i ao a kh ng h c (a ikacin ca o cin ho c kana cin)

- Lao kháng rifampicin: Kh ng ới ifa icin c ho c kh ng c kh ng h m

c c h c ao kh c kè h o (c hể kh ng n h c kh ng nhi h c a

kh ng h c ho c i kh ng h c) T i Vi Na c c ch ng kh ng ifa icin c ới n 90% c kè kh ng i oniazid n n khi h hi n kh ng ifa icin người nh ư c coi như a kh ng h c ư c h nh n i

ới h c IV [1]

5

1.1.3 Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc

Th o o c o n 2015 c a Tổ ch c Y Th giới (WHO) n h giới

hi n c kho ng 9 6 i ca ao ới c ong n 2014 ước nh kho ng 1 5

i người ử ong c n nh n Mục i hi n ni n kỷ c a WHO i ới

b nh ao ới n 2015 ẽ gi nửa ca ử ong do ao o ới n 1990

ới n 2050 ẽ o i nh ao kh i danh ch c c nh c ng ng [59] Tuy nhi n ục i n hi n ang h ch h c do h iển c a nh ng

ao kh ng h c lao ng nhiễ HIV

Lao a kh ng h c ang ở h nh i dọa ớn n i c kiể o

nh ao n o n c T ong n 2015, ước nh c kho ng 580 000 ca lao

kh ng h c (MDR/RR-TB) ong ao a kh ng chi ỷ 83% C kho ng

250 000 ca ử ong do ao kh ng h c N u tất c các ca m c ao ong n

2015 ư c thử kháng thu c ước tính phát hi n ư c kho ng 340 000 ường

h p C c nước c g nh n ng lao kh ng h c cao nhấ (chi ới 45% ổng ca

o n h giới) T ng c Ấn Đ Li n ang Nga [57]

Bảng 1.1 Dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam theo báo cáo của WHO 2016 [57]

Tổng s ca lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ước tính từ các ca

lao phổi ư c báo cáo

5200 (4100-6300)

Tỷ l lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ở b nh nhân mới (%) 4,1 (2,6-5,5)

có kh ng ifa icin/ a kh ng h c 28 ca i kh ng h c thông qua xét nghi kh ng h c ao T ong c 2131 nh nh n i h o h c

ao a kh ng 3 nh nh n i i kh ng h c [57]

1.2 Khái niệm biến cố bất lợi, phản ứng có hại và Cảnh giác Dược

1.2.1 Biến cố bất lợi và phản ứng có hại

c c c AE a ong nh i i n an n nh nh n Đi n hụ

h c o kinh nghi c gi c c a c ĩ ể cho hé nghi ngờ h c

là nguyên nhân gây ra AE, cho dù nghi ngờ c hể ng ho c kh ng [55]

Các hư ng h h o d i C nh gi c Dư c hường ư c dụng bao

g : o c o ng n h o d i i n c h n (CEM) o c o ng n

c ch ch (TSR) M c dù k nh h ng in an ọng c ng cấ h ng in

i n c ấ i c a h c ư c iển khai ư ng i dễ d ng d a o h c hành lâm sàng, n h nh i h i chi h cao h h ng o c o ng n ừ

c n ADR ẫn hể hi n nhi h n ch ong i c c nh c c ai i n

c ng n nh n do h c kh ng c ng cấ ư c h ng in an

o n c a h c ởi h h ng n hụ h c ho n o n o ch ng c a người báo cáo D i ho n chỉnh chỉ c hể h h h ng a hai hư ng h h o dõi ch c c CEM TSR Th ng in ừ c c h h ng gi ADR n ẽ

c ở ể c c nh n ưa a c c nh hù h i n an n an o n

h c ao g ha ổi/c nh hướng dẫn chẩn o n i ha ổi thông tin nhãn h c ngừng cấ ng k ới/ ng k i ho c h h i h c

kh i h ường [61]

8

T i Vi Na ho ng C nh gi c Dư c ư c iển khai ừ n 1994

ới a ời c a T ng h o d i ADR i H N i dưới i c a D n

H c Vi Na - Thụ Điển (SIDA) Đ n n 1999 Vi Na ch nh

h c ở h nh i n c a H h ng gi h c c c a WHO T ng

Q c gia Th ng in h c Th o d i h n ng c h i c a h c (DI&ADR)

ư c h nh [3] a T ng DI & ADR kh c h nh h H Ch Minh vào n 2011 [2] n n ng cho i c d ng h iển h

h ng C nh gi c Dư c c a Vi Na Hi n i n c nh c ng c h nh n ử

o c o ADR ng n T ng DI&ADR c gia ang tham gia

h c hi n nghi n c h o d i i n c h n o c o ng n c

ch ch ong c c chư ng nh c gia như HIV/AIDS ao é

1.3 Phương pháp theo dõi biến cố thuần tập trong Cảnh giác Dược

Gi ch ng (Ac i i anc ) ư c h c hi n h o ng n c

i c h o d i nh nh n ư c i n h nh ch ng, ấ c c c i n c ấ i do

h c a nga a khi i ư c o c o ao g nhi h nh

h c như: Th o d i i n c h n (CEM) - Gi ọng iể (S n inel

i anc ) H ng k (R gi ) B o c o ng n c ch ch (TSR)

c c h nh h c n c hể ư c ng ghé ới nha [45]

CEM nghi n c h n an i n c c c i n c ấ

i i n an ới ha nhi h c M i n c ấ i ư c ghi nh n ấ

kỳ c khoa n o a ong nh i ằng h c nhưng kh ng nhấ hi h i c i i n h nh n ới h c i CEM nghi n

c an c n hi ong h c h nh ng i ới c a h c ới ở giai o n a khi ư c cấ hé ư h nh n h ường nhưng c hể ư c dụng cho c c h c cũ ể ghi nh n h n ch h ng in an o n h c ong nh ư h nh CEM ghi nh n ọi i n c a ong nh i

i c n cho hé o c o ấ c i n c n o ong n hể nh nh n

ư c h o d i c ch ch ng h h ng [61]

9

Ư iể c a CEM o ới h h ng o c o ng n c hể c nh

ư c n ấ g c c AE/ADR h hi n ớ c c n hi h h ư c d

i ho n chỉnh AE/ADR o nh c ch ch nh c gi a c c h c ư c ử dụng ong nghi n c c kh n ng h hi n nh ng ai ong chư ng

nh i h c gi ho c h c ké chấ ư ng CEM cũng cho phép phân

ch kh n ng ấ hi n i n c tùy h o c c nh hưởng như giới ổi

ho c hời gian khởi h T nhi n h n ch ch c a CEM ch nh n ké chi h ấ ẫ ong nh iển khai c n nhi nh n c nh n c c n

ư c o o ể h c hi n nghi n c [61]

Gi ọng iể i c h nh n h n ch d i ằng c ch a chọn c c c ở h o kh c a c iể kh n ng o c o c c d

i c chấ ư ng [61] nh c a gi ọng iể cũng ư ng như CEM nhi n i c h h nh nh n ư c h c hi n i c ở i ọng iể Gi ọng iể c nh ng ư iể nổi ao g : theo dõi

nh nh n h i n h i B nh nh n ngừng ử dụng h c ao ẽ

ng ng c kh ng h c cho ch nh họ cũng như ng ỷ kh ng h c ong

c ng ng Do i c gi d h ng ADR ở nh nh n ao ng ai

an ọng c i ở nh ng i ư ng ng c cao ( nh nh n c ng hời

ng hiể HIV/AIDS ư c Ch nh h quan tâm ư Với ư ng nh

nh n ớn i c gi h n ng c h i c a h c ch ng ao n c n hi

h ch T nhi n ong Chư ng nh ch ng Lao c gia, ho ng báo cáo

ng n còn ở c h n ch , ư ng o c o kh ng chấ ư ng

o c o kh ng cao Th o hiể i kinh nghi c a c n

h hi n gi h ng ngừa ADR c n ư ng i hấ Đi n a

c cấ hi ng cường ho ng C nh gi c Dư c ới ọng ẩ nh

c ng c h o d i o c o ADR Th c h nh C nh gi c Dư c ong Chư ng

11

- Đo ường nh gi c ng c a c c can hi C nh gi c Dư c (gi ng

c ng cường ử dụng h c h c i hi n i n ư ng c a nh nh n)

- h n h i c ng cấ h ng in an o n h c cho c n [61]

1.5 Thuốc điều trị lao đa kháng và biến cố bất lợi/phản ứng có hại của

thuốc điều trị lao đa kháng

1.5.1 Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị

C c nh h c ch ng ao ư c WHO h n chia d a n hi kinh nghi ử dụng an o n nhóm dư c c a h c giúp o h n i cho i c hi k h c i ao kh ng h c [60] h n o i c c h c i

isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);

pyrazinamid (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 1 C c h c h ng c hi c ư c kiể ch ng ng ư c

d ng n nhấ n n ư c ư i n ử dụng ong i ao kh ng h c

12

nhi n c n d a n k kh ng inh i n ử ử dụng h c ao c a nh

nh n Với nh nh n nhiễ ch ng kh ng i oniazid ở n ng hấ nhưng ẫn

nh c ới i oniazid ở n ng cao h n h i c ử dụng i oniazid ới c

i cao ẫn c hể hi (i oniazid i cao ư c ong nh 5) Rifa in ifa n in c c kh ng inh ới nh ifa cin cũng c kh

n ng kh ng chéo cao ới ifa icin azina id hường ư c ưa o

o cin cao (> 50%) Ngo i a hai h c n c chi h i hấ h n

ca o cin c nh hấ h n o cin Do c cấ c ư ng nha kanamycin v a ikacin c ỷ kh ng chéo cao T ong ường h nh nh n

kh ng c o cin kana cin ho c d i chỉ a kh n ng kh ng kana cin a ikacin cao h h c i ư c a chọn ha h capreomycin [60]

Nhóm 3 F o o ino on hường nh ng h c c hi kh ng ao nhấ

ong h c MDR-TB T ong i MDR-TB n n ử dụng h c fluoroquinolon ư i n c c h c h h ới ( of o acin o if o acin)

Hi n i c n ấ chư ng nh ch ng ao a chọn of o acin ong h c i

h c ao kh c Do h i h hiona id/ o iona id ới AS c hể ấ hi n

c c c dụng kh ng ong n n i h a gi ới ỷ cao chỉ n n

nh c n i [60]

Hướng dẫn i ao a kh ng c a WHO c nh n 2016 c

iể ha ổi o ới hướng dẫn n 2011 M ong nh ng iể ha ổi

an ọng ấ c nh nh n ao c kh ng ifa icin dù chưa ư c c nh

kh ng i oniazid ha kh ng ư c i ằng h c ao a kh ng Ngo i

a c c h c ch ng ao ư c h n o i i h o nh ới ( ư c nh trong b ng 1.3) ể h n i n cho i c a chọn h c i MDR-TB d a

n nh ng ằng ch ng hi n i hi an o n Theo c ofazi in

in zo id ư c kh n c o ở h nh c c h c h ng hai ch nh ong h c MDR-TB, trong khi AS ư c ưa ng nh h c ổ ng, clarithromycin và các kháng sinh nhóm ac o id kh c kh ng c n nằ ong danh ch c c h c i MDR-TB [58]

T ong ường h ao a kh ng chưa ao giờ ư c i ằng

c c h c ch ng ao h ng hai ho c nh ng nh nh n c kh n ng kh ng

ới f o o ino on c c h c i h ng hai c hể ử dụng h c ng n ngày 9-12 h ng ha h cho h c MDR-TB n h ng [58]

h c MDR-TB n h ng h o kh n c o c a WHO ao g nhấ 5 h c kh ng ao ong giai o n i ấn c ng ao g azina id

4 h c ao h ng hai ch nh: h c nh A h c nh B nhấ

14

2 h c nh C L a chọn ha h cho c c h c n ao g h c nh D2 nh D3 ể ho n chỉnh h c g 5 h c [58]

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) [58]

meropenem (Mpm); Amoxicilin-clavulanat (Amx-Clv): Thioacetazon* (T)

*Chỉ ử dụng cho người nh có k é nghi HIV âm tính

C a o i h nh i c ở cho ỗi c gia a chọn chi n ư c

i i ng c a nước nh:

Phác đồ chuẩn (standardized regimen): h c ư c d ng d a n

k i a kh ng h c i di n h o n hể nh nh n i ng i [4], [60]

Phác đồ theo kinh nghiệm (empirical regimen): Mỗi h c ư c

15

Bảng 1.4 Chiến lược điều trị bệnh lao đa kháng [4]

Theo phác đồ chuẩn

D a n k i a kh ng h c ang nh i

di n ong nh nh nh n ư c h n o i ng

ể d ng h c i Tấ c nh nh n ong nh nhấ nh ho c cùng hể o i nh

- B nh nh n ao a kh ng h c c k

kh ng inh kh ng kh ng h c ao h ng hai

- B nh nh n chờ k kh ng inh h ng hường nhưng kh ng c i n ử i h c

- B nh nh n ao n nh (c hể kh ng ới K

Of n n c n ha ằng C Lf )

- B nh nh n chờ k kh ng inh h ng hai nhưng c i n ử i h c ao h ng hai ước ho c nghi ngờ i kh ng h c

16

1.5.2 Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng

1.5.2.1 Một số đặc điểm về phản ứng có hại của các nhóm thuốc trong phác đồ điều trị lao đa kháng của WHO cập nhật năm 2016

Nh ino on (A): M c dù ư c coi kh an oàn c i ch ư

i o ới ng c c c h c nh ino on c kh n ng g a c c i n c ấ

i nghi ọng ới ỷ 1 2 - 2 8% ong c ng c i n c kéo d i kho ng T c a o if o acin c nh n i c a of o acin [58]

Nh h c i (B): C n gi ch chẽ c c h n ng c h i khi ử dụng c c h c i h ng hai Hai h n ng hường g nhấ n ng n nhấ

o n h n kinh - h n Lin zo id c hể g a c c h n ng n ng dọa

nh ng như i o n h học ( hi gi iể c ) nhiễ oan ch ển hóa acid lactic nh h n kinh ngo i i h n kinh h giác, i h i h i nh giá i ch-ng c ước khi ử dụng h c n M ong nh ng h n ng c

h i ch nh c a c ofazi in i n da c dù kh ng dẫn n ngừng

h c nhưng c hể g c c ng i cho nh nh n M i n c ấ i

hi g nhưng nghi ọng ư c ghi nh n khi ử dụng c ofazi in, trong

c kéo d i kho ng T, c n h n ọng khi h i h ới c c h c khác c kh

n ng g a h n ng ư ng [58]

17

Nh h c ổ ng (D): M c dù ỷ ấ hi n h n ng nghi ọng

do azina id ư c ghi nh n 2 8% pyrazinamid ẫn ư c nh gi c i

ch ư i h n o ới ng c ong h c i MDR-TB ừ khi c

ch ng chỉ nh ho c ng c ng c nh E ha o c hể g a c

nh n h gi c h n ng n kh h hi n ở ẻ nh c n h n ọng khi ử dụng h c n nh nh n c gi ch c n ng h n Bedaquilin và

d a anid hai h c ới ư c ưa o i ong nh ng n g n

ẫn ong giai o n hử nghi ha III ể ư c nh gi i hi an

o n ong h c i ao a kh ng Thioac azon h n ch ử dụng o

nh ng n 1990 do c c h n ng n da nghi ọng như h i ch ng S n John on ho i ử hư ng nhiễ c (TEN) Với AS h n ng c h i hường g i o n i h a gi (khi dùng ng hời ới ethionamid/prothionamid) [58]

-1.5.2.2 Dữ liệu về biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc sử dụng trong điều trị lao đa kháng thuốc được ghi nhận trong các nghiên cứu trên thế giới

ư ng ng c a ừng o i i n c

M nghi n c i n h nh i Na i ia n 59 nh nh n c ao kh ng

h c ư c i ằng h c h c ao h ng hai ừ 2008 - 2010 cho hấ c 90% nh nh n g h i nhấ 1 i n c ấ i ới ổng i n c ghi nh n

ư c 141 i n c C c AE hường g nhấ c c h n ng n ường i

18

h a như a ụng i ch o n n n n n n (64%) ù ai (45%) a khớ (28%) ngh ké (25%) [42] C c AE n cũng ư c ghi nh n ở n

ấ cao ong nghi n c n nh nh n ao a kh ng h c i Li a ( ) n 60 nh nh n : i d d nhẹ (100%) h n ng n da (43 3%) nh h n kinh ngo i i n (16 7%) c (18 3%) [49]

Bảng 1.6 Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan [6]

STT Biến cố bất lợi Số

NC

Số BN xuất hiện AE

Tổng số BN trong các NC

Tỷ lệ gộp (%) (95% CI)

n ng n cho nh nh n D a h o nh nghĩa c nh n gan c a H i

L ng ng c Hoa Kỳ (2006) k ừ nghi n c i n h nh ở Nga cho hấ 91/568 nh nh n ao a kh ng h c (16 5%) c iể hi n c nh n gan ong c 10 nh nh n h i ngừng c c h c azina id /ho c hiona id/ o hiona id do AE n gan M ng c ng ng

c c nh n gan ao g ng AST, ALT ước khi i i n

ử h n (p < 0,01) [32]

B n c nh c nh n gan an ng i ớn an o n ong i

ao a kh ng h c c nh c a c c h c kh ng ao ường i khi ử dụng kéo d i M nghi n c h i c nh gi c nh n h nh gi c ư c i n

h nh i Anh K cho hấ ong 50 nh nh n ao a kh ng h c ư c

ưa o nghi n c 14 nh nh n (28%) a c nh n h nh giác, trong

20

c c ường h i n an n 6 ca ử ong ong c 5 nh nh n c iể

hi n h n [43] De Jager và c ng khi nh gi hai o i c nh n nh

nh n ao a kh ng h c ử dụng c c kh ng inh tiêm kéo d i cho hấ c

nh n h nh gi c hường g h n o ới c nh n h n C ới 18%

nh nhân i a inog co id kéo d i ấ h nh c ong ỷ ở nh

ử dụng kana cin 15 6% T ong khi chưa c nh ư c c c tiên

ư ng c nh hưởng n ấ hi n i n c n h nh gi c các tác gi

c nh n é c c i n an n i c ng ng c c nh n h n là hời gian i d i ổng i aminoglycosid ch ũ cao (p < 0,001) [25]

Ngo i i c i h c ch ng ao ong hời gian d i ong

nh ng ấn khi n cho i n c ấ i ở n n h c h n n nh nh n MDR-TB c c nh c kèm như HIV/AIDS i h o ường Nhìn chung,

nh nh n HIV c ỷ g ADR cao h n cho dù c ư c i ao ha

kh ng C c h c ể i ao HIV c hể ư ng c ong ường

h hi ng ng c nh c a nha ằng i ch c a i c dùng h c hường ẫn ư i h n o ới ng c [59] M nghi n c n 67 nh

nh n ao a kh ng ng nhiễ HIV i Ấn Đ cho hấ h c ng ấ hi n

AE ấ hổ i n ở n hể nh nh n n Th o ỷ g nhấ AE ở

c nhẹ 71% ới AE ở c ng nh n ng n ư 63% 40% Ngo i c c h n ng n i h a hường g i ới c c h c ao a

kh ng chi ỷ cao nhấ (45%) AE ng ch khác cũng ư c ghi

nh n ới ỷ kh cao như nh h n kinh ngo i i (38%) gi (32%)

c c i ch ng h n (29%) h ka i (23%) [29] B nh nh n MDR-TB

c kè i h o ường cũng c ng c g ADR c a h c ch ng ao c

i khi có ng hời gi ch c n ng h n nh h n kinh ngo i i n là

nh ng i n ch ng hường g nhấ c a i h o ường [59] Nghi n c h i c

i n h nh i Ai C n 107 nh nh n ong 29 9% c kè i h o ường cho hấ ỷ ấ hi n i n c n gan i n c n h n h a in

21

ở nh c kè i h o ường cao h n o ới nh kh ng c,

ới c c ỷ ư ng ng n ư 18 8% o ới 5 3% ( = 0 029) 9 4% o ới

1 3% ( = 0 045) 12 5% o ới 2 7% ( = 0 043) [35]

H c a h n ng c h i c hể dẫn n h i hi chỉnh i ngừng ử dụng ho c dừng ĩnh iễn h c Đ i ới nh nh n ao a kh ng

h c h n c ng ư c hể hi n ng h n T ong kh n khổ chư ng

nh gi DOTS nghi n c h h ư c d i i ao a

kh ng h c c a 818 nh nh n i 5 c ở i E onia La ia Li a ( ) Mani a ( hi i in) To k O a (Nga) K cho hấ AE ng n nh n khi n 2 1% nh nh n h i ngừng i ới 30% ường h h i o i

c c h c nghi ngờ a kh i h c i C c AE hường g nhấ ao g

n n n/n n (32 8%) i ch (21 1%) a khớ (16 4%) ch ng (14 3%) i o n h nh gi c (12%) [37] M nghi n c kh c i n h nh n

263 nh nh n ao a kh ng i Thổ Nhĩ Kỳ cho hấ c n 146 nh nh n (55 5%) g AE h i o i nhấ 1 h c ong h c i [49] Trong nghi n c h n i H n c Ca o c ng ghi nh n ư c 132

i n c ấ i dẫn n i c ngừng h c ĩnh iễn n ổng 655 nh nh n ong 61% h c ư c ử dụng h c h c ao h ng hai 16% ong

n a AE dẫn n ngừng dùng h c C c o i AE dẫn n ngừng h c

g c i o n i h a c ư ng khớ h n h n kinh ngo i i ổn

hư ng gan, quá ẫn gi co gi … C c h c ch ng ao ngừng ử dụng

do AE ư c ghi nh n nhi nhấ ao g amikacin (30%), linezolid (28%), PAS (24%), pyrazinamid (5,8%) và cycloserin 4,4%) [20]

22

n ng n ng và 18 6% ử ong Tỷ ử ong ở nh nh nh n h i

ha ổi h c khởi do ấ hi n h n ng c h i cao h n c nghĩa

h ng k o ới ở nh kh ng h i ha ổi h c i ( = 0,01) [34] Nghi n c n ư c i ục i n h nh n nh nh n ao a kh ng h c i

I an ong giai o n 2006 - 2009 ghi nh n c c i n c hường g nhấ như:

c nh n h nh gi c (14 5%) c nh n h n kinh (7 5%) i gan (5%)

c nh n h n (3 8%) Nghi n c chỉ a ằng c nh n h n kinh ( c co gi ẫn o n h n) c hể ng ng c ử ong ở nh ng

h c Tỷ AE/ADR gi a c c nghi n c c ch nh ch kh nhi c hể do

kh c nha nhi như h c i i ki n h o d i kh n ng

hư ng h h hi n AE/ADR ( c i c c AE/ADR ư c h hi n h ng

a é nghi ) hi k nghi n c nh nghĩa AE/ADR ong c c nghi n c

1.5.2.3 Dữ liệu về yếu tố nguy cơ có ảnh hưởng đến sự xuất hiện của biến cố bất lợi được ghi nhận trong các nghiên cứu trên thế giới

M ổng an kh n ng d ng n an o n c a c c h c ch ng

ao h ng hai ưa a nh hưởng n c c h n ng c h i c a

h c khi i MDR-TB như: i n ử nh gan i n an n h n ng i gan; i n c n h n kinh ng ư ng a hổ i n h n n nh ng nh

nh n c ng kinh ấ hường i n gi i ổi cao h n; ổi cao ổng

i hời gian i ư c coi c i n an n c nh n h nh gi

i n nh ới ng c ấ h nh c ng n 6 9 n cho ỗi n ng ổng i u

n 10 n; c c nh c kè như i h o ường ng nhiễ HIV nghi n

n (OR = 11,1, 95% CI: 6,29 - 19,6 < 0 001) Ngo i a ổi, BMI (< 18,5 và

≥ 25 kg/ ²) nh ng hi ng nhiễ HIV i n ử nghi n ư là các

c n gan h o n giới cho ng c g i n c n cao h n na giới [36]

K ha j c ng i a nghi n ư nh ng h n ng nz gan ước khi i ao a kh ng c nh hưởng ng ng c ấ hi n

i n c n gan [32]

M c dù c nhi iể kh c i i c c nh c c nh hưởng

n ấ hi n c a i n c ấ i gi a c c nghi n c nh ng h n ch n

c gi ong i c c nh o ng c ấ hi n i n c ấ i cho hấ nghĩa c a i c h n o i nh nh n h o nh ng nh i n ử c c é

24

nghi c n hi cho c ng c ng ọc nh ng i ư ng nh nh n c ng c cao ong nh i MDR-TB

1.5.2.4 Dữ liệu về phản ứng có hại của thuốc sử dụng trong điều trị lao đa kháng thuốc tại Việt Nam

Ở Vi Na d i ADR c a h c i ao a kh ng h c c n ấ nghèo n n T nh ừ n 2013 n 2015 ỷ o c o ADR gửi ừ c c c ở

Bảng 1.7 Số lượng báo cáo ADR của thuốc lao đa kháng

Số lượng báo cáo ADR về thuốc kháng lao

Tổng số lượng bệnh nhân điều trị MDR-

TB

Tỷ lệ báo cáo ADR của lao

đa kháng/số báo cáo ADR

về thuốc kháng lao

Tỷ lệ số báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị lao

25

nh n ừ 144 báo cáo là 267 ADR, ới i o n i h a là ADR c ỷ báo cáo cao nhấ (46,5%) [6]

Bảng 1.8 Tần suất báo cáo tự nguyện của thuốc lao đa kháng

Thuốc nghi ngờ Số lượng Tần suất thuốc nghi ngờ/tổng số

báo cáo thuốc lao đa kháng (%)

Bảng 1.9 Tần suất ADR liên quan đến thuốc lao đa kháng

cáo thuốc lao đa kháng (%)

26

Ng ễn H L n khi h c hi n nghi n c h i c i nh i n h Ngọc

Th ch (T H Ch Minh) ghi nh n c c ường h ao a kh ng ong n

2010 ới 11 8% nh nh n g h n ng ới các h c ao h ng hai [11] M nghi n c kh c i n h nh n 2015 cũng i nh i n h Ngọc Th ch trên

282 nh nh n ghi nh n ư c 226 i n c ấ i a n 143 nh nh n

T ong a khớ (35 8%) i o n i ho (14 2%) c tính trên thính giác (8,4%) là nh ng i n c hường g nhấ [28] Đ nghi n c

c ngang h i c ừ nh n n n kh n ng ấ thông tin là khá cao Ngoài

a nghi n c kh ng ưa a tiêu chí cụ hể nh nghĩa i n c ấ i c

n ng c a i n c n n c hể nh hưởng ới ch nh c c a d i ư c phân tích

ch ng Lao c gia c nh hướng d ng c c k nh h ng in h h ADR

ng ghé ho ng C nh gi c Dư c o ong h c h nh c a Chư ng nh c

nh chỉnh ửa c c ho ng chẩn o n i cũng như c c nh

ch n n kỹ h ể o ử dụng an o n h c c h c i ao

a kh ng

27

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ

B nh nh n ang ha gia nghi n c ng kh c c i n an n

hử nghi h c T i hời iể h c hi n nghi n c n i ch ẩn

o i ừ c c nh nh n ư c h h o nghi n c STREAM ( nh gi

h c i ch ẩn c a ao a kh ng)

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Ti ch ẩn a chọn: nh ng c ở c nh nh n ao kh ng h c h

d ng ư c ừ khi iển khai Chư ng nh n i ao kh ng

h c h o h c ch ẩn nhi nhấ ong hời gian ừ h ng 1 n h ng 7

28

 B nh i n Lao B nh hổi B nh Th n

 B nh i n Lao B nh hổi C n Th

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

B nh nhân mới ư c i u tr t i 9 c ở trọng iểm trong thời gian 9 tháng (từ h ng 4/2014 n 12/2014) Sa c c nh nhân này ti p tục ư c

h o d i n khi k h c i u tr và ra kh i nghiên c u (h t tháng 12/2016) 2.3.Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu

ư ng nh nh n c n i a 19 h ng h o d i 500 nh nh n d ki n ổng

nh nh n ới i ao a kh ng h c c n ưa o nghi n c nhấ 550

nh nh n hời gian h d ng ong 9 h ng ể c ẫ c n hi cho

nghi n c

- Phương pháp lấy mẫu

Th d ng nh nh n ới i ằng h c ao a kh ng h c

i 9 c ở ọng iể i ch ẩn Thời gian h d ng nh nh n 9 h ng

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu

Biểu mẫu thu thập dữ liệu

30

Mẫu 3: Mẫu tổng hợp thông tin của bệnh nhân trong quá trình điều trị ( ừ

khi h o d i cho n khi h o d i ư c i hiể 19 h ng) ao g

nh h h h ng in ừ c c ẫ ư c inh họa ong h nh 2.1

Hình 2.1 Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu

Các biến cố bất lợi (AE) và thời điểm ghi nhận AE

Vi c giám sát bi n c bất l i d a vào biểu hi n lâm sàng và k t qu c n lâm sàng c a b nh nhân:

- Biểu hi n lâm sàng: Bu n nôn, nôn, h i chua, tiêu ch a u, hoa m t chóng m t, nghe kém, nhìn mờ, phát ban, mẩn ng a, tê bì tay chân, a khớp, mất ng , vàng da, vàng m t, phù…

- C n lâm sàng: Xét nghi m huy t học (s ư ng h ng c u, b ch c u, tiểu

c u, hemoglobin), sinh hóa máu (AST, ALT, bilirubin, creatinin, ure, acid uric, kali, glucose, TSH, T3, T4, …), n i oi o h nh c - th l c,

- Các thời iểm b nh nh n ư c khám ho c xét nghi m khi xuất hi n bi n

c bất l i (thời iểm xuất hi n AE ha ổi ph c …)

ước c nh i n c ấ i ử dụng ong nghi n c ư c d ng

c n c h o c c i i “Lao kh ng h c” [5] “R o ing ad d g reactions - Definitions of and c i ia fo h i ” c a CIOMS [47] và