Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)

Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúcmột số dẫn xuất 2(4clo6,8dimetylquinolin2yl)5,6,7triclo1,3tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS (LV thạc sĩ)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ BÍCH LIÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-6,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,6,7-TRICLO-1,3- TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH

PHỔ NMR VÀ MS

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN-2017

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN THỊ BÍCH LIÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-6,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,6,7-TRICLO-1,3- TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH

PHỔ NMR VÀ MS

Chuyên ngành: Hóa phân tích

Mã số: 60 44 01 18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Dương Nghĩa Bang

THÁI NGUYÊN - 2017

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với thầy PGS TS Dương Nghĩa Bang - Trưởng Khoa Hóa học - Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên, đã giao đề tài và trực tiếp hướng dẫn tận tình, giúp đỡ em trong suốt quá trình làm luận văn này

Em xin trân trọng cảm ơn:

- Thầy TS Phạm Thế Chính - Phó trưởng Khoa Hóa học- Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên đã hướng dẫn, giúp đỡ và tư vấn chuyên môn cho em

- Ban lãnh đạo khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại Học Thái Nguyên, tập thể các thầy cô khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - Đại Học Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn

- Các thầy cô giáo phòng thí nghiệm Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Trường Đại Học Thái Nguyên đã tạo điều kiện và giúp đỡ em

- Các thầy cô đã dạy dỗ em trong suốt quá trình học tập

Cũng nhân dịp này tôi bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu, các đồng nghiệp công tác tại trường THPT Nhữ Văn Lan-HuyệnTiên Lãng-Thành phố Hải Phòng, gia đình, người thân, bạn bè đã động viên, tạo điều kiện giúp đỡ tôi về cả vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Bích Liên

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN a

MỤC LỤC b

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT d

DANH MỤC CÁC BẢNG e

DANH MỤC CÁC HÌNH f

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác đi ̣nh cấu trúc NMR và MS 3

1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 3

1.1.2 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 7

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon 12

1.2.1 Quinolin 12

1.2.2 Tropolon 15

Chương 2 THỰC NGHIỆM 21

2.1 Thiết bị, hóa chất và phương pháp phân tích 21

2.2 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin 21

2.2.1 Tổng hợp và kết quả phân tích 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on 21

2.2.2 Tổng hợp và kết quả phân tích4-clo-2,6,8-trimetylquinolin 22

2.2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitro-quinolin 23

2.3 Tổnghợp và kết quả phân tích các mẫu tropolon 24

2.3.1 Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon 24

2.3.2 Tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon 25

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

3.1 Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu quinolin 27

3.1.1 Tổng hợp 2,6,8- trimetylquinolin-4(1H)-on 27

3.1.2 Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin 28

3.1.3 Tổng hợp và phân tích cấu trúcmẫu 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitro quinolin 29

3.2 Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc của các tropolon 30

3.2.1 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon 31

3.2.2 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon 33

KẾT LUẬN 37

TÀI LIỆU THAM KHẢO 38

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ cường độ tín hiệu 3

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1: Một số dẫn xuất của quinolin được sử dụng làm thuốc 1

Hình 2: Một số tropon, tropolon và dẫn xuất quan trọng 2

Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat 5

Hình 1.2 Phổ khối lượng của benzamit (C8H16O) 10

Hình 1.3: Một số hợp chất thiên nhiên có chứa vòng quinolin 12

Hình 1.4: Một số dẫn xuất của quinolin có hoạt tính chống sốt rét 13

Hình 1.5: Cấu trúc của amquinsin và leniquinsin 13

Hình 3.1: Mật độ electron trên hệ quinolin 29

Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất 5 31

Hình 3.3: Phổ 13C-NMR của hợp chất 5 32

Hình 3.4: Phổ MS của hợp chất 5 33

Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của hợp chất 6 34

Hình 3.6: Phổ 13C-NMR của hợp chất 6 35

Hình 3.7: Phổ MS của hợp chất 6 36

MỞ ĐẦU

Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp phổ đã giúp cho việc nghiên cứu trong các ngành Khoa học, đặc biệt là Tổng hợp hữu cơ trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh hơn Hiện nay có rất nhiều phương pháp hiện đại

có thể sử dụng để phân tích, xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ Tuy nhiên phương pháp NMR và MS vẫn được sử dụng rộng rãi ở hầu hết các quốc gia trên thế giới do những thông tin từ đó đảm bảo cho phép các nhà khoa học xác định nhanh và chính xác cấu trúc của các hợp chất là kết quả của quá trình tổng hợp hữu cơ

Các hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin thườ ng thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc đang lưu hành trên thị trường như Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét) [1] (Hình 1)

Hình 1: Một số dẫn xuất của quinolin được sử dụng làm thuốc

Trong khi đó, các hợp chất chứa hệ tropon hay tropolon cũng có hoạt tính sinh học rất phong phú, chúng được sử dụng để làm thuốc chữa bệnh có hiệu quả Ví dụ như: sử dụng làm thuốc kháng sinh, o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư, Colchicin thể hiện hoạt tính kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt Dưới đây là một số tropolon tiêu biểu (Hình 2):

O OR HO

R=H R=CH3

O HO

OR

OMe

O OMe

NR 1 R 2

H MeO

MeO

Colxamine R1=R2=Me Colchicine R1=H, R2=COMe

Hình 2: Một số tropon, tropolon và dẫn xuất quan trọng

Do những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp tropolon cũng như quinolin và các dẫn xuất của chúng đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm [3-6] Tuy nhiên cho tới nay, có rất ít công bố về các hợp chất có chứa đồng thời cả hê ̣ tropolon và quinolin

Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinolin của tropolon và xác định cấu trúc của chúng để tìm kiếm các chất có hoạt tính cao là vấn đề hết sức lý thú và có ý nghĩa thực tiễn cao

Từ những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “Phân tích cấu trúcmột

số dẫn xuất 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon bằng phương pháp phổ NMR và MS” Mục tiêu chính của đề tài là sử dụng

các phương pháp phổ hiê ̣n đa ̣i như 1H-NMR, 13C-NMR và phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất 2-(4-clo-6,8-dimetylquinolin-2-yl)-5,6,7-triclo-1,3-tropolon tổng hợp được

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các phương pháp xác đi ̣nh cấu trúc NMR và MS [1, 2]

1.1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân viết tắt của tiếng Anh là NMR (Nuclear Magnetic Resonance) là một phương pháp vật lý hiện đại nghiên cứu cấu tạo của các hợp chất hữu cơ, nó có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo các phân tử phức tạp như các hợp chất thiên nhiên Phương pháp phổ biến được

sử dụng là là phổ 1H-NMR và 13C-NMR.Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C có momen từ Nếu đặt proton trong từ trường không đổi thì moment từ của nó có thể định hướng cùng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó là spin hạt nhân có tính chất lượng tử với các số lượng tử +1/2 và -1/2

Nhìn bảng trên thấy các nhóm tín hiệu có độ bội lớn thì cường độ tín hiệu đỉnh giữa và đỉnh ngoài gấp nhau nhiều lần vì thế đối với nhóm 6, 7 đỉnh trở lên thì chỉ xuất hiện một số ít hơn Ví dụ nhóm 7 đỉnh thường chỉ xuất hiện 5 đỉnh

Ngoài ra khoảng cách giữa hai đỉnh liền nhau ở mỗi nhóm được đo bằng Hertz (Hz) và được gọi là hằng số tương tác spin-spin J Đây là một thông số phổ quan trọng như độ chuyển dịch hoá học

b Độ chuyển dịch hoá học:

Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt

nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau Đặc trưng cho các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt nhân 1H thì:

) (

10 6 ppm

o

x TMS

x chuan

Hình 1.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat

Hằng số chắn σ xuất hiện do ảnh hưởng của đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, do đó tùy thuộc vào vị trí của hạt nhân 1H và 13C trong phân tử khác nhau mà mật độ electron bao quanh nó khác nhau dẫn đến chúng có giá trị hằng số chắn σ khác nhau và do đó độ chuyển dịch hóa học của mỗi hạt nhân khác nhau Theo đó proton nào cộng hưởng ở trường yếu hơn sẽ có độ chuyển dịnh hóa học lớn hơn

c Tương tác spin- spinJ

Đối với mỗi hạt nhân hoặc một nhóm hạt nhân, người ta nhận được một tín hiệu đặc trưng chỉ có một đỉnh nhưng cũng có khi gồm một nhóm 2, 3, 4,

5 đỉnh khác nhau Ví dụ phổ cộng hưởng từ proton của etanol có các tín hiệu đặc trưng cho nhóm OH (1đỉnh), nhóm CH2 (4đỉnh), CH3 (3đỉnh) Nguyên nhân của sự xuất hiên nhiều đỉnh trên là do mỗi hạt nhân có I=1/2 đã sinh ra hai từ trường riêng biệt Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân bên cạnh làm phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng lượng khác nhau Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của minh lên cùng một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó bị phân tách thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng cộng hưởng này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các hợp phần của một vân phổ Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thể rút ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau

d Ứng dụng của phổ cộng hưởng từ hạt nhân

- Ứng dụng trong hóa hữu cơ rất rộng lớn Tuy nhiên, ứng dụng chủ yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ tinh khiết và phân tích định tính,

định lượng hợp chất hữu cơ

- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc biệt quan trọng đối với việc nghiên cứu cấu hình mạch chính, đồng phân và dạng hình học không gian của

phân tử

- Ứng dụng trong của phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ.Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân cũng được ứng dụng trong cả phân tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ

- Với mục đích định tính, phổ cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để đồng nhát hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng cách so sánh phổ của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu (atlas) ghi trong cùng điều kiện

- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp chất cùng một loại hoặc cùng một hợp chất Việc phát hiện các nhóm chức bằng cộng hưởng từ hạt nhân khá đơn giản đối với các nhóm có chứa các hạt nhân từ như các nhóm amino, hidroxi, cacboxyl, anđehit, cũng như các nhóm có chứa flo, photpho Trong trường hợp không chứa các hạt nhân từ (nhóm cacbonyl, một số nhóm chứa oxi và lưu huỳnh hoặc các halogen không phải là flo) thì có thể dựa vào sự biến đổi sinh ra trong đặc tính của những proton ở gần hoặc xa hơn Mặc dù có sự trùng lặp đáng kể về độ dịch hóa học,nhưng sự phân biệt các vùng hấp thụ vẫn có thể nhận biết được đối

với từng nhóm chức Việc nghiên cứu đồng thời phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cũng như phổ khối lượng để phân tích nhóm chức sẽ cho kết quả chắc chắn hơn

- Việc áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ định lượng là dựa vào diện tích của vạch hấp thụ (cường độ tín hiệu cộng hưởng) tỉ

lệ với số hạt nhân tạo ra sự hấp thụ đó Việc tính hàm lượng chất nghiên cứu

có thể được thực hiện theo phương pháp thêm hoặc đường chuẩn

1.1.2 Phương pháp phổ khối lượng (MS)

Phương pháp phổ khối lượng viết tắt là MS (Mass Spectrometry) có ý nghĩa rất quan trọng đối với việc nghiên cứu xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ Dựa trên các số khối thu được trên phổ có thể xây dựng cấu trúc phân

tử hoặc chứng minh sự đúng đắn của công thức cấu tạo dự kiến

a Nguyên tắc chung

Nguyên tắc chung của phương pháp phổ khối lượng là phá vỡ phân tử trung hoà thành ion phân tử và các ion dương mảnh có số khối z = m/e (m là khối lượng còn e là điện tích ion) Sau đó phân tách các ion này theo số khối

và ghi nhân thu được phổ khối lượng Dựa vào phổ khối này có thể xác định phân tử khối và cấu tạo phân tử của chất nghiên cứu

Khi bắn phá các phân tử hợp chất hữu cơ trung hoà bằng các phân tử mang năng lượng cao sẽ trở thành các ion phân tử mang điện tích dương hoặc phá vỡ thành mảnh ion và các gốc theo sơ đồ sau:

(2)

(1) 3e

2

ABC

2e ABC e

B A

B AB ABC

BC A

b2 Ion hóa mẫu:

Mẫu sau khi đã hóa hơi được dẫn vào buồng ion hóa để biến các phân

tử trung hòa thành các ion Quá trình này có thể được thực hiện theo một số phương pháp khác nhau như:

- Phương pháp va chạm electron: Mẫu chất ở dạng hơi được dẫn vào 1

buồng, ở đây có một dòng electron mang năng lượng cao chuyển động vuông góc với mẫu và xảy ra va chạm giữa chúng, biến các phân tử trung hòa thành các ion phân tử hoặc các ion mảnh Năng lượng của dòng electron vào khoảng 10eV đến 100eV Sau đó dòng ion mới được tạo ra, chạy qua một điện trường

E để làm tăng tốc độ chuyển động, thế của điện trường được gọi là thế tăng tốc U Phương pháp này được dung phổ biến hơn cả

- Phương pháp ion hóa hóa học: Ion hóa hóa học là cho dòng phân tử

khí va chạm với một dòng ion dương hoặc ion âm để biến các phân tử trung hòa thành ion phân tử hay ion mảnh

- Phương pháp ion hóa trường: Cho dòng mẫu dạng hơi đi qua giữa hai

điện cực cảm ứng có một điện trường mạnh ( 107 - 108 v/cm ), dưới tác dụng của lực tĩnh điện, phân tử trung hòa sẽ biến thành các ion dương

- Phương pháp ion hóa photon: Cho dòng phân tử mẫu dạng hơi va đập

với dòng photon có năng lượng khoảng 10eV (bức xạ có chiều dài sóng từ 83 – 155nm) sẽ xảy ra quá trình ion hóa

- Phương pháp bắn phá ion: Phương pháp thường dùng là phương

pháp bắn phá nguyên tử nhanh Một dòng khí agon hay xenon được bắn ra từ một khẩu súng đập thẳng vào mẫu hòa tan trong dung môi như glixerin Trước tiên các phân tử dung môi bị ion hóa rồi chính nó ion hóa phân tử mẫu thành các ion tiếp theo

b3 Tách các ion theo số khối

Các ion hình thành có số khối m/e được phân tách ra khỏi nhau bằng các thiết bị khác nhau như:

Thiết bị phân tách ion hội tụ đơn

Thiết bị phân tách ion hội tụ kép

Thiết bị phân tách ion tứ cực

Ví dụ: Phổ phối lượng của hợp chất C8H16O

Hình 1.2 Phổ khối lượng của benzamit (C 8 H 16 O)

Như vậy, khối phổ kế gồm 4 phần chính:

- Hóa khí mẫu

- Ion hóa

- Tách ion theo khối lượng

- Nhận biết các ion bằng đêtectơ

Để đánh giá chất lượng một khối phổ kế người ta dùng khái niệm độ phân giải R:

R=

Trong đó: m là khối lượng ion; là hiệu số khối lượng hai ion có thể tách khỏi nhau

Giá trị R càng lớn thì máy càng tốt

c Phân loại các ion

- Ion phân tử: Là các ion có số khối lớn nhất và chính là khối lượng

phân tử của chất mẫu(M+)

- Ion đồng vị: Trong tự nhiên các nguyên tố hóa học đều tồn tại các

đồng vị có tỉ lệ khác nhau, tỉ lệ này hiện ra ở chiều cao vạch phổ nên dựa vào chiều cao vạch phổ ta có thể xác định sooa nguyên tử đồng vị trong hợp chất

- Ion mảnh: Các ion mảnh là do sự phá vỡ phân tử sinh ra khi va chạm

electron Tùy theo năng lượng va chạm lớn hay nhỏ mà phân tử vỡ thành

nhiều mảnh khác nhau, thông thường năng lượng va chạm vào khoảng 70eV

- Ion metastabin: Các ion phải có thời gian sống nhất định mới ghi lại

được Một số ion xuất hiện như bước trung gian giữa các ion có khối lượng m1, m2 có thời gian sống ngắn không ghi nhận được đầy đủ cường độ vạch phổ,

nhưng cũng có thể phát hiện được sự có mặt của nó gọi là ion metastabin m*

d Giải phổ khối

Các bước giải phổ cần làm:

Nhận biết ion phân tử

Xác định thành phần nguyên tố và số nối đôi và vòng

Dự đoán các dãy ion bất kì và các ion đặc trưng từ phổ đồ

Nhận xét cấu tạo có thể của các mảnh trung hòa từ sự có mặt của các ion có số khối cao

Nhận biết các ion lẻ electron bất kì và xem xét những chuyển vị có thể Đưa ra một cấu tạo trên cơ sở phổ khối và kiểm tra đặc tính phổ khối của các hợp chất có cấu trúc tương tự bằng tài liệu tra cứu

Khẳng định lại cấu tạo của hợp chất bằng sơ đồ phân mảnh thuyết minh

e Ứng dụng của Phương pháp phổ khối lượng

- Xác định các hợp chất chưa biết bằng cách dựa vào khối lượng của phântử hợp chất hay từng phần tách riêng của nó

- Xác định kết cấu chất đồng vị của các thành phần trong hợp chất

- Xác định cấu trúc của một hợp chất bằng cách quan sát từng phần tách riêng của nó

- Định lượng lượng hợp chất trong một mẫu dùng các phương pháp khác (phương pháp phổ khối vốn không phải là định lượng)

- Nghiên cứu cơ sở của hóa học ion thể khí (ngành hóa học về ion và chất trung tính trong chân không)

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon

1.2.1 Quinolin [3,4,5,6,7]

1.2.1.1 Giới thiệu chung về quinolin

Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá [8] Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược

Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit.Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [5]:

R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin

8R,9S); Cinconin

R = H, ( R= OCH3, (8S, 9R); Quinin

8S,9R); Cinconidin

R = H, (

(S) (R)

4,

9 8

1

N

N H

HO H

(R) (S)

4,

9 8

Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần

Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được dùng để trị bệnh sốt rét Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự

mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

N Cl

X NHCH[CH2]3NCH2CH3

CH3 R

N NHR

Hình 1.4: Một số dẫn xuất của quinolin có hoạt tính chống sốt rét

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin như ddimetoxxiquinolin (amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) có khả năng làm giảm huyết áp:

Hình 1.5: Cấu trúc của amquinsin và leniquinsin

Ngoài ra còn một số dẫn xuất ứng dụng làm phẩm nhuộm hay trong công nghiệp ảnh màu như cyanin và pinacynol

H O

+

N R

,

  

Hîp chÊt cacbonyl kh«ng no

b Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-dicacbonyl Tổng hợp Combes

H O

N

arylamin Hîp chÊt 1,3-®icacbonyl Quinolin

Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl,

…) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, …)

Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …

d Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp Pfitzinger

NH O O R

Isatin

KOH, H2O

NH 2

COOK O

R2COOH

R R

R2

H+, toKali isatogenat

Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatin với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [8, 3]

N

H

O

O KOH 33%

NH 2

C O COOK

R1CH2C O

R2

+

1.2.1.3 Đi từ các dẫn xuất của inđole

Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫn xuất của inđole Chẳng hạn inđole tác dụng với diclororrocacben sinh ra 3-cloroquinolin:

N CH3

Cl

CH3Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:

1.2 2.1 Vài nét về cấu tạo của tropolon [9]

Tropolon là một dẫn xuất của tropon, có ba chất đồng phân

O OH

O

OH O

OH

α-tropolon β-tropolon γ-tropolon Momen lưỡng cực của nó là 3,7D Về cơ bản troponon là một axit yếu

có Ka ≈ 10-7 Tropolon được xếp vào lớp hợp chất nonbenzenoid thơm, song

nó không tuân theo đầy đủ cấu trúc công thức được đưa ra của loại hợp chất này Tropolon còn có nhiều cấu trúc cộng hưởng khác mang đặc trưng riêng

Tropolon được hình thành từ sự lai ghép tất cả các cấu trúc cộng hưởng của nó, có thể vẽ như sau:

O O H

Trong cấu trúc của tropolon có liên kết hydro nội phân tử bền vững được mô tả như sơ đồ dưới đây

O O

H

O O H

1.2.2.2 Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon

Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ

40 của thế kỉ 20 Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v Đa số những hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [10] Trong số đó Colchicin được chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Ucraina,v.v) được sử dụng

để chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan C và có hoạt tính chống khuẩn Mito [11, 12] Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinic keratoses, bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín[13, 14] Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết

Tropon R=H Tropolon R=OH

R=H R=CH 3

OR

OH R=H R=CH3

R=H R=CH3

HO

OR

O

OR HO

OH HO

O

OH HOOC

R

Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH

OMe

O OMe

NR 1 R 2

H MeO

MeO

Colchicine R1 =H, R 2 =COMe Colxamine R 1 =R 2 =Me

Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm (III) và coban (II) với 4-isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [15] Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự nhiên có trong cây tùng bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ Nhóm các nhà khoa họcHy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tạiInstitute of Organic and Pharmaceutical ChemistryAthens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuấtβ-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã

có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-Thujaplicin có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [16]

O HO

thujaplicin

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật,

có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [12] và có hoạt tính kháng khuẩn

và côn trùng, kháng virus, kháng nấm Chúng đã được biết và sử dụng rộng

rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[17]

1.2.2.3 Phương pháp tổng hợp α-tropolon

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng biến đổi từ xicloheptan-1,2-đion [18] Xicloheptan-1,2-đion thu được từ phản ứng oxi hoá xicloheptanon bằng SeO2 Brom hoá bằng Brom [19] hoặc N-Bromsucxinimit [20] sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon Phản ứng này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai đoạn brom hoá và giai đoạn đehiđrobrom hoá xảy ra với hiệu suất rất thấp cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp

H2, HBr Pd-C

O OH

1 [Br]

2 OH

Br

O O O

O SeO2

COOH (CH2)6COOH

O

CH2N2O

Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng hợp tropolon là tạo ra hệ bixiclo sau đó thực hiện phản ứng mở vòng Ví dụ

như phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với axeton tạo

ra 7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon [21]

Nhưng về sau này một số tác giả khác [20] dùng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều đã chỉ ra rằng kết quả của phản ứng trên tạo thành 1,3-tropolon chứ không phải là 1,2-tropolon Cơ chế hình thành 1,3-tropolon theo sơ đồ dưới đây:

-HCl H

COCH3OH

OH

Cl Cl

Cl Cl

O

O Cl Cl

Cl

Cl

CH3COCH3H

O

Cl Cl

Cl Cl

OH CHCOCH 3

H

O

Cl Cl

OH

H COCH 3

Cl

Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitrin-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của furan [21]

1.2.2.4 Phương pháp tổng hợp β-tropolon

Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đeccacboxyl axit 3,5-dimetoxihepta-1,3,5-trien [21]

Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-tropolon Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon [22] theo sơ đồ dưới đây:

OMe MeO

OMe MeO

MeOH TsCl, Py

CH 2 OMe MeO

H CH 2 OH [H]

Cách đây không lâu một số tác giả [11] đưa ra phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua 4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-tropolon với hiệu suất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-furan theo sơ đồ sau:

O Cl

Cl Cl

O R

O OMe OMe

O R

O Cl

Cl

Cl

O R

O MeO MeO

OH

O OMeR

R

+ +

MeONa

Zn, MeCOOH

KOH

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Thiết bị, hóa chất và phương pháp phân tích

• Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản mỏng silicagel tráng sẵn trên bản nhôm mỏng (Merck), Sắc kí cột sử dụng bột silicagel (Merck) trên cột thủy tinh

• Hóa chất thực hiện được cung cấp bởi hãng Sigma - Aldrich, Merck, Trung Quốc, Việt Nam, tùy vào phản ứng cụ thể

• Nhiệt độ nóng chảy thực hiện trong ống capila đo trong glixerol

• Phổ NMR - 1H và NMR -13C thực hiện trên máy Bruker XL-500 tần số

500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

• Phổ MS được đo trên máy FT-ICR Mass spectrometer Model MSTQFTMS-7 Tesla tại Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

910-• Thực nghiệm làm tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ của nhà Trường Đại học Khoa học - ĐHTN

2.2 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin

2.2.1 Tổng hợp và kết quả phân tích 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on

Cho vào bình nón dung tích 100ml, 11 ml (12 g; 0,1 mol)

2,4-dimetylanilin (1), 25ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác Sau

khoảng 30 phút khi thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành bình chúng