Đánh giá tác dụng dự phòng đau sau phẫu thuật cột sống thắt lưng của pregabalin phối hợp với celecoxib

Opioid vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong giảm đau cấp tính tuynhiên dùng liều cao thuốc họ morphin có thể gây tăng tỷ lệ các tác dụngkhông mong muốn như buồn nôn, nôn, ngứa, bí đái,

TRẦN TÚ ANH

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG DỰ PHÒNG ĐAU SAU PHẪU THUẬT CỘT SỐNG THẮT LƯNG CỦA PREGABALIn PHỐI HỢP CELECOXIB UỐNG TRƯỚC MỔ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TÚ ANH

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG DỰ PHÒNG ĐAU SAU PHẪU THUẬT CỘT SỐNG THẮT LƯNG CỦA PREGABALIn PHỐI HỢP CELECOXIB UỐNG TRƯỚC MỔ

Chuyên ngành : Gây mê hồi sức

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS.BS Nguyễn Trung Kiên

HÀ NỘI – 2017

Luận văn này được hoàn thành với sự giúp đỡ của các thầy cô giáo, giađình, bạn bè Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm

ơn tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Gây mê hồi Truờng đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong qúa trình học tập Ban giám đốc, Khoa Gây mê hồi sức, Khoa Phẫu thuật cột sống -Bệnh viện Quân Y 103

sức-GS.TS Nguyễn Hữu Tú - Chủ nhiệm bộ môn GMHS, Trường Đại học Y

Hà Nội, người đã tận tình dìu dắt và giúp đỡ em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, lời tri ân tới thầy giáo –TS Hoàng Văn Chương chủ nhiệm khoa gây mê hồi sức, thầy giáo- TS Nguyễn Trung Kiên phó chủ nhiệm bộ môn gây mê hồi sức , thầy giáo-TS Trần Đắc Tiệp phó khoa gây mê hồi sức bệnh viện Quân Y 103 , các thầy đã trực tiếp hướng dẫn , chỉ bảo tận tình ,động viên giúp đỡ quan tâm và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu hoàn thành luận văn

Xin cảm ơn tập thể khoa bộ môn gây mê Hồi sức, tập thể khoa phẫu thuật thần kinh cột sống bệnh viện Quân Y 103 đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình nghiên cứu Xin gửi lời cảm ơn tới những bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu để có thể cho tôi hoàn thành công trình nghiên cứu này.

Cuối cùng, tôi xin dành một lời tri ân đặc biệt gửi tới toàn thể hai bên gia đình nội ngoại, anh em bạn bè, vợ yêu quý và con tôi đã động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.

Trần Tú Anh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Tú Anh, cao học khóa 24 Trường Đại học Y Hà Nội,

chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của Thầy TS.BS Nguyễn Trung Kiên.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 05 tháng 9 năm 2017

Người viết cam đoan

Trần Tú Anh

: Trung bình cộng thực nghiệm

A/D : Actual/Demand: Tỷ lệ thực tế/yêu cầu

ASA : Hội Gây mê Hoa Kỳ

(American Society of Anesthesiologists)

BN : Bệnh nhân

ECG : Electrocardiography

Điện tâm đồ

EtCO2 : (End- tidal) CO2 cuối thì thở ra

FDA : Food and Drug Administration

Hiệp hội thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ

GMHS : Gây mê hồi sức

HA : Huyết áp

HATB : Huyết áp trung bình

NC : Nghiên cứu

NKQ : Nội khí quản

NMDA : N-methyl D - Aspartat

PCA : Patient Controlled Analgesia

Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự kiểm soát

SD : Độ lệch chuẩn

SpO2 : Độ bão hoà oxy máu mao mạch

(Saturation Pulse Oxygen)VAS : Visual Analog Scale

Điểm đau theo thang điểm nhìn đồng dạng

HOS : Hẹp ống sống

MỤC LỤC

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Giảm đau sau mổ luôn là một vấn đề mà bác sỹ gây mê hồi sức cũng nhưcác phẫu thuật viên quan tâm Đau gây ra cảm giác khó chịu, gây lo lắng sợhãi cho bệnh nhân và gia đình Đau còn gây ra hàng loạt các rối loạn tại các

hệ thống cơ quan như tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, nội tiết, miễn dịch… từ đólàm chậm quá trình hồi phục sau phẫu thuật Đau cấp tính sau mổ nếu khôngđiều trị hiệu quả có thể tiến triển thành đau mạn tính, bệnh nhân phải chịuđựng đau đớn dai dẳng ngay cả khi thương tổn ban đầu đã được giải quyếthoàn toàn Phẫu thuật cố định cột sống gây nhiều tổn thương lên khối cơ lưng,lên hệ thống cân cơ, dây chằng và xương đốt sống nên cũng gây đau rất nhiềusau mổ [1] Vì thế đau sau mổ cột sống được coi là một loại phẫu thuật gâyđau nhiều sau mổ, chỉ sau phẫu thuật lồng ngực và bụng trên, tuy nhiên lạichưa được chú ý

Nhiều phương pháp giảm đau đã được áp dụng để điều trị đau sau phẫuthuật mổ cột sống [2], [3], [4] Gây tê ngoài màng cứng để giảm đau, đây làphương pháp giảm đau hiệu quả nhưng có nhược điểm là khó khăn về kỹ thuậtđặt catheter ngoài màng cứng Mặt khác có thể gây tụ máu ngoài màng cứng làmchèn ép tuỷ sống Gây tê tủy sống morphin liều thấp Dùng thuốc họ morphinđường toàn thân Dùng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid(CVPS) Opioid vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong giảm đau cấp tính tuynhiên dùng liều cao thuốc họ morphin có thể gây tăng tỷ lệ các tác dụngkhông mong muốn như buồn nôn, nôn, ngứa, bí đái, giảm nhu động ruột, đặcbiệt là biến chứng ức chế hô hấp Việc phối hợp nhiều phương pháp nhằm làmtăng hiệu quả giảm đau, đồng thời giảm tác dụng không mong muốn của từngphương pháp là mục tiêu của giảm đau cân bằng [5], [6] Thường thuốc giảmđau được dùng vào lúc kết thúc phẫu thuật và bệnh nhân có cảm giác đau.Gần đây do hiểu biết về sinh lý đau do chấn thương, sự tăng nhạy cảm vớikích thích đau ở hệ thần kinh cảm giác ngoại vi và thần kinh trung ương dẫn

tới cảm giác đau Do đó nếu dùng thuốc trước khi có kích thích đau có thểlàm giảm bớt hoặc ngăn chặn hiện tượng tăng cảm giác đau với kích thích tiếptheo và có tác dụng dự phòng đau sau mổ

Pregabalin là thuốc sử dụng phổ biến trong điều trị động kinh và giảmđau mạn tính liên quan đến cơ chế thần kinh, cũng được xác định có tác dụnggiảm đau cấp tính cũng như giảm đau mạn tính sau mổ Pregabalin có tácdụng làm giảm hiện tượng tăng kích thích do tổn thương ở các neuron sừngsau tủy, từ đó giảm nhạy cảm hóa trung tâm ở sau synap, pregabalin gắn vớitiểu đơn vị alpha2-delta của kênh canxi phụ thuộc điện thế ở neuron sừng sautủy, làm giảm canxi đi vào tận cùng thần kinh do đó làm giảm giải phóng các

chất dẫn truyền thần kinh [7] Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế tổng

hợp ban đầu enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) Ở nồng độ trị liệu trêncelecoxib tác dụng như một chất chống viêm, giảm đau và hạ sốt do ngăn cảnquá trình sản xuất các postanoid gây viêm thông qua ức chế COX-2 Thuốckhông có tác dụng trên các prostanoid được tổng hợp do kích hoạt COX-1, do

đó không ảnh hưởng tới quá trình sinh lý ở tế bào liên quan đến COX-1, đặcbiệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu

Trên thế giới cũng đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh vai trògiảm đau sau mổ của pregabalin và celecoxib [8], [9] Ở Việt Nam có nghiêncứu giảm đau trên bệnh nhân phẫu thuật ổ bụng và cột sống [10], [11] nhưngchưa có tác giả nào nghiên cứu tác dụng dự phòng đau sau mổ của pregabalinphối hợp với celecoxib trên bệnh nhân phẫu thuật cột sống vì vậy chúng tôi

tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá tác dụng dự phòng đau sau phẫu thuật

cột sống thắt lưng của Pregabalin phối hợp với Celecoxib”.

1 Đánh giá tác dụng dự phòng đau của Pregabalin phối hợp với Celecoxib

ở bệnh nhân uống trước phẫu thuật cột sống thắt lưng

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của phương pháp dự phòng này.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 SINH LÝ CẢM GIÁC ĐAU SAU MỔ

1.1.1 Định nghĩa đau

Theo hiệp hội chống đau quốc tế (International Association for the study

ò pain-IASP) đau là một cảm nhận thuộc về giác quan và xúc cảm do tổnthương đang tồn tại hoặc tiềm tàng ở các mô gây nên và phụ thuộc vào mức

độ nặng, nhẹ của tổn thương ấy [12], [13]

Cảm giác đau có thể bắt nguồn từ bất cứ điểm nào trên đường dẫntruyền cảm giác Đường dẫn truyền này đã được biết rõ về mặt giải phẫu

1.1.2 Đường dẫn truyền cảm giác đau

Cảm giác đau được dẫn truyền từ ngoại biên lên vỏ não thông qua hệthống các chặng sau (xem hình 1.1):

Hình 1.1: Sơ đồ dẫn truyền cảm giác đau theo Ketlet

1.1.2.1 Đường dẫn truyền từ các receptor nhận cảm giác đau vào tủy sống

Các nguyên gây đau tạo ra bởi các kích thích cơ học, nhiệt độ, hóa họctác động lên các Receptor đau là các đầu tự do của tế bào thần kinh được phân

bố rộng trên các lớp nông của da và các mô mềm trong như màng xươngthành động mạch, mặt khớp, màng não [14], [15]

Cảm giác đau cấp được truyền từ các receptor nhận cảm đau về tế bàothần kinh thứ nhất ở sừng sau tủy sống theo các sợi Aδ có myelin với tốc độ6-30 m/giây, cảm giác đau mạn được truyền theo sợi C không có myelin vớitốc độ 0,5-2 m/giây Ở mức tủy sống, các xung động của tổn thương cấp đilên hoặc đi xuống 1-3 đốt tủy và tận cùng ở chất xám sừng sau Từ chất xám ởsừng sau tủy sống, các sợi C tiết ra chất truyền đạt thần kinh là chất P (mộtloại peptid thần kinh), có đặc điểm là chậm được bài tiết và chậm bị khử hoạt

do đó có thể giải thích vì sao cảm giác đau mạn tính có tính chất tăng dần vàvẫn còn tồn tại một thời gian sau khi nguyên nhân gây đau đã hết Cácreceptor đau này đều cảm nhận cảm giác đau mãn tính, chỉ riêng receptor đauvới hóa học và nhiệt độ mới có thể nhận cảm giác đau cấp Các receptor không

có khả năng thích nghi, ngược lại khi bị kích thích liên tục các receptor đau nàycùng hoạt hóa làm ngưỡng đau ngày càng giảm [15], [12]

1.1.2.2 Đường dẫn truyền từ tủy lên não

Các xung động đau được dẫn truyền về tủy sống theo sợi A và C Haisợi này đều có cấu trúc synap với các thân thần kinh ở sừng sau của tủy sống,các thân thần kinh lại nối tiếp theo đường dẫn truyền hướng tâm lên thần kinhtrung ương qua các sợi A cùng bên Các sợi A, C bắt chéo sang cột bên đốidiện để tiếp nối với 3 trung tâm chính ở dưới vỏ não là hệ limbic, vùng dướiđồi và đồi thị, từ đó các xung động lên vỏ não

Hình 1.2: Sơ đồ chung của các đường nhận cảm tổn thương

A Tầng tủy sống: 1 Hạch tủy; 2 Dây sau; 3 Bó gai thị; 4 Bó gai lưới

B Tầng hình não dưới: 5 Cấu tạo lưới

1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng tới đau sau mổ

1.1.3.1 Ảnh hưởng của phẫu thuật

- Loại phẫu thuật: Thời gian và mức độ đau phụ thuộc rất nhiều vào

loại phẫu thuật như các phẫu thuật lồng ngực, phẫu thuật bụng trên rốn gâyđau nhiều nhất, tiếp theo là phẫu thuật vùng thận và cột sống Đau khi hítsâu sau phẫu thuật lồng ngực, bụng, thận là dữ dội nhất Các phẫu thuậtkhớp háng, khớp gối có thể đau tăng do sự co cơ Ngược lại phẫu thuật ổnông ít đau hơn [18]

- Vị trí, phạm vi và thời gian phẫu thuật: Các đường rạch chéo gây đaunhiều hơn đường rạch thẳng, rạch qua kẽ sườn đau nhiều hơn đường củaxương ức, phẫu thuật càng lớn và kéo dài càng gây đau nhiều hơn

- Thời gian sau phẫu thuật: Đau nhiều nhất từ giờ thứ 3 đến giờ thứ 6 sau

mổ và đau nhất là ngày đầu tiên sau mổ, sau đó đau giảm dần ngày thứ 2, đau

ít hơn từ ngày thứ 3 sau mổ [19]

1.1.3.2 Ảnh hưởng của tâm sinh lý và cơ địa bệnh nhân

- Nhân cách, nguồn gốc xã hội, văn hóa, giáo dục là những yếu tố chủ

yếu có khả năng làm biến đổi nhận thức đau sau mổ

- Sự lo lắng, môi trường bệnh viện làm tăng cảm giác đau

- Chuẩn bị tốt trước mổ và giải thích của đau sau mổ làm bệnh nhân yêntâm và tăng khả năng chịu đựng đau

- Có ý kiến cho rằng học vấn cao cảm thấy đau ít hơn sau phẫu thuậtbụng [20]

- Công tác chăm sóc bệnh nhân sau mổ và các phương pháp giảm đausau mổ tốt góp phần đáng kể tới giảm đau cho bệnh nhân

1.1.4 Ảnh hưởng của đau lên các cơ quan

1.1.4.1 Trên tim mạch

Đau sau mổ làm tăng tần số tim, tăng HA, tăng sức cản ngoại biên, tăngcông cơ tim do tăng tiết catecholamin, tăng tiêu thụ oxy dễ gây thiếu máu cơtim, mất cân bằng cung cầu oxy của cơ tim đặc biệt đối với bệnh nhân cóbệnh mạch vành Hơn nữa đau còn làm thay đổi phân phối máu tới cơ quan

dễ gây huyết khối tim mạch sâu do bệnh nhân không dám vận động sớm

1.1.4.2 Trên thần kinh nội tiết

Đau gây ra lo lắng, sợ hãi, mất ngủ… Đau gây ra các đáp ứng với các đảkích làm tăng tiết catecholamin, cortisol, glucagon, aldosteron, insulin gâytăng đường máu, giữ muối nước trong cơ thể

1.1.4.3 Trên hô hấp

Đau sau mổ bệnh nhân không giám thở sâu, ho mạnh dẫn đến hạn chế hôhấp do giảm dung tích cặn chức năng và dung tích sống Hậu quả là gây rathiếu oxy, tăng CO2 và làm tăng nguy cơ xẹp phổi, nhiễm trùng phổi

1.1.4.4 Trên tiêu hóa

Hoạt hóa các thụ thể đau có thể gây ức chế phản xạ tủy tại hệ thống tiêuhóa và làm chậm sự trở lại nhu động ruột Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm cũnglàm chậm quá trình trở lại của nhu động dạ dày ruột sau mổ, từ đó có thể dẫn đếnliệt ruột cơ năng

1.1.4.5 Ảnh hưởng trên hệ thống mạch máu, đông máu

Giảm nồng độ các chất chống đông tự nhiên và tăng nồng độ các chấttiền đông máu (procoagulants), ức chế quá trình tiêu sợi huyết, tăng phản ứng

tiểu cầu và độ nhớt của huyết tương là những yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệcác biến chứng liên quan đến tình trạng tăng đông như thuyên tắc tĩnh mạchsâu, tắc đoạn ghép mạch nhân tạo và thiếu máu và/hoặc nhồi máu cơ tim

1.1.4.6 Hiện tượng tăng đau cấp tính do opioid

Các công bố gần đây cho thấy có thể tồn tại một đáp ứng nghịch thường đốivới opioid, khi mà dùng opioid thực tế có thể gây tăng cảm giác đau hơn làgiảm đau

1.1.5 Đau sau phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng

1.1.5.1 Đau sau phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng

Phẫu thuật cố định cột sống thắt lưng được chỉ định cho các bệnh lý củacột sống thắt lưng như thoát vị đĩa đệm, hẹp ống sống… đã điều trị nội khoa

mà không đỡ đau hoặc chấn thương gây mất vững cột sống [21] Tổn thươngcột sống trong từng loại bệnh lý cũng có nhiều mức độ từ 1 tầng, 2 tầng hoặcnhiều hơn Các bệnh lý của cột sống gặp chủ yếu ở đoạn thắt lưng (tới 70%)

do đây là đoạn di động nhiều, biên độ di động lớn [22]

Có nhiều phương pháp phẫu thuật đối với các bệnh lý cột sống tuỳ theomức độ tổn thương thực thể, có thể mổ mở lấy nhân thoát vị, mổ nội soi lấythoát vị hoặc cố định cột sống Phẫu thuật cố định cột sống cũng có nhiềuphương pháp kỹ thuật khác nhau TLIF (transforaminal lumbar interbodyfusion) là một phương pháp bao gồm các bước cơ bản: Cố định cột sống, lấyđĩa đệm và ghép xương liên thân đốt [21]

Phẫu thuật cố định cột sống gây nhiều tổn thương lên khối cơ lưng, lên hệthống cân cơ, dây chằng và xương đốt sống nên cũng gây đau rất nhiều sau mổ.Ngoài đau sau mổ cột sống còn do co cơ, do tì đè vào vùng mổ… [1] Vì thếđau sau mổ cột sống được coi là một loại phẫu thuật gây đau nhiều sau mổ, chỉsau phẫu thuật lồng ngực và bụng trên, tuy nhiên lại chưa được chú ý Theo

Benedetti [6] với bệnh nhân mở cung sau giải ép 70 - 80% đau khi nghỉ, thờigian kéo dài trung bình đến 3 - 4 ngày sau mổ Với phẫu thuật cố định cột sống,mặc dù đã tiêu thụ lượng morphin 5.4 4.8 mg/giờ, nhưng theo Sevarino [23]

điểm đau VAS vẫn cao, trung bình là 62 (30 - 90) Cũng theo tác giả này đối vớibệnh nhân mở cung sau điểm đau VAS là 44 28 (30 - 100) sau khi đã dùngmorphin 2.6 2.0 mg/giờ Ross còn khẳng định thêm rằng đau do giải ép thìthấp hơn do cố định, với bệnh nhân mổ cố định liều morphin rất cao cũng khônggiải quyết hết đau hoàn toàn, 24 giờ sau mổ điểm đau VAS vẫn 50 mặc dù đãtiêm tới 50 mg morphin/ngày [24] Bianconi cũng cho rằng phẫu thuật cố địnhcột sống gây đau nhiều sau mổ, thường kéo dài ít nhất là 3 ngày (1 - 6 ngày),điểm VAS khi nghỉ 4 giờ sau mổ là 73 9, đến ngày thứ 3 sau mổ là 35 [1]

1.1.5.2 Các phương pháp giảm đau sau mổ cột sống thắt lưng

 Gây tê vùng để giảm đau

- Gottschalk A [25] Gây tê ngoài màng cứng để giảm đau, đây là phươngpháp giảm đau hiệu quả nhưng có nhược điểm là khó khăn về kỹ thuật đặtcatheter ngoài màng cứng Mặt khác có thể gây tụ máu ngoài màng cứng làmchèn ép tuỷ sống

- Mack PF [26] Giảm đau bằng gây tê tủy sống morphin liều thấp làphương pháp giảm đau tốt, tác dụng kéo dài, đang được nghiên cứu

- Ziegeler S [27] Tiêm thấm thuốc tê tại nơi phẫu thuật

 Dùng thuốc họ morphin đường toàn thân

- Hiệu quả giảm đau tốt

- Đường dùng: Tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch ngắt quãng hoặctiêm tĩnh mạch do bệnh nhân tự điều khiển

- Dùng liều cao thuốc họ morphin có thể gây tăng tỷ lệ các tác dụngkhông mong muốn như buồn nôn, nôn, ngứa, bí đái, giảm nhu động ruột, đặc

biệt là biến chứng ức chế hô hấp Hơn nữa khi sử dụng morphin liều cao vàkéo dài có thể gây ra hiện tượng dung nạp morphin, tăng đau sau mổ [28]

 Dùng các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid (CVPS) [29].

- Hiệu quả đối với đau nhẹ, vừa, đau khu trú

- Ưu điểm: Có nhiều đường dùng như tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, đặcbiệt là đường uống nên dễ dùng thuốc Không có các tác dụng phụ nguy hiểmnhư ức chế hô hấp, ngủ gà, gây nghiện, …

- Nhược điểm: Có một số tác dụng không mong muốn như dị ứng, cáctác dụng trên tiêu hóa, gây suy thận, rối loạn đông máu

1.1.6 Phân loại cảm giác đau

Có nhiều cách phân loại đau:

* Theo sợi thần kinh dẫn truyền

- Đau nhanh (fast pain): Đau nhói, mạnh, khu trú, được dẫn truyền theosợi cảm giác A

- Đau chậm (slow pain): Đau âm ỉ, lan tỏa, gây cảm giác khó chịu đượctruyền theo sợi C

* Theo thời gian xuất hiện và duy trì:

- Đau cấp tính thường xảy ra với hệ thần kinh còn nguyên vẹn đau ngaysau phẫu thuật cho đến ngày thứ 7 sau phẫu thuật Đau cấp tính cũng có vaitrò sinh lý “tích cực” vì cảnh báo tổn thương mô, làm bệnh nhân cũng nhưphần cơ thể bị đau bất động để phục hồi nhanh hơn Tuy nhiên đau cấpthường gây các dấu hiệu của hệ thần kinh thực vật như: Tăng HA, tăng nhịptim, vã mồ hôi, thở gấp, co thắt cơ, tăng bài tiết tiêu hóa…Khi lành vếtthương hoặc khỏi bệnh thì đau hết Đau cấp tính nặng, tồn tại trong thời giandài thì trở thành đau mạn tính Được coi là đau mạn tính khi đau kéo dài trên

3 tháng hoặc đau khi đã khỏi bệnh

Đau cấp và đau mạn tính có thể cùng tồn tại hoặc trên nền đau mạn tính

có những đợt cấp tính Những cơn đau mạn tính cũng dẫn tới rối loạn thầnkinh thực vật…

* Theo mức khu trú có đau nông đau sâu: Khác với đau nông đau chỉ tồntại ở bề mặt, đau sâu khu trú không rõ ràng và thường kèm theo buồn nôn, vã

mồ hôi, tăng HA

* Theo bệnh lý:

Đau do viêm sau mổ và đau do thần kinh

Đau do viêm rất nhiều chất trung gian hóa học được sinh ra hiện đã xácđịnh tới 20 chất duy trì quá trình viêm

- Đau do bệnh lý thần kinh: Gồm nhiều cơ chế khác nhau Tổn thương 1dây thần kinh ngoại biên do chấn thương, nhiễm khuẩn, rối loạn chuyển hóahoặc thiếu máu dẫn đến rối loạn trong việc giải phóng các chất dẫn truyền,giảm hệ thống ức chế và tăng hệ thống hoạt hóa của các tế bào thần kinh tạitủy sống, tại đồi thị hoặc vỏ não với các kích đau có thể đau liên tục hoặc đau

từng cơn

1.1.7 Ngưỡng đau

Cường độ kích thích nhỏ nhất có thể gây ra được cảm giác đau được gọi

là ngưỡng đau Cường độ kích thích gây ra được cảm giác đau có thể đo đượcbằng nhiều cách nhưng phương pháp thường dùng nhiều nhất là dùng kimchâm vào da với áp lực nhất định (đo áp suất) Kết quả thí nghiệm cho thấy: Các cường độ kích thích khác nhau người ta nhận thấy ở 1 người trung bìnhthường có thể có tới 22 mức nhận biết khác nhau về độ đau (đi từ không đauđến đau nhất)

Kết quả thấy ít có sự khác nhau giữa các cá thể về ngưỡng đau nhưngngược lại phản ứng với cảm giác đau lại rất khác nhau giữa các cá thể và cácchủng tộc Nếu dùng nhiệt độ để kích thích gây đau thấy hầu hết mọi người

đều có cảm giác đau ở mức 450C

1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ ĐAU SAU MỔ

1.2.1 Phương pháp khách quan

Đau do thay đổi nồng độ các chất trong máu như các hormon được sảnxuất nhiều hơn khi đau với các mức độ khác nhau Tuy nhiên phương phápnày tốn kém và khó thực hiện với điều kiện hiện tại [14], [13]

Phương pháp tính lượng thuốc giảm đau mà bệnh nhân đã dùng qua hệthống PCA, PCEA như morphin các loại thuốc tê

1.2.2 Phương pháp chủ quan

+ Thang điểm nhìn đồng dạng VAS (visual analoge scale) là phương

pháp tự lượng giá được sử dụng nhiều nhất hiện nay, có thể áp dụng cho trẻ từ

5 tuổi trở lên Cường độ đau được lượng giá trên 1 đoạn thẳng dài 100 mm có

in hình, 1 đầu quy ước là không đau còn đầu kia là đau không thể chịu nổi, cónhiều cách diễn tả tùy theo từ được lựa chọn đối với 2 cực và màu sắc Thướcđược chia thành 10 vạch ứng với mỗi vạch là 1 mức đau [30]

Hình 1.3: Thước đo độ đau bằng cách nhìn VAS

Hình tượng A (tương ứng 0 điểm): Không đau

Hình tượng B (tương ứng 1-3 điểm): Đau ít

Hình tượng C (tương ứng 4-6 điểm): Đau không chịu được

Hình tượng D (tương ứng 7-8 điểm): Đau dữ dội

Hình tượng E (tương ứng 9-10 điểm): Đau rất dữ dội

+ Thang điểm trả lời VRS (verbral rating Scale) chia thành 5 mức độtheo cảm giác bệnh nhân có: không đau, ít đau, đau vừa, đau nhiều, đau nặng.Thang điểm này có ưu điểm là đơn giản dễ áp dụng, phần nào nói lên mức độđau Tuy nhiên nó vừa trừu tượng và bệnh nhân khó phân biệt 2 ngưỡng đaugần nhau, cho nên dễ nhầm

+ Thang điểm đau theo sự lượng giá và trả lời bằng số VNRS (Verbalnumerical rating scale): Bệnh nhân được hướng dẫn thang điểm đau (điểm 0

là điểm không đau, điểm 10 là điểm đau nhất) bệnh nhân được yêu cầu lượnggiá và trả lời bằng số tương ứng với mức độ đau của mình là bao nhiêu trongcác mức độ từ 0→10

Đau nên được đánh giá khi bệnh nhân nghỉ ngơi, tuy nhiên dấu hiệu chỉđiểm cho sự đánh giá của giảm đau hiệu quả lại là đánh giá đau khi: Ho, lúchít thở sâu hoặc khi cử động (xoay trở, chuyển tư thế trên giường) Đau nênđược đánh giá một cách đều đặn trong thời kỳ sau mổ và có số lần đánh giáthích hợp khi đau không được kiểm soát tốt hoặc có sự thay đổi về tác nhângây đau trong phương pháp điều trị giảm đau [31]

1.3 DỰ PHÒNG ĐAU SAU MỔ

1.3.1 Khái niệm

Khái niệm dự phòng đau được giới thiệu đầu tiên bởi Wall PD năm 1988[32] Tác giả này đề xuất rằng sử dụng thuốc giảm đau nhóm opioid hoặc tiêmtại chỗ thuốc tê trước khi rạch da có thể làm giảm được sự nhạy cảm hóatrung ương và do đó giảm được cường độ đau sau mổ Đến những năm 90 củathế kỷ XX, khi Crile và Lower đưa ra khái niệm dự phòng đau là ngăn chặncác tín hiệu có hại trước khi rạch da phẫu thuật có thể có tác dụng bảo vệ thầnkinh trung ương chống lại đau sau phẫu thuật Theo Crile kết hợp gây tê vùng

và gây mê toàn thể, đặc biệt là khi thực hiện kỹ thuật gây tê vùng trước khi cókích thích đau, có ảnh hưởng tích cực hơn lên sự hồi phục sau phẫu thuật sovới bệnh nhân chỉ được gây mê toàn thể đơn thuần, các bệnh nhân được sửdụng thuốc mê đường hô hấp vẫn cần được bảo vệ bằng gây tê vùng để tránhkích thích liên tục hệ thần kinh trung ương làm tăng cường độ đau sau phẫuthuật Từ đó đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đưa nhiều vào lâmsàng để đánh giá tác dụng dự phòng đau sau mổ [33], [34]

1.3.2 Một số nghiên cứu về tác dụng dự phòng đau sau mổ

1.3.2.1 Thuốc giảm đau chống viêm không steroide (NSAID - Non steroide anti inflamation drugs)

Một số thuốc trong nhóm này được chứng tỏ là có tác dụng dự phòngđau như: Paracetamol, các thuốc kháng enzym COX2, refecocib, celecoxib…Tác dụng dự phòng đau là do thuốc làm giảm phản ứng viêm tại nơi xảy

ra tổn thương thông qua tác dụng bất hoạt enzym Cyclooxygenase dẫn đến

ức chế tổng hợp Prostaglandin…

Reuben và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân phẫu thuật cộtsống được dùng celecoxib 400 mg uống 1 giờ trước khi phẫu thuật và sau đóuống 200 mg mỗi 12 giờ sau phẫu thuật trong 5 ngày đầu thì nhận thấy nhómnghiên cứu giảm đau tốt hơn so với nhóm dùng giả dược kể cả thời điểm 1năm sau phẫu thuật

1.3.2.2 Thuốc giảm đau họ morphin

Thuốc này ức chế giải phóng chất P ở màng trước synap Đây là thuốcđược chứng minh tác dụng dự phòng đau trên lâm sàng đầu tiên bởi nghiêncứu của Wall PD [32] Tác giả cho rằng dù gây mê toàn thân bằng thuốc mêphối hợp với thuốc giảm đau dòng họ morphin ở liều thông thường có thểgiảm được quá trình dẫn truyền các chất kích thích đau từ ngoại biên vào tủysống nhưng không ức chế được hoàn toàn quá trình đó cho nên không kiểm

soát được quá trình nhạy cảm hóa thần kinh trung ương Do vậy cần phảidùng 1 liều lớn opioid trước khi rạch da mới có tác dụng kiểm soát sự nhạycảm hóa thần kinh trung ương và cho hiệu quả giảm đau tốt.

1.3.2.3 Thuốc tác dụng trên receptor NMDA và thuốc điều trị đau thần kinh

Receptor NMDA ở màng sau synap trong tủy sống và các vùng thần kinhtrên tủy sống có vai trò quan trọng trong dẫn truyền cảm giác đau cũng nhưtăng cảm giác đau sau mổ Chất chủ vận của NMDA là glutamat được giảiphóng ở trước synap khi có kích thích đau Bên cạnh đó người ta còn thấy sựhoạt hóa (R) này có vai trò quan trọng trong các bệnh lý đau mạn tính sau cáctổn thương cấp tính

Các thuốc nhóm này tác động lên receptor theo 2 cơ chế: Đối kháng vớiglutamat trên receptor hoặc ức chế giải phóng glutamat từ màng trước synaplàm cho receptor này không được hoạt hóa Do đó nó có tác dụng giảm cảmgiác đau sau mổ

Một số thuốc trong nhóm này đã được chứng minh trên thực nghiệm vàlâm sàng như: Ketamin, Gabapentin, Nefopam… [31], [35]

1.4 TỔNG QUAN VỀ DỰ PHÒNG ĐAU SAU MỔ CỦA PREGABALIN

VÀ CELECOXIB

1.4.1 Pregabalin trong dự phòng đau

Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về tác dụng dự phòng đauPregabalin và có nhiều ý kiến khác nhau [36] Pregabalin thuốc mới so vớigabapentin, pregabalin dường như có tác dụng giảm đau hiệu quả hơn với íttác dụng phụ hơn

Moore và cộng sự (2009) nghiên cứu pregabalin cho đau cấp tính và mạntính ở người lớn dựa trên 19 nghiên cứu với 7003 người tham gia Các thửnghiệm ngẫu nhiên, mù kép báo cáo về hiệu quả giảm đau của pregabalin ,với đánh giá chủ quan về sự đau đớn của bệnh nhân và kết quả cho thấy giảmđáng kể mức độ đau cũng như nhu cầu thuốc giảm đau so với giả dược cho

đau sau phẫu thuật, đau thần kinh do tiểu đường và đau do xơ cơ [37].Pregabalin được sử dụng như thuốc chống co giật nhưng cũng đã được sửdụng như thuốc giảm đau đối với đau thần kinh và gần đây, để giảm đau sauphẫu thuật, trong một nỗ lực để giảm tiêu thụ opioid và ngăn chặn sự tiếntriển đến đau mãn tính

YuL và cộng sự (2013) đã nghiên cứu hiệu quả giảm đau pregabalin,gabapentin đối với phẫu thuật cột sống dựa trên tài liệu của bảy nghiên cứu

có chất lượng kết quả phân tích cho thấy cả pregabalin và gabapentin có thểlàm giảm đáng kể mức tiêu thụ opioid giai đoạn hậu phẫu [38] Agarwal vàcộng sự nghiên cứu một liều giảm đau trước phẫu thuật nội soi cắt túi mật[39] Các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên giữa pregabalin với giả dược dựphòng đau trước bệnh nhân phẫu thuật cột sống [9], [38], [40] Pregabalin 150

mg uống 2 giờ trước phẫu thuật giảm cường độ đau sau phẫu thuật cột sống,giảm tiêu thụ morphin sau phẫu thuật cũng như giảm tác dụng phụ nôn buồnnôn , buồn ngủ chóng mặt của morphin Tại một nghiên cứu khác pregabalinđược sử dụng để giảm đau dự phòng cho phẫu thuật phụ khoa [41] Hay cónhững nghiên cứu kết hợp pregabalin với thuốc giảm đau khác đem lại hiêuquả Choi [42], Reuben [43].Li 2017 [44]

1.4.2 Celecoxib trong dự phòng giảm đau

* Trên thế giới đã có nhiều tác giả nghiên cứu về hiệu quả giảm đau sau

phẫu thuật của celecoxib trên nhiều loại phẫu thuật khác nhau:

Reuben và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân phẫu thuật cột sốngđược dùng 400mg celecoxib 1 giờ trước phẫu thuật và sau đó là 200mg mỗi

12 giờ sau phẫu thuật trong 5 ngày đầu và nhóm còn lại dùng giả dược trongthời gian tương tự, kết quả celecoxib đã được chứng minh có hiệu quả giảmđiểm đau và dùng ít opioid sau phẫu thuật [45]

COX-2 NSAID đã được chứng minh là có hiệu quả giảm đau trong lúcnghỉ ngơi và vận động [46]

Whelton [47] nghiên cứu tính an toàn và khả năng dung nạp của

celecoxib như ở người cao tuổi và người cao huyết áp hoặc bệnh tim mãn tính

có từ trước Tác giả Ekman [48] và cộng sự đã nghiên cứu giảm đau trên bệnhnhân phẫu thuật khớp gối

Tác giả Recart A [49] và cộng sự đã nghiên cứu trên bệnh nhân phẫuthuật tai mũi họng được uống celecoxib 400mg trước mổ 2 giờ kết quảcho thấy: Nhóm được uống thuốc trước mổ có tác dụng giảm đau tốt hơnnhóm chứng Tác giả Stephan A Schug năm 2012 [50] nghiên cứu cho thấy

so với thuốc NSAIDS thì celecoxib ít ảnh hưởng tới đường tiêu hóa hơn, ítlàm tăng ngưng kết tiểu cầu, tổn thương trên tim mạch như nhau, thuốc khôngảnh hưởng tới bệnh nhân hen, tổn thương ở thận như nhau

Tác giả Phần Lan Al-sukhun J và cộng sự [51] đã nghiên cứu bệnh nhânphẫu thuật răng miệng uống 200 mg celecoxib trước phẫu thuật 1 giờ vớinhóm uống 400 mg ibuprofen kết quả cho thấy nhóm dùng celecoxib tác dụnggiảm đau tốt hơn nhóm dùng Ibuprofen

Tác giả người Iran Parviz Kashefi và cộng sự [52] đã nghiên cứu so sánhtác dụng dự phòng giảm đau sau mổ của celecoxib với acetaminophen trênbệnh nhân mổ chỉnh hình chi dưới Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân uống200mg celecoxib trước mổ 2 giờ có điểm đau VAS tại thời điểm 2h, 12h, 24hnhỏ hơn nhóm uống acetaminophen 340mg trước mổ 2 giờ và tác giả kết luậnnhóm bệnh nhân dùng celecoxib có tác dụng giảm đau tốt hơn nhóm bệnhnhân dùng acetaminophen

* Tại Việt Nam đã có một số tác giả nghiên cứu đánh giá tác dụng dựphòng giảm đau sau phẫu thuật của các thuốc NSAIDS và các thuốc tác độngqua receptor NMDA trên thần kinh trung ương như Nguyễn Bá Tuân (2012)nghiên cứu tác dụng dự phòng đau của gabapentin trên 64 bệnh nhân phẫuthuật ổ bụng kết quả nhóm nghiên cứu sử dụng lượng morphin thấp hơn có ýnghĩa thống kê, tác dụng phụ cũng giảm hơn so với nhóm chứng [18], NguyễnThị Lan [2], Nguyễn Đặng Xứng [53], Phạm Ngọc Quyên [54] và một số tácgiả khác đã nghiên cứu đánh giá về về tác dụng giảm đau sau mổ Qua kết quả

nghiên cứu các tác giả này đều có kết luận các thuốc NSAIDS và các thuốctác động qua receptor NMDA trên thần kinh trung ương đều có tác dụng dựphòng giảm đau sau mổ

1.5 DƯỢC LÝ CỦA PREGABALIN

Pregabalin là một dẫn xuất của acid methyl hexanoic có cấu trúc liên quanđến chất dẫn truyền thần kinh GABA (gamma-aminobutyric acid), nhưng nókhông gắn trực tiếp vào các thụ thể GABAA, GABAB hay thụ thểbenzodiazepin, không làm tăng đáp ứng GABAA trên các nơ ron nuôi cấy,không làm thay đổi nồng độ GABA ở não chuột và không ảnh hưởng ngayđến sự tạo thành và phân hủy GABA

Pregapalin là dẫn xuất của

Acid methyl hexanoic, công thức

hóa học C8H17NO2, trọng lượng

phân tử 159,23

Pregapalin là tinh thể không

màu hoặc màu trắng, hệ số phân

ly pKa 4,8 Tan trong nước

1.5.4 Chỉ định, chống chỉ định

1.5.4.1 Chỉ định

Điều trị chứng đau thần kinh phối hợp với bệnh thần kinh ngoại vi do đáitháo đường, điều trị đau thần kinh sau khi bị herpes, hỗ trợ điều trị động kinhcục bộ ở người lớn Điều trị đau do xơ cơ

1.5.4.2 Chống chỉ định

- Mẫn cảm với pregabalin hoặc bất cứ thành phần khác trong công thứcbào chế

1.5.4.3 Thận trọng khi sử dụng

Theo thực hành lâm sàng hiện tại, một số bệnh nhân bị đái tháo đườngtăng cân khi dùng pregabalin có thể cần điều chỉnh các thuốc hạ đường huyết.Điều trị bằng pregabalin thường xảy ra chóng mặt và buồn ngủ, có thể tăngnguy cơ xảy ra các tai nạn chấn thương (ngã) ở người già Ngoài ra, phải chỉdẫn cho bệnh nhân cần thận trọng cho đến khi họ quen với các ảnh hưởng cóthể có của thuốc

1.5.5 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Mệt mỏi, chóng mặt, đau đầu, khô miệng, buồn nôn, nôn, táo bón, tâmtrạng hân hoan, mất tập trung, nhầm lẫn, hay quên, lo âu, điều phối bất thường,mất cân bằng, run, chứng máy cơ, yếu mệt, tăng cảm giác ngon miệng tăng cân,sưng cánh tay, mắt cá chân, đau lưng

1.5.6 Tương tác thuốc

- Khi dùng đồng thời pregapalin không làm thay đổi dược động học củathuốc chống động kinh thường dùng như diazepam, phenobarbital

- Thuốc kháng acid làm giảm sinh khả dụng của pregabalin khoảng 20%

do ảnh hưởng tới hấp thu do đó phải dùng pregabalin sau thuốc kháng acid ítnhất 2 giờ

1.6 DƯỢC LÝ THUỐC CELECOXIB

1.6.1 Tính chất lý hóa

Celecoxib có tên hóa học là pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide và là 1 pyrazole diaryl thế Công thức phân

4-[5-(4-metylphenyl)-3(triflometyl)-1H-tử là C17H14F3N3O2S Trọng lượng phân tử 381 [55]

N

CF3

1.6.2.2.Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ khoảng97% ở nồng độ điều trị và thuốc không ưu tiên gắn với hồng cầu

- Dùng thuốc cùng thức ăn (giàu chất béo ) trì hoãn sự hấp thu thuốc qua

Tmax đạt được sau khoảng 4 giờ và sinh khả dụng tăng 20%

1.6.2.3 Chuyển hóa

Celecoxib chuyển hóa tại gan dưới 1% liều dùng được bài tiết nguyêndạng qua nước tiểu Thời gian bán thải của thuốc la 8-12 giờ và tỷ lệ thanhthải khoảng 500ml/phút Nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định đạt đượctrước ngày thứ 5

1.6.3 Dược lực học

Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế tổng hợp enzymecyclooxygenase-2 (COX-2) Ở nồng độ trị liệu trên celecoxib tác dụng nhưmột chất chống viêm, giảm đau và hạ sốt trên các loài động vật do ngăn cảnquá trình sản xuất các postanoid gây viêm thông qua ức chế COX-2 Trong uruột kết ở động vật celecoxib làm giảm tỷ lệ và sự nhân lên của các khối u.Các nghiên cứu trên invivo cho thấy celecoxib có ái lực thấp với enzimeCOX-1 Vì vậy ở liều điều trị thuốc không có tác dụng trên các prostanoidđược tổng hợp do kích hoạt COX-1, do đó không ảnh hưởng tới quá trình sinh

lý ở tế bào liên quan đén COX-1, đặc biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu

1.6.4 Chỉ định và chống chỉ định

1.6.4.1 Chỉ định

Celecoxib được chỉ định trong các trường hợp sau:

- Điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp

- Giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp

- Đau cấp tính, điều trị thống kinh nguyên phát

- Giảm số lượng u tuyến ở ruột kết, có thể dẫn đến ung thư ruột kết trêncác bệnh nhân polyp u tuyến có tính chất gia đình, dùng bổ trợ trong chămsóc như nội soi, phẫu thuật

1.6.5 Tác dụng không mong muốn ADR

Tiêu chảy, khó tiêu, táo bón, nôn, chóng mặt, phù ngoại biên, mất ngủ,ngứa, phát ban

1.6.6 Thận trọng khi sử dụng

- Với phụ nữ có thai: Celecoxib giống như các thuốc có tác dụng ức chế tổnghợp protaglandin Thuốc có thể vô lực cơ tử cung và sớm tắc động mạch và khôngnên sử dụng trong quý 3 thai kỳ Thuốc chỉ nên sử dụng trên phụ nữ có thai khicần thiết và cân nhắc giữa lợi ích của người mẹ và rủi ro của thai nhi

- Với phụ nữ cho con bú: Trên thực nghiệm celecoxib bài tiết qua sữachuột với người chưa có xác định là thuốc qua sữa hay không

- Với người già: Ở người già trên 65 tuổi, Cmax và AUC của Celecoxib

tăng lên 1,5-2 lần Điều này chủ yếu liên quan đến cân nặng chứ không dothay đổi về tuổi tác Do vậy với bệnh nhân lớn tuổi có cân nặng trung bìnhnên dùng liều thấp nhất

- Với bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suythận nhẹ và vừa Chưa có nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân suy thận nặng.Khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận

- Với bệnh nhân suy gan: Thuốc cần được sử dụng thận trọng với bệnhnhân suy gan vừa và nên bắt đầu với liều thấp nhất Thuốc chưa được nghiêncứu trên bệnh nhân suy gan nặng

- Celecoxib có thể gây tăng nguy cơ huyết khối nghiêm trọng cho timmạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, có thể gây tử vong Nguy cơ này có thể tăngtheo thời gian

1.7 DƯỢC LÝ THUỐC MORPHIN

1.7.1 Tính chất lý hoá

Morphin có cấu tạo bởi thành phần quan trọng quyết định tính chất vật lý

là nhân phenanthren và 2 nhóm chức (ở C3 và phenol ở C6)

Morphin là thuốc ít tan trong dầu, có tính kiềm yếu hệ số phân ly dầu/nước bằng 6, trọng lượng phân tử 285, pka 7.9 [56]

nồng độ tối đa trong huyết tương là từ 15-30 phút đặc biệt thay đổi ở giaiđoạn sau mổ khi bệnh nhân đau hoặc hạ thân nhiệt do co mạch ngoại vi.

1.7.2.2 Phân bố

Morphin gắn với protein huyết tương 35% tập trung nhiều ở não, gan,phổi, lách, tim Tỷ lệ phân bố phụ thuộc vào hệ số phân tán dầu/ nước.Morphin tan ít trong lipid, thuốc khuyếch tán qua hàng rào máu não nên khitiêm tĩnh mạch phải mất 5 phút sau mới có tác dụng

Chỉ có 0,01 - 0,1% morphin vào hệ thần kinh trung ương Morphin kếthợp kép với protein não, thuốc dễ thấm qua hàng rào máu não ở trẻ em nhất làtrẻ đẻ non và dễ thấm qua hàng rào rau thai

1.7.2.3 Chuyển hoá

Thuốc được chuyển hoá chủ yếu ở gan nhờ các phản ứng giáng hoá xảy

ra dưới ba dạng khác nhau: Glucoroid, sulfur và khử N-ethyl để thành dẫnxuất 3,6 hoặc 3 và 6 glucoronid có hoạt tính

1.7.2.4 Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng chất chuyển hoá glucuronid(70-80%) nguyên thể (6-10%) và normorphin (12%) Khoảng 5% morphinđược gan thải trừ qua ruột và thuỷ phân ở ruột non rồi tái hấp thu qua hệthống cửa (chu kỳ gan một) và tích luỹ thuốc Một phần morphin thải trừ qua

mồ hôi, sữa, nước bọt

1.7.3 Dược lực học

1.7.3.1 Morphin đối với thần kinh trung ương

- Tác dụng giảm đau: Thuốc có tác dụng giảm đau rất mạnh và ổnđịnh Với những cơn đau liên tục thì morphin có hiệu quả giảm đau caohơn so với đau quặn từng cơn Khi tăng liều morphin có thể làm giảm cơnđau có cường độ lớn

- Tác dụng an thần: Thuốc làm thay đổi tính tập trung, tuy nhiên chúngkhông gây trạng thái mất tri giác Bệnh nhân vẫn có thể nhớ về cuộc mổ trong

giai đoạn kích thích gây đau mạnh

Thuốc gây ra sự khoái cảm đi kèm với ức chế xúc động nhưng đôi khi nógây ra trạng thái khó chịu với cảm giác mệt mỏi, lo lắng, mê sảng Bệnh nhân

có thể sảng khoái hơn, lạc quan hơn bớt những lo phiền và dễ chịu hơn

Thuốc làm giảm đáp ứng của vùng hypothalamus với các kích thích làmgiảm thân nhiệt, tăng tiết các hormon kháng bài niệu và làm giảm lượng nướctiểu Morphin ngăn cản việc giải phóng ACTH và các hormone tuyến yên

1.7.3.2 Morphin đối với hô hấp

Thuốc làm giảm đáp ứng của trung tâm hô hấp ở hành tuỷ với sự thiếuoxy và tăng CO2 trong máu Tuy nhiên, sự nhậy cảm với thiếu oxy vẫn còn

do vậy sử dụng oxy cao áp ở những bệnh nhân suy hô hấp do ngộ độcmorphin có thể gây ngừng thở Thuốc ức chế trung tâm hành tuỷ chi phối tần

số hô hấp dẫn tới bệnh nhân thở chậm, kéo dài thời gian thở ra và bệnh nhânthở kiểu Cheynes-stokes

Tác dụng gây ngủ của morphin làm tăng nguy cơ ngừng thở

Thuốc có thể gây ra co cứng cơ xảy ra trước khi mất tri giác hoặc ở giaiđoạn hồi tỉnh làm cho hệ số co giãn ngực - phổi giảm mạnh tuỳ thuộc vào liềulượng và tốc độ tiêm thuốc,

Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ trơn phế quản có liên quan đến giảiphóng histamin gây nên co thắt phế quản

Thuốc ức chế phản xạ ho do đó tăng nguy cơ ứ đọng đờm dãi kể cả vớiliều nhỏ

1.7.3.3 Morphin đối với hệ tuần hoàn

Thuốc gây ra nhịp chậm xoang do kích thích dây thần kinh, atropinchống lại tác dụng này

Trong một số trường hợp morphin gây tăng tiết histamin gây giãn mạchnhẹ và có thể gây giảm HA ở tư thế đầu cao Khi thiếu khối lượng tuần hoàn

thuốc gây tụt huyết áp nặng ngay cả ở liều thấp.

1.7.3.4 Morphin đối với hệ tiêu hoá

Thuốc làm giảm tiết acid và gây tăng trương lực dạ dày

Thuốc làm giảm bài tiết dịch ruột, giảm đau động ruột, tăng tái hấp thunước và giảm lưu thông của ruột

Thuốc làm tăng áp lực đường mật co thắt cơ vùng oddi

1.7.3.5 Morphin đối với hệ tiết niệu

- Thuốc làm tăng trương lực niệu quản, giảm số lượng nước tiểu, làmgiảm trương lực và hoạt tính của các sợi cơ học gây bí đái

1.7.3.6 Morphin đối với mắt

Thuốc gây co thắt do kích thích ở trung tâm của nhân phó giao cảmedinger wesphal của dây thần kinh vận nhãn chung (dây III) Morphin liềucao gây co đồng tử Thuốc atropin, thuốc liệt hạch, naloxon sẽ ức chế tácdụng này

1.7.4 Chỉ định và chống chỉ định

1.7.4.1 Chỉ định

- Tiền mê: Cho các thủ thuật ngoại khoa

- Gây mê: Giảm đau trong phẫu thuật duy trì mê

- Giảm đau sau mổ, đau mạn tính, nhồi máu cơ tim, phù phổi cấp.v.v

1.7.4.2 Chống chỉ định

- Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân

- Bệnh nhân tăng nhạy cảm với morphin

- Bệnh nhân giảm chức năng hô hấp

- Bệnh nhân chấn thương sọ não, phẫu thuật sọ não, tăng áp lực nội sọ

- Bệnh nhân hen phế quản, suy gan thận

- Bệnh nhân ngộ độc rượu, Barbiturat, CO và những thuốc ức chế hô hấpkhác, sốc giảm thể tích

1.7.5 Tương tác thuốc

- Dùng với thuốc ngủ làm suy hô hấp, tăng an thần và dễ ngủ hơn

- Dùng với thuốc an thần: Làm tăng tác dụng giảm đau, tăng nguy cơgiãn mạch, dễ tụt HA

- Dùng với các thuốc huỷ giao cảm: Dễ gẫy tụt huyết áp

- Dùng với thuốc mê làm tăng suy hô hấp

1.7.6 Liều lượng sử dụng

- Morphin tiêm tĩnh mạch: Chuẩn độ với liều ban đầu (2-4mg) đã có tácdụng giảm đau đầy đủ mới duy trì liên tục hoặc tiêm bắp ngắt quãng liều0,05-0,2mg/ kg

- Morphin PCA tĩnh mạch: Thuốc phải dùng liều gây tác dụng giảm đauban đầu đầy đủ, rồi khởi đầu PCA với từng liều 1 - 3 mg/ 5-7 phút

Hầu hết ở người trưởng thành dùng 2-3 mg/ giờ trong 24 - 48 giờ sau

mổ và 1-2mg/ giờ trong 36-72 giờ tiếp theo

- Morphin tiêm dưới da: Sau khi đã chuẩn độ morphin tại phòng mổ vàphòng hồi tỉnh với liều giảm đau đầy đủ, rồi mới duy trì tiêm morphin dưới dangắt quãng với liều 5 - 10mg/ 4-6 giờ

- Morphin ngoài màng cứng: Từng liều 2-5 mg/ 4 - 24 giờ hoặc duy trìliên tục 0,3-0,4mg/ giờ Thời gian bắt đầu tác dụng 15 - 30 phút tác dụng tốtnhất 60-90 phút sau tiêm 0,03 - 0,05 mg/kg

- Morphin tuỷ sống: Liều 0,005-0,01 mg/kg hoặc 0,1-0,5mg/ lần kết hợpvới thuốc tê hoặc không

1.8 PHƯƠNG PHÁP GIẢM ĐAU BỆNH NHÂN TỰ KIỂM SOÁT PCA 1.8.1 Khái niệm

Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự điều khiển PCA (patientcontrolled analgesia) là phương pháp cho phép bệnh nhân tự sử dụng nhữngliều nhỏ thuốc giảm đau khi bệnh nhân cảm thấy đau Kỹ thuật này dựa trênnguyên tắc kiểm tra ngược: Khi đau xuất hiện, bệnh nhân yêu cầu giảm đau

và khi đau giảm thì bệnh nhân không cần sử dụng thuốc giảm đau nữa Sựkiểm tra ngược này sẽ không còn nếu y tá hoặc người nhà bệnh nhân bấmmáy thay bệnh nhân vè dễ dẫn đến nguy hiểm [57], [58]

Thuốc giảm đau là những thuốc có tác dụng nhanh (morphin, dolargan)dùng đường tĩnh mạch Các liều nhỏ opioid đã được xác định thời gian thíchhợp nhất cùng với sự can thiệp ít nhất Ưu điểm là tiết kiệm thuốc, đem lạithoải mái cho bệnh nhân và có vai trò tích cực trong kiểm soát đau của bệnhnhân [59], [28]

1.8.2 Hệ thống PCA

Về bản chất máy PCA là 1 bơm tiêm điện tử được cài đặt sẵn 1 chươngtrình vi xử lý và hoạt động bởi áp lực của bơm Sau khi hoạt động liều đầutiên sẽ được truyền vào tĩnh mạch, có 1 bộ phận đo để tránh cho bệnh nhândùng liều thuốc mới trước thời gian cách quãng Bệnh nhân có thể sử dụng antoàn theo 1 chương trình đã được cài đặt sẵn [58]

Hình 1.6 Máy PCA

1.8.3 Các thông số cài đặt PCA

Liều tiêm tĩnh mạch đầu tiên (loadinh dose) là liều được bơm vào bệnhnhân khi bệnh nhân bấm nút điều khiển lần đầu tiên, liều này thuốc cao hơnliều bolus thông thường nhằm đưa nhanh nồng độ thuốc trong máu lên gầnnồng độ thuốc tối thiểu trong huyết tương có tác dụng giảm đau

Liều Bolus những lần sau: Là liều thuốc mà máy bơm vào mỗi khi bệnhnhân bấm nút điều khiển Với morphin thông thường liều này khoảng 1- 2mg.Thời gian trơ đặt trước: Là khoảng thời gian tối thiểu giữa 2 lần bơm thuốctrong khoảng thời gian này là bệnh nhân bấm nút điều khiển bao nhiêu lần thìbơm cũng không hoạt động Đây là 1 cơ chế đảm bảo an toàn cho bệnh nhân, nócho phép giới hạn số lần máy bơm thuốc, thời gian thường phải đủ dài để liềuthuốc cũ phát huy tối đa tác dụng trước khi liều thuốc mới được đưa vào bệnhnhân Tuy nhiên nếu thời gian này quá dài thì bệnh nhân không đủ giảm đau.Thời gian trơ với morphin thường cài đặt từ 5 - 15 phút [4], [58], [60]

Liều tiêm truyền thuốc giảm đau cơ sở: Đây là liều thuốc truyền tĩnhmạch duy trì như bơm tiêm điện thông thường nhằm duy trì nồng độ thuốc tốithiểu trong máu Thường áp dụng với bệnh nhân có tình trạng tăng dung nạpvới morphin

Liều giới hạn: Là lượng thuốc giảm đau tối đa trong 1 khoảng thời giannhất định được giải phóng tới bệnh nhân Liều này được cài đặt trước khi nắpmáy PCA cho bệnh nhân

Tỷ lệ A/D (Actual/ Demand): Máy tự động tính tỷ lệ giữa số lần bệnhnhân bấm nút điều khiển được đáp ứng trên tổng số lần bấm nút Khi tỷ lệnày < 75% cần cài đặt lại máy cho phù hợp với nhu cầu giảm đau của bệnhnhân [61] [31]

1.8.4 Ưu nhược điểm

1.8.4.1 Ưu điểm

- Nồng độ morphin trong huyết tương luôn ổn định nên duy trì hiệu quảgiảm đau, tránh được an thần quá mức hoặc giảm đau không tốt [20]

- Bệnh nhân có thể thay đổi liều thuốc để đạt giảm đau tốt nhất

1.8.4.1 Nhược điểm

- Tăng liều tích luỹ

- Cần phải có phương tiện (máy PCA)

- Bệnh nhân phải hoàn toàn tỉnh táo và hiểu được cách sử dụng máy

- Có thể gặp quá liều thuốc do lỗi của chương trình cài đặt máy hoặc lỗicủa hệ thống máy

Hình 1.7 So sánh nồng độ thuốc giảm đau trong huyết thanh khi tiêm

bắp, tiêm tĩnh mạch ngắt quãng và PCA [20]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi từ 18 -65, đồng ý hợp tác và tham gia vào nghiên cứu

- Tình trạng sức khỏe trước mổ ASA I- III

- Được phẫu thuật có chuẩn bị vùng cột sống thắt lưng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu

Bệnh nhân có bệnh lý tim phổi, gan thận cấp mãn tính

Bệnh nhân có bệnh lý dạ dày, tiêu hóa chưa được điều trị

Bệnh nhân có tiền sử nghiện opioid, đang dùng thuốc họ opioid hoặcthuốc IMAO ngay trước mổ

Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với pregabalin , celecoxib, bệnh nhân có cơđịa dị ứng như hen phế quản

Bệnh nhân có tai biến biến chứng về gây mê phẫu thuật

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú

Bệnh nhân có tiền sử động kinh