Giá trị nồng độ Mr-proANP trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân khó thở cấp (FULL TEXT)

Khó thở là một trong những tình trạng cấp cứu nội khoa thường gặp nhất tại các đơn vị cấp cứu. Nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh lý tim và phổi chiếm khoảng 73% các trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu [104]. Khó thở cấp tính là triệu chứng chính của suy tim sung huyết và hầu hết các nguyên nhân bệnh phổi. Tình trạng khó thở do tim như suy tim cấp và khó thở do bệnh lý đường hô hấp như viêm phổi thường rất khó phân biệt do sự chồng chéo về tiền sử cũng như triệu chứng lâm sàng, nhất là ở đối tượng người cao tuổi. Các bác sĩ khoa cấp cứu cần phải có chẩn đoán nhanh nguyên nhân khó thở do tim hay không do tim để có hướng điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân (BN). Nổi bật nhất trong các nguyên nhân gây khó thở là do bệnh lý tim mạch. Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong số một trên toàn cầu [18]. Trong các bệnh lý tim mạch, suy tim cấp là tình trạng nặng rất thường gặp, với tỷ lệ tử vong khá cao. Theo thống kê mới nhất năm 2014 [15], trên thế giới có 26 triệu người suy tim, 1 – 2% chi phí chăm sóc sức khỏe dành cho suy tim ở châu Âu và Bắc Mỹ. Ngoài ra, 74% bệnh nhân suy tim bị ít nhất một bệnh lý đi kèm. Trong một nghiên cứu của Ambrosy, hàng năm có trên 1 triệu bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp và thời gian nằm viện trung bình 5 đến 10 ngày [18]. Nhiễm trùng (đặc biệt nhất là viêm phổi) [13] là một yếu tố khởi phát suy tim cấp thường gặp nhất. Như vậy, vấn đề đặt ra là phải nhận biết được trường hợp khó thở do viêm phổi trên nền bệnh nhân không có suy tim hay là suy tim nặng lên do đợt nhiễm trùng phổi là rất quan trọng. Hoạt hóa hệ thần kinh – nội tiết giữ vai trò thiết yếu trong việc duy trì tuần hoàn của cơ thể trên bệnh nhân suy tim [47]. Trong quá trình đó có sự bài tiết các peptide bài natri của tâm nhĩ (Atrial Natriuretic peptide: ANP), nhằm đáp ứng với tình trạng tăng tải về thể tích và/hoặc áp lực của tim. Năm 1981 Bold và cộng sự (CS) [33] đã phát hiện ra ANP, và mô tả tim như là một cơ quan nội tiết. ANP là viết tắt của A-type natriuretic peptide (peptide bài niệu type A).Vì peptide này xuất phát từ tâm nhĩ nên có chữ A (Atrial – thuộc tâm nhĩ). Sau đó, có nhiều nghiên cứu về loại peptide này và đưa dến nhận đị nh chung là ANP có vai trò quan trọng trong duy trì tuần hoàn trong cơ thể. ANP được dự trữ dưới dạng tiền hormone (prohormone). Trong quá trình phóng thích từ tế bào, prohormone này phân chia thành ANP và N-terminal-proANP [30]. Từ lâu, người ta đã biết nồng độ NT-pro Atrial natruretic peptide (NT-proANP) tăng cao trong suy tim; nồng độ peptide này có mối tương quan nghịch với phân suất tống máu (Ejection fraction: EF), và tương quan thuận với mức độ trầm trọng của suy tim [108]. Ngày nay, trên thế giới các bác sĩ tim mạch đều sử dụng giá trị của NT-proANP để phục vụ cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị suy tim tốt hơn. Tuy nhiên, NT- ProANP bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong tuần hoàn như bị thoái hóa bởi enzym, tương tác với một số protein khác trong máu… Chính vì thế, người ta tìm cách khắc phục những nhược điểm này bằng việc sử dụng phương pháp miễn dịch mới phát hiện đoạn peptide trong phân tử NT-proANP có tên là Midregional-proANP: MR- proANP peptide này có khoảng 38 acid amin (aa). Trước đây, trong các phòng xét nghiệm chỉ định lượng được NT-proANP, nhưng với sự phát triển của kỹ thuật, người ta đã xác định được MR-proANP trong máu từ đó giúp ích cho lâm sàng nhiều hơn trong việc chẩn đoán nguyên nhân cũng như tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhập viện vì khó thở. Hơn nữa, có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ dấu sinh học vùng giữa này (MR-proANP) không những giúp cho bác sĩ lâm sàng chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp do suy tim mà còn dự hậu được khả năng sống còn của bệnh nhân. Tuy nhiên, theo tìm hiểu của chúng tôi, thì xét nghiệm này chưa được nghiên cứu tại Việt Nam, đặc biệt trên quần thể bệnh nhân nhập khoa cấp cứu với triệu chứng khó thở. Như vậy, vấn đề cần đặt ra là cần phải xác định nguyên nhân khó thở cấp do suy tim hay viêm phổi. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: giá trị nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân khó thở nhập khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy nhằm trả lời các câu hỏi sau: Câu hỏi nghiên cứu: 1. Bệnh nhân nhập viện vì khó thở do bệnh lý suy tim, viêm phổi, nồng độ MR-proANP là bao nhiêu? Có khác gì so với một vài nghiên cứu trên thế giới hay không? 2. Ở ngưỡng giá trị nào của xét nghiệm MR-proANP có thể chẩn đoán phân biệt khó thở do suy tim hay viêm phổi? Và dựa vào kết quả xét nghiệm này có thể tiên lượng được khả năng sống còn ngắn hạn, dài hạn cho BN hay không?

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN CHÍ THANH

GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ MR-proANP TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƢỢNG TRÊN BỆNH NHÂN KHÓ THỞ CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2017

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Tổng quan khó thở cấp 5

1.2 Tổng quan khó thở trong suy tim cấp 7

1.3 Tổng quan khó thở trong bệnh lý viêm phổi 13

1.4 Tổn thương cơ tim trong nhiễm trùng 18

1.5 Tổng quan ANP và MR-proANP 21

1.6 Tổng quan vai trò của một số peptide bài natri niệu khác trong suy tim cấp 36

1.7 Các nghiên cứu về vai trò nồng độ MR-proANP liên quán đến luận án 39 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45

2.1 Đối tượng nghiên cứu 45

2.2 Phương pháp nghiên cứu 46

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 55

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 60

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 60

3.2 Đặc điểm nồng độ MR-proANP trong nghiên cứu 64

3.3 Giá trị xét nghiệm MR-proANP trong chẩn đoán suy tim 75

3.4 Đặc điểm nồng độ MR-proANP trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân khó thở cấp 77

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 91

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 91

4.2 Đặc điểm nồng độ MR-proANP trong nghiên cứu 98

4.3 Giá trị xét nghiệm MR-proANP trong chẩn đoán suy tim 110

4.4 Đặc điểm nồng độ MR-proANP trong tiên lượng tử vong trên BN khó thở cấp 112

KẾT LUẬN 121

KIẾN NGHỊ 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các nguyên nhân khó thở cấp 7

Bảng 1.2 Độ nhạy/độ đặc hiệu của triệu chứng khó thở trong chẩn đoán suy tim .7

Bảng 1.3 Nguyên nhân và yếu tố thúc đẩy suy tim cấp 9

Bảng 1.4 Tỷ lệ khó thở trên BN viêm phổi 12

Bảng 2.5 Các triệu chứng cơ năng, thực thể điển hình của suy tim 49

Bảng 2.6 Kết quả độ lặp 54

Bảng 2.7 Kết quả độ đúng trong ngày (intraday accuracy) 54

Bảng 2.8 Kết quả độ tái lập 54

Bảng 2.9 Bảng thu thập số liệu 55

Bảng 3.10 Đặc điểm tuổi, giới theo nhóm suy tim và viêm phổi 61

Bảng 3.11 Phân nhóm BN theo chức năng thất trái ở BN suy tim 62

Bảng 3.12 Tỷ lệ giảm độ lọc cầu thận trong nghiên cứu 63

Bảng 3.13 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) ở BN suy tim 63

Bảng 3.14 Nồng độ MR-proANP theo NYHA ở BN suy tim 65

Bảng 3.15 Nồng độ MR-proANP theo EF ở BN suy tim 66

Bảng 3.16 Nồng độ MR-proANP theo nhóm tuổi, giới ở BN suy tim 67

Bảng 3.17 Nồng độ MR-proANP theo EF bảo tồn, giảm và nhóm tuổi ở BN suy tim 68

Bảng 3.18 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) theo ĐLCTƯTở BN suy tim 69

Bảng 3.19 Nồng độ MR-proANP(pmol/l) ở BN viêm phổi 69

Bảng 3.20 Mối tương quan giữa nồng độ MR-proANP với thang điểm CURB- 65 ở BN viêm phổi 70

Bảng 3.21 Đặc điểm nồng độ MR-proANP theo nhóm tuổi, giới ở BN viêm phổi 70

Bảng 3.22 Tỷ lệ viêm phổi nặng theo nhóm tuổi 71

Bảng 3.23 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) theo ĐLCTƯT ở BN viêm phổi 72

Bảng 3.24 Nồng độ MR-proANP(pmol/l) ở BN suy tim kèm viêm phổi 72

Bảng 3.25 Nồng độ MR-proANP trên 3 nhóm nghiên cứu 73

Bảng 3.26 Nồng độ MR-proANP theo NYHA ở BN suy tim kèm viêm phổi 74

Bảng 3.27 Nồng độ MR-proANP theo mức độ viêm phổi ở BN suy tim kèm viêm phổi 74

Bảng 3.28 Nồng độ MR-proANP theo EF ở BN suy tim kèm viêm phổi 75

Bảng 3.29 Nồng độ MR-proANP trên 2 nhóm suy tim và viêm phổi 75

Bảng 3.30 Mức nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán suy tim 76

Bảng 3.31 Kết quả xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu 77

Bảng 3.32 Nồng độ MR-proANP ở 2 nhóm BN theo dõi ngắn hạn 78

Bảng 3.33 Mức nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán tử vong

ngắn nhạn 87 Bảng 3.34 Mô hình hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố đối với nguy cơ tử vong ngắn hạn 80 Bảng 3.35 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy

cơ tử vong ngắn hạn (mô hình 1) 81 Bảng 3.36 Mô hình phân tích hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong ngắn hạn (mô hình 2) 82 Bảng 3.37 Mô hình phân tích hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong ngắn hạn (mô hình 3) 83 Bảng 3.38 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy

cơ tử vong ngắn hạn (mô hình 4) 83 Bảng 3.39 Các mô hình tiên lượng tử vong ngắn hạn qua phân tích AIC 84 Bảng 3.40 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) ở 2 nhóm BN theo dõi dài hạn 84 Bảng 3.41 Mức nồng độ MR-proANP (pmol/l) trong chẩn đoán tử vong ở thời điểm12 tháng 85 Bảng 3.42 Mô hình hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố đối với nguy cơ tử vong dài hạn 87 Bảng 3.43 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy

cơ tử vong dài hạn (mô hình 1) 88 Bảng 3.44 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy

cơ tử vong dài hạn (mô hình 2) 88

Bảng 3.45 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy

cơ tử vong dài hạn (mô hình 3) 89

Bảng 3.46 Mô hình hồi quy Cox đa biến của một số yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong dài hạn (mô hình 4) 90

Bảng 3.47 Các mô hình tiên lượng tử vong dài hạn qua phân tích AIC 90

Bảng 4.48 Tuổi trung bình trong các nghiên cứu 92

Bảng 4.49 Tỷ lệ (%) bệnh nhân suy tim theo phân độ NYHA trong một số nghiên cứu 94

Bảng 4.50 Đặc điểm EF trong các nghiên cứu 95

Bảng 4.51 Nồng độ MR-proANP ở BN suy tim trong các nghiên cứu 99

Bảng 4.52 Nồng độ MR-proANP (pmol/l) trong một số nghiên cứu 104

Bảng 4.53 Mô hình tiên lượng tử vong qua các nghiên cứu 117

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Biểu đồ tần suất tử vong sau 30 ngày nhập viện của tác giả Alberto

theo yếu tố nguy cơ Charlson 17

Biểu đồ 1.2 MR-proANP và phân độ suy tim theo NYHA 31

Biểu đồ 1.3 MR-proANP trên BN suy tim có và không rung nhĩ 32

Biểu đồ 2.4 Biểu đồ tần suất nồng độ MR-proANP 50

Biểu đồ 3.5 Phân bố BN theo nhóm tuổi 60

Biểu đồ 3.6 Phân bố BN theo giới tính 61

Biểu đồ 3.7 Phân bố BN theo NYHA 62

Biểu đồ 3.8 Phân loại mức độ nặng viêm phổi theo CURB-65 63

Biểu đồ 3.9 Phân phối tần suất nồng độ MR-proANP ở BN suy tim 64

Biểu đồ 3.10 Nồng độ MR-proANP theo NYHA ở BN suy tim 65 Biểu đồ 3.11 Mối tương quan giữa nồng độ MR-proANP với chức năng tâm thu thất trái ở BN suy tim 66 Biểu đồ 3.12 Phân phối tần suất nồng độ MR-proANP ở BN viêm phổi 69 Biểu đồ 3.13 Phân phối tần suất nồng độ MR-proANP ở BN suy tim kèm viêm phổi 73 Biểu đồ 3.14 Nồng độ MR-proANP theo chẩn đoán 73 Biểu đồ 3.15 Biểu đồ đường cong ROC nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán suy tim 76 Biểu đồ 3.16 Đường cong ROC nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán tử vong ngắn hạn 78 Biểu đồ 3.17 Đường biểu diễn sống còn Kaplan meier ở 2 nhóm BN theo dõi ngắn hạn 79 Biểu đồ 3.18 Đường cong ROC nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán tử vong dài hạn 85 Biểu đồ 3.19 Đường biểu diễn sống còn Kaplan meier ở BN theo dõi dài

hạn 86

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Các loại NP 22 Hình 1.2 MR-proANP 22 Hình 1.3 Cơ chế tổng hợp và phóng thích ANP, proANP trong tim và tuần hoàn

24

Hình 1.4 Sự tổng hợp proANP 25

Hình 2.5 Kỹ thuật đo MR-proANP 52

Hình 2.6 Máy xét nghiệm Kryptor tại bệnh viện Chợ Rẫy 53

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ chẩn đoán suy tim 30

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu 56

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khó thở là một trong những tình trạng cấp cứu nội khoa thường gặp nhất tại các đơn vị cấp cứu Nguyên nhân chủ yếu là do các bệnh lý tim và phổi chiếm khoảng 73% các trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu [104]

Khó thở cấp tính là triệu chứng chính của suy tim sung huyết và hầu hết các nguyên nhân bệnh phổi Tình trạng khó thở do tim như suy tim cấp và khó thở

do bệnh lý đường hô hấp như viêm phổi thường rất khó phân biệt do sự chồng chéo về tiền sử cũng như triệu chứng lâm sàng, nhất là ở đối tượng người cao tuổi Các bác sĩ khoa cấp cứu cần phải có chẩn đoán nhanh nguyên nhân khó thở do tim hay không do tim để có hướng điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân (BN)

Nổi bật nhất trong các nguyên nhân gây khó thở là do bệnh lý tim mạch Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong số một trên toàn cầu [18] Trong các bệnh lý tim mạch, suy tim cấp là tình trạng nặng rất thường gặp, với tỷ lệ tử vong khá cao Theo thống kê mới nhất năm 2014 [15], trên thế giới có 26 triệu người suy tim, 1 – 2% chi phí chăm sóc sức khỏe dành cho suy tim ở châu Âu

và Bắc Mỹ Ngoài ra, 74% bệnh nhân suy tim bị ít nhất một bệnh lý đi kèm Trong một nghiên cứu của Ambrosy, hàng năm có trên 1 triệu bệnh nhân nhập viện vì suy tim cấp và thời gian nằm viện trung bình 5 đến 10 ngày [18] Nhiễm trùng (đặc biệt nhất là viêm phổi) [13] là một yếu tố khởi phát suy tim cấp thường gặp nhất Như vậy, vấn đề đặt ra là phải nhận biết được trường hợp khó thở do viêm phổi trên nền bệnh nhân không có suy tim hay là suy tim nặng lên do đợt nhiễm trùng phổi là rất quan trọng

Hoạt hóa hệ thần kinh – nội tiết giữ vai trò thiết yếu trong việc duy trì tuần hoàn của cơ thể trên bệnh nhân suy tim [47] Trong quá trình đó có sự bài tiết các peptide bài natri của tâm nhĩ (Atrial Natriuretic peptide: ANP), nhằm đáp ứng với tình trạng tăng tải về thể tích và/hoặc áp lực của tim Năm 1981 Bold

và cộng sự (CS) [33] đã phát hiện ra ANP, và mô tả tim như là một cơ quan nội tiết ANP là viết tắt của A-type natriuretic peptide (peptide bài niệu type A).Vì peptide này xuất phát từ tâm nhĩ nên có chữ A (Atrial – thuộc tâm nhĩ) Sau đó, có nhiều nghiên cứu về loại peptide này và đưa dến nhận định chung là ANP có vai trò quan trọng trong duy trì tuần hoàn trong cơ thể ANP được dự trữ dưới dạng tiền hormone (prohormone) Trong quá trình phóng thích từ tế bào, prohormone này phân chia thành ANP và N-terminal-proANP [30] Từ lâu, người ta đã biết nồng độ NT-pro Atrial natruretic peptide (NT-proANP) tăng cao trong suy tim; nồng độ peptide này có mối tương quan nghịch với phân suất tống máu (Ejection fraction: EF), và tương quan thuận với mức độ trầm trọng của suy tim [108] Ngày nay, trên thế giới các bác sĩ tim mạch đều

sử dụng giá trị của NT-proANP để phục vụ cho công tác chẩn đoán, tiên lượng

và điều trị suy tim tốt hơn Tuy nhiên, NT- ProANP bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong tuần hoàn như bị thoái hóa bởi enzym, tương tác với một số protein khác trong máu… Chính vì thế, người ta tìm cách khắc phục những nhược điểm này bằng việc sử dụng phương pháp miễn dịch mới phát hiện đoạn peptide trong phân tử NT-proANP có tên là Midregional-proANP: MR- proANP peptide này có khoảng 38 acid amin (aa) Trước đây, trong các phòng xét nghiệm chỉ định lượng được NT-proANP, nhưng với sự phát triển của kỹ thuật, người ta đã xác định được MR-proANP trong máu từ đó giúp ích cho lâm sàng nhiều hơn trong việc chẩn đoán nguyên nhân cũng như tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhập viện vì khó thở

Hơn nữa, có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ dấu sinh học vùng giữa này (MR-proANP) không những giúp cho bác sĩ lâm sàng chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp do suy tim mà còn dự hậu được khả năng sống còn của bệnh nhân Tuy nhiên, theo tìm hiểu của chúng tôi, thì xét nghiệm này chưa được nghiên cứu tại Việt Nam, đặc biệt trên quần thể bệnh nhân nhập khoa cấp cứu với triệu chứng khó thở

Như vậy, vấn đề cần đặt ra là cần phải xác định nguyên nhân khó thở cấp

do suy tim hay viêm phổi Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: giá trị nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân khó thở nhập khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy nhằm trả lời các câu hỏi sau:

Câu hỏi nghiên cứu:

1 Bệnh nhân nhập viện vì khó thở do bệnh lý suy tim, viêm phổi, nồng độ MR-proANP là bao nhiêu? Có khác gì so với một vài nghiên cứu trên thế giới hay không?

2 Ở ngưỡng giá trị nào của xét nghiệm MR-proANP có thể chẩn đoán phân biệt khó thở do suy tim hay viêm phổi? Và dựa vào kết quả xét nghiệm này có thể tiên lượng được khả năng sống còn ngắn hạn, dài hạn cho BN hay không?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1) Xác định nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân khó thở do suy tim, viêm phổi, suy tim kèm viêm phổi

2) Xác định giá trị của MR-proANP trong chẩn đoán khó thở do suy tim 3) Xác định giá trị của MR-proANP trong theo dõi tử vong trên các nhóm đối tượng trên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN KHÓ THỞ CẤP

Là một trong những tình trạng cấp cứu nội khoa thường gặp nhất tại các đơn vị cấp cứu

1.1.1 Định nghĩa khó thở [34], [115]

Khó thở là cảm giác khó chịu đặc biệt khi hô hấp

Khó thở cấp là cảm giác khó chịu trong khi thở tăng dần trong khoảng thời gian ngắn từ vài phút đến vài giờ vì một số bệnh lý liên quan Cảm giác này thường đi kèm với các triệu chứng giúp ích cho việc chẩn đoán, ví dụ: đau ngực, sốt, ho khạc đàm, nổi mề đay, khò khè… Tuy nhiên, khó thở cũng có thể xuất hiện đơn độc và khám lâm sàng có thể không phát hiện được bất thường,

ví dụ: thuyên tắc phổi…

Vì chỉ là triệu chứng cơ năng do BN mô tả, nên khó thở không thể đo lường một cách chính xác được Người bác sĩ phải xem xét các triệu chứng được BN

mô tả và xác định BN thực sự có hay không có khó thở

Khó thở cấp: được định nghĩa là sự khó thở xuất hiện, hoặc tăng hơn trong

– Cảm giác mệt cơ hô hấp

– Cảm giác chậm trễ trong việc đẩy khí ra khỏi phổi trong thì thở ra

– Cảm giác không thoải mái do buộc phải hít vào ngay, trong khi chưa được thở ra hết (kỳ thở ra chưa hoàn tất)

– Và cảm giác thay đổi nhất được mô tả như lồng ngực bị bóp nghẹt lại, thường do những đơn vị phổi bị xẹp hay bị căng phồng ứ khí, tắc nghẽn đường

hô hấp, phổi, trung thất, cơ hoành hay lồng ngực bị biến dạng, bị lệch chỗ hay

bị cắt bỏ một phần

Một số biểu hiện lâm sàng của khó thở

– Thường gặp nhất là kiểu thở nhanh hay nhịp thở ngắn khi gắng sức

– Thở kiểu Cheyne-Stokes: kiểu thở thay đổi theo chu kỳ với hai giai đoạn xen kẽ giữa thở nhanh và ngừng thở

– Thở kiểu Kussmaul: kiểu thở chậm sâu

Các mức độ khó thở

– Khó thở khi gắng sức, khó thở khi nằm đầu thấp, khó thở khi nghỉ ngơi – Khó thở kịch phát về đêm

1.1.2 Nguyên nhân [104]

Có nhiều nguyên nhân gây khó thở cấp, chia thành hai nhóm

Nhóm nguyên nhân do các bệnh lý tim phổi chiếm tỷ lệ cao nhất Theo nghiên cứu của Lighezan và CS [104], có 25,9% trường hợp khó thở nhập vào khoa cấp cứu là do suy tim, 25,3% do hen phế quản, 14,3% do bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, 7,4% do viêm phổi, 4,3% do nguyên nhân chức năng và chỉ dưới 2% là do thuyên tắc phổi

Nhóm nguyên nhân không do bệnh lý tim phổi, bao gồm: mất máu cấp, toan chuyển hóa, lo lắng, thể lực yếu

Có nhiều nguyên nhân gây khó thở cấp trên lâm sàng Trong đa số các trường hợp, vấn đề nguyên phát là do bất thường ở tim, phổi, hoặc thần kinh cơ; có thể phân biệt được nhờ hỏi bệnh sử và khám thực thể Cách tiếp cận này

là nền tảng của việc đánh giá khó thở và chẩn đoán đúng trong nhiều trường

hợp, nhưng không phải tất cả Các nguyên nhân gây khó thở cấp thường gặp được thể hiện ở bảng 1.1

Pulmonary embolus: thuyên tắc động mạch phổi <2,0

Pericardial tamponade: chèn ép tim

Pump failure (heart failure): suy bơm (suy tim) 25,9 Peak seekers (high altitudes): lên cao Psychogenic: vấn đề

tâm thần Poisons: ngộ độc

1.2 TỒNG QUAN KHÓ THỞ TRONG SUY TIM CẤP

Khó thở là một trong những triệu chứng cơ năng thường gặp nhất của suy tim Tuy nhiên, dấu hiệu này không đặc hiệu cho suy tim Các triệu chứng nặng hơn như khó thở khi nằm hay khó thở kịch phát về đêm đặc hiệu hơn nhưng lại tương đối ít gặp

Bảng 1.2 Độ nhạy/độ đặc hiệu của triệu chứng khó thở trong chẩn đoán suy tim

Đặc điểm khó thở Mant [114] Wang [191]

1.2.1 Định nghĩa suy tim cấp

Suy tim cấp là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi các triệu chứng cơ năng hoặc thực thể của suy tim khởi phát từ từ hoặc đột ngột, mới phát hiện hoặc triệu chứng nặng hơn ở bệnh nhân đã suy tim trước đó, cần phải nhập viện để điều trị [13], [60], [121] “Cấp” trong suy tim cấp diễn tả triệu chứng khởi phát đột ngột, cũng có ý nghĩa bán cấp, triệu chứng nặng dần đến mức độ nào đó khiến bệnh nhân phải nhập viện để điều trị [60]

1.2.2 Phân loại

Do tính phức tạp của suy tim cấp, nhiều tác giả và tổ chức chưa có sự thống nhất nên có những phân loại khác nhau Mục đích phân loại suy tim cấp giúp ích cho việc chọn lựa điều trị, dự đoán diễn tiến lâm sàng

Theo Hội Tim Châu Âu (2008) [54], suy tim cấp được chia làm 2 loại:

+ Suy tim cấp mới khởi phát (20%): triệu chứng suy tim xuất hiện lần đầu khiến bệnh nhân nhập viện Bệnh nhân có thể không có bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ (ví dụ: viêm cơ tim cấp); nhưng thường gặp hơn là những bệnh nhân

có nguy cơ suy tim hoặc có sẵn bệnh tim cấu trúc

+ Đợt cấp mất bù của suy tim mạn (80%): bệnh nhân có tiền sử được chẩn đoán suy tim và nhập viện vì một đợt mất bù

Nhiều tình trạng bệnh lý tim mạch và bệnh lý ngoài tim mạch có thể thúc đẩy đến suy tim cấp thường gặp gồm: tăng hậu tải liên quan đến tăng áp phổi hoặc tăng kháng lực hệ thống, tăng tiền tải liên quan đến quá tải thể tích hoặc ứ dịch, suy tuần hoàn như trong tình trạng cung lượng tim cao ví dụ như nhiễm trùng, thiếu máu, nhiễm độc giáp [13] Những tình trạng khác có thể thúc đẩy suy tim cấp bao gồm không tuân thủ điều trị (thuốc và thay đổi lối sống), các thuốc non-corticosteroid, ức chế cyclo-oxygenase (COX), thiazolidiones Suy tim cấp nặng cũng có thể là hậu quả của suy đa cơ quan Triệu chứng của suy tim có thể nặng hơn nếu BN có bệnh kèm theo như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc tổn thương cơ quan đích khác, đặc biệt là rối loạn chức năng thận

Ngoài ra, theo điều tra về suy tim tại Châu Âu (Euro Heart Failure II: EHF II) chia BN suy tim nhập viện thành những tình huống lâm sàng như sau:

Theo ESC 2008 [54], BN suy tim cấp thường có 1 trong 6 đặc trưng lâm sàng:

(1) Suy tim mạn tiến triển xấu hoặc mất bù cấp: bệnh cảnh diễn tiến nặng của suy tim mạn đang điều trị và bằng chứng sung huyết hệ thống và phổi (2) Phù phổi: bệnh cảnh nguy ngập hô hấp, thở nhanh, khó thở phải ngồi với ran phổi Độ bão hòa oxy máu động mạch < 90% trước khi điều trị oxy (3) Suy tim do tăng huyết áp: dấu hiệu và triệu chứng suy tim kết hợp huyết

áp cao và chức năng tâm thu thất trái thường bảo tồn với X-quang ngực tương thích với phù phổi cấp mà không có dấu hiệu sung huyết hệ thống

: bằng chứng của giảm tưới máu mô do suy tim sau khi đã tối ưu tiền tải, và đặc trưng giảm huyết áp tâm thu <90mmHg (huyết áp trung bình <30mmHg) và lượng nước tiểu <0,5 ml/kg/h

(5) Suy tim phải: đặc trưng bởi hội chứng cung lượng tim thấp mà không có sung huyết phổi kèm tăng áp lực tĩnh mạch cảnh với có hay không dấu hiệu gan to và áp lực đổ đầy thất trái thấp

(6) Suy tim và hội chứng vành cấp: có triệu chứng và dấu hiệu suy tim cấp với bằng chứng hình ảnh và xét nghiệm của hội chứng vành cấp

1.2.3 Tiên lƣợng trong suy tim cấp

1.2.3.2 Quá trình sau xuất viện

Tử vong và tái nhập viện ở bệnh nhân suy tim sau xuất viện ở mức cao, khoảng 15% và 30% trong vòng 60 đến 90 ngày Dữ liệu gần đây sử dụng mẫu nghiên cứu từ trung tâm y tế Mỹ cho thấy tỷ lệ tái nhập viện ở người lớn tuổi còn đáng kinh ngạc hơn, 27% trong vòng 30 ngày Khoảng 30% bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm đột tử trong vòng vài tháng sau xuất viện, và 40% chết vì suy tim tiến triển mặc dù đã được điều trị dựa theo chứng cứ [18]

1.2.3.3 Những yếu tố tiên lƣợng chuyên biệt khác

* Huyết áp

Trong phân tích chi tiết của Fonarow GC và CS [65], huyết áp tâm thu lúc nhập viện có mối tương quan với tỷ lệ tử vong, dọc theo phổ của huyết áp và không có bằng chứng tăng nguy cơ tử vong khi mức huyết áp rất cao (> 180 mmHg)

* Chức năng thận

Là một yếu tố tiên lượng quan trong ở bệnh nhân nhập viện Chức năng thận có mối tương quan với tỷ lệ tử vong và tái nhập viện trong quá trình nằm viện Suy thận tiến triển diễn ra sớm sau khi xuất viện, tỷ lệ khoảng 15 – 20%, cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng của tái nhập viện và tử vong [56]

sau điều trị là như nhau, nhưng nhóm bệnh nhân hạ natri máu có nguy cơ tử vong và tái nhập viện cao hơn

* Cân nặng

Là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tỷ lệ nhập viện ở bệnh nhân suy tim Phần lớn bệnh nhân suy tim cấp có cân nặng giảm đáng kể trong lúc nằm viện Nhưng sau xuất viện cân nặng lại tăng lên Dường như sự tăng cân sau xuất viện, dù sớm hay muộn, là một yếu tố dự báo độc lập của kết cục tái nhập viện nhưng không kèm kết cục tử vong

* Khoảng QRS trên điện tâm đồ

Khoảng 30 - 40% bệnh nhân hội chứng suy tim cấp giảm phân suất tống máu có QRS kéo dài, được định nghĩa là > 120ms QRS dài là một dấu hiệu rối loạn đồng bộ thất trái, đồng thời là yếu tố dự báo độc lập làm tăng tử vong và biến chứng sau xuất viện, mặc dù đã điều trị tối ưu ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể

* Bệnh mạch vành

Bệnh nhân có bệnh mạch vành đi kèm sẽ có tiên lượng xấu hơn Biết được mức độ lan rộng và độ nặng của bệnh mạch vành, vùng cơ tim thiếu máu bị choáng hay ngủ đông….sẽ ảnh hưởng đến khởi đầu điều trị và trong suốt quá trình nằm viện

* Rối loạn nhịp tim

Trong 949 bệnh nhân trong nghiên cứu của Fonarow [65], khoảng 6% xuất hiện rối loạn nhịp mới kéo dài Trong số này, 50% là rung hoặc cuồng nhĩ, còn lại là loạn nhịp thất Tỷ lệ tử vong lúc nằm viện là 26% ở nhóm có loạn nhịp Tương tự, tử vong hoặc tái nhập viện sau 60 ngày là 35% ở nhóm có loạn nhịp

và 8,2% ở nhóm bệnh nhân còn lại

* Tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị

Dữ liệu từ các nghiên cứu sổ bộ và thử nghiệm lâm sàng thấy rằng sử dụng lợi tiểu liều cao và các thuốc tăng co bóp có tính giãn mạch như milrinone,

levosdimedan và dobutamin; mặc dù trong thời gian ngắn, nhưng có liên quan đến tăng tử vong sau xuất viện Điều này xảy ra đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh mạch vành, nhóm đối tượng mà những loại thuốc này làm giảm đáng kể huyết

áp

1.3 TỔNG QUAN KHÓ THỞ TRONG BỆNH LÝ VIÊM PHỔI

Khó thở cấp trên BN viêm phổi là một trong những triệu chứng thường gặp tại khoa cấp cứu [57] Tỷ lệ khó thở trong bệnh lý viêm phổi theo các nghiên cứu có sự khác nhau (bảng 1.3)

Bảng 1.3 Tỷ lệ khó thở trên BN viêm phổi Nghiên cứu

của

Watanakunakorn [192]

Schaberg [166]

Melbye [123]

1.3.1 Cơ chế khó thở trong viêm phổi

Trong bệnh lý viêm phổi, các phế bào có thể bị tổn thương, dẫn đến hoại tử nhu mô, và kết quả là tế bào nhu mô phổi mất khả năng hoạt động hoặc bị tràn ngập chất dịch

Khó thở, thở nông và nhanh do tổ chức phổi bị viêm, tăng tiết dịch trong phế bào gây tăng hưng phấn các cảm thụ phế bào ức chế làm thì thở vào sớm

bị ức chế đồng thời diện hô hấp và khuếch tán khí cũng giảm Hậu quả là thông khí phế bào giảm, dung tích sống cũng giảm gây tình trạng thiếu oxy

Máu qua vùng phổi bị viêm không được bão hòa đầy đủ oxy nên độ bão hòa oxy của máu giảm rõ rệt (có khi chỉ còn 70%) Thành phế nang bị phù nề dày nên càng ảnh hưởng đến khả năng khuếch tán của phổi

Do các khu vực làm tăng thông khí bù đắp nên thường không có tăng nồng

độ khí carbonic trong máu Thiếu oxy, xanh tím và ưu thán rõ chỉ gặp ở các

trường hợp có kèm viêm phế quản (phế quản - phế viêm) các phế quản nhỏ bị viêm, phù nề, bịt kín các dịch nhày hoặc co thắt các phế quản nhỏ

1.3.2 Chẩn đoán xác định viêm phổi [19]

Thông thường, bệnh nhân viêm phổi nhập viện có tương đối đầy đủ các triệu chứng hô hấp như ho, khạc đàm và khó thở, kèm sốt và các triệu chứng khác Ho là biểu hiện thường gặp nhất lên đến 80% trường hợp, nhưng lại ít gặp ở bệnh nhân lớn tuổi, mắc bệnh đi kèm nặng, hoặc sống trong nhà dưỡng lão Bệnh nhân lớn tuổi thường ít có biểu hiện triệu chứng hô hấp hơn so với người trẻ Sự thiếu vắng triệu chứng hô hấp quan trọng và một tình trạng không sốt là những yếu tố tiên lượng tử vong cao, điều này có thể được lý giải

là do đáp ứng miễn dịch suy yếu Đôi khi sự thiếu vắng các triệu chứng hô hấp giúp tăng cao sự chú ý đến tình trạng bệnh Đau ngực kiểu màng phổi cũng thường gặp Ở bệnh nhân lớn tuổi, biểu hiện viêm phổi có thể là các triệu chứng khác không phải hô hấp như lo lắng, suy kiệt, suy nhược, đang mắc bệnh nặng đi kèm (như suy tim sung huyết)

Những triệu chứng thực thể của viêm phổi bao gồm thở nhanh, nghe có ran bệnh lý, các dấu hiệu của hội chứng đông đặc (gõ đục, âm thở phế quản, và tiếng be be) Bệnh nhân cũng nên được thăm khám nhằm phát hiện dấu hiệu của tràn dịch màng phổi Ngoài ra, các dấu hiệu ngoài phổi biểu hiện tại các cơ quan bị nhiễm trùng do vi khuẩn theo đường máu đến (như viêm khớp, viêm nội tâm mạc, viêm màng ngoài não) Phát hiện các dấu hiệu nghi ngờ do nhiễm

trùng không điển hình (chẳng hạn, M pneumoniae hoặc C pneumoniae) như

viêm màng nhĩ bóng nước, đỏ da, viêm màng ngoài tim, viêm gan, thiếu máu tán huyết, và viêm não màng não Một trong những phần quan trọng nhất trong khám lâm sàng ở những bệnh nhân nghi ngờ viêm phổi là đo tần số thở Ở người lớn tuổi, tần số thở tăng là dấu hiệu đầu tiên của viêm phổi, kế đến là các triệu chứng lâm sàng khác xảy ra 1 đến 2 ngày sau Mặc dù dấu hiệu này không đặc hiệu, nó không xuất hiện ở bệnh nhân không nhiễm trùng đường hô

hấp, nhưng nó là một chỉ định rất nhạy ở những trường hợp nhiễm trùng đường

hô hấp Thở nhanh là biểu hiện thường gặp nhất ở bệnh nhân lớn tuổi bị viêm phổi (chiếm hơn 60% trường hợp), và thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi hơn bệnh nhân trẻ bị viêm phổi Đo tần số thở không chỉ có giá trị trong chẩn đoán

mà còn có ý nghĩa về mặt tiên lượng Trong đánh giá bệnh nhân viêm phổi, tần

số thở tăng trên 30 lần/phút là một trong vài yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ

tử vong

1.3.3 Các yếu tố tiên lƣợng trên BN viêm phổi

Cách tính điểm theo tiêu chuẩn của tác giả Fine [62] là dựa trên các đặc điểm về dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng Từ đó, tính điểm cụ thể cho từng bệnh nhân Kế tiếp là phân nhóm nguy cơ cho từng bệnh nhân dựa trên tổng số điểm Có tổng cộng 3 mức độ nguy cơ (thấp, trung bình và cao) và 5 nhóm nguy cơ (nhóm I, II, III, IV, và V) Tùy theo từng mức độ và phân nhóm nguy cơ mà bệnh nhân được quyết định nhập viện điều trị hoặc điều trị ngoại trú Đồng thời qua từng phân nhóm cụ thể có thể tiên đoán tỷ lệ tử vong trong

30 ngày đầu tiên

Bệnh nhân thuộc nguy cơ thấp (nhóm I) dựa trên bệnh sử và khám lâm sàng

và không ở nhà dưỡng lão là bệnh nhân ≤ 50 tuổi và không mắc bệnh đi kèm hoặc không có các dấu hiệu thực thể được liệt kê trong bảng 1.4 dưới đây:

Bảng 1.4 Bảng điểm các yếu tố nguy cơ viêm phổi [62]

Đặc điểm bệnh nhân Điểm qui định

Các yếu tố cơ địa

Đang mắc bệnh đi kèm

Suy tim sung huyết + 10

Dấu hiệu lâm sàng lúc khám đầu tiên

Trạng thái tâm thần thay đổi +20

* Lưu ý: Cách đánh giá các bệnh đi kèm:

Bệnh ung thư: bất kỳ ung thư nào, ngoại trừ ung thư tế bào vẩy hay ung thư tế bào đáy của da, hiện tại hay trong vòng một năm

Bệnh gan: xơ gan trên lâm sàng hay chẩn đoán mô học; viêm gan mạn thể hoạt động

Suy tim sung huyết: xác định bằng bệnh sử, khám thực thể và các dấu hiệu trên X-quang lồng ngực, siêu âm tim

Bệnh mạch máu não: chẩn đoán lâm sàng đột quỵ hay cơn thoáng thiếu máu não; hoặc đột quỵ chứng minh bằng hình ảnh học

Bệnh thận: Bệnh thận mạn hay creatinin bất thường

Theo Hội lồng ngực Anh (BTS) cho rằng chỉ cần bệnh nhân viêm phổi có tối thiểu 2 trong số 4 tiêu chuẩn sau là nguy cơ tử vong tăng gấp 9 – 12 lần:

(1) Tần số thở > 30 lần/phút

(2) Huyết áp tâm trương < 60 mm Hg

(3) Ure máu > 19,6 mg/dl

(4) Lo lắng, bứt rứt

1.3.4 Các yếu tố nguy cơ mới trên BN viêm phổi

Gần đây nhiều tác giả bắt đầu đề cập đến các bệnh lý đi kèm khi bệnh nhân

bị viêm phổi Ngoài những yếu tố tiên lượng như tuổi, triệu chứng khó thở, hay

ho khạc đàm , thì những bệnh lý đồng mắc như bệnh tim, ung thư, hay suy thận làm tăng khả năng tái nhập viện cũng như tử vong trên những đối tượng này Hơn nữa, các tác giả còn phân loại thành 2 nhóm nguy cơ chính: nguy cơ viêm phổi (bệnh phổi mạn, hút thuốc lá ) và nguy cơ làm tăng tỷ lệ tử vong (bệnh tim mạch, suy thận, gan ) Trong đó, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là yếu tố nguy cơ viêm phổi cao nhất

Nghiên cứu của tác giả Alberto [16] khảo sát trên 1117 bệnh nhân chỉ ra một số yếu tố làm tăng tỷ lệ tỷ nhập viện trên bệnh nhân viêm phổi như tuổi >

65, các bệnh lý đồng mắc theo chỉ số Charlson được thể hiện ở biểu đồ 1.1 Bệnh đồng mắc

 Nhồi máu cơ tim (1 điểm)

 Suy tim sung huyết (1 điểm)

 Bệnh mạch máu ngoại vi (1 điểm)

 Bệnh mạch não (1 điểm)

 Tâm thần phân liệt (1 điểm)

 Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (1 điểm)

Bệnh mô liên kết:

 Bệnh loét ống tiêu hóa (1 điểm)

 Đái tháo đường (1 điểm)

 Đái tháo đường giai đoạn cuối có biến chứng tạng (2 điểm)

 Suy thận mạn trung bình tới nặng (2 điểm)

 Liệt nửa người (2 điểm)

 Bệnh bạch cầu (2 điểm)

 Lymphoma ác tính (2 điểm)

 Ung thư tạng đặc (2 điểm)

 Ung thư tạng đặc di căn (6 điểm)

 Bệnh gan (1 điểm)

 Bệnh gan trung bình tới nặng (3 điểm)

 Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (6 điểm)

Biểu đồ trên cho thấy những đối tượng viêm phổi nhập viện có từ hai yếu tố nguy cơ trở lên, sẽ có nguy cơ tử vong cao hơn nhóm còn lại sau 30 ngày nhập viện

1.4 TỔN THƯƠNG CƠ TIM TRONG NHIỄM TRÙNG

1.4.1 Rối loạn chức năng tim

* Rối loạn chức năng thất trái

Ức chế cơ tim ở BN viêm phổi nặng có biến chứng, lần đầu tiên được mô tả

là giãn cả hai tâm thất kết hợp với giảm chức năng tống máu của thất trái, biểu hiện thoáng qua và có thể hồi phục với sự trở lại dần của thể tích thất và phân suất tống máu bình thường vào ngày thứ 7-10 sau khi khởi phát nhiễm khuẩn huyết ở những BN sống Giãn thất trái cấp tính có thể gặp ở BN sốc nhiễm khuẩn, đặc biệt khi tim không có khả năng thích nghi với sự giãn tâm thất trái

là một yếu tố tiên lượng xấu Chức năng tâm trương suy giảm thoáng qua và có thể hồi phục được, đơn thuần hoặc kết hợp với rối loạn chức năng tâm thu, có hoặc không kèm theo với giãn tâm thất, tỷ lệ gặp từ 20 đến 60% BN viêm phổi nặng [40], [84]

* Rối loạn chức năng thất phải

Sử dụng phương pháp chụp mạch phóng xạ, Parker [145] thấy có sự thay đổi chức năng thất trái và thất phải với giảm phân suất tống máu và tăng thể tích cuối tâm trương Khoảng 30% BN viêm phổi nặng có rối loạn chức năng thất phải do yếu tố ức chế cơ tim nội sinh và tăng sức cản mạch phổi [40], [91]

1.4.2 Cơ chế rối loạn chức năng tim trong nhiễm khuẩn

* Cơ chế ngoài cơ tim

• Vai trò của lưu lượng máu mạch vành

Thiếu máu mạch vành đã được chứng minh không phải là yếu tố chính gây rối loạn chức năng tim do nhiễm khuẩn Lưu lượng máu mạch vành vẫn được đảm bảo trong tình trạng này Tuy nhiên, nếu như huyết áp tâm trương quá

thấp do giảm trương lực mạch, hiện tượng thiếu máu cơ tim có thể xảy ra vì huyết áp tâm trương quyết định tưới máu mạch vành [40]

• Vai trò của yếu tố ức chế cơ tim

Từ những năm 1970, Parrilo và CS [146] đưa ra khái niệm về yếu tố ức chế

cơ tim ở BN nhiễm khuẩn Thí nghiệm sử dụng huyết thanh được lấy từ BN này có khả năng làm giảm sức căng và khả năng co của tế bào cơ tim, trái lại huyết thanh lấy từ BN không bị nhiễm khuẩn có thể hồi phục lại lực co cơ tim Quan trọng là hiện tượng đó không kéo dài đến giai đoạn hồi phục Các cytokine như IL-1 và TNFα được cho là những yếu tố ức chế cơ tim Tuy nhiên các cytokine này chỉ có thể gây ức chế cơ tim trong giai đoạn đầu của

NK, vì nồng độ IL-1 và TNFα trong huyết thanh trở về giá trị bình thường 48 giờ sau khi khởi phát nhiễm khuẩn hoặc sốc nhiễm khuẩn Nghiên cứu trong ống nghiệm lấy tế bào cơ tim từ động vật gây sốc nhiễm khuẩn bằng nội độc

tố, thấy yếu tố ức chế co cơ cũng giống như đo trong cơ thể mặc dù không tiếp xúc trực tiếp với huyết tương Điều đó chứng minh rằng cơ chế tại cơ tim có vai trò gây rối loạn chức năng tim do sốc nhiễm khuẩn dù có hay không sự hiện diện của chất ức chế cơ tim trong hệ thống tuần hoàn [97], [146]

• Nội độc tố

Nội độc tố hình thành do sự ly giải vi khuẩn Gram âm Sau tiêm nội độc tố cho những người tình nguyện ba giờ, xuất hiện tình trạng rối loạn huyết động điển hình của sốc nhiễm khuẩn: tăng nhịp tim, tăng chỉ số tim và giảm sức cản mạch hệ thống Điều trị bằng bù dịch, có biểu hiện giảm EF và chức năng thất trái Ở những BN sốc nhiễm khuẩn có sự hiện diện của Toll-like receptor-4 trên các đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính gây ra rối loạn chức năng

cơ tim thông qua con đường giải phóng TNF-α [97], [177]

• Nitric oxide (NO)

NO có thể được coi là "con dao hai lưỡi" vì nó có cả tác dụng có lợi và bất lợi với chức năng tim NO được sản xuất từ tất cả các loại tế bào cơ tim và có

nhiều tác dụng sinh lý trong điều hòa hệ tim mạch Chức năng tim được điều chỉnh thông qua cả hai hiệu ứng mạch máu phụ thuộc và độc lập NO còn có tác dụng trực tiếp trên co bóp tim, dưới sự điều hòa của của trương lực mạch vành và thrombogenicity Enzyme nitric oxide synthases (NOS) tham gia vào quá trình tổng hợp NO Họ enzyme này chuyển arginine thành citrulline và NO trong phản ứng có sự tham gia của NADPH và oxy NOS tồn tại dưới 3 dạng khác nhau: NOS1 neuron (NOS1), NOS2 cảm ứng (NOS2) và NOS3 nội mô (NOS3) Ở BN nhiễm khuẩn, NOS2 nhanh chóng được tạo ra tại tế bào cơ tim khi tiếp xúc với các cytokine tiền viêm, dẫn đến tăng NO cấp Ở nồng độ thấp

NO có thể làm tăng chức năng thất trái, nhưng tăng quá mức NOS2 và tổng hợp quá mức NO sẽ làm giảm chức năng co bóp cơ tim Những tác dụng phụ của NO trên chức năng cơ tim có thể thứ phát do peroxynitrite là chất được tạo ra từ phản ứng khuếch tán- kiểm soát giữa NO và các gốc tự do, anion superoxide Khi peroxynitrite tương tác với chất béo, ADN, protein sẽ gây độc với tế bào Nồng độ cao của NO cũng gây ra hiện tượng các tế bào cơ tim chết theo chương trình [40]

* Cơ chế tại tim

• Vai trò của sự giảm đáp ứng thụ thể β1 adrenergic

Theo con đường sinh lý β1-receptor làm tổng hợp AMP vòng từ adenylate cyclase AMP vòng kích thích những tín hiệu dẫn truyền trong tế bào, làm giải phóng Ca++ từ những lưới cơ vào trong cytosol và cuối cùng làm co tế bào cơ tim Trong quá trình nhiễm khuẩn, sự giảm số lượng β1-receptor và hoạt tính của adenylate cyclase Ở những BN nhiễm khuẩn, Silveman [97] thấy dobutamin không làm tăng cung lượng tim và isoprotenerol không làm tăng AMP vòng, nhưng trái lại những tác dụng đó không quan sát thấy ở những BN nhiễm khuẩn huyết không có sốc Những sự thay đổi đó dường như xảy ra trong cả quá trình sốc Sự tăng hiệu quả tác dụng inotrop lên β1 xuất hiện trong vòng 12 giờ đầu tiên, có lẽ là kết quả của β1-receptor ngoại lai tại bề mặt tế

bào cơ tim Sau 36 giờ đầu, tác dụng inotrop đã thay đổi, có thể là do β1-

receptor nội sinh

• Vai trò của sự giảm nhạy cảm của sợi cơ tim với canxi

Sự co cơ tim cần ion canxi kết hợp với phức hợp troponin, đặc biệt là troponin C Sự tương tác giữa ion canxi với troponin C, dẫn đến sự thay đổi cấu tạo của troponin I, sẽ giải phóng ra actin, cho phép tạo thành cầu nối actin

và myosin và cuối cùng là co bóp cơ tim Taverner [178] thấy sự nhạy cảm với canxi của sợi cơ tim giảm trong quá trình sốc nhiễm khuẩn Sự phosphoryl hóa protein của troponin I, tại vị trí mà bình thường ion canxi gắn với với phức hợp troponin, gây giảm khả năng hoạt hóa co sợi cơ tim của canxi

• Vai trò của sự chết theo chương trình

Sự chết theo chương trình không chỉ do NO và peroxynitric gây độc tế tào trực tiếp mà còn do cytokine hoạt hóa caspaces Ức chế caspases có thể phòng ngừa hoàn toàn rối loạn chức năng cơ tim do nội độc tố ở vật thí nghiệm Suy chức năng cơ tim do caspases có thể giải thích bằng sự phá hủy cả sợi cơ tim

và mất điều hòa cân bằng nội môi canxi Tuy nhiên, rối loạn chức năng tim trong nhiễm khuẩn có thể hồi phục được, nên quá trình chết theo chương trình chỉ đóng một vai trò nhỏ [40]

1.5 TỔNG QUAN VỀ ANP VÀ MR-proANP

1.5.1 Lịch sử phát triển

Năm 1981 Bold và cộng sự (CS) [30] đã phát hiện ra ANP, và mô tả tim như là một cơ quan nội tiết ANP là viết tắt của A-type natriuretic peptide (peptide lợi niệu type A) Sau đó, có nhiều nghiên cứu về loại peptide này và đưa đến nhận định chung là ANP có vai trò quan trọng trong duy trì tuần hoàn trong cơ thể

1.5.2 Cấu trúc sinh hóa và sinh học phân tử các natriuretic peptide (NP)

NP có 3 dạng peptide là ANP, BNP, CNP

Dạng tiền chất của mỗi chất được mã hóa bằng mỗi hệ gen khác nhau nhưng sự phân bố và điều hòa tại tổ chức của chúng thì giống nhau

ANP và BNP có nguồn gốc từ tim, còn CNP có nguồn gốc từ tế bào nội mô

Hình 1.1 Các loại NP

“Nguồn: Ruskoaho H (1992), Pharmacol Rev” [161]

CNP có 2 phân tử 22 và 53 aa đã được phân lập Phân tử có 22 aa hiện diện nhiều trong hệ thần kinh trung ương, tiền yên, thận, tế bào nội mạc và huyết tương CNP có nồng độ rất thấp trong máu, có tác dụng giãn mạch BNP gồm

32 aa được tách ra từ proBNP (108 aa) được phóng thích từ tâm thất khi buồng tim này giãn ra

Pro-ANP là một polypeptide vòng gồm 126 aa được tổng hợp và bài tiết chủ yếu ở tâm nhĩ Nó được dự trữ trong các hạt của tâm nhĩ dưới dạng đầu C tận của 126 aa prohormone (C-terminnal proANP) [85] ANP có tác dụng lợi tiểu và giãn mạch

Hình 1.2 MR-proANP

“Nguồn: Vlasuk G, (1986), Biochem Biophys Res Commu” [185]

ANP, cấu tạo gồm 28 aa, nhanh chóng bị đào thải ra khỏi vòng tuần hoàn bằng cách gắn với các receptor thanh thải [134] và bị thủy phân [188] bởi endopeptidase Nồng độ ANP huyết thanh rất thay đổi, trong khi đó MR- proANP ít biến đổi và có thời gian bán hủy dài hơn trong tuần hoàn, do đó

MR-proANP

MR-proANP là một dấu ấn tăng tải của tim tốt hơn ANP MR-proANP là một đoạn polypeptide nằm ở khoảng giữa của phân tử NT- proANP Đoạn này có khoảng 38 aa (hình 1.2) Trước đây, trong các phòng xét nghiệm chỉ định lượng được NT-proANP, nhưng với sự phát triển của kỹ thuật, người ta đã xác định được MR-proANP trong máu từ đó giúp ích cho lâm sàng nhiều hơn trong chẩn đoán, điều trị cũng như tiên lượng trên BN suy tim

ANP lưu thông trong huyết tương và nồng độ của chúng gia tăng ở BN có tăng thể tích trong lòng mạch đặc biệt nhất trên BN suy tim sung huyết Một số

ít ANP bởi mô thất ở người trưởng thành, ngoài ra còn thấy trong tâm thất của phôi thai, nhũ nhi và tâm thất phì đại [53] Trong điều kiện sinh lý, nồng độ ANP tăng khi ở tư thế đứng, vận động thể lực hoặc ăn nhiều muối

1.5.3 Cơ chế điều hòa và phóng thích ANP, MR-proANP

Ở BN suy tim, nồng độ ANP, MR-proANP tăng cao trong máu, bởi vì gia tăng sức căng thành cơ tim làm hoạt hoá các hormone của hệ tim mạch [162] Lang

và CS [100] lần đầu tiên chỉ ra rằng tăng sức căng thành làm phóng thích nhiều ANP từ tâm nhĩ (theo cơ chế hình 1.3)

Cũng giống như trong tâm nhĩ, việc phóng thích ANP từ tâm thất cũng có

cơ chế tương tự [95], [160] Hơn nữa, trên BN suy tim lượng norepinephrine, angiotensin II, endothelin-1 và cytokin tăng cao, không những làm tăng stress huyết động học lên thành thất mà còn kích thích trực tiếp việc tổng hợp và giải phóng proANP từ tế bào cơ tim [137], [162] Tâm thất là nguồn nơi tạo ra ANP, proANP chủ yếu khi bị suy tim và phì đại thất trái Trong một nghiên cứu tăng huyết áp nguyên phát ở chuột bạch, người ta nhận thấy rằng khoảng 28% tổng lượng ANP được tiết ra dòng máu có nguồn gốc từ tâm thất Ở người, trong trường hợp bệnh cơ tim giãn nở, nồng độ ANP được tạo ra từ tâm thất của tim Mặc dù lượng ANP ở nhĩ cao hơn, nhưng khi có suy tim xảy ra thì thất trở thành nguồn cung cấp chính Như vậy, gia tăng nồng độ ANP, proANP trong máu trên những người có suy chức năng cơ tim là do tăng tổng

“Nguồn: Lang RE, (1985), Nature” [100]

Do được dự trữ sẵn trong tâm nhĩ nên ANP có thể bài tiết ra tuần hoàn một cách nhanh chóng khi có kích thích [108] Ở người, khi truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý [99] và làm thay đổi tư thế [160] sẽ làm tăng lượng ANP, proANP trong máu Có vài nghiên cứu kết luận rằng ANP là hormone đáp ứng với tình trạng cấp tính còn proANP thì đáp ứng kéo dài do thời gian bán huỷ của proANP dài hơn

Ngoài sức căng thành, còn có một vài yếu tố nội tiết, cận tiết và tự tiết khác cũng được hoạt hóa khi suy tim xảy ra làm thay đổi nồng độ hormone của tim [32], [108], [137], [160], [188]

Tăng tải áp lực và/hoặc áp lực

exon 1, sau đó trải qua quá trình ly giải protein, tạo thành một peptide có tên gọi là LANH (long-acting natriuretic hormone) Exon 3 mã hóa cho tyrosine tận cùng (126 aa của proANP) ở người, và 3 aa (trytophan-argine-arginine) ở loài gặm nhấm, cừu và chuột [134], [138], [170] Exon 2 mã hóa cho toàn bộ phần proANP còn lại

Hình 1.4 Sự tổng hợp proANP

“Nguồn: Bruneau BG, (1997), Am J Physiol” [37]

1.5.5 Biểu hiện gen proANP ở mô chuyên biệt

Bản sao ARN thông tin proANP trong tế bào cơ tim ở tâm nhĩ được polyadenyl hóa có chiều dài xấp xĩ 1050 đến 1150 nucleotide [37] Trong cơ thể người khỏe mạnh, cơ nhĩ là nơi chính tổng hợp proANP nhưng cũng có thể

ở vài cơ quan khác nữa [154] Biểu hiện gen proANP ở nhĩ cao gấp 30 đến 50 lần so với những mô khác [37], như thận, đường tiêu hóa, phổi, động mạch chủ, hệ thần kinh trung ương, thùy yên trước và vùng dưới đồi [154] Vị trí bắt đầu chuyển mã (đầu tận 5’), được xác định bởi enzym nuclease S1 và phân tích

mở rộng đoạn mồi, tạo bản đồ xấp xĩ 20 đến 25 cặp base (base pair: bp) ngược

Chuyển mã: trong nhân

Đoạn peptide tín hiệu

Hệ lưới nội bào tương

Cơ tâm nhĩ Trong hoặc

ngoài cơ tim

dòng từ chuỗi gen TATAAAA Đầu tận 5’ này được nghĩ là chỉ huy vị trí khởi đầu chuyển mã bằng enzym ARN polymerase II [27] Một vị trí mở đầu nhỏ thứ hai nằm ở vị trí xuôi dòng xa hơn xấp xỉ 80 bp Vị trí này nằm trên vùng xuôi dòng 30 bp từ vùng giàu AT có thể giúp vùng chức năng hoạt hóa nguyên thủy trong việc mở đầu sự chuyển mã sau Một vài bản sao trung gian với đầu tận 5’ giữa hai vị trí bắt đầu đã được xác định [81], nhưng vẫn còn chưa rõ chúng có đại diện cho tiến trình chuyển mã từ vùng hoạt hóa ngược dòng hoặc chuyển mã bắt đầu từ vùng cấu trúc hoạt hóa sâu bên trong hay không

Đầu tận 3’ của bản sao proANP trong ARN polyadenylate từ tâm nhĩ cũng được lập bản đồ bằng việc phân tích enzym nuclease S1 Hai bộ đôi tận đã được xác định, mỗi một bộ nằm ở vị trí 10 bp xuôi dòng từ chuỗi AATAAA [153]

1.5.6 Sản phẩm của gen proANP

Gen proANP mã hóa tổng hợp tiền hormone có 126 aa [30], bao gồm nhiều đoạn peptide [183] Những peptide này được đánh số bằng chuỗi aa bắt đầu tại đầu N tận của proANP, bao gồm 30 aa đầu tiên (hormone thải natri tác dụng kéo dài, long-acting natriuretic hormone), aa 31-67 (proANP 31-67, giãn mạch), aa 79-98 (proANP 79-98, thải kali), và aa 99-126 (ANP, tương ứng với hormone lợi niệu thải natri tâm nhĩ) Bốn loại hormone này lưu thông trong máu dưới dạng bốn peptide riêng biệt sau khi bị ly giải protein [81], [195] Thụ thể của ANP là NPRA (natriuretic peptide receptor-A) Thụ thể này điều hòa tác dụng sinh học của ANP có chứa guanylate cyclase (GC) và protein kinase [185], nên còn có tên gọi khác là GC-A NPR-A có 441 aa ngoại bào gắn với ANP sẽ hoạt hóa phần GC trong tế bào Protein kinase trong thụ thể này có tác dụng ức chế GC cho đến khi thụ thể được hoạt hóa bởi ANP [185] Phần thụ thể gắn với màng tế bào có 21 aa

Thụ thể thanh thải NP (natriuretic peptide-clearance receptor: NPR-C) liên quan đến sự thanh thải các peptide Gen tổng hợp NPR-C nằm trên nhiễm sắc thể 5p14-p13 chứa 8 exon và 7 intron [155]

1.5.7 Điều hòa gen proANP

1.5.7.1 Sự giãn

Sự giãn cơ học hoặc tăng sức căn thành tâm nhĩ là yếu tố hoạt hóa biểu hiện gen và/hoặc tiết ANP [53] Sự kích thích sinh lý này chủ yếu kiểm soát thể tích máu khi có sự gia tăng áp suất trong tâm nhĩ Một nghiên cứu chỉ ra rằng, khi

áp suất tâm nhĩ tăng 4-6 mmHg sẽ làm tăng loại hormone này [53]

1.5.7.4 Mineralocorticoid

Khi cho mineralocoticoid cho động vật sẽ tạo ra giữ muối nước thoáng qua Mặc dù vẫn tiếp tục cho loại corticoid này nữa, nhưng trong cơ thể đã cân bằng được ion natri trong vài ngày, gọi là hiện tượng thoát mineralocorticoid Sau khi thoát từ mineralocrticoid tạo ra giữ natri, nồng độ ARN proANP huyết thanh trở về mức cơ bản và nồng độ ARN proANP vẫn còn tăng nhẹ ở tâm nhĩ [26]

1.5.8 Biểu hiện gen proANP trong một số bệnh

1.5.8.1 Bệnh mạch máu não – tăng huyết áp

Gần đây có một nghiên cứu về gen [157] trên 22071 BN không có tiền sử bị đột quỵ từ năm 1982 đến 1999 ADN được ly trích từ tế bào bạch cầu máu ngoại biên trên những đối tượng diễn tiến đột quỵ sau đó phát hiện rằng có sự thay đổi ở exon 1 của gen proANP làm tăng nguy cơ đột quỵ gấp 2 lần Sự thay đổi này là do chuyển đổi vị trí valine – methionine trong quá trình tổng hợp ANP, ví dụ như ANP tác dụng kéo dài [185] Trong 16 aa của loại ANP này được mã hóa bởi exon 1 chỉ có 1 valine, ở vị trí số 7 [185]

1.5.8.2 Suy tim sung huyết

Trong suy tim sung huyết, có sự điều chỉnh lên biểu hiện gen proANP [154] Gia tăng biểu hiện gen không chỉ ở tâm nhĩ mà còn có ở cả tâm thất

1.5.9 Ý NGHĨA LÂM SÀNG CỦA MR-proANP

1.5.9.1 MR-proANP là một xét nghiệm cho chẩn đoán suy tim [113], [156]

Trong suy tim, nồng độ MR-proANP trong máu tỷ lệ với mức độ nặng của bệnh và tăng nhiều lần so với người không bị suy tim

Nhiều nghiên cứu sử dụng các xét nghiệm và đề xuất các điểm cắt khác nhau, đã báo cáo độ nhạy từ 80% đến 97 % và độ đặc hiệu từ 66% đến 90% Cho đến nay, người ta cũng chưa thống nhất giá trị nồng độ MR-proANP trong chẩn đoán suy tim Giá trị chẩn đoán của MR-proANP được tác giả Maisel Alan và CS [113] khảo sát kỹ qua nghiên cứu trên 1461 BN nhập viện vì khó thở Nghiên cứu này được thiết kế kiểu quan sát cắt dọc, ngẫu nhiên, mù đôi, của 15 trung tâm trên toàn thế giới từ tháng 3/2007 đến tháng 2/2008, nhận thấy MR-proANP ở mức 120 pmol/l có giá trị trong chẩn đoán phân biệt nguyên nhân khó thở do suy tim cấp với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 97% và 60%

Gần đây, vào năm 2012, xét nghiệm MR-proANP được hiệp hội tim mạch châu Âu (ESC) đưa vào trong chẩn đoán suy tim [59] theo sơ đồ 1.1

Xét nghiệm BNP/NT- proBNP/MR-proANP

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ chẩn đoán suy tim [59]

Trong tình huống cấp cứu, MR-proANP có thể được dùng đến (điểm cắt

120 pmol/L, <120 pmol/L=không phải suy tim) BNP=B-type natriuretic peptide; ECG=electrocardiogram (điện tâm đồ); MR-proANP=mid-regional pro atrial natriuretic peptide; NT-proBNP=N-terminal pro B-type natriuretic peptide