BS tri dieu tri chong huyet khoi trong benh ly tim mach (2013) compatibility mode

Huyết khối fibrin hình thành thứ phát trên huyết khối tiểu cầu  Điều trị: chống tiểu cầu + chống đông 2 Huyết khối tĩnh mạch và trong buồng tim:  Xuất hiện trên nền ứ trệ tuần hoàn + t

Điều trị chống huyết khối trong các bệnh lý tim mạch

TS BS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Stable angina

Thrombosis

1 Adapted from Libby P Circulation 2001;104:365–372.

2 Drouet L Cerebrovasc Dis 2002;13(Suppl 1):1–6.

UA=unstable angina; MI=myocardial infarction;

ACS=acute coronary syndrome; TIA=transient ischemic attack

UA

MI

Ischemic stroke/TIA

Vascular death

ACS

Xơ vữa động mạch (atherosclerosis) và huyết khối xơ vữa (atherothrombosis)

Huyết khối tĩnh mạch và huyết khối trong buồng tim

Bộ ba Virchow (Virchow’s Triad)

Ứ trệ tuần hoàn :

- Bệnh van tim (hẹp van 2 lá)

- Rung nhĩ

- Huyết khối tĩnh mạch sâu

Cơ chế đông máu (tạo huyết khối fibrin)

Huyết khối động mạch # huyết khối tĩnh mạch

1) Huyết khối động mạch:

 Xuất hiện trên nền xơ vữa động mạch

 Cơ chế: Hoạt hóa tiểu cầu tại chỗ rạn vỡ mảng xơ vữa  tạo huyết khối tiểu cầu Huyết khối fibrin hình thành thứ phát trên huyết khối tiểu cầu

 Điều trị: chống tiểu cầu + chống đông

2) Huyết khối tĩnh mạch và trong buồng tim:

 Xuất hiện trên nền ứ trệ tuần hoàn + tăng đông

 Cơ chế: hoạt hóa đông máu  tạo huyết khối fibrin

 Điều trị: chống đông

Điều trị chống huyết khối

(antithrombotic therapy)

1) Điều trị chống tiểu cầu (antiplatelet therapy): aspirin,

clopidogrel, prasugrel, ticagrelor

2) Điều trị chống đông (anticoagulant therapy):

 Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin – UFH)

 Heparin trọng lượng phân tử thấp (low-molecular-weight

heparin – LMWH)

 Thuốc kháng vitamin K

 Thuốc ức chế trực tiếp thrombin (uống): dabigatran

 Thuốc ức chế trực tiếp Xa (uống): rivaroxaban apixaban

Heparin không phân đoạn

 Hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có TLPT khác nhau : 3.000 –30.000 Da, trung bình 15.000 Da)

 Đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và

các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú

 Năm 1916 McLean phát hiện heparin có hoạt tính chống đông

 Heparin KPĐ dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột của heo hoặc bò

 Hoạt tính heparin KPĐ được biểu thị bằng đơn vị quốc tế

Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ

Heparin thể hiện tác dụng

chống đông với sự tham gia

của một protein huyết tương

là antithrombin III (AT III)

Heparin đóng vai trò như một

trạm để AT III và thrombin

(hoặc yếu tố đông máu khác)

kết hợp với nhau  Yếu tố

đông máu bị bất hoạt hóa

Đường chung Đường nội sinh

Heparin KPĐ: Dược động học

 Dùng qua đường tiêm TM hoặc tiêm dưới da.

 Với cùng một liều bolus và cùng một liều duy trì trong

24 giờ, khi dùng đường tiêm dưới da tỉ lệ bệnh nhân được chống đông hữu hiệu chỉ bằng ½ so với khi dùng đường tiêm TM.

Heparin KPĐ: Dược động học (2)

Sau khi được tiêm vào cơ thể, một

phần heparin gắn vào đại thực bào,

tế bào nội mô và protein huyết tương

(ngoài AT III)  Cần dùng bolus để

bão hòa các vị trí gắn này.

Thời gian bán loại thải của heparin

tùy thuộc liều dùng

Heparin liều thấp được loại thải chủ

yếu trong đại thực bào và tế bào nội

mô (do khử polymer).

Heparin liều cao được thải thêm qua

đường thận (chậm hơn).

Heparin KPĐ: Các chế độ liều dùng

 Chế độ liều cao (full-dose): ngăn sự lan rộng của huyết khối đã hình thành Cần theo dõi xét nghiệm đông máu

- Điều trị huyết khối TM sâu, thuyên tắc ĐMP : Tiêm TM bolus

80 đơn vị/kg + truyền TM 18 đơn vị/kg/giờ

- Điều trị huyết khối tắc ĐMV (hội chứng mạch vành cấp) : Tiêm

TM 60-70 đơn vị/kg (tối đa 5000 đơn vị) + truyền TM 12-15

đơn vị/kg/24 giờ

 Chế độ liều thấp (low-dose): ngừa huyết khối Tiêm dưới da

200 đơn vị/kg/ngày (chia 2 lần) Không ảnh hưởng đến đông máu  không cần theo dõi bằng xét nghiệm đông máu

Heparin KPĐ: Theo dõi điều trị khi dùng liều cao

 Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin:

aPTT (activated partial thromboplastin time).

 Ứng với nồng độ trị liệu của heparin trong máu (0,3 – 0,7 đơn vị/ml), aPTT bệnh nhân thường gấp 1,5 – 2,5 lần aPTT chứng

 Kiểm tra aPTT 6 giờ sau khi tiêm bolus heparin và tùy theo kết quả aPTT điều chỉnh vận tốc truyền

 Trong quá trình điều trị kiểm tra định kỳ aPTT (mỗi 6 – 12

giờ)

Heparin KPĐ: Tác dụng phụ

 Loãng xương, rụng tóc lông: khi dùng heparin kéo dài (> 2 tháng).

 Chảy máu (từ màng nhày, từ vết thương, vết mổ, chỗ chích ca-tê-te, tiểu ra máu, xuất huyết não): thường do aPTT > 3 chứng

Xử trí chảy máu: ngưng heparin Nếu muốn hóa giải tác dụng heparin ngay: tiêm protamin (1 mg protamin cho 100 đơn vị heparin KPĐ)

 Giảm tiểu cầu nặng do cơ chế miễn dịch (HIT – heparin-induced

thrombocytopenia): Tiểu cầu < 50.000/mm 3 , xuất hiện 3–15 ngày sau khi bắt đầu heparin (sớm hơn nếu trước đây bệnh nhân có dùng

heparin).

Biểu hiện: tắc mạch (do huyết khối tiểu cầu) ± chảy máu.

Heparin KPĐ: Chống chỉ định

 Loét dạ dày tiến triển

Heparin trọng lượng phân tử thấp

Khử polymer heparin

KPĐ (bằng tác nhân

hóa học hoặc enzym)

Cơ chế tác dụng của heparin KPĐ và heparin TLPTT

Chỉ những chuỗi có ≥ 18 gốc

saccharide mới tạo phức hợp

được với thrombin

Heparin TLPT thấp: đơn vị hoạt tính

và theo dõi điều trị

 Hoạt tính của heparin TLPT thấp được biểu thị bằng đơn vị chống Xa

 Heparin TLPT thấp ít ảnh hưởng đến aPTT (Sự kéo dài aPTT phản ánh hoạt tính chống thrombin)

 Trong thực hành, liều heparin TLPT thấp được tính theo cân nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng) Khi dùng heparin TLPT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu

 Xét nghiệm để theo dõi điều trị bằng heparin TLPT thấp là

nồng độ chống Xa: chỉ dùng cho một số trường hợp đặc biệt như bệnh nhân suy thận hay béo phì nặng

Heparin TLPT thấp: Dược động học

 Độ khả dụng sinh học đạt gần 100% sau tiêm dưới da

 Sau tiêm dưới da : Hoạt tính chống Xa đạt đỉnh sau 3-5 giờ, thời gian bán loại thải 3-6 giờ

 Được loại thải chủ yếu ở thận  Thời gian bán loại thải  ở bệnh nhân suy thận

 So với heparin KPĐ, heparin TLPT thấp :

- Ít gắn với tiểu cầu hơn  Kháng thể phụ thuộc heparin ít xuất hiện hơn  Nguy cơ giảm tiểu cầu thấp hơn

- Ít gắn với tế bào osteoblast ở xương hơn  Ít gây hoạt hóa tế bào hủy xương hơn  Nguy cơ loãng xương thấp hơn

Heparin TLPT thấp: vấn đề dùng trong suy thận

và hóa giải tác dụng

nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút

ml/phút: ưu tiên dùng heparin KPĐ truyền TM

hóa giải khẩn tác dụng của heparin TLPT thấp, tiêm 1 mg

protamine cho mỗi 100 đơn vị chống Xa nếu heparin TLPT thấp được tiêm trong vòng 8 giờ trước và 0,5 mg protamine cho mỗi

100 đơn vị chống Xa nếu heparin KPĐ được tiêm > 8 giờ trước

Các heparin TLPT thấp hiện đang được dùng

trong lâm sàng

Biệt dược TLPT trung bình Tỉ lệ chống Xa

Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ,

heparin TLPTT và fondaparinux

Cơ chế tác dụng chống đông của heparin KPĐ,

heparin TLPTT và fondaparinux

IIa II

Fibrinogen Fibrin clot

Extrinsic pathway

Intrinsic pathway

Cơ chế tác dụng của fondaparinux

Olson et al J Biol Chem 1992;267:12528-38 Turpie et al N Engl J Med 2001;344:619-25

THROMBIN

Recycled

Yếu tố Xa: khâu then chốt trong chuỗi đông máu

Rosenberg & Aird N Engl J Med 1999;340:1555–64 Wessler & Yin Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8

Inhibition of one molecule of factor Xa can inhibit the

generation of 50 molecules of thrombin

Intrinsic pathway Extrinsic pathway

Clot

Xa Va

PL

Ca2+

IIa

VIIIa Ca2+

PL IXa

Herbert JM et al Cardiovasc Drug Rev 1997;15:1 van Boeckel CAA et al Angew Chem, Int Ed Engl 1993;32:1671

Bijsterveld NR et al Circulation 2002;106:2550-4

 Tiêm một lần duy nhất/ngày

 Bắt đầu tác dụng nhanh (Cmax/2=25 min)

 Bán thời gian loại thải: 15-18 giờ

 Không chuyển hóa ở gan

 Không gắn protein (ngoài AT)

 Không có nguy cơ nhiễm khuẩn

 Không có ca HIT nào được ghi nhận

 Không cần chỉnh liều ở người cao tuổi

 Tác dụng chống đông có thể được trung hòa bởi yếu tố VII hoạt hóa

Fondaparinux (ARIXTRA):

Thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa

Fondaparinux: Dược động học tương tự khi dùng đường

tiêm tĩnh mạch hoặc đường tiêm dưới da

A: Pharmacokinetic simulation based on a model using the demographic characteristics of the OASIS-6 patient

population36 The pharmacokinetic profile was similar, regardless of whether the administration was performed using an intravenous bolus or a rapid infusion

(up to 15 min)

B: Plasma concentration-versus-time profile of fondaparinuxsodium in healthy volunteers following a single subcutaneous dose of 2.5mg

Warfarin và các thuốc kháng vitamin K

 1921: Frank Schofield phát hiện cỏ ủ từ cây sweet clover gây

xuất huyết ở bò

 1940: Karl Paul Link chiết xuất 4-hydroxycoumarin

 1941: Dicoumarol được tổng hợp

 1948: Warfarin được tổng hợp Ban đầu được dùng như thuốc diệt chuột

 Từ giữa thập niên 1950 warfarin bắt đầu được dùng như một thuốc trị bệnh (Một trong những bệnh nhân đầu tiên: Tổng thống Mỹ Dwight Eisenhower)

 Việt Nam: acenocoumarol (Sintrom), warfarin

Thuốc kháng vitamin K: Cơ chế tác dụng

Vitamin K

Synthesis of Functional Coagulation Factors

VII IX X II

Vitamin K-Dependent Clotting Factors

K1: thức ăn

K2: ruột

Cơ chế tác dụng của warfarin

Thuốc kháng vitamin K: Tác dụng trên đông máu

 Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần có thời gian để nồng độ huyết tương của các yếu tố đã tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của chuyển hóa và sử dụng

 Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ)

 Thường phải đến ngày 4-5 thì nồng độ của tất cả các yếu tố

đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho hiệu quả chống đông

 Khi cần chống đông khẩn, không thể dùng thuốc KVK

Thuốc kháng vitamin K: Tác dụng trên đông máu

 Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc KVK còn ức chế các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S

 Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII

 Trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng

tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi

nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường (Biểu

hiện hiếm gặp: warfarin necrosis – hoại tử da và đầu chi).

Dược động học và liều dùng

- Acenocoumarol 1-2 mg/ngày

- Warfarin 2-3 mg/ngày

Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK

1982 WHO đưa ra khái niệm INR (International Normalized

Ratio).

 INR = (PT bệnh nhân / trung bình của PT bình thường) ISI,

với ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô

thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn của WHO có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp).

mức độ chống đông bằng thuốc KVK.

Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (2)

Mean Normal

(Seconds)

PTR ISI INR INR

12 12 13 11 14.5

1.3 1.5 1.6 2.2 2.6

A B C D E

Blood from a

single patient

Patient’s PT

(Seconds)

16 18 21 24 38

Thromboplastin Reagent

How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR

Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (3)

Mean Normal

(Seconds)

PTR ISI INR INR

12 12 13 11 14.5

1.3 1.5 1.6 2.2 2.6

3.2 2.4 2.0 1.2 1.0

2.6 2.6 2.6 2.6 2.6

A B C D E

Blood from a

single patient

Patient’s PT

(Seconds)

16 18 21 24 38

Thromboplastin reagent

How Different Thromboplastins Influence the PT Ratio and INR

Theo dõi điều trị bằng thuốc KVK (4)

điều trị dài hạn  Các hướng dẫn đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý, ví dụ đối với bệnh nhân được thay van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5.

thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn, do thay đổi chức năng gan, do tương tác thuốc, do bệnh nhân không tuân trị)  Duy trì INR trong một khoảng nào đó là một

công việc rất khó khăn.

hiện xét nghiệm này một cách định kỳ (không thưa hơn 1 lần /tháng) và chú trọng việc giáo dục bệnh nhân.

Thức ăn chứa nhiều vitamin K

Thuốc kháng vitamin K: Tương tác thuốc

1) Các thuốc đối kháng tác dụng của KVK

 Giảm hấp thu KVK: cholestyramine

 Tăng đào thải KVK: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu

 Cơ chế không rõ: nafcillin, sucralfate

2) Các thuốc tăng cường tác dụng của KVK

 Ức chế đào thải KVK: phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, TMP-SMX, cimetidine, amiodarone

 Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ KVK huyết tương): cephalosporin thế hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod

 Cơ chế không rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid

3) Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với KVK (dù không có tác dụng chống đông): aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine

Đo INR với máu mao mạch (chích đầu ngón tay)

bằng máy CoaguChek

Xử trí quá liều thuốc KVK

 Đa số các trường hợp có INR cao hơn khoảng trị liệu: Tạm

ngưng thuốc KVK và theo dõi lại INR

 Bệnh nhân có INR trong khoảng 5–10 nhưng không chảy máu: Tạm ngưng thuốc KVK và cho bệnh nhân uống 1–2,5 mg

vitamin K1 Đo lại INR sau 24 giờ và tiếp theo sau đó nếu cần Khi INR trở về trong khoảng trị liệu bắt đầu thuốc KVK lại với liều thấp hơn

 Quá liều thuốc KVK và bệnh nhân chảy máu: Cho nhập viện, truyền huyết tương tươi đông lạnh rã đông

Chuyển tiếp heparin – thuốc KVK

 Khi chuyển tiếp từ heparin sang thuốc KVK phải tiến hành từ từ, không được ngưng heparin ngay sau khi bệnh nhân đã uống liều thuốc KVK đầu tiên

 Không bắt đầu thuốc KVK bằng liều cao

 Dùng song song heparin và thuốc KVK trong 4 ngày Trong thời gian này kiểm tra thường xuyên các xét nghiệm đông máu (aPTT, INR) Giữ aPTT gấp 1,5–2 lần chứng

 Ngưng heparin khi đạt được mức INR mong muốn

Điều trị chống huyết khối

trong hội chứng mạch vành cấp

Phân loại hội chứng mạch vành cấp

Gồm NMCT cấp không có ST ↑ và đau thắt ngực không ổn định

Huyết khối tắc mạch vành:

Cơ chế của hội chứng mạch vành cấp

Huyết khối tiểu cầu bên trong mảng

Lõi lipid trong mảng

Huyết khối tiểu cầu lan ra ngoài lòng mạch

Huyết khối fibrin

Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống tiểu cầu trong giai đoạn cấp

 Aspirin liều nạp 162-325 mg, sau đó 75-162 mg /ngày

 Clopidogrel liều nạp 300 mg, sau đó 75 mg/ngày

trị bằng thuốc tiêu huyết khối

(ACC/AHA 2007)

Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống đông trong giai đoạn cấp

NMCT cấp với ST :

 Điều trị chống đông được chỉ định cho bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu huyết khối và cả những bệnh nhân không được tái thông mạch vành.

 Thời gian điều trị: trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày.

 Thuốc chống đông:

- Heparin KPĐ bolus 60 đv TM + TTM khởi đầu 12 đv/kg/giờ, điều chỉnh liều để đạt aPTT = 1,5 – 2 chứng (chỉ định cho bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu huyết khối, thời gian ≤ 2 ngày)

- Enoxaparin bolus 30 mg TM, sau đó TDD 1 mg/kg/12 giờ (nếu tuổi ≥ 75: không bolus và TDD 0,75 mg/kg/12 giờ; nếu thanh thải creatinine < 30 ml/phút: TDD 1 mg/kg/24 giờ)

- Fondaparinux (nếu creatinin/HT < 3 mg/dl) 2,5 mg TM, sau đó TDD 2,5 mg/ngày

(ACC/AHA 2007)

Hội chứng mạch vành cấp Điều trị chống đông trong giai đoạn cấp

Hội chứng mạch vành cấp không ST :

 Điều trị chống đông được chỉ định cho tất cả bệnh nhân

 Thời gian điều trị: trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày

 Thuốc chống đông:

- Fondaparinux được ưu tiên chọn vì có tương quan hiệu quả-an toàn tốt nhất

- Nếu không có fondaparinux, có thể dùng enoxaparin hoặc

heparin KPĐ

(ESC 2011)