CHẨN ĐOÁN XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ CHỦ MÔ GAN MẠN

PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN  SINH THIẾT GAN  PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM LẤN  CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH Siêu âm, CT, MRI  ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN  CÁC DẤU ẤN SINH HỌC... ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GANChỉ định  Viêm g

BS CKII LÂM VÕ HÙNG

4 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN

5 SINH LÝ BỆNH

6 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN

KẾT LUẬN

MỞ BÀI

 Viêm gan mạn → xơ hóa → xơ gan

 10-20% viêm gan C mạn biểu hiện đầu tiên là xơ gan >20-30% sẽ xơ gan 1-10 năm với biến chứng

 Trước đây, xơ hóa gan không thể đảo ngược.

 Hiện nay, tiến trình xơ hóa gan: ngưng hoặc hồi

phục nếu điều trị thích hợp

 Ngày càng có nhiều biện pháp điều trị chống xơ được nghiên cứu và áp dụng có hiệu quả Tiên lượng và điều trị phụ thuộc mức độ và diễn tiến của xơ hóa

 Chẩn đoán sớm và chính xác mức độ xơ hóa gan quan trọng

ĐỊNH NGHĨA

 Tế bào gan tổn thương: Họat hóa hệ thống

miễn dịch → cytokin, yếu tố tăng trưởng và các chất hóa học → hổ trợ trực tiếp tế bào gan →

collagene, glycoprotein (fibronectine, proteoglycan, … ).

 Các chất này ứ đọng trong gan → tích tụ các chất nền ngoại bào Đồng thời quá trình phân hủy hoặc thoái hóa collagene bị suy yếu

 Ơû gan khỏe mạnh, sự tạo sợi (fibrogenesis) và

phân hủy (fibrolysis) của mô cân bằng.

Xơ hóa xảy ra khi mô sẹo tích tụ quá mức và

nhanh hơn quá trình bị phân hủy

Tình trạng

ứ mật Miễn dịch

thuốc

Viêm gan

NASH

RƯỢU

TẦN SUẤT XƠ HÓA GAN

Friedman SL and Arthur, Science and

Medicine, 2002

YẾU TỐ NGUY CƠ

 20% HCV → xơ gan / 20 năm

 Yếu tố ảnh hưởng lên quá trình xơ hóa :

 Lớn tuổi đặc biệt >50

 Nam > nữ

 Tiền sử nghiện rượu

 Đồng nhiễm HIV, điều trị ức chế miễn dịch

 Yếu tố chuyển hóa ( RLCH lipid, béo phì,

NASH, đề kháng insulin và đái tháo đường

 Yếu tố về gene (Huang et al, Hepatology, 2007)

TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN

Chronic hepatitis with fibrosis

10-50 yrs

Viêm gan mạn xơ hóa

Cirrhosis Xơ gan

Bình

thường

Hepatocellular Carcinoma

Ung thư tế bào gan

Liver Transplant Ghép gan

Slow fibroser

Poynard et al Lancet 1997; 349: 825

TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN

XƠ HÓA CHẬM

0

1 2 3 4

KHẢ NĂNG HỒI PHỤC XƠ HÓA /VIÊM GAN C

Poynard et al, Gastroenterology 2002; 122:1303-1313

SINH LÝ BỆNH

Activated HSC with Fibrosis

Friedman SL and Arthur, Science and Medicine, 2002

Bình thường Tế bào sao

họat hóa/ xơ hóa

PDGF, Serum MCP-1

Proliferation

Fibrogenesis

HSC Chemotaxis

Retinoid Loss WBC

Chemoattraction

↑ Matrix Degradation

Mất retinoid

Hóa ứng đọng

HỒI PHỤC

HỒI PHỤC ?

CHẾT TẾ

BÀO

PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN

 SINH THIẾT GAN

 PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM LẤN

 CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH ( Siêu âm, CT, MRI)

 ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

 CÁC DẤU ẤN SINH HỌC

SINH THIẾT GAN

 Aùp dụng từ hơn 115 năm,

 Tiêu chuẩn vàng

 Xâm lấn (tử vong khoảng 0,01-0,1%)

 Biến chứng: xuất huyết nội, chảy máu đường mật, viêm phúc mạc mật….sai sót

do kỹ thuật lấy mẫu

 Chi phí cao, bệnh nhân khó chấp nhận

TM trung tâm

Xơ hóa khỏang cửa

Vài vách xơ

Vài vách xơ và xơ hóa bắc cầu

xơ gan

Modified from Poynard

Chẩn đoán giai đoạn xơ hóa dựa trên

không có vách xơ

F2: Xơ hóa quanh khoảng cửa với vài vách xơ

F3: vách xơ và xơ hóa bắc cầu

F4: vách xơ và xơ hóa bắc cầu nhiều, đảo lộn cấu trúc tiểu thùy: xơ gan

Modified from Poynard

PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM

LẤN

Tính cấp thiết trong nghiên cứu các dấu

hiệu không xâm lấn

Chỉ 25 % HCV: xơ hóa hoặc xơ gan có ý nghĩa

Xơ hóa gan tiến triển có khả năng hồi phục Chẩn đoán sớm giai đoạn xơ hóa quan trọng để quyết định có hoặc không điều trị.

Theo dõi sớm và thường xuyên đáp ứng để

xác định hiệu quả và chọn liều thuốc thích

hợp

Đặc điểm của dấu ấn xơ hóa gan lý

tưởng

1 Đặc hiệu cho gan

2 Không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi chức năng gan, thận và hệ võng nội mô

3 Xác định được một trong những quá trình sau:

a Giai đoạn xơ hóa

b Họat động của sự lắng đọng chất nền

c.Họat động lọai bỏ chất nền

4 Phản ánh xơ hóa do bất kỳ nguyên nhân gì

5 Dễ thực hiện

6 Phân biệt được các giai đoạn xơ hóa

CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH

Phân tích kết quả phụ thuộc kinh nghiệm của bác sĩ

CT, MRI

CT hay MRI toàn diện gan, tìm khối u và xơ gan

ở giai đoạn muộn cuả bệnh

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

 Aùp dụng từ 1999 đặc

biệt ở cộng đồng các

nước phương Tây

Không gây đau, có

thể lặp lại dễ dàng

để định lượng xơ hóa

gan

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

Nguyên tắc vật lý:

 Gan viêm, mô gan phản ứng, xâm nhập tế bào lympho, tế bào xơ phát triển

mô gan cứng hơn, độ đàn hồi

(Elastography) của mô gan sẽ thay đổi

 Đo độ đàn hồi này dựa vào nguyên lý vật lý của kỷ thuật đo sóng dội

(Echo), gần giống như nguyên lý siêu

âm nhưng với tần số là 50Hz.

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

 Bệnh nhân nằm ngữa, tay để lên cao

 Bác sĩ cầm đầu dò có phết Gel đặt vào hông lưng phải vị trí

ở đường nách giữa, thẳng góc với da, ở gần gan phải hướng về trái.

 Thực hiện trong 5 phút

 Đo 10 lần và lấy trung bình cộng

Courtesy of M Ziol

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

ROI: xác định từ 4,5cm bên dưới bề mặt da

2,5-Vùng quan tâm chọn:

 Tránh mô dưới da

 Bao xơ của gan ở đa số các bệnh nhân

Các chỉ số nhiễu của siêu âm cho phép

đánh giá tốt các biến dạng của mô.

Courtesy of M Ziol

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

Chỉ định

 Viêm gan siêu vi: đặc biệt là viêm gan B,C

 Viêm gan do rượu

 Bệnh gan thoái hóa mỡ

 Theo dõi diễn biến phục hồi của bệnh lý gan

 Kiểm tra sức khỏe, tầm soát cho các đối

tượng có nguy cơ cao: uống nhiều rượu, sử

dụng thuốc kháng lao, bệnh gan bẩm sinh, theo dõi diễn tiến trước và sau ghép gan…

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

Một số hạn chế :

 Quá mập, lớp mỡ dưới da rất dày.

 Báng bụng nhiều.

 Khoảng gian sừơn quá hẹp khó đặt đầu dò lên vùng ROI.

 Bệnh nhân già yếu, lú lẩn, trẻ con nhỏ không hợp tác

 Bệnh nhân có gan teo nhỏ, mẫu gan

không đủ cho sự truyền vận tốc sóng

đàn hồi tần số thấp.

Sandrin et al, Ultrasound in Biol Med,2003

R= 0.71

• ROC= 0.88: xơ hóa > F2

• ROC= 0.99: xơ gan (F4)

1 10 100

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

Kpa 1-4,9 5-6,9 7-8,9 9-14,4 14,4-75

METAVIR F0 F1 F2 F3 F4

ĐO ĐỘ ĐÀN HỒI GAN

Các nghiên cứu chứng minh đo độ cứng của gan: tiên đoán chính xác mức độ xơ hóa gan.

Viêm gan C độ cứng của gan dao động từ

(2,4-75kpcal) với giá trị trung bình là 7.4 kpa

Nghiên cứu đầu tiên đo độ đàn hồi gan ở

19bệnh nhân: độ đàn hồi tăng theo mức độ xơ hóa gan.

Trong N/C 91 bệnh nhân viêm gan C nhận thấy giá trị đường cong ROC lần luợt của xơ hóa mức độ 1,2,3, và 4 là 0.90, 0.88, 0.91, và 0.99 với giá trị 5,1kPa, 93% F0 hoặc độ đàn hồi gan >7.6 kPa 94%

≥F2

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC: GIÁN

TIẾP

Tỷ lệ AST/ALT : bt 0,8

Một số n/c chứng minh rằng khi tỷ lệ này>1,5 gợi ý xơ gan

N/c hồi cứu 252 HCV đánh giá giá trị chẩn đoán và tiên lượng của tỷ lệ AST/ALT.

Tỷ lệ AST/ALT >1 gợi ý xơ gan với độ nhạy và

độ chuyên là 78% và 97%.

Khi kết hợp với thông số số lượng tiểu cầu

giảm < 130x 109/L độ chính xác tăng với PPV và NPV lần lượt là 97 và 86%

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC: GIÁN TIẾP

Tỷ lệ AST / số lượng tiểu cầu : (APRI)

APRI = AST (/ULN) X100/  số lượng tiểu cầu:

N/C chủ yếu HCV hoặc đồng nhiễm HIV và HCV và bệnh gan do rượu độ nhạy 37-80%, độ đặc hiệu 30- 100%, PPV 57-100%, và NPV 45-98%

Wai và cộng sự PPV và NPV xơ hóa gan là 86% và 88%, xơ gan 98% và 57%.

Islam, và cộng sự: HCV : giá trị ngưỡng 1: độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV lần lượt là 80,78,31 và 97%

N/c khác chẩn đoán xơ hóa có ý nghĩa: HIV và

HCV độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV và NPV :52, 100, 100 và 45% giá trị ngưỡng là 1,5.

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN TIẾP

Chỉ số: PGA

Thời gian prothrombin, GGT và apolipoprotein A1.

Có giá trị ở bệnh nhân có bệnh gan mạn do các nguyên nhân khác nhau nhưng đặc biệt ở bệnh gan do rượu

Tính chính xác: xơ gan từ 66-72%

Sau đó bổ sung α2- macroglobulin đã đưa đến

tiến bộ trong việc ứng dụng vào thực tế lâm sàng PGAA.

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN

TIẾP

Fibrotest và Fibrosure :

Fibrotest và Fibrosure tên khác nhau ở

pháp và Mỹ

Các xét nghiệm: alpha 2 macroglobulin, alpha 2 globulin, gamma globulin, apolipoprotein A1, GGT và bilirubin, tuổi và giới

Kết quả mỗi thông số này được tính toán kết hợp để xác định xơ hóa mức độ nhẹ

(F0 - F1), xơ hóa có ý nghĩa (F2 - F4) hoặc

giai đoạn trung gian

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN TIẾP

FibroTest

 Mô tả năm 2001 trên bệnh nhân viêm gan C

 FibroTest sử dụng 5 dấu ấn, Apo A1, Hap, α-2-M, γGT và Bil, tuổi và giới

 Trong N/c Fibrotest

 0-0,10: NPV 100%: không có xơ hóa có ý nghĩa.

 0.60- 1.00 PPV >90% xơ hóa có ý nghĩa

 0.11-0.59 giai đọan trung gian: cần sinh thiết gan để xác định chẩn đoán

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN TIẾP

Fibrotest: xơ hóa gan ở b/n viêm gan B.

Bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu sử dụng FibroTest cải biên gọi là NashTest gồm: chiều cao, cân nặng, triglyceride cholesterol, AST và ALT

N/c 183 bệnh nhân viêm gan C mạn, ROC 0,88 cho F>2, 0.95 với F>3 và 0.95 với F>4

Fibrotest phối hợp với Fibroscan n/c 183 bn viêm

gan C mạn, phối hợp các xét nghiệm ROC 0,88:

F>2, 0.95 với F>3 và 0.95 với F>4

Phối hợp các thông số sinh hóa và Fibroscan sẽ hổ trợ và tăng tính chính xác trong việc phát

hiện xơ hóa gan

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN TIẾP

Fibrospect:

 Mô tả đầu tiên: viêm gan C vào năm 2004

 Fibrospect: 3 dấu ấn, α-2-M, HA và TIMP (chất

ức chế mô của metaloproteinase) để tính

điểm

 Khi áp dụng trên 696 bệnh nhân viêm gan C

 <0.36 loại trừ xơ hóa có ý nghĩa với NPV 76%

 >0.36 phát hiện xơ hóa có ý nghĩa với PPV 74%.

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC GIÁN

TIẾP ActiTest: Dạng cải biên từ Fibrotest kết hợp ALT

 Phản ảnh mức độ xơ hóa và mức độ

viêm-hoại tử gan

 ActiTest cho thấy có giá trị chẩn đoán bệnh gan

xơ hóa tiến triển và họat động mô học cao hơn

 Viêm gan C mạn tính đáp ứng điều trị: cải thiện ActiTest và Fibrotest, thang điểm theo dõi đáp ứng với điều trị.

 Một phân tích gộp 1570 bệnh nhân kết luận các xét nghiệm này có thể tin cậy để thay thế sinh thiết gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn

CÁC DẤU ẤN SINH HỌC Trực

Các dấu ấn trực tiếp được phân loại như sau:

 Các dấu ấn liên quan với sự lắng đọng chất

nền

 Các dấu ấn liên quan đào thải chất nền

 Cytokines và hóa ứng động liên quan tạo xơ hóa

Các dấu ấn liên quan với sự lắng

đọng chất nền.

procollagen type I carboxy-terminal peptide ( PICP)

 (PICP) tăng ở bệnh nhân xơ gan

 N/C PICP bình thường viêm gan mạn nhẹ

 ↑ 50% viêm gan mạn tính mức độ trung bình, nặng và xơ gan

Các dấu ấn liên quan với sự lắng

đọng chất nền

Procollagen type III amino-terminal peptide (PIIINP)

bilirubin/ xơ gan

gan do rượu, virut và xơ gan ứ mật nguyên phát.

gan tự miễn điều trị với ức chế miễn dịch

mạch

Các dấu ấn liên quan với sự lắng đọng chất nền

Collagens type I và IV

 Collagene type I ↑ xơ hóa gan liên quan với xơ

hóa nhưng không liên quan với mức độ viêm.

Các dấu ấn liên quan với sự lắng đọng chất nền

Laminin

Laminin là glycoprotein không collagenous tổng hợp tế bào mỡ và lắng đọng trong màng cơ bản gan.



Laminin máu liên quan với mức độ xơ hóa và

viêm gan nặng, điểm Child's Pugh, độ chênh tĩnh mạch cửa gan và biến chứng của xơ gan

Laminin nhạy và đặc hiệu cho viêm gan do rượu

cấp tính Ngưng rượu laminin sẽ giảm.

Laminin máu TM gan> máu TM ngoại biên hoặc

mạch máu xa gan như vậy có hoặc không có

tăng tạo hoặc suy giảm thoái hóa của laminin do suy gan

Các dấu ấn liên quan với sự lắng đọng chất nền

Hyaluronic acid: ( HA)

 Tổng hợp tb mỡ gan

và thoái hóa tb xoang

gan

 Nồng độ trung bình HA

28,5 ± 24ng/ml

 HA đào thải qua gan

80% và qua thận 20%.

 HA ↑ xơ gan có liên

quan đến suy chức

năng tế bào nội mạc

xoang, và phản ảnh

tăng tạo xơ

Chondrex: Chondrex (YKL-40)

 Được mô tả đầu tiên ở bệnh nhân viêm khớp.

 Hiện diện mô gan, sụn, gợi ý chức năng tái cấu trúc hoặc suy thoái của chất nền ngoại bào.

 YKL-40 ↑ bệnh gan do rượu,

xơ gan hoại tử

 YKL-40 TM gan > động mạch đùi Như vậy YKL-40 xuất phát từ tuần hoàn tạng ở bệnh nhân xơ gan.

Các dấu ấn liên quan với đào thải

Có 3 MMPs quan trọng là:

 MMP-2 (gelatinase-A),

 MMP-3 (stromelysin) và

 MMP-9 (gelatinase-B)

Cytokin và chemokin liên quan xơ hóa

Transforming growth factor beta:

TGF beta ↑ bệnh gan mạn kèm ↑ RNA thông tin type1

TGF beta ↓ viêm hoại tử đáp ứng interferone

TGF beta toàn phần và họat tính sinh học ↑ bệnh gan mạn do siêu vi C và tương quan với thang điểm xơ hóa

Transforming growth factor alpha

TGF alpha có vai trò chủ yếu trong ung thư tế bào gan

TGF-alpha ↑ xơ gan và có tương quan với bilirubin và

Child's Pugh, TGF alpha có liên quan rối lọan chức năng gan

Platelet derived growth factor

Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc từ tiểu cầu

↑ sau tổn thương gan tương quan với mức độ nặng của bệnh

giai đoạn xơ hóa cần thiết vì những lý do sau:

trị đặc hiệu với Interferone

hóa nhẹ.

KẾT LUẬN

Cùng với sinh thiết gan được áp dụng từ hơn 100 năm nay Các phương pháp không xâm lấn trong đánh giá mức độ xơ hóa gan được quan tâm nghiên cứu tìm

phương pháp đơn giản và có hiệu quả trong đánh giá

xơ hóa gan.

Điển hình: các dấu ấn sinh học, phương pháp đo độ

đàn hồi gan

CT, MRI, và siêu âm hổ trợ cho lâm sàng hoặc mô học trong chẩn đoán xơ gan

Kỹ thuật đo độ đàn hồi gan đã chứng minh có tương quan có ý nghĩa với mức độ xơ hóa và có thể tin

cậy để phân biệt xơ hóa giai đoạn sớm với xơ hóa

tiến triển Vai trò thật sự của kỷ thuật này cần được nghiên cứu thêm trước khi đưa ra sử dụng rộng rãi  

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

1 Trần Ngọc Bảo ( 2002) viêm gan mạn Bài giảng bệnh học nội khoa

2 Bùi Hữu Hoàng, Đinh Dạ Lý Hương (2002)“ Dịch tể học trong viêm gan siêu vi B”, viêm gan siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị 39-52 NXB Đà nẵng Trang

3 Bùi Hữu Hoàng “ sinh thiết gan trong viêm gan C”,

viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, NXB Y học

4 Bùi Hữu Hoàng (2001)Khảo sát 2 nhóm xơ hóa nhanh và xơ hóa chậm ở các bệnh nhân viêm gan C mạn Tạp chí Y học TPHCM chuyên đề nội khoa, tập 5 Phụ

bản số 3, 2001.

5 Lê thành lý ( 2001) Giá trị chẩn đoán của siêu âm

2 chiều trong gan nhiễm mỡ Luận án tiến sĩ y học

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Anh

6 Albanis E, Friedman SL (2001) Hepatic fibrosis Pathogenesis and principles of therapy Clin Liver Dis ;5:315–334, v–vi.

7 Albanis E, Friedman SL Hepatic fibrosis (2001) Pathogenesis and principles of therapy Clin Liver Dis ;5:315–334, v–vi.

8 Berrutti M, Ciancio A, Smedile A, Brunello F, Bonardi R,

Pellicano R,Astegiano M, Sapone N, Touscoz GA, Rizzetto M

(2007) Assessment of liver fibrosis in the clinical setting:

something is changing? Minerva Gastroenterol Dietol

Mar;53(1):111-4

9 Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Wendum D, Chazouilleres O,de Ledinghen V, Dhumeaux D, Marcellin P,

Beaugrand M, Poupon R (2006) Assessment of biliary fibrosis

by transient elastography in patients with PBC and

PSC.Hepatology May;43(5):1118-24.

CHÂN THÀNH CẢM ƠN