Một số giả thuyết & dẫn liệu dựa trên y học bằng chứng về SRAT

Giả thuyết đóng quánh, bùn tắc • Bằng chứng dựa trên sau bệnh phẩm sau mổ tử thi bị SR do P.falciparum: các vi huyết quản chứa đầy HC bị ký sinh, trong khi máu ngoại vi chứa rất ít KST

Một số giả thuyết & dẫn liệu

dựa trên y học bằng chứng về SRAT

Giới thiệu về Sốt rét ác tính

• SR – vấn đề y tế công cộng SRAT là vấn đề cấp cứu y khoa bởi diễn

tiến bệnh nhanh với các biến chứng nghiêm trọng, đe dọa TV cao;

• SRAT thường gặp do P.falciparum, nhưng cũng có thể gặp do P vivax;

• Số ca tử vong vẫn còn cao mặc dù đã được chăm sóc tích cực và điều

trị thuốc đặc hiệu, song nhiều vấn đề chi phối vào vấn đề này;

• Diễn tiến nhanh + đa biến chứng nặng + sinh lý bệnh không kiểm soát

Sốt rét ác tính thể não (Cerebral malaria)

Tử vong do SRATTN: 15 - 20%

SRAT: 85% chứa khỏi và không di chứng

Di chứng SRATTN: 3 - 10%

Sự trùng lắp (overlap) các triệu chứng lâm sàng của SRAT

Sốt rét không biến chứng (UCM)

SRATTN (Cerebral Malaria)

SRAT thiếu máu nặng (SMA)

Cơ chế bệnh sinh của SRAT do P falciparum

Giới thiệu các giả thuyết liên quan SRAT

• SRAT: chưa thiết lập mô hình trên súc vật thực nghiệm đẻ

chứng minh thỏa đáng cho cơ chế SRAT ở người;

• Đến nay, khoa học vẫn chưa hiểu tường tận về cơ chế SRAT 

chỉ đưa ra các giả thuyết, song dựa trên y học bằng chứng:

– Giả thuyết đóng quánh, tắc bùn (Sludging view);

– Giả thuyết tăng tính thấm (Permeaability);

– Giả thuyết cơ học;

– Giả thuyết miễn dịch;

– Một số yếu tố góp phần

Giả thuyết đóng quánh, ẩn cư (Sludging/sequestration)

Giả thuyết đóng quánh, bùn tắc

• Bằng chứng dựa trên sau bệnh phẩm sau mổ tử thi bị SR do

P.falciparum: các vi huyết quản chứa đầy HC bị ký sinh, trong

khi máu ngoại vi chứa rất ít KSTSR;

• Thể KSTSR thường gặp: tư dưỡng già và phân liệt;

• HC nhiễm dính vào nhau, di chuyển trong lòng mạch khó khăn

 chậm dòng chảy  tắc lại;

• Khi có sự ẩn cư và tắc nghẽn  hậu quả nghẽn mạch, thiếu

oxy nuôi mô và cơ quan, tiết độc tố  tạo vòng lẩn quẩn cho

SRAT.

Sự ẩn cư trong lòng mạch và kết dính tế bào

Sequestration & Cytoadherence

• Mô hình thứ 2 cho thấy sự ẩn cư

(bít tắc vi mạch) là “thủ phạm”

chính.

• Trong nhiễm P falciparum chỉ có

giai đoạn sớm (thể nhẫn) tìm thấy trong máu ngoại vi.

• Thể tư dưỡng và thể phân liệt

đóng bít tắc các mạch sau mao mạch (post-capilary venules) do dính vào tế bào nội mô.

Chloroquine là thuộc có tính năng tuyệt vời ?

• Trong quá trình phát triển của KSTSR trong HC, thì KSTSR

đã tiêu hóa các thành phần bào tương của chính vật chủ.

• Giản đồ bên cho thấy màu đỏ của các tế bào máu sáng hơn, đồng thời các hạt pigment sốt rét tích tụ.

• KSTSR tiêu hóa lượng lớn Hb

để bao phủ cả a.a cần

• Bào tương HC được lấy bởi hiện tượng endocytosis

• Quá trình thực bào xảy ra với Hb trong khoang không bào;

• Tiêu hóa một lượng lớn heme;

• Heme độc cho KSTSR và được trung hòa bởi polymer hóa thành hạt pigment hoặc hemozoin

• CQ tích tụ trong không baog tiêu hóa (giống với các lysosomes không bào);

• CQ can thiệp vào q trình polymer hóa

và khử oxy của hemeChloroquine là thuộc có tính năng tuyệt vời ?

Sinh bệnh học của sốt rét do P falciparum

• Hiện tượng hoa hồng-

Rosetting (dính các hồng cầu nhiễm với các hồng cầu khác)

và hiện tượng tạo

lùm/nhóm-Clumping (dính giữa các tế bào nhiễm với nhau) quan sát trên

nuôi cấy in vitro.

• Rosetting cũng được phát hiện trong 50% phân lập từ thực địa

có liên quan chặt chẽ với độ nặng của bệnh.

Cơ chế bệnh sinh của sốt rét do P falciparum

• Kết dính tế bào dường như là

“thủ phạm chính” của cơ chế sinh bệnh;

• HC nhiễm sẽ kết dính với tế bào nội mô cũng như với HC khác, gây ra cục nghẽn và xuất huyết;

• Chú ý mức Cytokine cao do kết dính tế bào nội mô  phản ứng viêm làm càng kết dính nội mô với nhau.

Đặc điểm bệnh học quan trọng của SRAT do P falciparum là

sự ẩn cư (sequestration) của hồng cầu nhiễm thể trưởng

thành P.f trong các vi mạch máu của cơ quan sống

Cơ chế trong kết dính chặt của tế bào (Cytoadherence)

Giả thuyết tăng tính thấm mao mạch

• Sau mổ tử thi: phù não trong SRATTN;

• Tăng tính thấm làm huyết tương thoát ra ngoài, nhu mô não

phù nề, máu cô đặc, độ quánh của máu tăng, lưu lượng chảy

giảm  do vậy có thời gian chỉ định dùng Sterocorticoides và

Manitol đẻ chống phù não (nay đã chống chỉ định);

• Phù gai thị ít gặp hơn rất nhiều;

• Phù não không phải là đặc điểm riêng cho SRATTN;

• Nếu tủy sống không bị nghẽn, phù não làm tăng áp lực nội sọ,

sẽ làm tăng áp lực não tủy vùng lưng, nhưng thực tế áp lực

này không tăng tại sao? Có nên loại trừ giả thuyết?

Giả thuyết tăng tính thấm mao mạch: chưa thỏa đáng!

• Trên mô hình súc vật thực nghiệm:

– Khỉ Rhesus nhiễm P.knowlesi có sự tăng tính thấm hàng rào mạch

máu não, có thể bị khống chế nhanh sau khi dùng hydrocortisone;

– Mô hình khỉ Rhesus nhiễm P.knowlesi không giống như người

nhiễm P falciparum về mặt lâm sàng và sinh lý bệnh;

– Hôn mê không phải là triệu chứng nổi bật của khỉ, sự ẩn cư và khu

biệt không rõ ràng khi quan sát trên mẫu bệnh phẩm;

• Chloroquine có tác dụng chống viêm tốt, nhưng không cải thiện

tri giác trên SRATTN;

• Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng so sánh Dexamethasone liều

cao và liều thường dùng không làm thay đổi tỷ lệ tử vong;

• Thời gian hôn mê kéo dài hơn khi dùng corticoides

Giả thuyết cơ học trong SRAT

• Chính là sự tắc nghẽn vi tuần hoàn do tràn ngập KSTSR ẩn cư

(tư dưỡng và phân liệt)  thiếu oxy tại chỗ;

• 2 nguyên nhân / cơ chế dẫn đến tắc nghẽn:

• Tế bào nội mô và HC nhiễm dính chặt vào nhau;

• HC nhiễm và HC không nhiễm cũng dính nhau  tạo hoa thị

Knobs và Cytoadherence

• Kết dính tế bào và tạo hoa hồng liên quan với sự xuất hiện các “knobs”

trên bề mặt của HC nhiễm;

• HC nhiễm có dòng không chồi ( knob-less strain) không gây SRATTN.

• Knobs trên KSTSR xuất phát từ các proteins

knobs knob-less

Knobs và Cytoadherence

• PfEMP1 (P falciparum erythrocyte

membrane protein) được tìm thấy trong knob và chịu trách nhiệm về hoa hồng và kết dính tế bào;

• PfEMP1 là một protein màng lớn gắn chặt trên màng HC với số lượng lớn thành dòng máu;

• Các domain khác nhau của Pf EMP1 cho thấy gắn với các ligand trên tế bào nội mô mạch máu của mạch và nhau thai (Rathod I-CAM movie)

• PfEMP1 là một yếu tố bệnh sinh

Knobs và Cytoadherence

• KSTSR xuất ra các PfEMP1 và các protein khác (hình ảnh này cho thấy Knob liên quan đến protein) trong HC và bề mặt của nó để hình thành nên knob.

• F: thể nhẫn sớm, protein bên trong KST; G,H: trong tư

dưỡng tìm thấy lần đầu tiên các bào tương HC và rồi đến màng HC.

Knobs và Cytoadherence

• Vấn để KST vận chuyển protein thông qua HC vẫn còn đang nghiên cứu;

• Tuy nhiên, điều rõ ràng KST không chỉ cung cấp hàng hóa mà còn

vận chuyển nên HC giảm khả năng vận chuyển màng và tiết;

• Tất cả protein này tiết do KST vào trong khoang không bào;

• Maurer’s clefts (KST sinh ra cấu trúc dạng màng trong HC) dường như là hoạt động cầu nối quan

• HC nhiễm KSTSR trở nên dễ dính và kết với các tế bào nội mô;

• Hiện tượng này mất khoảng

10 - 12 giờ để hình thành sau khi KSTSR xâm nhập.

• Có hiện tượng kết dính và viêm gia tăng và tạo nên

“vòng lẩn quẩn” trong bệnh sinh SRAT.

Cytoadherence của sốt rét do P falciparum

Sinh lý bệnh học của SRAT thể não

• Về kinh điển, sự ẩn cư của KSTSR trong vi mạch não

– Xuất huyết hình nhẫn, thâm nhiễm các BC quanh mạch máu,

hoạt hóa tế bào nội mô.

• Chết vì SRATTN, 94% KST dính vào vi mạch não

– Nhưng với chứng không có SRATTN, 13% vẫn dính.

– Không có tác động lâu dài như trong đột quỵ.

– Sự ẩn cư kích thích tạo ra TNF-α, NO và tăng nồng độ có liên

quan đến độ trầm trọng của bệnh.

– Tăng điều hòa thuận ICAM-1 tăng ẩn cư trong lòng mạch.

• Xử trí bằng dịch, máu, dextrose, hạ sốt và chống co giật.

Chu kỳ sao chép và nhân lên của thể vô tính

Sự ẩn cư và loại bỏ các HC nhiễm thể phân liệt

+ -

Các núm lồi, chồi, nốt phồng trong SRAT (Knobs)

Knobs mang điện tích (+) và lớp tế bào nội mô mang điện (-)

Cơ chế trong kết dính chặt của tế bào (Cytoadherence)

Giả thuyết liên quan đến miễn dịch

• SRAT hay xảy ra ở người vào vùng sốt rét, chưa có miễn dịch hoặc bán miễn dịch (semi-immunity);

• KSTSR gây đáp ứng MD thể dịch và MD qua trung gian tế bào, hoạt hóa

bổ thể;

• Đáp ứng tăng động của hệ TKTƯ với phức hợp kháng nguyên loài

KSTSR P falciparum (rất đa dạng);

• Viêm mạch (trong viêm cầu thận tăng sinh màng và hoại tử ống thận

cấp) do phức hợp miễn dịch nghĩ đến trong SR do P falciparum và P

malariae;

– Rất tiếc, Corticosteroides lại không cải thiện các triệu chứng trong SRATTN

và hoại tử ống thận cũng như viêm cầu thận, mà còn ngược lại.

Bệnh sinh của SRATTN

• SRATTN được đặc trưng bởi xuất huyết đa điểm trong não;

• Nồng độ TNF-a và INFg (2 loại cytokine quan trọng) trong huyết thanh và mô vượt mức cho phép liên quan đến SRAT.

• Một số nhà nghiên cứu tin rằng phản ứng viêm này là nguyên nhân chính cho cơ chế bệnh sinh (nhớ rằng đáp ứng miễn dịch quá mức chống lại màm bệnh mạn tính không thể làm rõ nguyên nhân gây SRAT).

Một số giả thuyết & yếu tố khác liên quan đến SRAT

• Nhiễm độc với SRAT:

– SRAT tử vong do sốc, HA hạ, mô không cung đủ oxy, rối loạn tim mạch;

– SR thể giá lạnh: giảm bạch cầu, suy thận, phù phổi, hạ HA, hạ thân nhiệt như

nhiễm endotoxxine;

• Vai trò NO:

– Cho rằng NO quá nhiều sinh ra SRATTN, NO gây nhiễm độc cơ hô hấp, giảm

hoạt động  SHH Chất NO còn hủy hoại protein, acid nucleotide, oxy hóa lipid, tổn thương tế bào;

– Không đồng thuận: NO cao ở SRT > SRAT; NO lại là chát bảo vệ vật chủ trong

SRAT ?

• Vai trò Cytokines:

– Cơn bão Cytokines;

Vai trò của bạch cầu chung và bạch cầu lympho trong SRAT

P falciparum xâm nhập vào hồng cầu

Artemisinine hầu như giải quyết tất cả các giai

đoạn

và cải thiện triệu chứng

Sinh bệnh học

Sốt rét ác tính

ACTsDiễn tiến dẫn đến SRAT và TVSR: Vai trò của thuốc ACTs

Đặc điểm lâm sàng trong SRT và SRAT

Th máu Phát triển th

kinh

Chậm phát triển Suy dưỡng

Bệnh

lý sốt cấp

SRAT

Hạ ĐH Th.máu

SRATTN

TVSR Suy hô hấp

Phôi thai

Cân nặng thấp Tử vong trẻ SS

Con đường dẫn đến tử vong sốt rét

Hiện tại, ghi nhận các thể SRAT không thống nhất

SRAT thể não đơn thuần Thiếu máu nặng

S Thận

Giải thích cơ chế cho từng biến chứng SRAT

Sinh lý bệnh học của hạ đường huyết

• HĐH có thể gây hôn mê, co giật và góp phần vào tỷ lệ mắc

bệnh và tử vong của SRATTN.

• Cơ chế khác biệt giữa trẻ em và người lớn

– Trẻ em: mức insulin thích hợp nhưng cơ chế tái sinh/ chuyển hóa

glucose bị suy giảm

• Một lượng lớn glucose bị tiêu thụ bởi KSTSR – Người lớn: đây là tình trạng tăng insulin máu, kích thích các tế bào

đảo tụy do các yếu tố từ KSTSR hoặc do thuốc quinine/quinidine.

• Sự giáng cấp glycogen do giảm ăn vào

Bệnh sinh của sốt rét thiếu máu

• Trong vùng SRLH nặng: tỷ lệ TVSR cao ở trẻ em do thiếu máu nặng;

• Yếu tố miễn dịch còn nhiều vấn

đề tranh luận, lệ thuộc phơi nhiễm sau đó.

So sánh bệnh sinh SRATTN và Thiếu máu nặng

• Nhiễm trùng kéo dài;

• P/ứng viêm diễn ra tiềm ẩn;

SO SÁNH TOAN CHUYỂN HÓA – PHÙ PHỔI / ARDS – VIÊM PHỔI

Đặc điểm LS Toan chuyển hóa

(Metabolic acidosis) Phù phổi/ ARDS

(Pulmonary oedema/ ARDS)

Viêm phổi

(Pneumonia)

Sự hỗ trợ của cơ

hô hấp

Co rút cơ thành ngực dưới, nhất là trẻ em

Tăng hỗ trợ của cơ hô hấp (cơ ức đòn chủm)

Th.đổi, gặp khi thiếu khí nặng

Regional Guidelines for the Management of Severe Falciparum Malaria in Large Hospital, 2009

SO SÁNH TOAN CHUYỂN HÓA – PHÙ PHỔI / ARDS – VIÊM PHỔI

Đặc điểm LS Toan chuyển hóa

ở giai đoạn muộn

Có thể có, khi thiếu khí nghiêm trọng

không tăng trong ARDS Không tăng Thâm nhiễm phổi kẻ 2 bên, Cô đặc một số vùng

Regional Guidelines for the Management of Severe Falciparum Malaria in Large Hospital, 2009

Phụ nữ mang thai nhập viện vì SRAT

XH và tắc vi mạch nhau thai Vùng tắc nghẽn trong vi mạch não

Sốt rét ác tính thể não & nhau thai qua giải phẩu bệnh lý

Bệnh sinh của bệnh sốt rét (tt)

KSTSR

SRATTN Thiếu máu

Một số biến chứng của sốt rét vẫn còn tranh luận

• Phù phổi cấp

• ARDS

• Suy thận cấp

• Tan máu

• Giảm tiểu cầu

• Hiện tượng CIVD/ DIC

• Bội nhiễm;

• Nhiễm trùng máu

• Thị giác

• Vỡ lách

Một số xét nghiệm cận lâm sàng khuyên thực hiện

• Chụp X quang phổi

• SA tổng quát

• ECG

• Cấy máu (nhiễm khuẩn, sốt không rõ nguyên nhân)

• Hb, công thức máu toàn phần

• Nước tiểu toàn phần

• Điện giải đồ (Na + , K+, Cl - );

Vấn đề còn bỏ ngõ (GAP)

SRT  SRAT SRAT  TV

Nhận biết các dấu hiệu dự báo SRAT và ngăn chặn thời.

Giả thuyết chưa đủ thuyết phục

khi đưa ra giải thích thỏa đáng

cơ chế SRAT & biến chứng

Mong đợi 1 vaccine hữu hiệu: vẫn trong giai đoạn thử

nghiệm

Các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh SRAT: tổng hợp y văn

1 T cells in acute UCM, CM & SMA - Ghanaian children

2 gd & ab T cells & NK cells during infection - Australian Adults

3 Neutrophilia in CM - Nigerian children

Nhiều chấm xuất huyết nhỏ Nhiều knobs xuất hiện – một trong

Sốt rét ác tính thể não

Biểu đồ cơn sốt của P.falciparum, P vivax và P malariae

Gánh nặng của sốt rét vẫn còn đó!

Bà mẹ

Trẻ em

Chân thành cảm ơn quý đồng nghiệp!