điều trị viên gan mãn tính và xơ gan

Kể được các chỉ định và chống chỉ định của các phương pháp điều trị ung thư gan nguyên phát.. Các bước điều trị Điều trị biến chứng - Viêm phúc mạc tự phát spontaneous bacterial periton

Bài 25: ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN

XƠ GAN VÀ UNG THƯ GAN

TS.BSCK2 Trần Thị Khánh Tường

MỤC TIÊU Sau khi học xong bài này các học viên cần phải nắm được các

mục tiêu cơ bản như sau

1 Điều trị và phòng ngừa được viêm phúc mạc tự phát

2 Điều trị được xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản

3 Phòng ngừa được xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản nguyên phát và thứ phát

4 Điều trị được bệnh não gan

5 Điều trị được phù và báng bụng trên bệnh nhân xơ gan

6 Cho được chỉ định điều trị viêm gan B, C mạn

7 Nêu được các đối tượng cần tầm soát, phương tiện tầm soát và thời gian tầm soát ung thư gan nguyên phát

8 Kể được các chỉ định và chống chỉ định của các phương pháp điều trị ung thư gan nguyên phát

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1 NHẮC LẠI

1.1 Định nghĩa

WHO 1978: Xơ gan là qúa trình lan tỏa đặc trưng bởi sự xơ hóa và biến đổi cấu trúc gan bình thường thành cấu trúc nốt bất thường

Sự tân sinh (regeneration) là một quá trình quan trọng trong phát triển xơ gan cũng như sự thay đổi về mạch máu đã không có trong định nghĩa này

Xơ hóa (fibrosis): là sự lắng đọng quá mức thành phần matrix (collagens, glycoproteins, proteoglycans) trong gan

Xơ hóa gan, thậm chí xơ gan giai đoạn sớm có thể hồi phục nhưng xơ gan mất bù là một quá trình không hồi phục

1.2 Nguyên nhân xơ gan thường gặp nhất là

Rượu

HBV, HCV

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH)

1.3 Chẩn đoán: dựa vào

Bệnh sử: khai thác kỹ các yếu tố nguy cơ

Lâm sàng: gồm 2 nhóm triệu chứng là tăng áp cửa và các dấu hiệu bệnh lý gan mạn

Cận lâm sàng: nên kết hợp các xét nghiệm như giảm tiểu cầu, AST >ALT, PT hay INR kéo dài… các XN chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, CT scan, các phương pháp đánh giá xơ hóa gan như chỉ số APRI, Fibroscan…

Tiêu chuẩn vàng cho đến hiện nay trong chẩn đoán xơ gan vẫn là kết quả sinh thiết gan Tuy nhiên, sinh thiết gan thường không áp dụng trên lâm sàng trừ những trường hợp khó chẩn đoán

1.4 Biến chứng xơ gan

Viêm phúc mạc tự phát

Bệnh não gan

Xuất huyết tiêu hóa (XHTH) do dãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ)

Hội chứng gan thận

Hội chứng gan phổi

Suy dinh dưỡng

Ung thư gan

1.5 Các bước điều trị

Điều trị biến chứng

- Viêm phúc mạc tự phát (spontaneous bacterial peritonitis: SBP)

- Bệnh não gan

- Xuất huyết tiêu hóa (XHTH) do dãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ)

- Hội chứng gan thận

Điều trị nguyên nhân

Điều trị triệu chứng: phù, báng bụng

2 VIÊM PHÚC MẠC TỰ PHÁT

Theo hướng dẫn của Hội Gan Mật Hoa Kỳ 2009 (Amercican Association for Study of Liver Disease: AASLD)

2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Bạch cầu (BC) đa nhân trung tính trên 250 /mm3 (chiếm trên 50% tổng số BC trong dịch báng)

Phân biệt với viêm phúc mạc (VPM) thứ phát

Nghi ngờ VPM thứ phát khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn sau

- Protein dịch báng >1g/dl

- Glucose < 50mg/dl (2,8 mmol/L)

- LDH dịch báng cao hơn LDH máu

2.2 Điều trị

2.2.1 Chỉ định

BC đa nhân trong dịch báng ≥ 250/mm3

BC đa nhân trong dịch báng < 250/mm3 có triệu chứng nhiễm trùng (sốt, đau bụng) không tìm được nguyên nhân khác

2.2.2 Thuốc

2.2.2.1 Kháng sinh

Cephalosporin thế hệ III: Cefotaxim 2g x 3 lần/ ngày hay ceftriaxone 2g/24 giờ TM

Có thể dùng quinolone uống (orfloxacin, ciprofloxacin) nếu bệnh nhân không dùng trước

đó, không ói, không có choáng, không bệnh não gan từ giai đoạn II trở lên và creatinin máu < 3 mg/dl

Thời gian điều trị: 5-7 ngày, thường 5 ngày

Không Dùng Aminoglycoside vì tăng nguy cơ hội chứng gan thận

Chọc báng theo dõi: không cần thiết nếu bệnh cảnh lâm sàng điển hình và đáp ứng tốt với kháng sinh

2.2.2.2 Truyền albumin

Để giảm nguy cơ bệnh nặng và tử vong nếu

- Creatinine >1 mg/dL, BUN >30 mg/dL hay Bilirubin >4 mg/dL

- Liều: 1,5 g Albumin/ kg trong 6 giờ đầu chẩn đoán và 1,0 g/kg vào ngày thứ 3

2.2.3 Điều trị dự phòng

Tiền căn VPM tự phát: điều trị kéo dài (long-term therapy) cho đến khi hết báng hay ghép gan

Không tiền căn VPM tự phát: Protein dịch báng < 1,5 g/dL và có 1 trong 4 các triệu chứng dưới đây sẽ điều trị kéo dài

- Creatinine máu > 1,2 mg/dL

- BUN > 25 mg/dL

- Natri máu < 130 mEq/L

- Child-Pugh > 9 điểm và Bilirubin > 3 mg/dL

Kháng sinh phòng ngừa VPM tự phát khi không có XHTH trên: Norfloxacin 400mg/ ngày hay Ciprofloxacin 500mg/ngày hay Trimethoprim/Sulfamethasoxazole 1 viên 960mg/ ngày

Xơ gan và XHTH trên: Ceftriaxone 1g/ ngày hay Norfloxacin 400mg x 2/ ngày trong 7 ngày

3 BỆNH NÃO GAN

3.1 Điều trị yếu tố thúc đẩy

Thường gặp nhất (80%)

- XHTH trên

- Nhiễm trùng

- Ăn nhiều đạm

- Bón

- Hạ Kali máu

- Nhiễm kiềm chuyển hóa

- Thuốc an thần, hypoxia

3.2 Điều trị dựa vào giả thuyết tăng NH3 gây bệnh não gan

Điều chỉnh hạ Kali máu: hạ Kali gây tăng sản xuất NH3 tại thận, dẫn đến tăng NH3 máu

Ức chế sản xuất và hấp thu NH3 ở ruột

- Lactulose uống: thuốc điều trị chính bệnh não gan hiện nay Lactulose được phân hủy bởi vi khuẩn thường trú tại đại tràng thành acid béo chuỗi ngắn làm giảm pH đại tràng < 5 NH3 được chuyển thành NH4+ trong môi trường acid này và không hấp thu được vào máu

- Liều: 45-90g/ngày để đi cầu phân mềm, 2 đến 3 lần mỗi ngày

- Thụt tháo với lactulose cho hiệu quả nhanh

Kháng sinh uống: metronidazole 250mg x 3/ngày hay rifaximin 400mg x3 /ngày Rifaximin được ưa chuộng hiện nay, nhưng chưa có ở nước ta

Kích thích chuyển hóa NH3: Ornithine-aspartate

3.3 Điều trị dựa vào giả thuyết chất dẫn truyền thần kinh giả

Amino acid chuỗi phân nhánh (Branched-chain amino acids: BCAA) truyền TM hay uống

4 XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA DO VỠ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN

4.1 Điều trị chung

Ổn định huyết động

Truyền dịch dung dịch muối đẳng trương, tránh bù quá mức gây tăng áp cửa dẫn đến tái xuất huyết và phù, báng nặng hơn

Truyền máu: truyền hồng cầu lắng, mục tiêu là duy trì Hemoglobin 8g/dl, không truyền máu nhiều gây tăng áp cửa

Đặt nội khí quản trước khi nội soi trên BN có bệnh não gan

Truyền plasma tươi đông lạnh (fresh frozen plasma) nếu PT < 50%, tiểu cầu đậm đặc nếu tiểu cầu thấp hơn 50.000/mm3

Kháng sinh dự phòng 7 ngày với ceftriaxone hay norfloxacin để phòng ngừa nhiễm trùng

dù không có báng bụng

4.2 Điều trị chuyên biệt (cầm máu)

Thuốc (somatostatin, sandostatin, terlipressin)

Bắt đầu càng sớm càng tốt ngay khi nghi ngờ XHTH do vỡ giãn TMTQ

4.3 Điều trị nội soi

Nội soi TQ-DD-TT nên thực hiện trong vòng 12 giờ để chẩn đoán và điều trị

Chích xơ (sclerotherapy) hoặc cột búi TMTQ dãn (Esophageal variceal band ligation: EVL)

Kết hợp điều trị thuốc và nội soi giúp hiệu quả cầm máu ban đầu tốt nhất

4.4 Đặt shunt cửa chủ trong gan qua TM cảnh (Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: TIPS)

Chỉ định: XHTH không kiểm soát được hay tái phát mặc dù đã sử dụng 2 phương pháp trên

4.5 Chèn bóng (Balloon tamponade)

Bóng Sengstaken-Blakemore hay Minnesota

Là phương pháp tạm thời, có nhiều biến chứng, sử dụng tối đa trong 24 giờ để kiểm soát chảy máu ngay lập tức, trong khi chờ thực hiện các phương pháp khác

4.6 Điều trị phòng ngừa thứ phát (đã bị XHTH do vỡ giãn TMTQ)

Kết hợp ức chế β không chọn lọc (propranolol, nadolol) với thắt TMTQ là chọn lựa hiệu quả nhất

Ức chế β kết hợp mono nitrate: không hiệu quả hơn so với ức chế β đơn độc nhưng lại có nhiều tác dụng phụ hơn

XHTH tái phát nhiều lần mặc dù đã kết hợp thắt TMTQ và ức chế β nên xem xét TIPS cho

BN child A hay B (± C), tạo shunt cho child A

Các phương pháp không khuyến cáo: chích xơ hay chích xơ kết hợp thắt TMTQ

4.7 Điều trị phòng ngừa nguyên phát (không có tiền căn XHTH do vỡ giãn TMTQ)

Bệnh nhân có nguy cơ XHTH khi xơ gan Child B/C hay có dấu son (red wale marks) trên TMTQ dãn

Không có dãn TMTQ: Không phòng ngừa, soi lại mỗi 3 năm đối với xơ gan còn bù, mỗi năm đối với xơ gan mất bù

Dãn TMTQ nhỏ (# độ I)

- Có nguy cơ XHTH: ức chế β

- Không có nguy cơ XHTH (child A và không có dấu son): có thể sử dụng ức chế β hay không

Dãn TMTQ trung bình hay lớn (# độ II/ III)

- Có nguy cơ XHTH: ức chế β hoặc cột Có thể kết hợp cả 2

- Không có nguy cơ XHTH: ức chế β Cột khi có chống chỉ định hay không dung nạp ức chế β

Các phương pháp không khuyến cáo: Mononitrates đơn thuần hay kết hợp ức chế β, chích

xô TMTQ, phẫu thuật tạo shunt

5 HỘI CHỨNG GAN THẬN

5.1 Cơ chế bệnh sinh

Sơ đồ 25.1: Cơ chế bệnh sinh của hội chứng gan – thận (Nguồn: Management of adult

patients with ascites due to cirrhosis Hepatology 2004, 39(3), pp.841-56)

5.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Thỏa 5 tiêu chuẩn

- Xơ gan có báng bụng

- Creatinin máu > 1,5 mg/dl, không giảm < 1,5 mg/dl sau tối thiểu 2 ngày truyền albumin (1g/kg; tối đa 100g) và ngưng lợi tiểu

- Không có choáng

- Hiện gần đây không dùng thuốc độc thận

- Không có bệnh lý nhu mô thận

o Protein niệu <500mg/ngày

o Không tiểu máu vi thể (<50 HC/ QT x 40)

o Siêu âm thận bình thường

Xơ gan + Tăng áp cửa

Dãn ĐM tạng ++

Giảm thể tích ĐM trung tâm

Kích hoạt: hệ giao cảm Renin/ angiotensin/ aldosterone Hormon kháng lợi tiểu

Co mạch thận tăng +

Trong thận Tăng sản xuất chất gây co mạch + Gỉảm hoạt tính của chất gây dãn mạch +

Co mạch thận +++

HC gan thận

5.3 Phân loại

Type I: biểu hiện giảm chức năng thận tiến triển nhanh biểu hiện creatinine máu tăng gấp đôi và trên 2.5 mg/dL hay creatinine clearance giảm 50% so với 24 giờ đầu và dưới 20 mL/phút trong vòng 2 tuần

Type II: suy thận diễn tiến chậm hơn, biểu hiện lâm sàng thường báng bụng kháng trị

5.4 Điều trị

Type I

- Chạy thận nhân tạo để giảm ure máu và cân bằng điện giải

- Truyền Albumin kết hợp octreotide và midodrine hay Albumin kết hợp Terlipressin

- Nên ghép gan

Type II

- TIPS

- Terlipressin sau đó làm TIPS

- Ghép gan

6 ĐIỀU TRỊ NGUYÊN NHÂN XƠ GAN

Xơ gan còn bù: Hiệu quả cao khi điều trị nguyên nhân

Xơ gan mất bù: do rượu, VGSV B, tự miễn khi điều trị nguyên nhân sẽ cải thiện chức năng gan một phần Các nguyên nhân khác rất ít cải thiện

Rượu  ngưng rượu  child C 75% sống 3 năm, tiếp tục uống rượu  100% chết trong 3 năm

VGSV B: vẫn điều trị thuốc kháng siêu vi dù xơ gan còn bù hay mất bù

VGSV C: Chỉ điều trị Interferon khi xơ gan còn bù

Viêm gan tự miễn: xem chỉ định điều trị viêm gan mạn do tự miễn

7 ĐIỀU TRỊ PHÙ VÀ BÁNG BỤNG

7.1 Mục tiêu

Phù nhiều: giảm cân không giới hạn, thường 1kg/ngày

Báng không phù: giảm cân 0,5 kg/ ngày

7.2 Các phương pháp điều trị

7.2.1 Chế độ ăn giảm muối

Natriclorua: 88 mmol/ngày (2000 mg/ngày)

Hạn chế uống nước không cần thiết trừ khi Na máu <120 -125 mmol/L

Dựa vào Natri niệu/24 giờ hay tỷ số Na/ K niệu 1 thời điểm để kiểm tra chế độ ăn giảm muối của bệnh nhân

7.2.2 Lợi tiểu

Kết hợp Furosemide với Spironolactone với tỷ lệ 2:5 cho hiệu quả điều trị cao và không gây rối loạn điện giải

Liều khởi đầu 20 – 40mg Furosemide kết hợp 50 – 100mg Spironolactone

Điều chỉnh liều mỗi 3 – 5 ngày để đạt mục tiêu

Liều tối đa: 160mg Furosemide, 400mg Spironolacton

Ngưng lợi tiểu khi: có 1 trong các dấu hiệu sau

- Bệnh não gan chưa kiểm soát được hay tái phát nhiều lần

- Natri máu < 120mmol/l mặc dù đã hạn chế uống nước

- Creatinine máu >2,0 mg/dL (180 mol/L)

Truyền Albumin giúp lợi tiểu có hiệu quả

- Chấp nhận được: albumin máu > 2,0g/dl

- Lý tưởng: albumin máu > 2,5g/dl

Giảm muối kết hợp lợi tiểu là chọn lựa đầu tiên để điều trị báng

7.2.3 Tháo báng

Chỉ định: báng căng (++++)

- Tháo báng dưới 5 lít: không cần truyền Albumin

- Tháo báng trên 5 lít: truyền 6 - 8g Albumin cho mỗi lít dịch báng lấy đi

Điều trị báng kháng trị (không đáp ứng lợi tiểu)

- Tháo báng định kỳ trên 5 lít mỗi lần, mỗi 2 tuần kết hợp truyền albumin

- TIPS: nếu thỏa 4 điều kiện sau

o Đòi hỏi tháo báng lượng nhiều (>5 lít)

o Bilirubin < 3mg/dl

o Child pugh <12

o Không có bệnh não gan

8 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN

8.1 Điều trị VGSV B mạn

8.1.2 Chỉ định điều trị (xem bài viêm gan virus mạn)

8.1.3 Thuốc

Thuốc uống

- Nhóm đồng phân nucleosides: Lamivudine, Entecavir và Telbivudine

- Nhóm đồng phân nucleotides: Adefovir, Tenofovir

Thuốc chích: Peg interferon alpha 2a

3 thuốc được chọn lựa đầu tiên là Entecavir, Tenofovir và Peg interferon alpha 2a

8.2 Điều trị VGSV C mạn

8.2.1 Chỉ định (xem bài viêm gan virus mạn)

8.2.2 Thuốc

Phác đồ hiện đã và đang sử dụng ở nước ta: Peg-interferon alpha kết hợp với Ribavirin Hiện đã có thuốc mới như Sofosbuvir, Ledipasvir…với các phác đồ điều trị hiệu quả hơn

và rút ngắn thời gian hơn

8.3 Viêm gan tự miễn

Bảng 25.1: Chỉ định điều trị viêm gan tự miễn

Triệu chứng nhiều Nhẹ hay không có Nhẹ hay không có, AST <3 lần

AST >10 lần AST <10 lần

Gamaglobulin <2 lần

Viêm gan khoảng cửa

AST >5 lần

Gamaglobulin >2lần

Xơ gan không hoạt động (inactive irrhosis)

Hoại tử bắt cầu Xơ gan mất bù không hoạt động với

báng bụng kháng trị, bệnh não gan và/hoặc vỡ giãn TMTQ

Hoại tử đa thùy

Thuốc: Prednisone ± Azathioprine

9 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT

9.1 Tầm soát ung thư gan

9.1.2 Đối tượng

Nhiễm HBV mạn

- Á châu (nam ≥ 40, nữ ≥ 50)

- Phi châu >20 tuổi

- Xơ gan

- Tiền căn gia đình có ung thư gan

Không bị nhiễm HBV mạn

- Mọi trường hợp xơ gan

- Đặc biệt: Xơ gan rượu, xơ gan do virus C

- Thời gian tầm soát

- Mỗi 6 tháng/ lần

- Không cần rút ngắn với BN có nguy cơ cao

9.1.3 Phương tiện tầm soát

AFP: hiện AASLD 2010 khuyến cáo không sử dụng nữa vì độ đặc hiệu thấp Tuy nhiên AFP kết hợp siêu âm (SA) bụng vẫn là phương tiện tầm soát áp dụng cho nước ta hiện nay

9.2 Đánh giá giai đoạn

Bảng 25.2: Tiêu chuẩn OKUDA (nguồn: AASLD practice guideline: Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update HEPATOLOGY, Vol 53, No 3, 2011)

Khối u < 50% kích thước gan > 50%

OKUDA 1: 0 điểm OKUDA 2: 1 – 2 điểm OKUDA 3: > 2 điểm

Sơ đồ 25.2: Tiêu chuẩn BARCELONA (BCLC) (nguồn: AASLD practice guideline:

Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update HEPATOLOGY, Vol 53, No 3, 2011)

Sơ đồ 25.3: Hướng dẫn điều trị theo BCLC (nguồn: AASLD practice guideline:

Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update HEPATOLOGY, Vol 53, No 3, 2011)

9.3 Các phương pháp điều trị ung thư gan

9.3.1 Phẫu thuật (Resection)

Chỉ định khi

- 1 khối u đơn độc, không xơ gan hay xơ gan còn bù (child A)

- Bilirubin máu bình thường

- Độ chênh áp lực TM gan (hepatic vein pressure gradient: HVPG) <10 mmHg

9.3.2 Ghép gan (Liver Transplantation):

Theo tiêu chuẩn Milan

Xơ gan child A/B kèm: 1 khối ≤5cm hay 3 khối u nhưng kích thước mỗi khối ≤ 3 cm

9.3.3 Phá hủy khối u qua da (Percutaneous ablation)

Áp dụng cho HCC giai đoạn sớm không thích hợp phẫu thuật hay ghép gan

Phá hủy khối u bằng chất hóa học (ethanol, acetic acid, or boiling saline) hay nhiệt (sóng cao tầng, vi sóng, laser, cryotherapy)

Hiện nay đốt bằng sóng cao tầng (Radiofrequency ablation: RFA) là chọn lựa tối ưu an toàn và hiệu quả

9.3.4 Thuyên tắc bằng hóa chất qua động mạch gan (Transarterial Embolization and Chemoembolization: TACE)