Đề cương thực tập thuốc mỡ thuốc đạn hỗn dịch, bào chế 2 đh y dược TPHCM

Tính chất, độ tan, vai trò và tính tương kị của tá dược có liên quan đến bào chế trong công thức trên a Ibuprofen Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng, kích ứng

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP HỖN DỊCH – THUỐC MỠ - THUỐC ĐẠN

Đợt TT : 2 Nhóm TT : 6 Ngày TT : Chiều thứ 5

Lớp : D2012 Niên khóa: 2015-2016

Danh sách tiểu nhóm

Họ tên SV

Nguyễn Thi ToánNguyễn Thị BảoTrân

Phạm Phú Trung

Lê Thị TrâmUyên

Nguyễn Minh Vũ

MỤC LỤC

A HỖN DỊCH IBUPROFEN 2

1 LÝ THUYẾT 2

2 THỰC HÀNH 6

B THUỐC MỠ DICLOFENAT 1% 9

1 TÍNH CHẤT VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC CHẤT 9

2 THIẾT LẬP 2 CÔNG THỨC ĐỂ KHẢO SÁT SỰ ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ PHA DẦU ĐẾN ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VẬT LÍ CỦA THUỐC MỠ 10

3 ĐỀ NGHỊ CÁCH ĐIỀU CHẾ 100 G THÀNH PHẨM 11

4 CÁCH TIẾN HÀNH ĐÁNH GIÁ ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VỀ MẶT VẬT LÝ CỦA CHẾ PHẨM 13

C THUỐC ĐẠN 15

1 CÔNG THỨC 15

2 CÁC NỘI DUNG CẦN THỰC HIỆN 15

3 CÁCH THỰC HIỆN 15

4 TÍNH CHẤT CỦA 2 LOẠI PEG 17

8 CÁCH ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN PARACETAMOL 18

9 SO SÁNH VỚI 2 THUỐC ĐẠN PARACETAMOL TRÊN THỊ TRƯỜNG 19

Nước tinh khiết Vđ 5ml

1.2 Tính chất, độ tan, vai trò và tính tương kị của tá dược có liên quan đến bào chế trong công thức trên

a) Ibuprofen

Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng, kích ứng hầu họng Nóng chảy ở

750C tới 780C Thực tế không tan trong nước, tan tốt trong dung môi hữu cơ: cồn, aceton,diclometan, chloroform và alcol methylic, tan nhẹ trong ethyl acetat Ibuprofen phân hủy trongmôi trường kiềm loãng và dung dịch carbonat Bảo quản nơi kín gió

Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng giảm đau, hạ sốt và kháng viêm.Vai trò: là dược chất chính

b) Saccharose

Tính chất: dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu,vị ngọt, khô, bóng Tỉ trọng 1,6g/cm3

Dễ tan trong nước(độ tan 1/0.5) Nhiệt độ nóng chảy 160 – 1800C

Vai trò: là tá dược dùng làm ngọt và tăng độ nhớt

c) Glycerol

Tính chất: là chất lỏng không màu, không mùi, không vị, nhớt và khả năng hút ẩm cao, vị ngọt

Tỉ trọng 1,2636g/cm3 ở 200C, tan tốt trong nước, cồn 95%, không tan trong benzen, chloroform

và dầu Nhiệt độ nóng chảy là 17,80C

Glycerin đổi màu khi có sự hiện diện của ánh sáng.

Vai trò: cùng saccharose điều vị cho chế phẩm, tăng độ nhớt giúp hỗn dịch bền vững hơn, giúpphân tán gôm xanthan, giảm sức căng bề mặt giữa nước và ibuprofen, tạo độ ẩm cho công thức

Vai trò: chất gây treo

f) Acid citric

Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hay dạng hạt không màu, thăng hoa, dễ tan trong nước,ethanol 96%, hơi tan trong ether

Khi kết hợp với Natri benzoate sẽ tạo thành Acid benzoic khó tan trong nước

Vai trò: chất điều chỉnh pH, chất chống oxy hóa

1.4 Công thức hoàn chỉnh và cách điều chế một đơn vị sản phẩm

a) Công thức hoàn chỉnh của một đơn vị sản phẩm có dung tích 80ml ( tương ứng với 16 liều)

10 x10=100mg=0,1g

b) Cách điều chế một đơn vị sản phẩm

Ngâm gôm xanthan: cân 0,2g gôm xanthan cho vào becher với 10ml nước, khoấy đều sau đó đểyên khoảng 1,5h – 2h, đến khi gôm xanthan đặc lại như thạch là gôm đã trương nở hoàn toàn, tađược dung dịch (1)

Điều chế dung dịch đường:

- Cân 32g saccharose, 0,2g Natri benzoat, 25ml nước cất vào becher khoấy đều, đuncách thủy dưới 600C và khoấy cho đường tan hết

- Để nguội, thêm 0,1g acid citric hòa tan trước bằng 1ml nước cất rồi cho vào becherchứa dung dịch đường trên, khuấy đều đến đồng nhất, ta thu được dung dịch đường(2)

- Phối hợp (1) và (2) khoấy đều trên bếp cách thủy đến khi được một thể chất đồngnhất (3) Khi khoấy chú ý gia tăng thêm nhiệt độ(nhưng vẫn nhỏ hơn 600C) để gômxanthan có thể tan ra

Tạo khối nhão ibuprofen:

- Cân 3,2g ibuprofen vào cối, nghiền đến mịn

- Cân 0,1g tween 80 cho vào cối, tráng bằng nước cất Thêm 1,6g glycerol vào nghiềntrộn thành khối bột nhão.

- Cho thêm 3g sorbitol lỏng vào trộn đều, nghiền kĩ cho đến khi đạt khối bột nhão nhấtđịnh, tiếp tục cho thêm 3,4g sorbitol còn lại cho vào cối, trộn đều Ta được khối bộtnhão (4)

Dung dịch (3) cho vào (4) theo nguyên tắc trộn đồng lượng, tráng lại bằng nước cất.(5)

Hòa tan 0,1g bột vanilin 10% cho vào 5ml nước cất, sau đó cho vào (5), khoấy đều

Cho vào chai đã đánh dấu vạch thể tích 80ml, thêm nước vừa đủ 80ml Trộn đều

Đóng chai, dán nhãn

1.5 Nhãn của một đơn vị sản phẩm

KHOA DƯỢC- ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

41 Đinh Tiên Hoàng – Quận 1, TP HCMHỖN DỊCH UỐNG IBUPROFEN

1.6 Liên quan giữa từng tá dược trong công thức và các chỉ tiêu kiểm nghiệm hỗn dịch ibuprofen trong Dược điển Mỹ

Chỉ tiêu kiểm nghiệm trong

Dược điển Mỹ Mối liên quan giữa thành phần trong tá dược

Hàm lượng C 13 H 18 O 2 không

thấp hơn 90% và không cao

hơn 110% so với giá trị in trên

nhãn

Nước cất bổ sung vừa đủ 5ml

Độ hòa tan trong 60 phút không

dưới 80% so với hàm lượng ghi

trên nhãn

Các tá dược không được tạo lớp vỏ kị nước baobọc tiểu phân ibuprofen để các tiểu phân dễ dànghòa tan trong điều kiện kiểm nghiệm Trong côngthức, tất cả các tá dược ( trừ vanillin) đều thânnước nên khi cho vào môi trường nước sẽ dễ dànggiải phóng các tiểu phân ibuprofen Vanillin chỉdùng một lượng nhỏ để tạo mùi nên không ảnhhưởng đến độ hòa tan ( khả năng phóng thích) củahoạt chất

pH từ 3,6 đến 4,6 Lượng acid citric phải vừa đủ và có sự khảo sát

trước khi thành lập công thức

Giới hạn 4-isobutyl

acetophenone

Tá dược không chứa 4-isobutyl acetophenone

Độ đồng đều hàm lượng ở mỗi

liều dùng – đối với dạng đóng

gói đa liều

Các tá dược gây treo phải đảm bảo giữ sản phẩm

ở trạng thái hỗn dịch bền, hoạt chất không kết tụhoặc có kết tụ thì cũng dễ phân tán đều trở lại khilắc: gôm xanthan, sorbitol, glycerol, saccarose

Tá dược gây thấm phải đảm bảo hoạt chất phântán được trong môi trường phân tán: tween 80Yêu cầu lắc đều trước khi dùng

1.7 So sánh với một biệt dược cùng hảm lượng

Tênbiệtdược

Hàmlượng

Các tádược

Quycách

Nhà

sảnxuất

Hạndùng

Ibuprofen200MG/mlOralSuspenion

Ibuprofen200mg/

5ml

Glucerol (E422)Xanthangum,mantiol(E965)Polysorbat

e 80SaccharinSodium(E954)Citric acidmonohydrate

Sodiumbenzoat(E211)Magnesium

Chai

200 ml

PinewoodLaboratori

3 tháng

Cronmel,Co

Tipperary,

2 THỰC HÀNH

2.1 Đánh giá vai trò của gôm xanthan

Xác định pH

Đánh giá sự ổn định

So sánh đánh giá các thông số trên từ đó đánh giá được vai trò của gôm xanthan

2.2 Đề nghị tá dược thay thế saccharose

Có thể thay thế saccharose trong công thức bằng đường Manitol sẽ cho cảm giác ngọt dịu hơn sovới sử dụng saccharose Hiện nay, Manitol được sử dụng rộng rãi và an toàn trong ngành thựcphẩm và dược phẩm trên toàn thế giới trong hơn 60 năm qua

DỤNG CỤ THIẾT BỊ DỰ KIẾN SẼ DÙNG

Bộ chày cối, cân kĩ thuật, cân phân tích, becher 100ml, chai đựng sản phẩm, đũa thủy tinh, nhiệtkế

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Dược điểnViệt Nam IV, Phụ lục 1.5: hỗn dịch, NXB HàNội, 2009, tr PL_12

2 Dược thư quốc giaViệt Nam, Chuyên luận ibuprofen, NXB HàNội, 2008

3 Lê Thị Thu Vân: Hỗn dịch – Nhũ tương, Bào chế và sinh dược học tập II , NXB Y học,

2007, tr.7-64

4 U.S Pharmacopeial Convention, United Stated Pharmacopeial –Monograph 39870

5 Sean C Sweetman , Martindale – The complete drug reference 36th edition, analgesicsAnti-inflammatory Drug and Antipyretics, tr.64

6 Alfonson R Gennaro – Reminton – The science and practices Pharmacy 21th Edition, part5: Pharmaceutical Manufactering, tr.760

Vai trò:

Chất nhũ hóa ổn định hay đồng nhũ hóa, vì thế có thể giảm tổng lượng chất diện hoạt cần để ổn

định nhũ tương[2], ngoài ra còn làm tăng độ nhớt giúp chế phẩm khó tách lớp, hút nước của nhiều tá dược khác như: dầu parafin, vaselin,…[3]

1.3 Sáp ong (Beeswax)

Tính chất:

Thể chất rắn, màu trắng đục, mặt ngoài nhẵn, không đều nhau, không tan trong nước, ít tan trongalcol 90% kể cả khi đun nóng, hòa tan hoàn toàn trong dầu và tinh dầu Độ nóng chảy: 60-640C.Vai trò:

Chất điều chỉnh thể chất, làm tăng độ cứng của chế phẩm, tăng độ bền và ổn định cho chế phẩm,tăng độ chảy, khả năng hút nước của chế phẩm Thường dùng phối hợp chất khác để tăng khả

Chất điều chỉnh thể chất, nghiền mịn hoạt chất rắn trước khi kết hợp tá dược khác, làm tướng dầu

trong tá dược nhũ tương.[6]

glycol.[9]Khả năng bảo quản của parabens giảm khi có mặt chất diện hoạt không ion hóa như

polysorbat 80, do tạo micell Tuy nhiên, sự có mặt của Propylen glycol 10% (trong công thức là15%) không những làm tăng tiềm lực kháng khuẩn của parabens mà còn ngăn chặn tương tác

giữa paraben và Tween 80.[10]

Vai trò:

Chất bảo quản, do thuốc mỡ Diclofenac 1% cấu trúc nhũ tương kiểu D/N là môi trường thuận lợi

để vi trùng, nấm mốc phát triển, nên cần sử dụng chất bảo quản

2 THIẾT LẬP 2 CÔNG THỨC ĐỂ KHẢO SÁT SỰ ẢNH HƯỞNG CỦA TỈ LỆ PHA DẦU ĐẾN ĐỘ DÀN MỎNG VÀ ĐỘ BỀN VẬT LÍ CỦA THUỐC MỠ

Diclofenac dược dụng là Diclofenac Natri (M=318) = 1g nên lượng Diclofenac diethylamin(M=369) cần dùng là 1,16 g

Trong đó tỷ lệ Cetostearyl alcohol : Sáp ong : Dầu parafin = 1 : 0,5 : 2,3

2.1 Tỷ lệ pha dầu là 20%

Khối lượng pha dầu : 20g

- Cân, giấy cân

- Ống đong, đũa khuấy

- Cối chày bằng sứ hay bằng thủy tinh

- Ống nghiệm, 2 tấm kính, các loại qủa cân, bếp cách thủy

Bước 1:Điều chế pha Dầu và pha Nước đồng thời:

Điều chế pha Dầu:

- Cân 12,1g dầu parafin trong becher

- Thêm lần lượt 5,3g cetostearyl alcohol và 2,6 g sáp ong

- Đặt becher lên bếp cách thủy, vừa đun vừa khuấy đều, duy trì nhiệt độ ở 650 C

Điều chế pha Nước:

- Cân 15 g propylen glycol và 1g Tween 80 vào becher

- Thêm lần lượt 1,16 g Diclofenac và 0,2 g Nipagin M, tiến hành đun trên bếp cách thủy, khuấyđều cho tan, duy trì nhiệt độ ở 68-700 C

- Sau khi hòa tan hoàn toàn, thêm 62,6 g nước vào, tiếp tục duy trì nhiệt độ ở 68-700 C(nhiệt độpha Nước luôn lớn hơn pha Dầu 3-5 0C)

Bước 2: Phối hợp từ từ pha Nước vào pha Dầu:

Thêm từ từ pha nước vào pha dầu, khuấy trộn liên tục đến khi hỗn hợp nguội dần và tạo đượcnhũ tương đồng nhất

Bước 3: Đánh giá chất lượng thành phẩm và đóng gói.

Đánh giá độ dàn mỏng và độ bền của sản phẩm Lưu ý: Thành phẩm sau khi được điều chế phảiđược để ổn định ít nhất 24 giờ trước khi đánh giá các thông số

Điều chế pha Dầu (650C)

- Cân 12,1g dầu paraffin trong becher

- Thêm 5,3g cetostearyl alcohol; 2,6 g sáp ong

-Vừa đun vừakhuấyđều, duy trì ở 65 0C

Điều chế pha Nước (68-700 C)

- Cân 15 g propylen glycol và 1g Tween 80 vào becher.

- Thêm lần lượt1,16 g Diclofenac và 0,2 g Nipagin M, vừa đun vừakhuấyđều, duy trì ở 68-700 C.

- Sau khi hòa tan hoàn toàn, thêm 62,6 g nước vào, tiếptụcduy trì nhi t đ ở 68-700 C ệt độ ở 68-700 C ộ ở 68-700 C

- Độ dàn mỏng của thuốc mỡ được biểu thị bằng diện tích tản ra của một lượng thuốc mỡ nhất

định khi cho tác dụng lên nó những trọng lượng khác nhau

- Dụng cụ dùng là giãn kế: Cấu tạo của giãn kế gồm 2 tấm kính nhẵn, đường kính khoảng từ 6-8

cm Một trong 2 tấm kính được chia ô sẵn tới mm

- Tiến hành: Đặt lên tấm kính dưới 1 lượng thuốc mỡ nhất định (1 g), sau đó đặt tấm kính kia lên.Đọc đường kính ban đầu của khối lượng thuốc mỡ đã tản ra Lần lượt đặt lên tấm kính trênnhững quả cân với thứ tự trọng lượng tăng dần và cứ 1 phút lại đọc đường kính tản ra của khốithuốc mỡ.

- Diện tích tản ra của khối thuốc mỡ được tính theo công thức:

Bao gồm 2 giai đoạn:

- Nghiên cứu độ bền của thuốc mỡ trong giai đoạn nghiên cứu

Phương pháp lão hóa cấp tốc: Thuốc mỡ được theo dõi sự thay đổi chất lượng trong 6 chu kì giagiảm nhiệt độ bảo quản Mỗi chu kì mẫu thử được bảo quản lần lượt: 40C trong 24 giờ, 500Ctrong 24 giờ, nhiệt độ phòng trong 6 giờ Tiếp tục chu kì 2 Sau mỗi chu kỳ, mẫu thử được kiểmtra chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu Mẫu thuốc mỡ đạt độ ổn định khi không có thay đổi nào vềchỉ tiêu chất lượng sau cả 6 chu kì

- Nghiên cứu độ bền của thuốc mỡ trong bảo quản tự nhiên

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]-Sean C Sweetman, Martindale – The complete drug reference 36th edition, Analgesics inflammatory Drugs and Antipyretics, p.44

Anti-[2],[5],[7],[9],[10]- Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of

Pharmaceutical Excipients 6th Edition

[3],[11]- Nguyễn Văn Long, Thuốc mỡ, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc,

C THUỐC ĐẠN

1 CÔNG THỨC

Tá dược bao gồm PEG 4000 : PEG 400, tỉ lệ 90:10

2 CÁC NỘI DUNG CẦN THỰC HIỆN

Hỗn hợp tá dược bao gồm PEG 4000 và PEG 400, tỉ lệ 90:10, công thức 12 viên tá dược:

Tiến hành điều chế

Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn

Tiến hành cân 12 viên đạn tá dược nguyên chất, thu được khối lượng x g

b) Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn có chứa 10% Paracetamol và tá dược

PEG 4000 32,4g

Tiến hành điều chế

Xác định khối lượng của 12 viên thuốc đạn

Tiến hành cân 12 viên đạn chứa paracetamol và hỗn hợp tá dược, thu được khối lượng y g

c) Tính toán

Khối lượng 12 viên đạn tá dược nguyên chất x g

Khối lượng 12 viên đạn tá dược chứa paracetamol 10% và tá dược y g

Lượng paracetamol có trong 12 viên p=0,1yg

Số viên cần điều chế là n = 24 viên

Khối lượng 1 viên là a = x

12Lượng dược chất cho 1 viên b = 0,2g

Hệ số thay thế thuận E

→ Lượng tá dược cần dùng X

PEG 4000 : PEG 400 = 90:10

→ Lượng PEG 4000 là 0,9X g và PEG 400 là 0,1X g

Công thức điều chế 24 viên thuốc đạn paracetamol và tá dược là:

3.4 Đánh giá cảm quan, độ rã, độ đồng đều khối lượng

a) Cảm quan, hình thái bên ngoài

Hình dạng: đầu viên đạn

Bề mặt viên phải láng, mịn, không có vết nứt

Không được có những đốm trắng, hoặc sự kết tinh dược chất trên bề mặt viên

Khi cắt dọc hoặc cắt ngang viên thuốc và quan sát mặt cắt phải thuần nhất, không có hiện tượngđóng cục hay lắng đọng dược chất

b) Độ rã

Thời gian rã không quá 30 phút đối với các tá dược thân mỡ và không quá 60 phút đối với cácthuốc đạn tan được trong nước Thực hiện trong thiết bị theo quy chuẩn

c) Độ đồng đều khối lượng

Sai số khối lượng của từng viên không được vượt quá 5% so với khối lượng trung bình viên tínhtrên 20 viên thuốc đặt Có thể có 2 đơn vị vượt quá khối lượng trung bình, nhưng không có đơn

vị nào vượt gấp đôi khối lượng đó

Cách thực hiện: Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình, so sánh vớikhối lượng từng viên đã cân Khi khối lượng trung bình bằng hoặc nhỏ hơn 40mg, chế phẩmkhông phải thử độ đồng đều khối lượng nhưng phải thử độ đồng đều hàm lượng

4 TÍNH CHẤT CỦA 2 LOẠI PEG

Polyoxyetylen glycol (PEG, macrogol, carbowax) là sản phẩm trùng hợp các phân tử oxyethylenkhi có sự tham gia của nước

Tên chất kèm theo một con số biểu thị phân tử lượng của nó PEG có cả 3 dạng rắn, mềm, lỏngtùy theo phân tử lượng Từ 200- 700 ở thể lỏng, từ 1000- 1500 thể chất mềm, từ 2000-12000 ởthể rắn

Trong bài thực tập này sử dụng 2 loại PEG là PEG 4000 (rắn) và PEG 400 (lỏng)

PEG 4000: thể rắn không màu, không vị, có mùi nhẹ riêng, đồng tan với nước, cồn, aceton,benzen và các glycol, không đồng tan với ete, dầu béo và các hydrocacbon PEG rắn không háo

ẩm, tỷ trọng 1,15- 1,21 g/cm3 ở 25oC, điểm chảy 50- 80oC

PEG 400: thể lỏng, trong suốt, không màu hoặc vàng nhạt, chất lỏng nhớt, hút ẩm nhẹ, có mùinhẹ đặc trưng và vị đắng, cháy khét PEG lỏng tan trong aceton, alcol, benzene, glycerin và cácglycol PEG lỏng rất háo ẩm, tỷ trọng 1,11- 1,14 g/cm3 ở 25oC, điểm đông đặc 4-8oC Các PEGlỏng có khả năng hòa tan nhiều loại hoạt chất kể cả một số chất không tan trong nước và trongdầu (ví dụ barbituric, hormone steroid, một số chất gây tê, chất thơm )

Ưu điểm của PEG: Bền vững, dễ bảo quản, nấm mốc khó phát triển Độ bền cơ học cao, thíchhợp với khí hậu nhiệt đới Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất Thích hợp cho các phươngpháp điều chế thuốc đặt

Nhược điểm của PEG: Gây kích ứng trực tràng hoặc kích thích nhu động ruột, gây khó chịu vàgây đau Giải phóng dược chất chậm, có thể tương kị với một số chất như benzocain, penicillin,plastic,… Trở nên giòn trong quá trình bảo quản hay làm lạnh nhanh

5 CÁCH ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN PARACETAMOL

- Phương pháp điều chế: Đun chảy đổ khuôn

- Tiến hành

+ Chuẩn bị dụng cụ: Cân kỹ thuật, nhiệt kế, cối chày, chén sứ, đũa khuấy, khuôn thuốc đạn, daocắt viên

+ Chuẩn bị nguyên liệu:

Cân PEG 4000 và PEG 400 vào chén sứ

Cân Paracetamol vào giấy cân Cho vào cối, nghiền mịn bằng chày

+ Phối hợp dược chất vào tá dược: Paracetamol tan trong tá dược PEG à Phương pháp phối hợpdược chất vào tá dược là hòa tan

Đun cách thủy PEG cho tan chảy hoàn toàn, cho Paracetamol vào khuấy đều Đem hỗn hợp rakhỏi bếp và tiếp tục khuấy cho đến khi hỗn hợp hơi sánh lại

+ Đổ khuôn

Khuôn được rửa sạch, tiệt trùng bằng cồn cao độ, bôi trơn bằng dầu paraffin và làm lạnh

Chờ cho hỗn hợp nguội gần đến nhiệt độ đông đặc rồi đổ khuôn

Đổ nhanh và liên tục hỗn hợp vào khuôn (Sử dụng đũa thủy tinh)