MỞ ĐẦU Carcinôm đại tràng là một trong các bệnh lý ác tính thường gặp. Theo ghi nhận xuất độ ung thư toàn cầu năm 2012, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam (10%) và thứ hai ở nữ (9,2%). Tại Việt Nam, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 11,5/100.000 và hàng thứ sáu ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 9/100.000. Tại TP. HCM, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007 - 2011, carcinôm đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam với xuất độ chuẩn tuổi là 16,2/100.000; ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất độ chuẩn tuổi là 8,8/100.000 [5]. Có sự gia tăng về xuất độ carcinôm đại tràng ở cả hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa carcinôm đại tràng với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát triển. Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đại tràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán. Phẫu trị có khả năng điều trị tận gốc carcinôm đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại tràng giai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể. Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81]. Bên cạnh những tiến bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thập niên qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sống còn và chất lượng sống cho bệnh nhân. Từ năm 1990, hóa trị hỗ trợ 5-Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại tràng giai đoạn III. Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấp thuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy có sự cải thiện về sống còn. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40]. Vì vậy, trong các khuyến cáo điều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110]. Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ 15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và đã trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam. Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ 5- FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dung nạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị hỗ trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ra những kinh nghiệm điều trị. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM từ năm 2008 – 2010. 2. Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên.
Trang 111 1
i
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
Trang 2AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome (Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải)AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban hợp tác phòng chống
ung thư Mỹ)ALT Alanin transaminase
ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội Ung thư Mỹ) AST Aspartat transaminase
BCG Bacille - Calmette - Guerin
CALGB Cancer and Leukemia Group B
CapeOx Capecitabine - oxaliplatin
CCI Charlson comorbidity index (Chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson)
CEA Carcinoembryonic Antigen
CI Confidence interval (Khoảng tin cậy)
CT Computerized Tomography (Chụp cắt lớp điện toán)
DCC gene Deleted in Colon Cancer gene
DNA Deoxyribose Nucleotide Acid
dMMR defective Mismatch Repair (Sửa chữa ghép cặp sai khiếm khuyết)
Trang 366 6 66ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm họp tác nghiên cứu
Ung thư miền Đông Nước Mỹ)EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng
biểu mô)EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ
chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu)FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực
phẩm)FOLFIRI 5Fluorouracil – Leucovorin - Irinotecan
FOLFOX 5Fluorouracil – Leucovorin - Oxaliplatin
5FU - LV 5 Fluorouracil – Leucovorin
HR Hazard ratio (Chỉ số nguy hại)
IADL Instrumental Activities of Daily Living
IMPACT International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer TrialsINT Intergroup Trial
INTACC Italian National Intergroup of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer
IS Intergroup study
KPS Karnofsky Performance Status (chỉ số thể trang cơ thể Karnofsky)MMR Mismatch Repair (sửa chữa ghép cặp sai)
MOSAIC the Multi - center International Study of Oxapliplatin/5 -
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon cancer
MOF Methyl – CCNU + Vincristin + Fluorouracil
Trang 477 7 77MSI Microsatellite instability (Mất ổn định vi vệ tinh)
MSI-H Microsatellite Instability – high (Mất ổn định vi vệ tinh cao)
MSI-L Microsatellite Instability – low (Mất ổn định vi vệ tinh thấp)
MSS Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)
NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc
gia Mỹ)NCCTG North Central Cancer Treatment Group (Nhóm nghiên cứu ung thư
do NCI bảo trợ)NCI National Cancer Institute (Viện Ung thư quốc gia Mỹ)
NIH National Institute of Health (Viện y tế quốc gia Mỹ)
NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PETACC Pan - European Trial in Adjuvant Colon Cancer
QUASAR Quick And Simple And Reliable
SEER Surveillance Epidemiology and End Result
SGOT serum Glutamat oxaloacetat transaminase
SGPT serum Glutamat pyruvat transaminase
TNM Tumor – Node – Metastases (Bướu – Hạch – Di căn)
UGT1A1 UDP Glucuronosyl Transferase 1A1
UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội quốc tế
phòng chống ung thư)VEGF Vascular Endothelial Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng nội mô
mạch máu)
Trang 58 888 88WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
X - ACT Capecitabine (Xeloda) vs bolus 5FU/Leucovorin as Adjuvant
Chemotherapy for Colon cancerXELOX Xeloda - Oxaliplatin
Trang 61 0
10 10
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1: Định nghĩa T, N, M trong carcinôm đại tràng 7
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002 8
Bảng 2.3: Phân loại biến số 40
Bảng 2.4: Thang điểm KPS 43
Bảng 2.5: Phân độ độc tính thần kinh 44
Bảng 2.6: Phân độ độc tính huyết học-tiêu hoá- dị ứng 45
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ học 49
Bảng 3.2: Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
50 Bảng 3.3: Một số đặc điểm phẫu trị 51
Bảng 3.4: Số chu kỳ hoá trị hỗ trợ 52
Bảng 3.5: Thời gian theo dõi của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.6: Tái phát và/ hoặc di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 53
Bảng 3.7: Vị trí di căn 54
Bảng 3.8: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Bảng 3.9: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Bảng 3.10: Trì hoãn hoá trị do độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.11: Phân độ độc tính hoá trị hỗ trợ 57
Bảng 3.12: Độc tính thần kinh cảm giác tích luỹ trong nhóm FOLFOX 58
Bảng 3.13: Phân tích độc tính theo tuổi 59
Bảng 3.14: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm dịch tễ học 60
Bảng 3.15: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm lâm sàng 60
Bảng 3.16: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm bệnh học 61
Bảng 3.17: Sống còn không bệnh theo các đặc điểm cận lâm sàng 63
Bảng 3.18: Sống còn không bệnh theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 65
Bảng 3.19: Sống còn không bệnh theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 65
Trang 71 1
11 11 Bảng 3.20: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn
không bệnh 66
Bảng 3.21: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm dịch tễ học 66
Bảng 3.22: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm lâm sàng 67
Bảng 3.23: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm bệnh học 68
Bảng 3.24: Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm cận lâm sàng 69
Bảng 3.25: Sống còn toàn bộ theo thời gian từ phẫu trị - hóa trị 70
Bảng 3.26: Sống còn toàn bộ theo tình trạng hóa trị đủ 12 chu kỳ 71
Bảng 3.27: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố tiên lượng tương quan sống còn toàn bộ 71
Bảng 4.1: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác 76
Bảng 4.2: Sống còn không bệnh 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.3: Sống còn toàn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác 77
Bảng 4.4: Độc tính bạch cầu hạt độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 78
Bảng 4.5: Độc tính tiêu hoá độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 79
Bảng 4.6: Độc tính thần kinh ngoại biên độ 3, 4 so với nghiên cứu khác 80
Bảng 4.7: Điểm cắt (tuổi) bệnh nhân trong các nghiên cứu 83
Bảng 4.8: Sống còn không bệnh 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác88 Bảng 4.9: Sống còn không bệnh 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 90 Bảng 4.10: Sống còn toàn bộ 5 năm theo xếp hạng T so với nghiên cứu khác 94
Bảng 4.11: Sống còn toàn bộ 5 năm theo độ mô học so với nghiên cứu khác 95
Trang 8DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hoá trị hỗ trợ 52
Biểu đồ 3.2: Tái phát/di căn của nhóm hoá trị hỗ trợ 54
Biểu đồ 3.3: Sống còn không bệnh của nhóm khảo sát 55
Biểu đồ 3.4: Sống còn toàn bộ của nhóm khảo sát 56
Biểu đồ 3.5: Sống còn không bệnh theo tình huống lúc nhập viện 61
Biểu đồ 3.7: Sống còn không bệnh theo xếp hạng N 62
Biểu đồ 3.8: Sống còn không bệnh theo CEA trước phẫu trị 63
Biểu đồ 3.9: Sống còn không bệnh theo độ mô học 64
Biểu đồ 3.10: Sống còn toàn bộ theo tình huống lúc nhập viện 67
Biểu đồ 3.11: Sống còn toàn bộ theo xếp hạng N 69
Biểu đồ 3.12: Sống còn toàn bộ theo độ mô học 70
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng 4
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin 21
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin 22
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin 24
Hình 2.1: Bơm tiêm ngoài cơ thể 2 ngày 37
Trang 9Theo Hiệp hội ung thư Mỹ năm 2010, có 35% các trường hợp carcinôm đạitràng ở giai đoạn III vào thời điểm chẩn đoán Phẫu trị có khả năng điều trị tậngốc carcinôm đại tràng Tuy nhiên, hơn 50% số trường hợp carcinôm đại trànggiai đoạn III tái phát sau phẫu trị do những di căn vi thể.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò của hóa trị hỗ trợcarcinôm đại tràng giai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao trong việc tăng tỉ
lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [36], [58], [81] Bên cạnh nhữngtiến bộ về sinh bệnh học, phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị tại chỗ trong hai thậpniên qua, hoá trị cũng có những tiến bộ đưa đến kết quả làm tăng thời gian sốngcòn và chất lượng sống cho bệnh nhân Từ năm 1990, hóa trị hỗ trợ 5-Fluorouracil - Leucovorin được xem là điều trị tiêu chuẩn cho carcinôm đại trànggiai đoạn III Từ 12/2004 tại Pháp và 11/2004 tại Mỹ, Oxaliplatin đã được chấpthuận sử dụng cho việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III; cho thấy
có sự cải thiện về sống còn Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phác đồ hoátrị hỗ trợ có Oxaliplatin cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III và giaiđoạn II có nguy cơ cao cho thấy có cải thiện về sống còn không bệnh và sống còntoàn bộ so với
Trang 10phác đồ 5-Fluorouracil –Leucovorin [17], [40] Vì vậy, trong các khuyến cáođiều trị hiện nay, phác đồ hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin trong carcinôm đại trànggiai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao được xem là điều trị tiêu chuẩn [110].Tại Việt Nam, Oxaliplatin có mặt từ 6/2006 và được Bảo hiểm y tế chi trả từ15/2/2008, làm phong phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng và
đã trở thành phác đồ chuẩn, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh nhân Tuynhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của Oxaliplatin trong hoá trị hỗtrợ carcinôm đại tràng tại Việt Nam
Như vậy, việc hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ
5-FU – LV- Oxaliplatin thực sự có hiệu quả; độc tính của phác đồ này có thể dungnạp được trong thực tiễn Việt Nam hay không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III bằng phác
đồ Oxaliplatin, 5-Fluorouracil và Leucovorin” để đánh giá hiệu quả của hóa trị
hỗ trợ trong carcinôm đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 và rút ranhững
kinh nghiệm điều trị
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 Nhận xét kết quả ứng dụng hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
và một số độc tính thường gặp của phác đồ FOLFOX4 tại Bệnh viện Ung Bướu
TP HCM từ năm 2008 – 2010
2 Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng liên quan tới sống còn không bệnh vàsống còn toàn bộ của bệnh nhân được điều trị trong nhóm nghiên cứu trên
Trang 11Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 MỘT VÀI ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ
1.1.1 Dịch tễ học- các yếu tố nguy cơ
Carcinôm đại tràng có liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt, chất béo; ăn ítchất xơ, uống rượu nhiều và hút thuốc Carcinôm đại tràng thường phát xuất từcác pôlyp tuyến của niêm mạc ruột Thời gian để một pôlyp tuyến lành chuyểnsang ác tính kéo dài từ 5 - 10 năm, do đó nếu các pôlyp được phát hiện và cắttriệt để thì nguy cơ carcinôm đại tràng sẽ giảm đi rất nhiều
Có nhiều kiểu đột biến gen trong carcinôm đại trực tràng, nổi bật là genAPC (Adenomatous Poliposis Coli), có thể hiện diện trong các trường hợp đơn lẻ
và trong 80% các trường hợp bệnh đa pôlyp gia đình Nguy cơ hóa ác của cáctrường hợp đa pôlyp gia đình là 100%
Carcinôm đại tràng có xuất độ cao ở các nước Bắc Mỹ, Tây Âu và châuĐại dương (Úc và New Zealand) Xuất độ ở Nhật Bản 4 thập niên trước rất thấp,khoảng 5/ 100.000, tuy nhiên, Nhật Bản ngày nay đã thay đổi nhiều về lối sống
và chế độ ăn uống nên các thống kê mới nhất cho thấy xuất độ carcinôm đại trựctràng tại nước này đã gia tăng [3],[4]
1.1.2 Giải phẫu học
Đại trực tràng hình chữ U ngược vây quanh ruột non từ phải sang trái gồmcó: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang,đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma, trực tràng, ống hậu môn
Đại trực tràng dài từ 1,4 đến 1,8m bằng 1/4 chiều dài của ruột non Đườngkính manh tràng từ 6 - 7cm và giảm dần đến đại tràng sigma Ở trực tràng cóđoạn phình to ra gọi là bóng trực tràng
Trang 12Dẫn lưu mạch lymphô của đại tràng: đại tràng trái đến hạch mạc treo tràngdưới; đại tràng phải đến hạch mạc treo tràng trên Hạch cạnh động mạch chủ cónguy cơ bị di căn nếu bướu xâm lấn sau phúc mạc Hạch chậu ngoài có thể bị dicăn nếu bướu xâm lấn đến các cơ quan lân cận trong vùng chậu [6]
2 3
6
5
1 4
1 Manh tràng 2 Đại tràng phải 3 Đại tràng ngang 4 Đại tràng trái
5 Đại tràng sigma 6 Hồi tràng
Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại tràng
“Nguồn: WebMD Image collection: Human anatomy” [109]
Vị trí bướu nguyên phát thường gặp theo thứ tự là đại tràng sigma, đạitràng phải và đại tràng trái Trên đại thể bướu đại tràng có dạng sùi, bở, dễ chảymáu hay loét có bờ gồ cứng
1.1.3 Đặc điểm lâm sàng
1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng có liên quan đến vị trí và kích thước khối u Cácsang thương ở đại tràng phải thường âm thầm, không triệu chứng, nhưng khi có
Trang 13triệu chứng, khối u thường gây đau bụng mơ hồ, thiếu máu (kèm theo mệt mỏi,sụt cân) hơn là triệu chứng tắc ruột Các sang thương ở đại tràng trái lại thườnggây thay đổi thói quen đi tiêu, giảm kích thước phân, táo bón, tăng sử dụng thuốcnhuận tràng và tắc ruột Bệnh nhân có thể đến trong tình huống cấp cứu bụngngoại khoa vì tắc ruột, bán tắc ruột hoặc thủng tạng rỗng [3],[4]
1.1.3.2 Diễn tiến tự nhiên
Carcinôm đại tràng lan tràn trong thành ruột, khắp chu vi của lòng ruột, tiếptheo là dính hay xâm lấn các cấu trúc lân cận, theo đường lymphô đến các hạchlymphô cạnh đại tràng sau đó đến các hạch lymphô đi kèm mạch máu và bằngthuyên tắc tĩnh mạch vùng để về gan
Trong số bệnh nhân bị carcinôm đại tràng có triệu chứng còn khả năng phẫutrị: 15% giới hạn ở thành ruột, 50% lan đến vách cơ, 35% có di căn hạch
Di căn xa thường xảy ra ở gan và phổi, sau đó đến tuyến thượng thận,buồng trứng và xương; di căn não hiếm gặp Hoá trị hỗ trợ carcinôm đại trànggiai đoạn III và giai đoạn II có nguy cơ cao có vai trò diệt những di căn vi thể cònlại sau phẫu trị tận gốc, làm cải thiện tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn
1.1.4.2 Xét nghiệm: công thức máu, chức năng gan thận, CEA.
Trang 141.1.4.3 Chẩn đoán hình ảnh:
Nội soi toàn bộ khung đại tràng, sinh thiết
Xquang khung đại tràng có cản quang
Siêu âm trực tràng qua ngã nội soi, đánh giá độ lan rộng của bướu và tình trạng hạch
Chụp CT ngực, bụng chậu Cân nhắc chụp MRI vùng chậu
Việc đánh giá giai đoạn lâm sàng trước mổ có thể phù hợp với giai đoạn thực sự sau mổ đến 80% [3]
Những khiếm khuyết trong hệ thống này đã đưa đến việc phát triển những
hệ thống xếp hạng khác như Asler-Coller cải tiến, TNM; trong đó hệ thống TNM
là thích hợp nhất Hiện nay, hệ thống xếp hạng TNM theo Hiệp hội ung thư Mỹ(AJCC) lần thứ 6 năm 2002 được sử dụng rộng rãi; do có sự thay đổi về cáchđánh giá rõ ràng hơn về mức độ xâm lấn của bướu và di căn hạch cũng như dicăn xa [49]
Trang 15Bướu nguyên phát không thể đánh giá được
Không có bằng chứng của bướu nguyên phát
Carcinôm tại chỗ
Bướu xâm lấn dưới niêm mạc
Bướu xâm lấn lớp cơ niêm
Bướu xâm lấn qua lớp cơ niêm đến lớp dưới thanh mạc hoặc vào môquanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ
Bướu xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc cấu trúc khácvà/hoặc xuyên thủng phúc mạc tạng
Trang 16Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo TNM theo AJCC 6 2002[110]
Giai đoạn T N M Dukes Asler- Coller
M0M0
AA
AB1
1.2 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ TIÊN ĐOÁN
• Yếu tố tiên lượng là những yếu tố hiện diện lúc chẩn đoán, dự báo thời
gian sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ mà không cần điều trị hỗ trợ toànthân
• Yếu tố tiên đoán là những yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với các liệu
pháp toàn thân
Các yếu tố tiên lượng và tiên đoán thường gặp:
Trang 171.2.1 Yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
- Đối với carcinôm đại tràng còn phẫu thuật được, giai đoạn lâm sàng vẫn là yếu
tố tiên lượng quan trọng nhất Tỉ lệ sống 5 năm của carcinôm đại tràng thay đổitheo giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán [49]
Giai đoạn I: 93%
Giai đoạn IIA: 85%
Giai đoạn IIB: 83%
Giai đoạn IIIA: 82%
Giai đoạn IIIB: 64%
Giai đoạn IIIC: 44%
- Tổng số hạch.
- Độ mô học.
- CEA: ít khi tăng trong trường hợp carcinôm đại tràng kém biệt hoá Nếu tăngtrước phẫu thuật, CEA có thể được dùng để đánh giá mức độ triệt để của cuộcphẫu thuật và phát hiện tái phát CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác(bệnh lý gan mật tuỵ, hút thuốc lá )
- Các yếu tố tiên lượng khác: tắc ruột hay thủng ruột, dạng đại thể của bướu,
xâm nhiễm mạch máu hay mạch bạch huyết, xâm nhiễm quanh thần kinh…[37]
1.2.2 Các dấu ấn sinh học trong carcinôm đại tràng: [101],[134]
Nhờ sự phát triển của kỹ thuật phân tử, người ta đã xác định các gen cũngnhư những thay đổi trong bộ nhiễm sắc thể tham gia vào quá trình điều hòa chutrình tế bào Một số yếu tố này có thể giúp xác định diễn tiến của bệnh, từ đó cóphương thức xử trí thích hợp Những yếu tố mới được tìm hiểu nhiều gần đâygồm: gen tổng hợp Thymidylate, mất ổn định của vi vệ tinh, mất đoạn 18q, K-ras, gen DCC [126]
Trang 1810 10
10 10
• MSI: mất ổn định của vi vệ tinh DNA, gồm 2, 3 và 4 đoạn dinucleotide lậplại, kéo dài hoặc ngắn đi do bất hoạt của các gen đè nén bướu Người ta phân loạimất ổn định của vi vệ tinh thành MSI cao (MSI-H) hoặc MSI thấp (MSI-L), tùythuộc vào mức độ lan rộng của mất ổn định Các bướu không có đặc tính nàyđược gọi là ổn định vi vệ tinh (MSS) 15-25% các trường hợp carcinôm đại trựctràng riêng lẻ có MSI cao [90]
Ở bệnh nhân có hội chứng Lynch, có 2- 4% các trường hợp có đột biến gen
sửa chữa ghép cặp sai (MMR) MLH1, MLH2, MSH6 và/hoặc PMS2 [70],[72],
[98] 19% các trường hợp carcinôm đại tràng có các khiếm khuyết MMR tựthân [71] Protein MMR thường bị mất đi nhiều nhất là MLH1 và MSH2
Những khiếm khuyết khác như tăng methyl hóa đoạn mồi của gen MLH1, làm bất hoạt gen MLH1 [70].
Các bướu có MSI cao hoặc MMR khiếm khuyết thường có kết quả điều trịtốt hơn Bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II có tính không ổn định của vi
vệ tinh thường có kết quả sống còn tốt hơn và lợi ích giảm khi điều trị hỗ trợ vớiFluorouracil đơn chất [101],[134]
Trong nghiên cứu PETACC - 3, MSI-H thường có trong giai đoạn II hơngiai đoạn III (22% so với 12%, p < 0,001) [126] Một nghiên cứu khác cho thấy,chỉ 3,5% bướu giai đoạn IV có đặc tính MSI-H [90] Như vậy, bệnh nhâncarcinôm đại tràng có MSI-H hoặc MMR ít có khả năng di căn [90],[91],[134],[149]
Trong nghiên cứu QUASAR, tỉ lệ tái phát của các bướu có MMR khiếmkhuyết là 11% so với 26% ở những bướu có MMR đầy đủ MMR không có khảnăng tiên đoán được lợi ích hoặc bất lợi của hóa trị [79],[90],[112]
Các hướng dẫn điều trị khuyến cáo xét nghiệm MMR cho bệnh nhâncarcinôm đại tràng giai đoạn II Nếu có MSI-H ở nhóm này, độ mô học 3 hoặc 4không là yếu tố nguy cơ cao [110]
Trang 1911 11
11 11
1.3 ĐIỀU TRỊ
1.3.1 Phẫu trị
Cho đến nay, phẫu trị cắt đại tràng vẫn là phương pháp hiệu quả nhất để điềutrị khỏi carcinôm đại tràng Mặc dù đã được phẫu trị cắt đại tràng tận gốc nhưngvẫn có khoảng 50% số trường hợp sẽ bị tái phát, di căn sau phẫu trị [67]
Trước mổ cần phải loại trừ di căn, xác định khả năng còn phẫu trị được vàloại trừ một ung thư nguyên phát thứ hai Phẫu trị carcinôm đại tràng đòi hỏi phảiphẫu tích chính xác các lớp giải phẫu học để không phá vỡ các cân cơ bao bọcđại tràng và mạc treo đại tràng để tránh khả năng tái phát tại chỗ Mức độ phẫu trịcarcinôm đại tràng dựa trên hệ thống mạch máu nuôi đại tràng, vừa đảm bảo cóđược một diện cắt an toàn về mặt ung thư lẫn một miệng nối có mạch máu nuôitốt
• Phẫu trị cắt đại tràng phải: điều trị các khối bướu ở manh tràng và đạitràng phải
• Phẫu trị cắt đại tràng phải mở rộng: các khối bướu ở đại tràng góc gan
• Phẫu trị cắt đại tràng trái: các bướu ở đại tràng xuống và đại tràng sigma
• Các khối bướu ở đại tràng ngang và đại tràng góc lách có nhiều lựa chọn.Mặc dù phẫu trị cắt đoạn đại tràng ngang (cắt cột mạch máu đại tràng giữa)thường dùng để điều trị carcinôm đại tràng ngang nhưng các phẫu thuật viênkhông yên tâm vì lo miệng nối ruột bị căng và mạch máu nuôi không đủ Do vậy,phẫu trị cắt gần toàn bộ đại tràng hoặc cắt nửa đại tràng phải mở rộng được đềxuất thay thế
• Carcinôm gây thủng ruột nên được cắt đi và đưa hai đầu đại tràng ra da,sau đó nối lại kỳ sau nếu có thể Bướu gây tắc ruột nếu ở đại tràng ngang hay bênphải có thể cắt an toàn một thì bằng phẫu trị cắt nửa đại tràng phải mở rộng [3],[4],[146]
Trang 2012 12
12 12
Nghiên cứu NSABP C-01 sử dụng phác đồ MOF cho 1166 bệnh nhâncarcinôm đại tràng Dukes B hoặc C cho thấy tăng sống còn 5 năm so với phẫu trịđơn thuần hoặc sử dụng BCG [131]
Nhiều nghiên cứu cho thấy 5FULevamisol kém ưu thế hơn so với 5FU Leucovorin [42],[120] Hơn nữa, Levamisol làm tăng hội chứng mất myelin ởnão Levamisol không còn được sử dụng trong hoá trị hỗ trợ [34],[92],[136]
-Các nghiên cứu cho thấy hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorin làm tăng thờigian sống còn [120],[158] Gần đây, thêm Oxaliplatin vào phác đồ có 5-FU -Leucovorin làm cải thiện lợi ích sống còn
1.3.2.2 Chỉ định hoá trị hỗ trợ:
Chọn lựa điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng tùy thuộc vàogiai đoạn bệnh:
• Giai đoạn I: không cần điều trị hỗ trợ
• Giai đoạn II nguy cơ thấp: cần có những thử nghiệm lâm sàng, không điềutrị hỗ trợ, có thể cân nhắc dùng Capecitabine hoặc 5-FU - Leucovorin Cáchướng dẫn điều trị không khuyến cáo sử dụng phác đồ FOLFOX cho nhữngbệnh nhân giai đoạn II không có nguy cơ cao [110]
• Bệnh nhân giai đoạn II nguy cơ cao khi có các yếu tố: bướu T4, độ mô họckém (ngoại trừ những trường hợp có MSI cao), xâm lấn mạch máu, mạchlymphô, xâm lấn quanh thần kinh, tắc ruột, thủng ruột, diện cắt còn tế bào ung
Trang 2113 13
13 13thư hoặc không xác định được, không khảo sát hạch đầy đủ (≤ 12 hạch) Những bệnh nhân này nên được cân nhắc hóa trị hỗ trợ như giai đoạn III [22],[36],[81]
• Với những bệnh nhân giai đoạn III, hướng dẫn điều trị NCCN đề nghị hóatrị hỗ trợ 6 tháng Các chọn lựa điều trị là: FOLFOX là điều trị tiêu chuẩn hoặcFLOX, CapeOx; hoặc Capecitabine đơn trị, 5-FU - Leucovorin ở nhóm khôngthích hợp dùng Oxaliplatin [17],[40],[69],[93],[129],[158],[160]
Các hướng dẫn điều trị hiện nay không khuyến cáo dùng Bevacizumab,Cetuximab, Panitumumab hoặc Irinotecan trong điều trị hỗ trợ [110]
1.3.2.3 Các kết cục chính cho các thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ
Tiêu chuẩn “vàng” hiện nay để xác định một phác đồ hóa trị hỗ trợ có ýnghĩa là phải tính được thời gian sống còn toàn bộ cao hơn nhóm chứng Tuynhiên, vì không thể nào theo dõi bệnh nhân quá lâu để so sánh, nên trong thực tếngười ta đề nghị dùng thời gian sống còn không bệnh thay thế cho thời gian sốngcòn toàn bộ
Phân tích ACCENT trên 20.898 bệnh nhân carcinôm đại tràng từ 18 thửnghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy: sống còn không bệnh sau 2 và 3 năm làkết cuộc thích hợp trong hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng có 5-FU [41],[122].Trong phân tích này, tái phát thường xảy ra nhiều nhất trong 2 năm đầu sau phẫutrị Tỉ lệ tái phát thấp hơn 1,5% mỗi năm sau 5 năm và thấp hơn 0,5% mỗi nămsau 8 năm [133],[135] Gần đây, cập nhật của phân tích này cho thấy khi bệnhnhân tái phát có sống còn kéo dài, mối tương quan giữa sống còn không bệnh 2hoặc 3 năm và sống còn toàn bộ 5 năm giảm Do đó, để đánh giá hiệu quả sốngcòn của các liệu pháp hỗ trợ có thể cần phải theo dõi hơn 5 năm [41],[133],[135].Nhóm ACCENT cũng đã phân tích 12.676 bệnh nhân từ 6 nghiên cứu [122].Tương quan giữa sống còn không bệnh 2 và 3 năm với sống còn toàn bộ 5 và 6năm có ở giai đoạn III nhưng không xảy ra ở giai đoạn II Trong các nghiên cứu
về carcinôm đại tràng hiện nay, ở thời điểm 6 năm có sự tương quan giữa sốngcòn không bệnh và sống còn toàn bộ mạnh nhất [135]
Trang 2214 14
14 14
1.3.2.4 Thời điểm hoá trị hỗ trợ
Hoá trị hỗ trợ nên được bắt đầu khi phục hồi sau phẫu trị Chưa có sự đồngthuận nào về thời gian tối ưu để bắt đầu hoá trị hỗ trợ Các nghiên cứu bắt đầuhoá trị hỗ trợ trong vòng 8 tuần sau phẫu trị
Có một phân tích hậu kiểm của 10 nghiên cứu trên 15.000 bệnh nhân chú ýđến thời điểm hoá trị hỗ trợ sau phẫu trị [24] Trì hoãn hóa trị sau 4 tuần làmgiảm sống còn 14%
Một báo cáo cho thấy nếu trì hoãn hoá trị hỗ trợ sau 8 tuần làm giảm sốngcòn toàn bộ, 2 nghiên cứu khác quan sát thấy khi trì hoãn hoá trị hỗ trợ 45 hoặc
56 ngày không làm ảnh hưởng sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ [11],[23] 2 phân tích từ các dữ liệu dựa trên quần thể của SEER cho thấy việc trìhoãn hoá trị hỗ trợ hơn 3 tháng làm tăng tỉ lệ tử vong do ung thư [35],[75]
Trong nhiều nghiên cứu, việc trì hoãn hoá trị lâu hơn 6 - 8 tuần không đemlại kết quả xấu hơn [21],[24],[35],[43],[44],[61]
Trong một phân tích hậu kiểm, việc trì hoãn hoá trị hỗ trợ hơn 8 tuần sauphẫu trị carcinôm đại tràng làm tăng nguy cơ tử vong có ý nghĩa [35]
1.2.3.5 Hóa trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II
Quyết định hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn IInên được cá nhân hóa, kết hợp xem xét các yếu tố tiên lượng, hiệu quả và độctính, lựa chọn tuỳ thuộc ý kiến của bệnh nhân [22],[61],[108],[115]
Một phân tích hậu kiểm chia ngẫu nhiên bệnh nhân carcinôm đại tràng giaiđoạn II hoặc III sau phẫu thuật vào 2 nhóm có hoá trị hỗ trợ 5-FU - Leucovorinhay không Kết quả cho thấy lợi ích của hoá trị hỗ trợ chỉ có ở giai đoạn III [81].Trong một phân tích gộp, sống còn toàn bộ của bệnh nhân carcinôm đại trànggiai đoạn III được hoá trị hỗ trợ phác đồ có 5-FU cao hơn nhóm không hoá trị hỗtrợ; nhưng bệnh nhân ở giai đoạn II không có lợi ích này, ngoại trừ nhóm cónguy cơ cao [54],[58]
Trang 2315 15
15 15Trong nghiên cứu MOSAIC khi theo dõi 6 năm, sống còn toàn bộ của bệnhnhân giai đoạn II có hoá trị hỗ trợ FOLFOX so với 5-FU - Leucovorin không cảithiện (HR 0,84, CI 95% 0,62-1,14; p=0,258) Tuy nhiên, nhóm có nguy cơ caokhi sử dụng phác đồ FOLFOX có sống còn không bệnh tăng thêm (HR:0,72, CI95% 0,5-1,02) [17]
Một phân tích của SEER trên hơn 24.000 bệnh nhân carcinôm đại trànggiai đoạn II, hoá trị hỗ trợ không làm tăng sống còn toàn bộ 5 năm (HR 1,03, CI95% 0,94-1,13) [124]
1.3.2.6 Các phác đồ hoá trị hỗ trợ:
• Hóa trị hỗ trợ có 5-FU:
5-FU và Leucovorin tạo thành một phức hợp tam nguyên bền vững vớithymidylate synthetase, làm kéo dài việc ức chế men này do 5-FU [54],[81],[114],[115],[158]
Có 3 nghiên cứu dùng 5-FU - Leucovorin là phác đồ tiêu chuẩn Nghiêncứu NSABP C-03, NCCTG, IMPACT cho thấy hoá trị hỗ trợ làm giảm tử vong22% Trong phân tích phân nhóm, lợi ích này chỉ giới hạn ở nhóm có hạch di căn[81], [113],[131]
Cách truyền 5-FU - leucovorin:
Truyền liên tục so với tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU: [29],[33],[119]
Nhóm 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có hiệu quả cao hơn, tác dụng phụ íthơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh
Một nghiên cứu so sánh phác đồ Mayo 24 tuần so với 5-FU đơn chất liêntục 12 tuần Nhóm dùng 5-FU truyền tĩnh mạch liên tục có sống còn không táiphát (73% so với 67%, p=0,1) và sống còn toàn bộ cao hơn (76% so với 72%,p=0,08) Phác đồ này ít gây tiêu chảy, viêm niêm mạc, buồn nôn, nôn và giảmbạch cầu hạt [33]
Trang 2416 16
16 16
Truyền tĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn:
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 905 bệnh nhân carcinôm đại trànggiai đoạn II hoặc III sau phẫu thuật tận gốc, bệnh nhân sử dụng phác đồ truyềntĩnh mạch liên tục 5-FU - Leucovorin thời gian ngắn (phác đồ de Gramont) cókhả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ 5FU tiêm tĩnh mạch nhanh kết hợp liềucao Leucovorin Tại thời điểm trung vị theo dõi 6 năm, sống còn không bệnh vàsống còn toàn bộ giữa 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa [16]
Liều Leucovorin:
Nhiều nghiên cứu chứng minh 5-FU kết hợp liều cao Leucovorin (500 mg/
m2) có hiệu quả tương đương với liều thấp (20 mg/m2) [42], [113], [114], [119],[123] Trong nghiên cứu INT 0089 trên 3579 bệnh nhân carcinôm đại tràng giaiđoạn II hoặc III, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 4 nhóm: 12 tháng 5-FU -Levamisol; 6 - 8 tháng phác đồ Mayo, 4 chu kỳ 5-FU - Leucovorin liều cao hàngtuần (Roswell Park); hoặc 5-FU - Levamisol kết hợp liều thấp Leucovorin.Không có sự khác biệt có ý nghĩa về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộgiữa các nhóm [42],[119],[123],[158]
Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy phác đồ Mayo có độc tính cao (đặcbiệt là tiêu chảy) ở những bệnh nhân nữ nhiều hơn so với nam; ở bệnh nhân lớntuổi nhiều hơn so với trẻ tuổi [123]
Thời gian điều trị:
Có ít nhất 3 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy sử dụng 5-FU -Leucovorin 12tháng không làm tăng thêm lợi ích so với 6 - 8 tháng [42],[113]
• Hoá trị hỗ trợ có Oxaliplatin:
Oxaliplatin được giáo sư Yoshinori Kidani, đại học Nagoya City tìm ravào năm 1976, được cấp bằng sáng chế U.S Patent 4.169.846 vào năm 1979
Trang 2517 17
17 17
Oxaliplatin được đưa ra cấp phép cho Debiopharm và sử dụng điều trị carcinôm
đại trực tràng Debio cấp phép cho Sanofi - Aventis vào 1994 Oxaliplatin đượcchâu Âu chấp thuận vào năm 1996 (đầu tiên là ở Pháp) và FDA Mỹ chấp nhậnvào năm 2002
Oxaliplatin là thuốc thuộc nhóm platinum duy nhất có tác dụng trêncarcinôm đại tràng, được sử dụng phối hợp với Fluoropyrimidine [60]
FOLFOX
Nghiên cứu MOSAIC trên 2.246 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II
và III để đánh giá hiệu quả của hoá trị hỗ trợ FOLFOX4 so với 5FU Leucovorin [17],[40] Bệnh nhân giai đoạn III ở nhóm 5-FU - Leucovorin cósống còn không bệnh 5 năm là 58,9% thấp hơn nhóm FOLFOX4 (66,4%)(p=0,005) Ở thời điểm 6 năm, nhóm FOLFOX4 có sống còn toàn bộ cao hơn có
-ý nghĩa so với nhóm 5-FU - Leucovorin (72,9% so với 68,7%, HR=0,80, CI 95%0,65-0,97, p=0,023) [40] 92% bệnh nhân nhóm FOLFOX4 có độc tính thần kinhngoại biên Tỉ lệ độc tính độ 3 là 12,4% ở nhóm FOLFOX4 và chỉ 0,2% ở nhóm5-FU - Leucovorin, đa số các trường hợp phục hồi dần [17] Nhóm FOLFOX4thường có tỉ lệ giảm bạch cầu có sốt (1,8% so với 0,2%) và tiêu chảy độ 3,4 (10,8
so với 6,6%) hơn so với nhóm 5-FU - Leucovorin [17] FOLFOX được khuyếncáo trong điều trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III
FLOX
Nghiên cứu pha III (NSAPB C-07) đánh giá hiệu quả của FLOX trong hoátrị hỗ trợ 2.047 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [93] Tỉ lệsống còn không bệnh 4 năm là 73,2% ở nhóm FLOX và 67% ở nhóm 5-FU -Leucovorin (HR 0,81; CI 95% 0,69-0,94, p=0,005) [93] Ở thời điểm trung vịtheo dõi 7 năm, lợi ích sống còn không bệnh của FLOX được duy trì (p=0,0017)[93] Tuy nhiên, sống còn toàn bộ không khác biệt giữa 2 nhóm (HR 0,88; CI95% 0,74-1,05; p=0,1428) Sống còn sau khi tái phát ở nhóm dùng oxaliplatin
Trang 2618 18
18 18thấp hơn (HR 1,20, CI 95% 1,00-1,43, p=0,0497) [93] Độc tính thần kinh độ 3, tiêu chảy và mất nước ở nhóm FLOX cao hơn so với 5-FU - Leucovorin 38% và32% bệnh nhân tiêu chảy độ 3,4 khi dùng FLOX và tiêm tĩnh mạch nhanh 5FU - Leucovorin (p=0,003) [93]
Vì những lý do trên, trong hướng dẫn điều trị NCCN, phác đồ FOLFOXđược khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III hơn là5-FU - Leucovorin hoặc Capecitabine [110]
• Hóa trị Fluoropyrimidine uống:
Có 2 thuốc thuộc nhóm Fluoropyrimidine uống: Capecitabine và UFT,cung cấp thêm chọn lựa điều trị và thuận tiện hơn [31]
Capecitabine được hấp thu nguyên vẹn qua thành ruột, biến đổi thành
5-FU qua 3 phản ứng enzym liên tiếp Thymidylate phosphorylase là enzym cuối,
có nồng độ tại bướu cao hơn so với mô lành; làm tăng tính chọn lọc ở tế bàobướu và dung nạp tốt hơn
UFT là sự kết hợp florafur và uracil theo tỉ lệ 4:1 Uracil ức chế cạnh tranhvới chất thoái biến của 5-FU UFT được sử dụng rộng rãi tại châu Âu và Á [95],[166]
Capecitabine và CapeOx:
Capecitabine đơn chất khi điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân carcinôm đạitràng giai đoạn III cho thấy ít nhất tương đương về sống còn không bệnh và sốngcòn toàn bộ so với phác đồ tiêm tĩnh mạch nhanh 5-FU - Leucovorin; HR 0,87(CI 95% 0,75-1,00, p<0,001) và 0,84 (CI 95% 0,69-1,01; p=0,07) [151] Hoá trị
hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn III với Capecitabine kết hợp Oxaliplatin(CapeOx) có sống còn không bệnh 3 năm tăng so với 5-FU - Leucovorin (66,5%
so với 70,9%) [69],[138] Trong nghiên cứu AVANT, hiệu quả của CapeOxtương tự như FOLFOX, nhưng có độc tính nhiều hơn
CapeOx ít gây tiêu chảy và rụng tóc nhưng có độc tính thần kinh, nôn ói,
và hội chứng bàn tay - bàn chân nhiều hơn nhóm 5-FU - Leucovorin tiêm tĩnh
Trang 2719 19
19 19mạch nhanh [69] So với phác đồ Mayo, CapeOx có độc tính huyết học độ 3, 4 ít hơn nhưng độc tính tiêu hoá độ 3, 4 cao hơn
• Các phác đồ không được khuyến cáo:
- Leucovorin so với IFL có kết quả tương tự [116]
Nghiên cứu ACCORD trên 400 bệnh nhân giai đoạn III hoặc II có tắc nghẽn hoặc thủng được phân nhóm ngẫu nhiên dùng phác đồ IFL hoặc 5-FU - Leucovorin Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ 3 năm khi dùng FOLFIRI không cải thiện [165] Tuy nhiên, có sự mất cân bằng về yếu tố tiên lượng giữa các nhóm làm cho kết quả trong nhóm Irinotecan có thể xấu hơn
Bevacizumab:
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng có vai trò quan trọng trong sựsinh mạch của bướu, ngăn chặn hoạt động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu (VEGF)
Nghiên cứu NSABP C-08 trên những bệnh nhân carcinôm đại tràng giaiđoạn II hoặc III so sánh 6 tháng sử dụng FOLFOX6 biến đổi hoặc FOLFOX6biến đổi và Bevacizumab; cho thấy sống còn không bệnh 3 năm không tăng (HR0,89, CI 95% 0,76-1,04 ; p=0,15)[13] Nghiên cứu AVANT pha III với thiết kếnghiên cứu tương tự cũng thất bại trong việc đánh giá lợi ích của Bevacizumab
Trang 2820 20
20 20trong hoá trị hỗ trợ Do đó, không có vai trò Bevacizumab trong hoá trị hỗ trợcho bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn II hoặc III [20]
Cetuximab và Panitumumab:
Cetuximab và Panitumumab là những kháng thể đơn dòng kháng trực tiếpEGFR Panitumumab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn từ người, Cetuximab
là kháng thể đơn dòng hỗn hợp Gần đây, có các nghiên cứu sử dụng Cetuximab
và Panitumumab kết hợp với FOLFIRI và FOLFOX trong điều trị carcinôm đạitràng di căn [12]
Nghiên cứu pha III N0147 kết hợp Cetuximab với FOLFOX trong hoá trị
hỗ trợ cacinôm đại tràng giai đoạn III Ở những bệnh nhân có K- ras hoang dã,cetuximab không làm tăng lợi ích và làm tăng các độc tính độ 3,4 [12] Bệnhnhân K - ras đột biến khi điều trị Cetuximab có sống còn không bệnh thấp hơnnhóm FOLFOX; tăng độc tính độ 3, 4 Do đó, Cetuximab không có vai trò tronghoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng
1.3.2.7 Hóa xạ trị hỗ trợ:
Xạ trị bổ túc với phác đồ có 5-FU có thể cân nhắc cho nhóm bệnh nhân cóbướu T4 xuyên thủng đến một cấu trúc cố định hoặc nhóm tái phát [14],[38],[103],[105],[110],[154],[155] Nền bướu được xác định bằng hình ảnh trước mổvà/hoặc các clip đánh dấu lúc mổ Xạ trị trong lúc mổ (IORT) được xem xét [28].Nên cân nhắc hóa xạ trị trước mổ với phác đồ có 5-FU để làm tăng khả năng cắtđược bướu Xạ trị điều biến cường độ (IMRT) tập trung tia xạ vào bướu và giảmđộc tính đến mô lành
1.3.2.8 Liệu pháp tại vùng trực tiếp tại gan:
Có 50% số bệnh nhân sau phẫu thuật tận gốc có tái phát tại gan Nhiềunghiên cứu không thấy có lợi ích khi sử dụng Fluoropyrimidine dự phòng quađường tĩnh mạch cửa hoặc động mạch gan [94],[97],[127],[157] Một phân tíchhậu kiểm cho thấy khi hoá trị qua đường tĩnh mạch cửa có lợi ích sống còn là 5%
và không có ý nghĩa thống kê [97]
Trang 2921 21
21 21
Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, hoặc Irinotecan không sử dụng tronghoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng giai đoạn II và III ngoài các thử nghiệm lâmsàng
1.4 ĐỘC TÍNH THẦN KINH CỦA OXALIPLATIN
Oxaliplatin là dẫn xuất platinum thế hệ thứ ba có sự khác biệt về mặt cấutrúc so với các platinum trước đó Đặc tính kháng bướu của Oxaliplatin là do kẹpplatinum với cấu trúc 1,2 diaminocyclohexane (DACH) vòng vững chắc [60]
Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của oxaliplatin
“Nguồn: commons.wikimedia.org” [64]
Trang 3022 22
22 22
Các đoạn gắn tạo thành
Các đoạn gắn được lấy đi
Hình 1.3: Cơ chế tác động của oxaliplatin
“Nguồn: www.medscape.com” [64]
Các độc tính thường gặp là độc tính thần kinh cảm giác ngoại biên, mệtmỏi, giảm bạch cầu hạt, buồn nôn, nôn và tiêu chảy Bệnh nhân lớn tuổi có độctính nhiều hơn như tiêu chảy mất nước, giảm kali huyết, giảm bạch cầu, mệt vàngất
1.4.1 Phân loại độc tính thần kinh do Oxaliplatin
• Độc tính thần kinh cấp tính thoáng qua :
Gần như có ở tất cả các bệnh nhân Độc tính này bắt đầu trong hoặc nhiềugiờ sau truyền, trầm trọng hơn khi tiếp xúc với lạnh Có thể có dị cảm và/hoặcloạn cảm ở vùng đầu chi hoặc quanh miệng 1 - 2% bệnh nhân có loạn cảm vùnghầu họng thanh quản thoáng qua do lạnh, cảm giác khó thở Những triệu chứngcảm giác này thường ít khi đi kèm triệu chứng vận động: co giật như uốn ván, cocứng cơ, co thắt cơ kéo dài Độc tính vận động cấp tính do Oxaliplatin với cơ chếtăng động của thần kinh vận động được so sánh với tăng trương lực cơ, nhiễmđộc tố uốn ván và ngộ độc ethylene glycol [62],[156]
Trang 3123 23
23 23
• Bệnh lý thần kinh cảm giác tích lũy, mãn tính:
10 - 15% bệnh nhân sau liều Oxaliplatin tích lũy 780 - 850 mg/m2 có độctính thần kinh cảm giác tích lũy, gây giới hạn liều [40],[64] Các triệu chứng baogồm loạn cảm và dị cảm chi không liên quan đến lạnh Những triệu chứng nàytương tự với độc tính của Cisplatin nhưng hiếm gặp độc tính ở tai, thường daidẳng giữa các chu kỳ và tăng về cường độ với liều tích lũy Cảm giác suy yếu,mất điều hòa cảm giác, thiếu phối hợp cảm giác - vận động xuất hiện sau cùng[64] Những triệu chứng này có thể nặng, gây giới hạn hoạt động sống hàng ngàycủa bệnh nhân
Đa số bệnh nhân sau khi chấm dứt điều trị 6 - 12 tháng, độc tính thần kinh
có thể phục hồi từ độ 3 đến độ 1 hoặc ít hơn [26],[64] Trong nghiên cứu của deGramont và cộng sự trên 251 bệnh nhân có độc tính thần kinh do Oxaliplatin,74% bệnh nhân độc tính độ 3 có phục hồi Trung vị thời gian phục hồi là 13 tuần.Nhóm bệnh nhân có liều tích lũy Oxaliplatin cao (1000 mg/m2 ) có thể có độc tínhthần kinh không điển hình như dấu hiệu Lhermitte [148]
1.4.2 Sinh bệnh học:
Độc tính thần kinh cảm giác cấp tính do Oxaliplatin là “bệnh lý kênh ion”,tương tự với tăng trương lực cơ do di truyền và do tiếp xúc độc chất Sau khi điệnthế hoạt động khởi phát, natri đi vào các kênh ion tạo ra luồng khử cực Điện thếhoạt động kết thúc khi bất hoạt kênh natri kèm với tái khử cực do ion kali tuôn ra
Có nhiều kênh natri trên tế bào thần kinh cảm giác và mỗi kênh có điện thế khácnhau Các rối loạn kênh ion do tăng hoặc giảm tính dễ bị kích thích của tế bàothần kinh Wu xác định đột biến kênh natri làm bất hoạt hóa nhanh các kênh natri
bị khiếm khuyết, gây kích thích trương lực cơ [162] Aldersberger quan sát thấyphức hợp các điện thế hoạt động tăng về biên độ và thời gian; làm kéo dài giaiđoạn trơ của thần kinh ngoại biên ở chuột [8]
Trang 3224 24
24 24
Cấu trúc của oxaliplatin: một phức hợp platinum hữu cơ trong
đó phân tử platinum kết hợp với 1,2- diaminocyclohexane
(DACH) và với một liên kết oxalate
Liên kết mang DACH Platinum Liên kết oxalate
Các kênh natri
Tác động vào các luồng Natri
đi vào qua các kênh Natri
Hình 1.4: Cơ chế của độc tính thần kinh do oxaliplatin
“Nguồn: ar.iiarjournals.org” [64]
Độc tính tích lũy của Oxaliplatin liên quan với độc tính trực tiếp lên thầnkinh Khi quan sát hạch sống lưng ở chuột được điều trị với liều tích lũy củaOxaliplatin trong xoang phúc mạc, người ta thấy có giảm kích thước nhân tế bào,hạch nhân và nhiễm sắc thể [32]
• Chỉnh liều và thay đổi lịch hóa trị:
Trong các nghiên cứu lâm sàng dùng Oxaliplatin 85 mg/m2 , người ta đãgiảm liều Oxaliplatin khi bệnh nhân có những dấu hiệu hoặc triệu chứng của độc
Trang 3325 25
25 25tính thần kinh Tiêu chuẩn giảm liều: triệu chứng thoáng qua so với dai dẳng, liênquan của các triệu chứng với nhiệt độ lạnh, có đau, suy yếu chức năng và/hoặckhám thần kinh có các bất thường Có thể giảm một liều hoặc ngưng điều trị đếnkhi triệu chứng cải thiện hoặc phục hồi [39]
Ngoài ra, có thể giảm nồng độ tối đa khoảng 82% bằng cách kéo dài thời gian truyền từ 2 - 6 giờ để ngừa loạn cảm vùng hầu họng thanh quản tái phát
Khái niệm OPTIMOX (dừng và đi)
de Gramont và cộng sự theo dõi sự phục hồi của độc tính thần kinh doOxaliplatin và đưa ra kế hoạch liều DỪNG và ĐI (OPTIMOX) với mục tiêu tăngliều Oxaliplatin tích lũy Kế hoạch này sử dụng 5-FU - Leucovorin truyền 46 giờvới Oxaliplatin 130 mg/m2 mỗi 2 tuần, 6 chu kỳ đến liều tích lũy 780 mg/m2 Sau
đó, ngưng Oxaliplatin và tiếp tục điều trị với 5-FU - Leucovorin Sau khi ngưng
6 tháng, dùng lại Oxaliplatin Nghiên cứu pha III trên 608 bệnh nhân, so sánhOPTIMOX với FOLFOX4 Nhánh OPTIMOX có tỉ lệ độc tính thần kinh độ 3thấp hơn (13% so với 19%; p = 0,0017) và không ảnh hưởng đến tỉ lệ đáp ứnghoặc sống còn không bệnh tiến triển [39]
Maindrault - Goebel hồi cứu dữ liệu từ 3 nghiên cứu sử dụng 3 phác đồFOLFOX khác biệt (FOLFOX 2, 3, 6) Nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ đáp ứngtoàn bộ và sống còn không tái phát trong bệnh lý di căn được cải thiện có ý nghĩa,độc tính không tăng [57]
• Những tác nhân điều hòa thần kinh:
Truyền Canxi/Magiê:
Những ion hóa trị hai có khả năng làm thay đổi các kênh Natri [64] Giảthuyết cho rằng độc tính thần kinh cấp tính của oxaliplatin có liên quan đến khảnăng tác động của oxalate đến kẹp Canxi [18]
Có nghiên cứu bổ sung Magiê để phòng ngừa hạ Magiê/ máu do Cisplatin.Gamelin nghiên cứu 161 bệnh nhân điều trị phác đồ Oxaliplatin và 5-FU -Leucovorin [55] 96 bệnh nhân dùng 1g Calcium gluconate và 1g Magnesium
Trang 3426 26
26 26sulfate truyền tĩnh mạch 15 phút trước khi truyền Oxaliplatin Tỉ lệ bệnh nhântrong nhóm Canxi/Magiê có dị cảm ngoại biên độ 3 thấp hơn (7% so với 26%,p=0,001) Những triệu chứng cấp tính như dị cảm ngoại biên và quanh miệng ítxuất hiện Không có bệnh nhân trong nhóm Canxi/Magiê có triệu chứng giả cothắt thanh quản [55] Gần đây, đã có báo cáo 1 trường hợp dùng Canxi uống cóhiệu quả trong điều trị độc tính thần kinh và bệnh nhân có thể nhận liều tích lũy
2500 mg/m2 [128]
Trong một thời gian dài, người ta sử dụng Canxi, Magiê truyền tĩnh mạch
để phòng ngừa độc tính thần kinh do oxaliplatin Tuy nhiên, Grothey và cộng sựcho thấy Canxi, Magiê không có hiệu quả để phòng ngừa độc tính thần kinh.Nghiên cứu N08CB tiền cứu, ngẫu nhiên, pha III trên 362 bệnh nhân carcinômđại tràng được hoá trị hỗ trợ phác đồ FOLFOX, chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm.Nhóm 1 được truyền tĩnh mạch Canxi, Magiê trước và sau khi hoá trị; nhóm 2truyền giả dược trước và sau khi hoá trị; nhóm 3 truyền Canxi, Magiê trước hoátrị và giả dược sau hoá trị Thời gian xuất hiện độc tính thần kinh độ 2 giữa 3nhóm không khác biệt có ý nghĩa Những thay đổi về cảm giác khi tiếp xúc vớilạnh, cảm giác khó chịu khi uống nước lạnh cũng tương tự Không có sự khácbiệt về liều Oxaliplatin, tỉ lệ ngưng hoá trị, điểm độc tính thần kinh cấp tính hoặccác tác dụng phụ giữa 3 nhóm điều trị [66]
Carbamazepine:
Trang 3527 27
27 27
Do có giả thuyết Oxaliplatin ảnh hưởng đến kênh Natri đưa đến việc sửdụng Carbamazepine để phòng ngừa độc tính thần kinh do oxaliplatin.Carbamazepine làm giảm tần xuất phóng điện thế hoạt động lập đi lập lại Trongmột nghiên cứu nhỏ tại Đức trên 40 bệnh nhân được hoá trị bước 2 vớioxaliplatin [48] Nhóm bệnh nhân dùng Carbamazepine có liều oxaliplatin tíchlũy cao hơn (722 mg/m2 so với 510 mg/m2 ; p = 0,02) và độc tính thần kinh thấphơn so với nhóm chứng
Gabapentine:
Gabapentine ảnh hưởng đến sự phóng thích gamma - aminobutyric acid(GABA) [102] Trong một nghiên cứu thử nghiệm trên 15 bệnh nhân carcinômđại tràng tiến xa được điều trị bước 2 với Oxaliplatin và 5-FU - Leucovorin[161] Nhóm gabapentine được giải quyết các triệu chứng, và không có bệnhnhân nào phải ngưng điều trị do độc tính thần kinh
Amifostine
Trong một nghiên cứu, 21 bệnh nhân có độc tính thần kinh ngoại biên (độ
≥ 2) được điều trị với amifostine trong 6 tuần và tiếp tục đến khi có cải thiện triệuchứng 12/17 bệnh nhân (71%) đã dùng ít nhất 6 tuần amifostine có độc tính thầnkinh ngoại biên giảm ít nhất 1 độ 1 bệnh nhân tăng độc tính thần kinh ngoại biên
từ độ 1 đến độ 2 [117]
• Những tác nhân điều hòa thần kinh khác:
Maestri đã đánh giá vai trò của acetyl-L-carnitine trong việc giải quyết độctính thần kinh do Oxaliplatin [101] α-lipoic acid có lợi ích ở những bệnh nhânhóa trị phác đồ có platinum Trong một nghiên cứu 15 bệnh nhân, độc tính thầnkinh có cải thiện (ít nhất 1 độ) ở 7 bệnh nhân [56]
Chiết xuất Ginkgo biloba (GB)
Ginkgo biloba là một tác nhân bảo vệ thần kinh, phòng ngừa phosphorylhóa oxi hóa và bảo vệ màng tế bào qua việc lọc các gốc tự do [102] Đại họcGeorgetown đã tiến hành một phân tích hồi cứu trên 17 bệnh nhân carcinôm đại
Trang 3628 28
28 28trực tràng điều trị với phác đồ FOLFOX hoặc CapeOx [102] Bệnh nhân có sửdụng Ginkgo biloba không xảy ra co thắt thanh quản và không có tác dụng phụliên quan đến Ginkgo biloba
Celecoxib:
Trong 1 nghiên cứu mới đây, celecoxib sử dụng cùng với phác đồ 5FU vàOxaliplatin 130 mg/m2 mỗi 3 tuần (CIFOX) [10] Không bệnh nhân nào có độctính thần kinh thần kinh độ 3 hoặc 4, so với 10/179 bệnh nhân không dùngcelecoxib (p=0,024)
Tóm lại:
Độc tính thần kinh là tác dụng phụ gây giới hạn liều của Oxaliplatin
Điều dưỡng và bác sĩ chuyên ngành ung thư nên hướng dẫn bệnh nhântránh tiếp xúc với những vật thể, thức ăn, đồ uống lạnh để phòng ngừa dị cảm vàgiả co thắt thanh quản Có thể chỉnh liều, sử dụng các tác nhân điều hòa thần kinh
và cần các thử nghiệm lớn hơn để xác định hiệu quả của các biện pháp này trongviệc phòng ngừa độc tính thần kinh do Oxaliplatin
1.5 HÓA TRỊ HỖ TRỢ BỆNH NHÂN CARCINÔM ĐẠI TRÀNG LỚN TUỔI
1.5.1 Những khó khăn trong điều trị bệnh nhân lớn tuổi:
Những nguyên tắc điều trị chính trên bệnh nhân carcinôm đại tràng lớntuổi cũng tương tự như bệnh nhân trẻ Tuy nhiên, bệnh nhân lớn tuổi có suy giảmchức năng các cơ quan liên quan đến tuổi và có các bệnh lý đi kèm có thể làmgiảm tuổi thọ Phải chú ý các nguy cơ của hóa trị, độc tính liên quan đến điều trị
và chất lượng sống
1.5.1.1 Suy giảm chức năng cơ quan liên quan đến tuổi: [25],[164]
Tuổi thường kèm với sự suy giảm chức năng các cơ quan trọng yếu [63].Danh mục các bệnh lý nặng đi kèm giúp tiên đoán bệnh nhân nào sau phẫu trịcarcinôm đại tràng có sống còn toàn bộ và sống còn liên quan ung thư thấp [51].Một trong những phương tiện này là chỉ số bệnh lý đi kèm Charlson (CCI)
Trang 3729 29
29 29Những bệnh nhân CCI ≥ 3 có nguy cơ tử vong do carcinôm đại tràng cao gấp 2 lần, CCI ≥ 2 có tỉ lệ tử vong toàn bộ cao hơn 1,49 lần [51]
1.5.1.2 Vấn đề chất lượng cuộc sống:
Chất lượng cuộc sống là một yếu tố quyết định điều trị bệnh nhân ung thưlớn tuổi Bệnh nhân lớn tuổi vẫn còn muốn hóa trị như người trẻ, nhưng lại ít cốgắng chịu đựng các tác dụng phụ
1.5.1.3 Các đo lường chức năng và dự trữ sinh lý học:
Có nhiều phương pháp đánh giá chức năng, nhưng không có một đo lườngvừa có giá trị, khả thi trong thực hành lâm sàng và đáng tin cậy trong tiên đoánsống còn của những bệnh nhân lớn tuổi
Thể trạng bệnh nhân:
Chỉ số thể trạng là phương pháp thường dùng nhất để đo lường dự trữ sinh
lý và tình trạng chức năng của bệnh nhân ung thư Có 2 thang đo được sử dụngrộng rãi là ECOG và KPS
Thang ADL và IADL:
ADL đề cập đến những hoạt động sống hàng ngày cần thiết, bao gồm ăn,tắm rửa, di chuyển, đi vệ sinh IADL đề cập đến khả năng độc lập trong cộngđồng, như đi mua sắm, quản lý tài chính, quản gia, chuẩn bị bữa ăn, và khả nănguống thuốc Thang ADL và IADL là một thành phần để xác định những bệnhnhân lớn tuổi yếu có nguy cơ suy sụp, phải nhập viện và tử vong
Việc kết hợp chặt chẽ đánh giá lão khoa toàn diện giúp cho quyết địnhđiều trị ở những bệnh nhân lớn tuổi
1.5.2 Sử dụng chức năng sinh lý để quyết định điều trị:
Các bệnh nhân lớn tuổi yếu, có suy giảm chức năng đáng kể hoặc chỉ sốthể trạng ECOG 3 - 4 không thích hợp cho hóa trị Hoá trị hỗ trợ nên được sửdụng trên những bệnh nhân lớn tuổi thích hợp, không có bệnh lý đi kèm, mặc dùphác đồ tối ưu thì chưa rõ ràng
Trang 3830 30
30 30
Adjuvant online:
Các phép tính adjuvant online có thể định lượng kết quả khi có hoặckhông có hóa trị, kết hợp với tuổi thọ và giới, ước lượng gánh nặng bệnh lý đikèm [9],[15] Đây có thể là một phương tiện hữu ích giúp thảo luận về nhữngnguy cơ và lợi ích của hoá trị hỗ trợ cho từng cá nhân nhưng không thể thay thếcho quyết định của bác sĩ
1.5.3 Tính an toàn và hiệu quả của hoá trị hỗ trợ ở bệnh nhân lớn tuổi:
Mặc dù hoá trị hỗ trợ carcinôm đại tràng làm tái phát và tử vong giảm có ýnghĩa nhưng nhóm bệnh nhân > 65 tuổi, đặc biệt những người > 80 tuổi ítthường được chọn hoá trị hỗ trợ Tuy nhiên, điều này có thể thay đổi Trong mộtnghiên cứu trên hơn 85.000 bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III, cókhuynh hướng tăng hoá trị hỗ trợ cho nhóm ≥ 80 tuổi qua các giai đoạn 1990 –
1991, 1995 – 1996 và 2001 – 2002 [83]
Các phân tích gộp cho thấy lợi ích của hoá trị hỗ trợ cho bệnh nhân lớntuổi tương đương bệnh nhân trẻ, không làm tăng các độc tính nặng [76],[83],[111],[118],[121]
Đa số các dữ liệu có từ những nghiên cứu hoá trị hỗ trợ với phác đồ 5-FU
- Leucovorin tiêm tĩnh mạch nhanh Gần đây, có một phân tích gộp nhữngnghiên cứu sử dụng Oxaliplatin và Irinotecan cho thấy bệnh nhân lớn tuổi có thểkhông có lợi ích với các thuốc này
1.5.3.1 5-FU - Leucovorin:
Độc tính:
Phân tích tổng hợp từ các nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy ở những bệnhnhân lớn tuổi tác dụng phụ không nhiều hơn, ngoại trừ độc tính tủy Tuy nhiên,độc tính của 5-FU - Leucovorin phụ thuộc vào phác đồ Độc tính tiêu hóa (tiêuchảy, viêm niêm mạc) ở những bệnh nhân lớn tuổi dùng 5-FU - Leucovorin tiêmtĩnh mạch nhanh, đặc biệt là phác đồ Mayo thường gặp và nặng hơn[141],[145],[147] Ngược lại, phác đồ de Gramont được dung nạp tốt hơn
Trang 3931 31
31 31
1.5.3.2 Fluoropyrimidine uống:
Capecitabine:
Capecitabine được sử dụng thường quy trong hoá trị hỗ trợ ở bệnh nhânlớn tuổi và được dung nạp tốt, mặc dù nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ độc tínhcao hơn vừa phải so với người trẻ [68],[74],[88]
Độc tính của Capecitabine như tiêu chảy, viêm niêm mạc, buồn nôn, giảmbạch cầu ít hơn (nhưng hội chứng bàn tay – bàn chân cao hơn), không khác biệttheo nhóm tuổi
Capecitabine nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân quá lớn tuổi, đặcbiệt khi có giảm chức năng thận Trong một phân tích kết hợp các nghiên cứu phaIII, độc tính tiêu chảy, hội chứng bàn tay chân độ 3,4 cao hơn ở nhóm ≥ 80 tuổi
so với quần thể chung (60% so với 40%) [45],[53]
FT-UFT: có ít dữ liệu về khả năng dung nạp UFT trên bệnh nhân lớn tuổi.
Trong một nghiên cứu trên 39 bệnh nhân carcinôm đại tràng > 70 tuổi dùng UFTsau phẫu thuật tận gốc, tác dụng phụ của thuốc hiếm gặp, thường là độ 2 hoặcthấp hơn [118],[166]
1.5.3.3 Phác đồ có Oxaliplatin:
Nhóm bệnh nhân carcinôm đại tràng giai đoạn III lớn tuổi ít được dùngphác đồ có Oxaliplatin hơn so với những bệnh nhân trẻ [17],[40] Tuy nhiên, ởbệnh nhân lớn tuổi, hiệu quả và an toàn của phác đồ có Oxaliplatin thì chưa rõràng
Những kết quả từ nghiên cứu MOSAIC không nêu rõ lợi ích củaOxaliplatin ở những bệnh nhân lớn tuổi Trong nhóm ≥ 65 tuổi dùng Oxaliplatin,sống còn không bệnh có tăng nhưng sống còn toàn bộ không tăng (HR 1,0) [59].Phân tích ACCENT trên > 12.500 bệnh nhân, so sánh tiêm tĩnh mạch 5FU, kếthợp có Irinotecan, Oxaliplatin, hoặc Fluoropyrimidine uống, 2170 bệnh nhân ≥
70 tuổi Sống còn không bệnh, sống còn toàn bộ ở nhóm < 70 tuổi hóa trịOxaliplatin cao hơn có ý nghĩa (HR 0,81) nhưng không xảy ra ở nhóm lớn tuổi(HR 1,04) Nguy cơ tử vong trong 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị Oxaliplatin có
Trang 4032 32
32 32khuynh hướng cao hơn ở người lớn tuổi (2,6 so với 1,4) cho thấy tầm quan trọngcủa việc chọn lựa bệnh nhân Sự khác biệt giữa nhóm trẻ và lớn tuổi có thể donhững trường hợp tử vong không do carcinôm đại tràng, giảm liều và/hoặc trìhoãn hoá trị [41]
Nghiên cứu MOSAIC, NO16968, NSABP C-07 sử dụng Oxaliplatin với5-FU - Leucovorin hoặc Capecitabine Không có nghiên cứu nào cho thấy nhữngbệnh nhân > 70 tuổi thêm Oxaliplatin làm kéo dài sống còn toàn bộ Do đó, 5FU-Leucovorin vẫn là sự thay thế hợp lý cho phác đồ có Oxaliplatin Các bác sĩ nêncân nhắc sử dụng Oxaliplatin trên các bệnh nhân lớn tuổi có thể trạng tốt và chứcnăng cơ quan đầy đủ, có khả năng dung nạp độc tính liên quan đến điều trị; ướclượng tuổi thọ ít nhất 5 năm