Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

Điều trị bằng hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phương pháp này có vai trò quan trọng trong đ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

VŨ THỊ LOAN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG

BƯỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

VŨ THỊ LOAN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG

BƯỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI

Người hướng dẫn: TS Cẩn Tuyết Nga

PGS.TS Lê Thị Luyến

Hà Nội – 2017

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị

Luyến – Giảng viên Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS Cẩn Tuyết Nga – Phó Khoa dược – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phương – Phó

giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai những

người thầy đã luôn hướng dẫn chỉ bảo tận tình, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng như truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai đã có những hướng dẫn, góp ý kiến nhận xét

quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cũng như luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc mắc để tôi

có thể hoàn thành khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Công nghệ - Thông tin, Khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dược- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017

Vũ Thị Loan

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 7

1.1.Tổng quan về ung thư phổi 7

1.1.1 Dịch tễ học 7

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 7

1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 8

1.1.4 Chẩn đoán 9

1.1.5 Điều trị 11

1.2 Tổng quan về Vinorelbine 13

1.2.1 Đặc điểm dược lực học 14

1.2.2 Đặc tính dược động học 15

1.2.3 Chỉ định 15

1.2.4 Liều lượng và cách dùng 15

1.2.5 TDKMM 17

1.3 Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine 17

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 20

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 21

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 22

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine 23

2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 24

2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine 24

2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine 25

2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine 26

2.5 Phương pháp xử trí số liệu 27

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 28

3.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 29

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng 30

3.1.4 Tình trạng di căn 30

3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 31

3.1.6 Bệnh lý kèm theo 32

3.2 Tình hình điều trị 32

3.2.1 Đặc điểm thuốc sử dụng 33

3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 33

3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 34

3.3 TDKMM 40

3.3.1 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM 40

3.3.2 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì 42

3.3.3 Mức độ nghiêm trọng của TDKMM 45

3.3.4 Xử trí TDKMM 46

3.4 Tương quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM 47

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 47

4.1 Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine 48

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 51

4.2 Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine 53

4.2.1 Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine 53

4.2.2 TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP 55

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 58

KẾT LUẬN 59

KIẾN NGHỊ 60

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì)

ALT Aspartate Amino Transferase

AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y

khoa sử dụng trong đăng kí thuốc)

NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia)

NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ)

PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ

thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ thế giới )

UTBM Ung thƣ biểu mô

UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC 11

Bảng 1.2 Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tư dựa trên số lượng bạch cầu 16

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới 28

Bảng 3.2 Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 29

Bảng 3.3 Tình trạng di căn 30

Bảng 3.4 Bảng các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 31

Bảng 3.5 Các bệnh lý kèm theo 32

Bảng 3.6 Liều dùng trong cả quá trình điều trị 33

Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị lâm sàng 35

Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu 41

Bảng 3.9 Bảng tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều 42

Bảng 3.10 Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 45

Bảng 3.11 Xử trí các TDKMM 46

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của vinorelbine 14

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 21

Hình 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 30

Hình 3.2 Liều dùng theo chu kì 34

Hình 3.3 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 36

Hình 3.4 Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh 37

Hình 3.5 Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều 38

Hình 3.6 Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị 39

Hình 3.7 Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì điều trị 40

Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì 43

Hình 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các chu kì điều trị 44 Hình 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì 45

Hình 3.11 Tương quan giữa liều với đáp ứng điều trị và TDKMM 47

Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng

về các kỹ thuật chẩn đoán cũng như các phương pháp điều trị Về chẩn đoán, có thể chẩn đoán nhanh hơn và sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số người Việt Nam khi phát hiện mắc UTP thường ở giai đoạn muộn khó điều trị Về điều trị UTP là điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Phẫu thuật được lựa chọn đầu tiên đối với ung thư phổi giai đoạn còn phẫu thuật được, nhưng bệnh nhân khi phát hiện mắc ung thư phổi thì thường ở giai đoạn muộn khó có thể phẫu thuật [8, 22, 33] Xạ trị làm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật Nhược điểm của phương pháp này là xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28] Điều trị bằng hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phương pháp này có vai trò quan trọng trong điều trị UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật được Các nghiên cứu đã cho thấy những tác động tích cực của nhóm hóa trị, hiệu quả điều trị tốt hơn và an toàn hơn xạ trị

Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị được cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở người từ năm 1994 [38] và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới trong đó

có Việt Nam Bên cạnh hiệu quả đã được chứng minh, vinorelbine có một số TDKMM

như buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38] Hiện tại, ở Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng như TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTP vẫn đang còn rất ít

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về chẩn đoán và điều trị ung thư, trong đó có UTP,

số lượng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN được chỉ định điều trị bằng vinorelbine chiếm tỷ lệ cao

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai “ với hai mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

2 Phân tích hiệu quả điều trị và TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.Tổng quan về ung thư phổi

Ung thư phế quản hay ung thư phổi (UTP) là bệnh ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản[8, 9]

1.1.1 Dịch tễ học

Theo ghi nhận của Globocan IARC (2012) ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỉ Trong năm 2012 ước tính có khoảng 1,8 triệu trường hợp mới (12,9%), 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển UTP

là ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (1,2 triệu, 16,7% trong tổng số) với

tỷ lệ mắc bệnh được ước tính cao nhất tại khu vực Trung và Đông Âu là (53,5 trên 100.000), thứ hai là Đông Á (50,4 trên 100.000) và thấp nhất ở Trung Âu và Tây Phi (lần lượt là 2,0 và 1,7 trên 100.000) Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh thường thấp hơn so với nam giới (583.000 trên 1.200.000) [14]

Tại Việt Nam, hằng năm số người mắc UTP là trên 21 nghìn (17,5%, đứng thứ

2 sau ung thư gan ở cả hai giới) Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000

và ở nữ là 12,2/100.000 dân Đến năm 2012, có trên 19 nghìn ca tử vong do UTP, chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do ung thư (đứng thứ 2 sau ung thư gan) Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [8, 9]

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh nhân có thể phát hiện bệnh tình cờ khi đi khám sức khỏe hoặc gặp một hay nhiều triệu chứng lâm sàng sau:

 Ho khan: ho thường kéo dài nhiều tuần (>2 tuần) Chỉ giảm tạm thời hoặc không

đỡ với các thuốc giảm ho thông thường [9]

 Ho ra máu: máu ít lẫn với đờm, lúc đầu ít sau tăng dần, lúc đầu máu còn đỏ sau

chuyển sang màu đen [9]

 Đau ngực: đau thường ở vị trí tương ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng

ngực Đối với ung thư ngoại vi, đau ngực là do khối u xâm lấn thành ngực [9]

 Khó thở: Do u trong lòng khí phế quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế

quản Do u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi gây nên Ran rít, ran ngáy do khí phế quản lớn bị chèn ép bởi khối u từ bên trong hay khối hạch, khối u đè ép từ bên ngoài vào [9]

 Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất

hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chèn ép, bệnh nhân thường có sốt, đau ngực, ho khạc đờm, khám lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, chụp X-quang có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng tăng, bạch cầu tăng [9]

 Các biểu hiện khác có thể gặp: gầy sút, sốt, mệt mỏi, khó thở [9]

1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng

Ngoài các triệu chứng lâm sàng kể trên, cần làm xét nghiệm cận lâm sàng để xác định bệnh:

 Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng: là xét nghiệm thường quy, được sử

dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn

thương kèm theo: tràn dịch màng phổi, phá huỷ xương [34]

 Chụp cắt lớp vi tính: Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều

giá trị trong đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát hiện các tổn thương di căn như phổi đổi bên, não, xương, gan, tuyến thượng thận [31]

 Chụp PET/CT: Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT

và hình ảnh chức năng của PET, giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách hệ thống và chính xác, từ đó đánh giá khả năng phẫu thuật, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh [21, 39]

 Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân: Chụp cộng hưởng từ (MRI) là phương pháp

có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP, đặc biệt trong các trường hợp: Đánh giá khối u xâm lấn hay đè đẩy vào mạch máu, di căn xâm lấn tủy xương, tổn thương

ở đỉnh phổi, cơ hoành, màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não [11]

 Xét nghiệm tế bào học: Là một trong các phương pháp quan trọng giúp chẩn

đoán UTP Trong một số trường hợp, không thể tiến hành sinh thiết khối u, xét nghiệm tế bào học là hết sức cần thiết [34]

 Xét nghiệm mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất, tiêu chuẩn vàng để

chẩn đoán xác định Có thể làm xét nghiệm mô bệnh học với bệnh phẩm là khối

u, hạch đã di căn, bệnh phẩm sinh thiết hoặc mẩu mô sau phẫu thuật [35, 36]

 Một số kỹ thuật khác: nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng

dẫn của CT, nội soi màng phổi, nội soi trung thất – lồng ngực, xét nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, xét nghiệm chất chỉ điểm khối u, siêu âm ổ bụng, đo chức năng hô hấp, xạ hình xương bằng máy SPECT…[34]

1.1.4 Chẩn đoán

 Chẩn đoán xác định [6]

 Dựa vào lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng (ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở), hội chứng cận ung thư (đầu ngón tay, ngón chân hình dùi trống,

hội chứng nội tiết…)

 Cận lâm sàng: X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính ngực

 Chuẩn đoán tế bào học, mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán

xác định

 Chẩn đoán phân biệt: với lao phổi, viêm phổi, áp xe phổi [6]

 Chẩn đoán giai đoạn:

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010 [8, 13, 22]

 T: U nguyên phát

 Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

 T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

 Tis: Ung thư tại chỗ

 T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi

 T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm

 T1b: U có đường kính lớn nhất >2 cm nhưng ≤ 3 cm

 T2: U> 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

 T2a: U có đường kính lớn nhất > 3 cm nhưng ≤ 5 cm

 T2b: U có đường kính lớn nhất > 5 cm nhưng ≤ 7 cm

 T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

 T4: Khối u với mọi kíc h thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina

 N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

 N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

 M : Di căn xa

 Mx: Không đánh giá được di căn xa

 M0: Không có di căn xa

 M1: Di căn xa

 M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, khối u cùng với các nhân màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính

 M1b: Di căn xa

 Đánh giá giai đoạn

Bảng 1.1 Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC

Là phương pháp điều trị tốt nhất, được lựa chọn đầu tiên đối với ung thư phổi giai đoạn còn phẫu thuật được Thường được chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0,

I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chưa có giảm cân và ho máu, tổn thương khu trú Các phương pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực Phẫu thuật cắt phân thùy trong trường hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi

mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33]

1.1.5.2 Xạ trị

Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao Đó là các sóng điện tử (tia X, tia Y…) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron…) để tiêu diệt tế bào ung thư Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật [6, 13, 28]

 Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan

 Các nhóm điều trị hóa chất:

 Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, cải thiện chất lượng sống và thời gian sống của bệnh nhân UTP giai đoạn muộn

 Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn được các cơ quan, bộ phận có khối u

 Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân

 Điều trị tại chỗ tại vùng: Nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm giảm thiểu được tác dụng độc với toàn thân của thuốc

 Có nhiều loại hóa chất dược sử dụng trong điều trị UTP, gồm các nhóm sau:

 Cisplatin và các muối platin: carboplatin

 Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbine

 Kháng sinh chống ung thư: mitocycin C

 Epipodophyrotoxin: etoposid, teneposid

 Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabine

 Taxan: paclitaxel, docetaxel

 Camptothecin: irinotecan, topotecan

 Các thuốc khác: lomustin

 Một số phác đồ hóa chất trong điều trị UTP [5, 19]

 Phác đồ Vinorelbine đơn chất ( tiêm hoặc uống)

 Phác đồ EP: Cisplatin + Etoposid

60 và 80 mg/m2 có sinh khả dụng tương đương với vinorelbine đường tĩnh mạch liều

25 và 30 mg/m2 [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại nhà), ít có nguy cơ sốc thuốc, tránh được TDKMM gây kích ứng tại vị trí tiêm hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch

Cả 2 dạng đều được dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên cứu

về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số lượng nghiên cứu về vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế Vì vậy trong đề tài này chúng tôi chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống được chỉ định cho bệnh nhân UTP

1.2.1 Đặc điểm dược lực học

Công thức cấu tạo:

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của vinorelbine

Nhóm dược lý: vinca alcaloid và các chất tương tự (ATC Code: L01C A04)

Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thư thuộc họ vinca alcaloid nhưng không giống như tất cả các vinca alcaloid khác, gốc catarantine của vinorelbine đã được biến đổi cấu trúc Ở cấp độ phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ vi ống cửa tế bào Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ưu tiên với các vi ống đang phân bào, ảnh hưởng đến các vi ống trục chỉ ở nồng độ cao Tác động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristin Vinorelbine ức chế phân bào ở pha

G2_M, gây chết tế bào giữa pha hoặc ở lần phân bào sau [38]

1.2.2 Đặc tính dược động học

 Hấp thu: Sau khi uống, vinorelbine được hấp thu nhanh, Tmax đạt từ 1,5 đến 3

giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/ml sau khi uống một

liều 80 mg/m²[32]

 Phân bố: Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,2

l/kg (khoảng từ 7,5 - 39,7 l/kg), cho thấy thuốc phân bố tới các mô rộng khắp

[32]

 Chuyển hóa: Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine được hình thành bởi

CYP 3A4, đồng vị của cytochrome P450, ngoại trừ 4-O- deacetylvinorelbine có khả năng được hình thành bởi carboxylesterase, 4-O- deacetylvinorelbine là chất

chuyển hóa hoạt động duy nhất tìm thấy trong máu [32]

 Thải trừ: Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ Độ

thanh thải trong máu cao, gần bằng lưu lượng máu ở gan là 0,72 l/h/kg (khoảng

- Liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần

Điều trị tiếp tục:

- Từ tuần thứ tư trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ khi số lượng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn một lần trong 3 tuần dùng đầu tiên ở liều 60 mg/m2 da

Bảng 1.2 Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tư dựa trên số lượng bạch cầu

Số lượng bạch cầu hạt

trong 3 tuần đầu dùng liều

60 mg/m2/tuần

Bạch cầu hạt > 1000

Bạch cầu hạt

từ 500-1000 (1 đợt)

Bạch cầu hạt

từ 500-1000 (2 đợt)

Bạch cầu hạt < 500

Liều dùng khuyến cáo từ

 Điều chỉnh liều

 Đối với bệnh nhân có độc tính trên huyết học:

- Đối với liều 80 mg/m2, nếu số lượng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc cho đến khi số lượng bạch cầu hạt trở về bình thường và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2/tuần trong 3 tuần tiếp theo [32]

 Đối với bệnh nhân suy gan:

- Vinorelbine có thể được dùng với liều tiêu chuẩn 60 mg/m2/tuần ở những bệnh nhân suy chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường, AST và/hoặc ALT từ 1,5 -2,5 giới hạn trên bình thường) Đối với những bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5 – 3 lần giới hạn trên bình thường, bất kể mức độ AST và ALT), vinorelbine nên dùng liều 50 mg/m2/tuần Chống chỉ định dùng vinorelbine ở những bệnh nhân suy chức năng gan nặng [4]

 Những bệnh nhận suy gan đồng thời có độc tính trên huyết học, liều vinorelbine nên được điều chỉnh thấp hơn hướng dẫn trên [4]

 Đối với bệnh nhân suy thận:

- Dựa vào sự bài tiết ít qua thận, chưa có bằng chứng dược động học cho việc giảm liều navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng [4]

 Cách dùng [32]:

 Vinorelbine dạng viên phải dùng qua đường uống

 Viên vinorelbine nên được nuốt cùng với nước, không được nhai hay ngậm, được khuyến cáo dùng chung với thức ăn

1.2.5 TDKMM

Tần số các TDKMM đã được báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh nhân (132 bệnh nhân UTPKTBN và 184 bệnh nhân ung thư vú) đã được điều trị phác

đồ khuyến cáo của vinorelbine (ba tuần đầu tiên với liều điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp

theo là liều 80 mg/m²/tuần) như sau [32]

 Thường gặp nhất là độc tính ức chế tủy xương (giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu), TDKMM đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng

và táo bón) Mệt mỏi và sốt cũng được báo cáo rất thường gặp

 Viên nang mềm vinorelbine kết hợp với các hóa chất khác thường có TDKMM như: rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng, rối loạn toàn thân và tại đường dùng thuốc

TDKMM của Vinorelbine được trình bày chi tiết trong phụ lục 3

1.3 Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine

Ngoài nước:

Theo Glidelli và cộng sự khi nghiên cứu trên 56 bệnh nhân cao tuổi được chẩn đoán UTPKTBN và điều trị bằng vinorelbine uống đưa ra khuyến cáo nên sử dụng vinorelbine dạng uống cho nhóm bệnh nhân này Kết quả đáp ứng lâm sàng: không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, 11% đáp ứng 1 phần, 45% ổn định, 55% bệnh nhân kiểm soát được bệnh Về TDKMM trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu, 63% bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu TDKMM khác ngoài huyết

học như: mệt mỏi (30%), buồn nôn (54%), nôn (25%), tiêu chảy (38%), nhiễm trùng (2%), huyết khối (2%), các triệu chứng thần kinh (5%), táo bón (25%) [16]

Trong một nghiên cứu khác của Glidelli và cộng sự trên 698 bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN, trong đó 233 bệnh nhân được điều trị bằng vinorelbine, 233 với gemcitabine, 232 với vinorelbine + gemcitabine cho kết quả: so với mỗi loại thuốc duy nhất, điều trị kết hợp không cải thiện sự sống còn, tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân điều trị kết hợp/vinorelbine là 1,17 và với gemcitabine là 1,02 Mặc dù chất lượng cuộc sống cũng tương tự giữa ba nhánh điều trị, các điều trị kết hợp có nhiều TDKMM so với hai loại thuốc cho đơn lẻ Sự kết hợp của vinorelbine cộng với gemcitabine là không hiệu quả hơn chỉ dùng vinorelbine hay gemcitabine trong điều trị bệnh nhân UTP cao tuổi [17]

Theo Helbekkmo và cộng sự trong nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị và TDKMM của phác đồ phối hợp giữa vinorelbine/carboplatin (VC) và gemcitabine/carboplatin (GC) trong điều trung UTPKTBN Thử nghiệm ngẫu nhiên trên 444 bệnh nhân từ 13 bệnh viện trong đó có 222 bệnh nhân nhận phác đồ điều trị

VC (với liều lượng vinorelbine 25mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8) và 222 bệnh nhân nhận phác đồ GC (gemcitabine 1000mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8), cả 2 phác đồ nhận carboplatin và ngày thứ 1 và thứ 3 trong 3 tuần Kết quả: giữa 2 phác đồ VC và GC trong điều trị NSCLC có hiệu quả tương đương nhau trong cải thiện tình trạng bệnh cũng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân nhưng độc tính của GC có tần suất nhiều hơn VC Để giảm thiểu gánh nặng độc tính liên quan đến thuốc điều trị cho bệnh nhân, sự kết hợp VC là sự lựa chọn thích hợp cho điều trị UTPKTBN [20]

Trong nước:

Theo Phạm Văn Trường khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV và điều trị bằng phác đồ vinorelbine – cisplatin cho thấy đáp ứng cơ năng (75,6%), đáp ứng thực thể (29,3%), đáp ứng ở giai đoạn IIIB cao hơn giai đoạn IV (50% so với 16%), đáp ứng ở bệnh nhân điều trị 6 chu kì cao hơn không điều trị đủ 6 chu kì, đáp ứng ở nhóm không di căn cao hơn nhóm di căn, kéo dài thời gian sống thêm (8,3 - 11,1 tháng) và tỉ lệ sống thêm (1 năm là 24,4%) Một số TDKMM của phác đồ trên hệ tạo huyết: giảm bạch cầu hạt gặp 46,2%, không có giảm tiểu cầu, giảm huyết sắc tố 26,8%, giảm bạch cầu 34,1% Ngoài hệ tạo huyết: buồn nôn

và nôn 52,1%, tiêu chảy 7,3%, 12,2% tăng creatinin, 7,3% tăng men gan ở mức độ nhẹ [37]

Tại Việt Nam, còn rất ít nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi, do đó chúng tôi tiến hành đề tài này

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ định dùng vinorelbine, được lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015

đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hặc IV

 Bệnh nhân được dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu

 Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ

 Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì (21 ngày)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Bệnh nhân <18 tuổi

 Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

 Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định

 Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

và tiêu chuẩn loại trừ, được thu nhận vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng vinorelbine trước thời điểm nghiên cứu (tháng 11/2016)

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2015 đến tháng hết tháng 11/2016

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

 Sơ đồ nghiên cứu được được trình bày trong hình 2.1 dưới đây:

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

- Thông tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính

- Chẩn đoán bệnh, giai đoạn, mô bệnh học, tình trạng di căn

- Thời điểm phát hiện bệnh và các phương pháp đã điều trị trước dó

- Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV

có hoặc chưa điều trị trước đó

Thu thập thông tin về tình hình điều trị vinorelbine

Sau 3,6,9,12 chu kì

Đánh giá đáp ứng Đánh giá

TDKMM

- Cách dùng: đặc điểm về đường dùng của các thuốc và hóa chất, thời điểm uống, cách uống và các chú ý khác

- Các thuốc phối hợp trong điều trị

- Các TDKMM gặp phải và cách xử trí

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine

2.3.1.1 Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị

 Phân chia giai đoạn ung thư phổi

 Đánh giá chức năng phổi

 Các yếu tố nguy cơ

 Triệu chứng lâm sàng

 Cơ quan di căn

 Bệnh lý kèm theo

 Các biện pháp điều trị trước đó

2.3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc vinorelbine

 Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng:

2.3.1.3 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine

 Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân tại các thời điểm sau:

 Sau 3 chu kì

 Sau 6 chu kì

 Sau 9 chu kì

 Sau 12 chu kì

 Toàn bộ quá trình điều trị

 Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân dựa trên các tiêu chí sau:

 Đáp ứng trên lâm sàng

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST

 Chỉ số CEA (CEA là một dấu ấn ung thư glycoprotein, được sản xuất từ các tế bào màng nhày của nhiều mô khác nhau, có thể tăng trong các ung thư thể tuyến, được chỉ định chủ yếu để theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lượng và tái phát của ung thư đại trực tràng, ung thư phổi CEA huyết tương thường tăng trong ung thư khi tiến triển, giảm về mức bình thường sau phẫu thuật và điều trị, tăng trở lại nếu tái phát hoặc di căn)[26]

 Chỉ số Cysfra 21-1(Cysfra 21-1 là một dấu ấn có thể được sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi, đặc biệt là UTPKTBN, thường giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu UTPKTBN, có thể tăng trở lại khi ung thư tái phát)[29]

(Tiêu chí để đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine được trình bày ở mục 2.4 dưới đây)

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine

 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM tại các thời điểm:

(Tiêu chí để đánh giá TDKMM của thuốc vinorelbine được trình bày ở mục 2.4 dưới đây)

2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine

Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của vinorelbine được trình bày cụ thể như sau:

 Tiêu chí phân tích chỉ định của vinorelbine:

 Theo hướng dẫn điều trị hóa chất UTP của Bộ Y Tế (2013) [6]

 Thông tin về kê đơn biệt dược Nalvelbine của FDA [38]

 Theo tờ hướng dẫn sử dụng của biệt dược Navelbine [32]

 Thông tin về hoạt chất vinorelbine của AHFS [4]

Vinorelbine có chỉ định phù hợp khuyến cáo khi được chỉ định điều trị UTPKTBN giai đoạn III và IV theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contrele Cancer)

2010 [8, 13, 22]

 Công thức tính diện tích da:

 Diện tích da tính theo công thức Mosteller:

Diện tích da= ((cân nặng (kg) x chiều cao (cm))/3600)1/2

 Tính lại diện tích da của BN theo công thức Mosteller dựa trên chiều cao

và cân nặng được ghi trên bệnh án

 Tiêu chí phân tích liều dùng của vinorelbine:

Vinorelbine có liều dùng phù hợp khuyến cáo khi:

 Điều trị bắt đầu: liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần

 Điều trị tiếp tục: từ tuần thứ tư trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ khi số lượng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn một lần trong 3 tuần dùng đầu tiên ở liều 60mg/m2 da

 Điều chỉnh liều: đối với liều 80 mg/m2, nếu số lượng bạch cầu hạt

<500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc

cho đến khi số lượng bạch cầu hạt trở về bình thường và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2 /tuần trong 3 tuần tiếp theo

2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine

Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine dựa trên các tiêu chí: đáp ứng lâm sàng, tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc RECIST, chỉ số CEA và chỉ số Cysfra 21-1 Các tiêu chí được thể hiện cụ thể như sau:

 Đáp ứng lâm sàng: đáp ứng lâm sàng tại trong toàn bộ quá trình điều trị sau khi

sử dụng vinorelbine do bác sĩ điều trị đánh giá và được ghi lại trong bệnh án Đánh giá chủ yếu dựa vào triệu chứng chủ quan của người bệnh và được chia thành 3 nhóm:

 Tốt: cải thiện các triệu chứng lâm sàng so với trước điều trị: giảm các

triệu chứng ho khan, ho máu, đau ngực, mệt mỏi…

 Như cũ: không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng chung so với

trước điều trị

 Kém đi: các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với

trước điều trị

 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST gồm 4 mức độ:

 Đáp ứng hoàn toàn: tổn thương đích biến mất hoàn toàn sau điều trị

 Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn

thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu

 Bệnh giữ nguyên (ổn định): không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

 Tiến triển (nặng hơn): tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của

các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị

 Chỉ số CEA

 Tăng ( so với trước điều trị)

 Giảm (so với trước điều trị)

 Cao (>4,3ng/l )

 Bình thường (<4,3ng/l)

 Chỉ số Cysfra 21-1

 Tăng (so với trước điều trị)

 Giảm (so với trước điều trị)

 Cao (>3,3ng/l)

 Bình thường (<3,3ng/l)

2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine

Đánh giá TDKMM gặp phải của bệnh nhân dựa trên thông tin thu thập được trong bệnh án lưu trữ Đánh giá các TDKMM của vinorelbine dựa trên các tiêu chí: tỷ

lệ xuất hiện TDKMM tại các khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu

kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của TDKMM tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, thời điểm xuất hiện TDKMM, cách xử trí TDKMM

Cách đánh giá của từng tiêu chí cụ thể như sau:

 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM của vinorelbine trong suốt toàn bộ thời gian nghiên cứu Chỉ tiêu tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu được chúng tôi quy ước là tại bất cứ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân có xuất hiện TDKMM thì đều được ghi nhận là bệnh nhân đã xuất hiện TDKMM đó

 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM của vinorelbine theo từng khoảng thời gian sau 3 chu

kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine

 Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu được đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng phân loại “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) 2010 [64]

(theo phụ lục 2) Để đánh giá mức độ nghiêm trọng chung của TDKMM cho toàn bộ thời gian nghiên cứu, với mỗi bệnh nhân và với mỗi TDKMM, chúng tôi sẽ xét TDKMM đó ở mức độ nặng nhất mà bệnh nhân có thể gặp phải tại các thời điểm sau 3 chu kì, sau 6 chu kì, sau 9 chu kì, sau 12 chu kì

 Các biện pháp xử trí TDKMM được ghi chép trong bệnh án từ đó đánh giá xem TDKMM đó đã được xử trí hay chưa

2.5 Phương pháp xử trí số liệu

Các số liệu thu thập được từ bệnh án của bệnh nhân được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2013

và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý

 Các biến số phân hạng được đo bằng tần số và tỉ lệ %

 Các biến số liên tục được đo bằng trung bình cộng, độ lệch chuẩn đối với các biến phân phối chuẩn

 Các kiểm định thống kê như chi bình phương có mức ý nghĩa được xác định là

<0,05

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu tính từ tháng 01/2015 đến tháng 11/2016, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Trong đó năm 2015 thu nhận được 41 bệnh nhân, năm 2016 là 32 bệnh nhân Thời điểm bắt đầu theo dõi: 3 chu kì đầu tiên có 73 bệnh nhân, 3 chu kì tiếp theo (chu

kì 4-6) có 42 bệnh nhân, chu kì 7-9 có 18 bệnh nhân, chu kì 10-12 có 11 bệnh nhân

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm đặc điểm về tuổi, giới, được trình bày ở bảng 3.1:

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 62,6 Trong đó, bệnh nhân cao tuổi nhất là 83 tuổi, bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 44 tuổi, nhóm tuổi thường gặp nhất

là 60-69 tuổi (47,9%)

Bệnh nhân nam chiếm đa số 58,9% cao hơn 17,8% so với nữ giới 41,1%, tỷ lệ nam/nữ là 1,43

3.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học

Phân loại giai đoạn bệnh có vai trò quan trọng trong quá trình điều trị UTP vì đó

là căn cứ để bác sĩ đưa ra các chỉ định điều trị phù hợp cho bệnh nhân

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) nhóm bệnh nhân nghiên cứu có phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học như bảng 3.2:

Bảng 3.2 Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học Phân loại

Toàn bộ bệnh nhân trong nghiên cứu khi phát hiện ung thư phổi đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) trong đó bệnh nhân ở giai đoạn IV chiếm đa số (78,1%), giai đoạn IIIA là 17,7%, IIIB là 8,2%

Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu có mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến (91,8%), ung thư biểu mô tế bào vảy có 6,8%, ung thư biểu mô tế bào khác chỉ chiếm 1,4%

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh nhân trước điều trị thường có các triệu chứng lâm sàng điển hình của ung thư phổi như ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở, hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp với mức độ và tỷ lệ khác nhau phụ thuộc vào thể trạng cũng như tình trạng ung thư của bệnh nhân

Trong nghiên cứu có 40/73 bệnh nhân ghi nhận được triệu chứng lâm sàng, 33 bệnh nhân còn lại không rõ thông tin, tỷ lệ các triệu chứng được trình bày trong hình 3.1

Hình 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị

Hơn nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu có triệu chứng lâm sàng (54,8%) trước điều trị, ho khan và đau ngực là 2 triệu chứng điển hình nhất với tỷ lệ xuất hiện lần lượt

Số lượng cơ quan di căn Cơ quan di căn n Tỷ lệ (%)

1 cơ quan di căn

Triệu chứng

đó có xương) Não là cơ quan di căn phổ biến thứ 2, 15,1% (11 trường hợp có di căn não), ngoài ra có một số cơ quan di căn khác có tần số thường gặp như: gan (5,5%), màng phổi (4,1%)

3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu

Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu đến điều trị theo hẹn hoặc do tái phát, nên hầu hết đã từng can thiệp các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu

Bảng 3.4 Bảng các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu

Tổng cộng 73 100

Có 66 bệnh nhân trong tổng số 73 bệnh nhân đã từng sử dụng các phương pháp điều trị trước đó chiếm 90,4%, biện pháp can thiệp được sử dụng nhiều nhất là hóa chất chiếm 87,67% (64 bệnh nhân đã từng dùng hóa chất trong đó 43 bệnh nhân chỉ dùng hóa chất, 21 bệnh nhân phối hợp hóa chất với biện pháp khác như phẫu thuật hay xạ trị)

3.1.6 Bệnh lý kèm theo

Trong nghiên cứu có trên 60% bệnh nhân có độ tuổi từ 60-80, ở độ tuổi này thường mắc các bệnh tuổi già liên quan đến tim mạch, tiểu đường, các bệnh lý kèm theo của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.5:

3.2 Tình hình điều trị UTP bằng vinorelbine

3.2.1 Đặc điểm thuốc sử dụng

Trong tổng số 73 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu ghi nhận 100% trường hợp sử dụng vinorelbine với biệt dược Navelbine, hàm lượng 20 mg hoặc 30 mg, đường uống, dạng bào chế viên nang mềm, liều lượng 60-80 mg/m2/tuần.

3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc

3.2.2.1 Chỉ định

Nghiên cứu ghi nhận vinorelbine được chỉ định đơn độc, không kết hợp với bất

cứ phương pháp điều trị nào khác trên toàn bộ nhóm bệnh nhân nghiên cứu trong quá trình điều trị UTPKTBN Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều ở giai đoạn IIIA, IIIB

và IV Theo hướng đẫn điều trị của Bộ Y tế (2013) chỉ định thuốc vinorelbine trong giai đoạn này là hoàn toàn phù hợp

Liều lớn nhất 75mg/m2/tuần

Liều trung bình cho bệnh nhân trong nghiên cứu là 54,7 mg/m2/tuần (thấp hơn 8,8% so với liều khuyến cáo), liều cao nhất là 75mg/m2/tuần (trong liều khuyến cáo), liều thấp nhất là 33,5 mg/m2/tuần (thấp hơn liều khuyến cáo 44,2%)

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu dùng liều 50-60 mg/m2/tuần (53,4%), số bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo là 56 (76,7%), chỉ 23,3% bệnh nhân dùng đúng liều theo khuyến cáo

b Liều dùng của bệnh nhân trong các chu kì

Số lượng bệnh nhân điều trị ở chu kì 1-3 là 73, chu kì 4-6 là 42, 18 bệnh nhân ở chu kì 7-9 và 11 bệnh nhân ở chu kì 10-12 Liều dùng cho bệnh nhân qua các chu kì được trình bày trong hình 3.2:

Hình 3.2 Liều dùng theo chu kì

Liều dùng cho bệnh nhân có xu hướng giảm qua các chu kì (liều điều trị các chu

kì sau thấp hơn chu kì trước), liều điều trị ở chu kì 1-3 có 79,5% liều thấp, đến chu kì 10-12 thì 100% là liều thấp

3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị

Đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu

kì, 9 chu kì, 12 chu kì và toàn bộ thời gian nghiên cứu, dựa trên các tiêu chí: đáp ứng

lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng khối u đặc theo tiêu chuẩn RECIST, chất chỉ điểm u (CEA, Cysfra 21-1)

3.2.3.1 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng

Cải thiện các triệu chứng lâm sàng là tiêu chí quan trọng để đánh giá đáp ứng điều trị, tỷ lệ giảm các triệu chứng lâm sàng đƣợc trình bày trong bảng 3.7:

3.2.3.2 Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên tiêu chuẩn RECIST

a Đánh giá đáp ứng trong suốt thời gian điều trị

Theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bệnh nhân UTPKTBN đƣợc điều trị bằng hóa chất vinorelbine trong suốt thời gian nghiên cứu có tỷ lệ đáp ứng điều trị đƣợc trình bày trong hình 3.3: