Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iiib iv bằng phác đồ paclitaxel cisplatin tại trung tâm ung bướu thái nguyên

Ở giai đoạn sớm của bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác.. Các phương pháp điều trị chính là phẫ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG MINH TÚ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IIIB-IV B»NG PH¸C §å PACLITAXEL-CISPLATIN

T¹I TRUNG T¢M UNG B¦íU TH¸I NGUY£N

Chuyên ngành : Ung thư

ÐẶT VẤN ÐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới Ước tính trên thế giới có khoảng 1,8 triệu trường hợp ung thư phổi mới mắc trong năm

2012, chiếm khoảng 13% trong tổng số bệnh nhân ung thư Ở nam giới, tỷ lệ mắc ung thư phổi cao nhất ở châu Âu, Ðông Á, Bắc Mỹ và thấp nhất ở châu Phi, cận Sahara Với nữ giới, tỷ lệ mắc ung thư phổi cao ở các vùng Bắc Mỹ, Bắc Âu, Tây Âu, Australia, NewZealand và Ðông Á [1] Tại Hoa Kỳ, có khoảng 225.000 trường hợp mới mắc bệnh UTP và hơn 160.000 người chết mỗi năm [2] Tại Việt Nam, theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc chuẩn UTP đứng thứ nhất ở nam giới, với 38,8/100.000 dân và đứng hàng thứ ba ở nữ giới, với 10,5/100.000 dân [3], [1]

Chẩn đoán xác định UTP thường khó khăn nguyên do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực Ở giai đoạn sớm của bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn

Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phương pháp hiệu quả nhất nhưng chỉ khi tổn thương còn khu trú Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ được, hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị chính

Ngay từ năm 1994, Johnson đã báo cáo nghiên cứu áp dụng paclitaxel điều trị ung thư phổi, cho thấy tăng tỷ lệ đáp ứng và đây là tiền đề để phát triển các nghiên cứu giai đoạn III [4] Ðến năm 1996, tác giả Bunn nghiên cứu

và báo cáo cho thấy kết hợp paclitaxel/cisplatin tốt hơn rõ rệt với phác đồ etoposide/cisplatin kinh kiển [5] Năm 2000, tác giả Gatzemeier công bố kết quả nghiên cứu giai đoạn III với 414 bệnh nhân (BN) UTPKTBN cho thấy

mặc dù phác đồ paclitaxel/cisplatin không kéo dài thời gian sống thêm, song làm tăng tỷ lệ đáp ứng khi so sánh với phác đồ cisplatin liều cao, trong khi chất lượng cuộc sống lại tương tự nhau [6]

Như vậy, paclitaxel là một dẫn chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với nhóm platin trong các thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên, cần lưu ý tới các độc tính trên hệ tạo huyết, thính giác, thận và thần kinh Ðã có những tranh luận về việc kết hợp paclitaxel với cisplatin hay carboplatin và tác giả Jiang (2007) công bố kết quả phân tích gộp từ 18 thử nghiệm với 4240 bệnh nhân cho thấy hóa trị với cisplatin trội hơn với carboplatin về tỷ lệ đáp ứng, kéo dài sống thêm mà không gia tăng độc tính nghiêm trọng [8] Ðể củng cố thêm cơ sở khoa học, tác giả de Castria (2013) phân tích 10 thử nghiệm với 5017 BN, kết quả cho biết: Không có sự khác biệt giữa carboplatin và cisplatin về sống thêm, mà nhóm có cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn [9]

Tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên, phác đồ Paclitaxel-Cisplatin đã

sử dụng trong điều trị UTPKTBN và trở thành phổ biến từ năm 2010, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá tổng thể về kết quả điều trị của phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:

IIIB-IV bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên năm 2012-2016

của phác đồ

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Vào những năm 1930, UTP vẫn còn là một bệnh ít gặp, nhưng cho đến nay căn bệnh này đã trở thành loại UT phổ biến nhất trên thế giới với số ca mới mắc trung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5% Theo Globocan năm 2012, các bệnh nhân UTP chủ yếu là nam giới với 1.242.000 ca và ở nữ giới là 583.000 ca Chính vì thế tỷ lệ mắc UTP đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới sau UT vú và UT đại trực tràng [2], [10], [11]

Tại Việt Nam, ghi nhận cho thấy UTP có tỷ lệ mắc cao ở cả 2 giới Tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2003, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 29,5/100.000 dân và 12,4/100.000 dân ở nữ Tại Hà Nội giai đoạn 2004-2008

tỷ lệ này là 39,9/100.000 ở nam và 13,2/100/000 ở nữ [10]

Tại Bệnh viện K trong 10 năm từ 2001-2010 có 11.555 trường hợp UTP nguyên phát được chẩn đoán và điều trị Trong đó tỷ lệ nam/nữ gần bằng 4/1

và nhóm tuổi 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất

1.1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

Thuốc lá, thuốc lào: Hút thuốc lá, thuốc lào là nguyên nhân chính gây nên UTP, khoảng 90% trong số các ca được chẩn đoán UTP trên thế giới là người hút thuốc lá Các nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự [12] Trong khói thuốc lá chứa hơn 7000 loại hóa chất, hơn 200 loại có hại cho sức khỏe, hơn 60 chất được xác định là tác nhân gây ung thư So với người chưa hút thuốc thì người hút thuốc có nguy cơ bị UTP cao gấp 10-20 lần Những người sống trong môi trường có khói thuốc lá (hút thuốc lá thụ

động) cũng có tỷ lệ mắc UTP cao hơn người không hút thuốc khoảng 1,2 đến 1,5 lần [13], [11]

Tuổi: Ở cả hai giới tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40 Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 50-69, đỉnh cao là lứa tuổi 50-59 Ðây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao [11]

Giới: Nam nhiều hơn nữ, ước tính trên thế giới tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này khoảng 4:1 do số người mắc bệnh UTP là nữ giới ngày càng tăng [13] Một số chất độc hóa học khác và các yếu tố môi trường như: Arsen, Amiăng, khí Radom, khói Diesel, Nickel, dầu khoáng… được chứng minh là

có vai trò gây UTP [11]

Ngoài các tác nhân trên còn có một số yếu tố hỗ trợ như những tổn thương cũ ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao và đặc biệt là bệnh viêm phế quản có dị sản dạng biều bì

Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, họ gen Ras, thụ thể phát triển yếu tố biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR) là một loại của nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên tế bào Khi các receptor này kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt hóa các dấu hiệu truyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát triển Đột biến EGFR thường gặp trong UTBM tuyến, tiểu phế quản phế nang, nữ giới, không hút thuốc [14], [15]

Các yếu tố kinh tế xã hội: Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTP hay xảy ra ở tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp Tình trạng kinh tế xã hội thấp còn làm cho họ được chẩn đoán muộn hơn Ngoài ra nguy cơ mắc UTP tăng qua chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với các chất độc hại trong môi trường làm việc và môi trường sống nói chung [11]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

* Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất của bệnh nhân UTP Ho trong UTP do nhiều nguyên nhân, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn…

- Ho ra máu: Có nhiều mức độ khác nhau thường số lượng ít lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc ra máu đơn thuần

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai đoạn sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: Khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Viêm phổi, áp xe phổi: Do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăng khả năng nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không

* Các biểu hiện tiến triển của bệnh:

- Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái

- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị

- Khó nuốt, nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản

- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu do khối u xâm lấn vào khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn

ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái)

- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, khó thở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch và tư thế

- Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u

ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ của sự xâm lấn

* Các hội chứng cận u

- Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH) Hội chứng tăng tiết ACTH Hội chứng tăng sản sinh βHCG Tăng calci huyết, tăng sản sinh hormon: Calcitonin, prolactin, serotonin

- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược

cơ giả) Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính Hội chứng Pierre Marie

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc

đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: Viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết

- Các biểu hiện ở thận: Viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các biểu hiện di căn xa:

- Di căn não: Là di căn thường gặp nhất của UTP, các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não, chảy máu não

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, các xương trục gồm xương sọ, xương sườn, cột sống và các xương dài thường hay bị di căn

- Di căn tuyến thượng thận: Thường được phát hiện trên phim chụp cắt lớp vi tính, hầu hết tổn thương này không có triệu chứng

- Di căn gan: Khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sút cân, đau vùng hạ sườn phải

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như da, mô mềm, tụy, buồng trứng và tuyến giáp nhưng ít gặp trên thực tế lâm sàng

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

* Chụp Xquang phổi thường thẳng/nghiêng:

Chụp Xquang phổi thẳng - nghiêng là xét nghiệm quan trọng cho mọi bệnh nhân nghi ngờ UTP Chụp Xquang phổi chuẩn có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch) Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí Đánh giá được mức độ xâm lấn trung thất, thành ngực, cột sống Trên phim nghiêng thấy được hạch to trung thất qua đó giúp cho chẩn đoán Tuy nhiên Xquang phổi thẳng/nghiêng cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm

* Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CLVT):

- Được chỉ định ở hầu hết các trường hợp UTP, bên cạnh giá trị xác định chẩn đoán, hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực Chụp CLVT có giá trị đặc biệt quan trọng trong việc đánh giá giai đoạn bệnh, xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng bệnh

- Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng không thấy được tổn thương < 0,5 cm

- Đối với hạch: Trên phim CLVT thấy hạch < 1cm chủ yếu là hạch viêm phản ứng không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt

bỏ khối u nguyên phát Hạch > 2 cm thường là hạch di căn

* Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI):

Là phương pháp có giá trị trong thăm khám lồng ngực Ưu điểm nổi bật cuả MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh

đa bình diện, đánh giá mạch máu, di căn xâm lấn cột sống, tủy sống, hệ thần kinh trung ương mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hóa Tuy nhiên MRI không có vai trò nhiều trong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phân giải không gian kém Nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp

* Chụp Xạ hình xương (SPECT):

Sử dụng các đồng vị phóng xạ có chuyển hoá tương đồng với canxi

(Sr-85, Tc-99m gắn MDP ) để ghi hình Các chất này sẽ tập trung với nồng độ cao ở các vùng xương bị tổn thương do di căn so với tổ chức xương bình thường Có thể phát hiện được những tổn thương mà trên chẩn đoán hình ảnh (X quang, cắt lớp vi tính) chưa thấy trước 6 tháng, đánh giá được toàn bộ hệ thống xương của cơ thể Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được chính xác và điều trị chống hủy xương, giảm đau cho bệnh nhân

* Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp CLVT (Positron Emission Tomography/Computed Tomography: PET/CT):

Là một phương pháp mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành, người ta tiêm chất 18FDG (18F- fluoro-deoxy-D-glucose) vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Các máy PET cung cấp hình ảnh có độ phân giải không gian cao thậm chí những tổn thương có đường kính <1cm cũng có thể phát hiện được dựa vào sự tăng hấp thu của FDG PET/CT phát hiện di căn hạch có đường kính từ 8mm trở lên với độ nhạy >95 %, phát hiện u nguyên phát ở phổi có di căn xa 30-60% các trường hợp mà kỹ thuật chẩn đoán thông thường cho kết quả âm tính

Ngày nay người ta sử dụng PET/CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định vị tổn thương, giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị,

mô phỏng lập kế hoạch xạ trị, theo dõi tổn thương tái phát và di căn sau điều trị tuy nhiên phương pháp này khá tốn kém

* Nội soi phế quản ống mềm:

Là một kỹ thuật quan trọng trong chẩn đoán UTP Phương pháp này tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

* Nội soi phế quản huỳnh quang:

Là thủ thuật sử dụng ánh sáng xanh trong nội soi khí quản để quan sát những tổn thương ác tính và tiền ác tính làm đổi màu ánh sáng mà không cần thuốc khuếch đại huỳnh quang để phát hiện những tổn thương loạn sản, u tại chỗ và những ung thư xâm lấn sớm không phát hiện được với nội soi khí quản ánh sáng trắng

* Tế bào học:

Là một phương pháp quan trọng trong chẩn đoán UTP Trong nhiều trường hợp không thể sinh thiết u phổi làm mô bệnh học, khi đó chẩn đoán tế bào học là hết sức quan trọng và cần thiết Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: Đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực, dịch màng phổi, dịch màng tim tìm tế bào ác tính Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

* Xét nghiệm mô bệnh học:

- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT

- Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với u ở trung tâm

- Sinh thiết u qua nội soi lồng ngực trong trường hợp u nhỏ, soi trung thất sinh thiết hạch trung thất

- Bệnh phẩm sau phẫu thuật

- Sinh thiết hạch ngoại vi: Hạch thượng đòn, hạch nách

- Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp u nguyên phát khó tiến hành lấy bệnh phẩm có thể sinh thiết tổ chức di căn (thành ngực, gan, tủy xương, màng phổi…) nhuộm hóa mô miễn dịch xác định nguồn gốc

* Siêu âm ổ bụng: Giúp phát hiện tổn thương di căn ổ bụng như gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng

* Xét nghiệm khác:

- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA, CYFRA 21-1, SCC, CA 19.9

có giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng không đặc hiệu

Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiến được áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng [7], [16], [18], [19], [20], [21]

1.3 Chẩn đoán

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CLVT, MRI, nội soi phế quản Kết hợp với mô bệnh học, tế bào học của bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn Kết quả mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo Hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC) năm 2010 [22]

* Xếp loại TNM

T: Khối u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Đường kính u ≤ 3cm, xung quanh là tổ chức lành Soi phế quản chưa thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn

T1a: Đường kính u ≤ 2cm

T1b: Đường kính u > 2cm nhưng ≤ 3cm

T2: Đường kính u > 3cm nhưng ≤ 7cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưng cách carina ≥ 2cm

T2a: Đường kính u > 3cm nhưng ≤ 5cm

T2b: Đường kính u > 5cm nhưng ≤ 7cm

T3: Đường kính u có kích thước > 7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim Soi phế quản thấy tổn thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina, hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

T4: Khối u với mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định được

N0: Không có di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/ hoặc hạch rốn phổi cùng bên N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượng đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M: Di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn

M0: Chưa có di căn xa

M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng phổi hay màng tim ác tính, có tế bào ung thư

1.3.3 Chẩn đoán tế bào học: Là phương pháp đơn giản, có giá trị định hướng

chẩn đoán, không cho phép phân loại mô bệnh học

1.3.4 Chẩn đoán mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư phổi Phân

loại mô học của UTPKTBN theo tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1999 [25]

a Ung thư biểu mô tuyến (UTBM tuyến): UTBM tuyến chùm nang, UTBM

tuyến nhú, UT tiểu phế quản-phế nang, UTBM tuyến đặc tạo nhầy, UTBM

tuyến với các nhóm hỗn hợp, và các biến thể

b Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Các biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, tế

bào đáy

c Ung thư biểu mô tế bào lớn: Các biến thể: UTBM thần kinh nội tiết tế bào

lớn, UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp, UTBM dạng đáy, UTBM dạng biểu mô lympho, UTBM tế bào sáng, UTBM tế bào lớn với phenotyp hình gậy

1.3.5 Phân tích đột biến gen: Phân chia UTP theo mô bệnh học không đủ để

điều trị, bệnh học + sinh học giúp chọn liệu pháp thích hợp

Các loại đột biến định hướng đối với bệnh nhân UTPKTBN có dạng mô bệnh học UTBM tuyến: 63,6% có đột biến, 36,4% chưa biết [14], [15]

1.4 Các phương pháp điều trị UTPKTBN

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị đích trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được [13], [23], [17]

1.4.1 Ðiều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV

* Giai đoạn IIIB

- Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3thì không có chỉ định phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

- Xạ trị rất có hiệu quả trong giảm nhẹ triệu chứng ở các bệnh nhân

thể trạng yếu Kết hợp với hóa trị sẽ giảm được 10% tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng xạ trị đơn thuần

Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày

Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngày Vinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần

* Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những nghiên cứu của con người về sinh học ung thư ngày càng tăng lên, những phát hiện mới trong điều trị UTPKTBN đã được báo cáo

và áp dụng trong thực tiễn điều trị như điều trị đích, kháng thể đơn dòng Những biện pháp đó tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu

tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Fector Receptor), con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu

người (VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor) Các thử nghiệm lâm

sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết hợp với hóa chất hoặc điều trị đơn thuần sau khi thất bại với hóa chất trước đó có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc

di căn xa [17], [24], [26]

1.4.2 Các nghiên cứu điều trị hoá chất cho BN UTPKTBN trong và ngoài nước.

1.4.2.1 Các nghiên cứu ngoài nước

Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV bắt đầu được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng những kết quả ban đầu rất hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và có nhiều tác dụng phụ Nhiều nghiên cứu vào giữa những năm 1990 đã chứng minh được thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platinum đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả trong lâm sàng

về ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến

triển [27], [28], [29]

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chất cho UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV Sau những minh chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỷ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platinum trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [30], [31], [32], [33], [34]

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỷ

lệ đáp ứng 21-24% và tỷ lệ sống thêm 1 năm là 38-40% đối với bệnh nhân UTPKTBN Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác

đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác

đồ EP [35], [36], [37] Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận được của phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu ứng dụng taxanes điều trị UTPKTBN

Bảng 1.2 Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của cisplatin với carboplatin

[38]

303 (P-T) 21

1,40 (0,93-2,11) 0,110

299 (C-T) 16 Zatloukal, 2003

[40]

87 (P-G) 41

1,70 (0,92-3,15) 0,092

89 (C-G) 29 Fossella, 2003

[41]

408 (P-D) 32

1,47 (1,08-2,00) 0,014

406 (C-D) 24 Mazzanti, 2003

[42]

62 (P-G) 42

1,59 (0,76-3,34) 0,218

58 (C-G) 31 Paccagnella,

OR = tỷ lệ chênh; CI = khoảng tin cậy; P = cisplatin; E = etoposide;

C = carboplatin; M = mitomycin; Vd = vindesine; TPZ = tirapazamine;

T = paclitaxel; G = gemcitabine; D = docetaxel; Vb = vinblastine

1.4.2.2 Các nghiên cứu trong nước

Tác giả Bùi Công Toàn và cộng sự (2013) nghiên cứu 49 BN UTPKTBN giai đoạn III tại Bệnh viện K được hóa xạ trị đồng thời, sau đó bổ trợ bằng docetaxel Kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 81,6% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12 tháng là 68%, 24 tháng là 46%, 36 tháng là 30% Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 25 tháng [12]

Tác giả Nguyễn Thị Lựu và cộng sự (2014) nghiên cứu 51 BN UTP biểu

mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não được hóa trị phác đồ PC tại Bệnh viện Bạch Mai từ 1/2010-12/2012 Kết quả có 35,3% BN đáp ứng trong đó có 01

BN chiếm 2% đáp ứng hoàn toàn [44]

Tác giả Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn

IIIB-IV tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội được điều trị bằng phác đồ Carboplatin Kết quả tỷ lệ đáp ứng một phần là 31,1% Sống thêm 12 tháng là 34,7%, sống thêm 24 tháng là 6,9% Thời gian sống thêm trung bình là 10,65 tháng ±1,6 tháng [45]

Paclitaxel-Tác giả Nguyễn Việt Hà (2013) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV tại bệnh viện 74TW được hóa trị bằng phác đồ Palitaxel-Cisplatin cho kết quả: Đáp ứng toàn bộ là 33,3% (không có đáp ứng hoàn toàn) Thời gian sống thêm trung bình là 10,45 tháng Tỷ lệ sống thêm 12 tháng là 33,3%; sống thêm sau 24 tháng là 6,7% Tác dụng phụ ở mức chấp nhận được [46]

Tác giả Nguyễn Huy Lực và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 74 BN UTPKTBN được điều trị hóa chất bằng phác đồ Gemcitabin-Cisplatin tại Bệnh viện 103 cho kết quả: Đáp ứng hoàn toàn chiếm 18,9%; Đáp ứng 1 phần 40,5%; Bệnh giữ nguyên 28,45%; Bệnh tiến triển 12,15%; Thời gian sống thêm trung bình đạt 8,94 tháng [47]

Tác giả Lê Thị Huyền Sâm (2012) nghiên cứu 67 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB – IV tại TT Ung bướu Hải Phòng được hóa trị bằng phác đồ Paclitaxel- Carboplastin thời gian 2007-2011 Kết quả đáp ứng chung của phác đồ là 35,8% không có đáp ứng hoàn toàn Thời gian sống thêm trung bình là 9,6 tháng ± 4,2 tháng, sống thêm 1 năm là 35%, sống thêm 2 năm là 5,9% [48]

Tác giả Nguyễn Công Minh nghiên cứu đánh giá kết hợp đa mô thức trong điều trị UTPKTBN tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 9 năm 1999-2007 đã đưa ra kết luận: Với UTPKTBN giai đoạn I,II và IIIA chọn lọc phẫu thuật cắt phổi cho tiên lượng khả quan hơn, kết hợp đa mô thức cả phẫu thuật lẫn hóa

xạ trị đã mang kết quả thuận lợi hơn phẫu thuật đơn thuần [49]

1.4.3 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

* Paclitaxel

- Cơ chế tác dụng: Thuốc làm tăng sự hình thành và ổn định của các vi quản không chức năng hoặc vi quản bị thay thế, ngăn cản sự hình thành thoi

vô sắc Sự phân bào bị ngừng lại do polyme hóa các vi quản

- Chỉ định: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, UTBM buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầu mặt cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thư chưa rõ nguyên phát

- Chống chỉ định: Tiền sử quá mẫn với paclitaxel và các thành phần tá dược của thuốc cremophor; Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng (<1,5 G/L)

- Liều lượng và cách sử dụng: Để điều trị UTPKTBN tiên phát hay thứ phát liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175mg/m2 truyền tĩnh mạch trong hơn

3 giờ với chu kỳ 3 tuần

- Tác dụng phụ:

+ Ức chế tuỷ xương: Hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn liều Ngoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu

+ Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng, rụng tóc

+ Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp, có thắt phế quản, nổi mề đay, nổi rát đỏ mặc dù có dự phòng trước

+ Các tác dụng phụ khác: Rối loạn cảm giác, ỉa chảy, đau cơ khớp, rối loạn nhịp tim [13], [50]

- Tác dụng phụ:

+ Máu: Suy tủy xương

+ Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn

+ Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, mất vị giác

+ Tai: Ù tai, giảm thính lực

+ Niệu- sinh dục: Hoại tử ống thận kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ + Các tác dụng phụ khác: Tăng acid uric máu, rối loạn điện giải, tăng enzym gan… [13], [50]

Chương 2 ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Ðối tượng nghiên cứu

81 bệnh nhân (BN) ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV được điều trị bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm ung bướu

Thái Nguyên từ tháng 07/2012 đến tháng 03/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- BN được chẩn đoán xác định là UTPKTBN dựa vào kết quả mô bệnh học

- Xếp giai đoạn là giai đoạn IIIB, IV theo hệ thống xếp loại UICC, AJCC

2010 phiên bản VII [22], [51]

- Tuổi từ 18 tuổi trở lên

- Chỉ số toàn trạng PS (Performance Status) từ 0-2 (theo thang điểm ECOG- Eastern Cooperative Oncology Group) [52], [53]

- Không mắc ung thư thứ hai

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất: Bạch cầu  3,5 G/L, bạch cầu hạt  1,5 G/L, tiểu cầu  100 G/L; AST  100 U/L, ALT  100 U/L, creatinin huyết  300 mol/L, urê huyết  19,5 mmol/L, bilirubin  55,5 mol/L

- Ðiều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN UTP có kết quả mô bệnh học là loại ung thư tế bào nhỏ

- Ðã được điều trị ung thư trước đó

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Từ chối hợp tác vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu

- Công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ:

2

2 2 / 1

d

pq Z

- q = 1-p: Tỷ lệ không đáp ứng của UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV với phác đồ hóa chất Paclitaxel - Cisplatin → q = 0,72

Paclitaxel: 175mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 (trên 3 giờ)

Cisplatin: 80mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 (1-3 giờ)

Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ

LX giọt/phút Bước 5 Cisplatin 80mg/m2

Natriclorua 0,9%

Lọ 500ml

Truyền tĩnh mạch

L giọt/phút Bước 6 Manitol 20% 125ml Truyền tĩnh mạch

LX giọt/phút Bước 7 Ondansetron 8mg

Dimedrol 0,01g

01 ống

02 ống

Tiêm tĩnh mạch Tiêm bắp

Bước 8 Natriclorua 0,9 % 1500ml Truyền tĩnh mạch XL giọt/phút

- Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu được cung cấp từ Khoa dược của bệnh viện

- Các BN đủ tiêu chuẩn sẽ được điều trị theo phác đồ trên (tuân thủ đầy đủ quy trình truyền hóa chất); Sau mỗi đợt điều trị họ sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng các thuốc hỗ trợ khi sử dụng hóa chất (thuốc chống nôn, chống sốc trước và sau truyền)

- Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đáp ứng, nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: Như hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

- Với bệnh nhân UTPKTBN di căn xương phối hợp điều trị với thuốc chống hủy xương Với bệnh nhân di căn não đa ổ phối hợp điều trị chăm sóc triệu chứng

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước và sau điều trị

* Các dữ liệu về lâm sàng:

- Tuổi, giới

- Tiền sử: Hút thuốc lá, thuốc lào

Tiền sử hút thuốc: Có so với không Tiêu chuẩn nghiện thuốc lá theo quy định của Phân loại quốc tế về bệnh tật ICD-10 (1992), trong đó Rối loạn tâm

thần và hành vi do sử dụng các chất tác động tâm thần có mã ICD: F10-F19:

Để lượng hóa tiêu chuẩn trong nghiên cứu, chúng tôi quy định BN nào hút đều đặn trung bình 10 điếu/ngày liên tục trong vòng 1 năm trở lên được coi là đối tượng nghiện thuốc lá

- Các bệnh kèm theo (nếu có)

- Lý do vào viện, thời gian phát hiện bệnh

- Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân

+ Các triệu chứng hô hấp: Ho khan, ho có đờm, ho ra máu khó thở, đau ngực + Các triệu chứng, hội chứng khác: Đau ngực, đau xương khớp, vú to, sốt, sút cân

+ Các triệu chứng của cơ quan khi bị di căn

+ Hạch ngoại vi, chỉ số toàn trạng PS

+ Nội soi phế quản: Vị trí u, các tính chất bề mặt của tổn thương như hình ảnh u sùi, thâm nhiễm, chít hẹp hoặc xung huyết, xâm lấn carina

+ Xạ hình xương, SPECT phổi, PET/CT

- Các xét nghiệm khác:

+ Xét nghiệm máu: Công thức máu; Sinh hóa máu đánh giá chức năng gan, thận trước, sau mỗi đợt điều trị

+ Xác định nồng độ CEA trước mỗi chu kỳ điều trị

- Kết quả chẩn đoán mô bệnh học: ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tuyến, ung thư tế bào lớn…

2.3.2 Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng phụ không mong muốn

Các thời điểm đánh giá:

- Đánh giá đáp ứng cơ năng, toàn thân, thực thể sau 3 và 6 chu kỳ hoá chất

- Đánh giá sống thêm toàn bộ tại thời điểm dừng nghiên cứu (7/2016)

* Thông tin đánh giá:

- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng (tình trạng toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và so sánh với các thông tin trước điều trị)

- Các thông tin trong các lần tái khám và thông tin cuối cùng trước khi dừng thời điểm nghiên cứu

* Đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu:

- Đáp ứng cơ năng: So sánh sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị như ho, đau ngực, khó thở, gầy sút cân…dựa trên các tiêu chuẩn của WHO: hết hoàn toàn triệu chứng; thuyên giảm một phần triệu chứng; giữ nguyên triệu chứng; triệu chứng nặng thêm hoặc xuất hiện thêm triệu chứng mới

- Chỉ số toàn trạng PS trước và sau điều trị theo phân loại của nhóm hợp tác ung thư phương Tây (ECOG) [57]

Bảng 2.1 Phân độ chỉ số toàn trạng PS

0 Sức khỏe bình thường, không bị hạn chế, mặc dù có biểu hiện bệnh

1 Hạn chế rất ít về thể lực nhưng vẫn có thể tự chăm sóc bản thân

cũng như có thể làm việc được

2

Tự chăm sóc được bản thân nhưng không có khả năng làm việc Bệnh nhân có dưới 50% thời gian trong ngày là phải nằm trên giường

3 Khả năng tự chăm sóc bản thân rất giới hạn Hơn 50% thời gian

trong ngày bệnh nhân phải nằm trên giường

4 Hoàn toàn nằm trên giường, không tự chăm sóc được bản thân Phụ

thuộc hoang toàn vào sự chăm sóc của nhân viên y tế

5 Chết

- Chỉ số chất chỉ điểm khối u CEA trước và sau điều trị

- Đánh giá đáp ứng thực thể: Đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [58], [59], [60] dựa trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh:

 Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc

 Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nói trên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng không thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh

 Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ

quan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị Các tổn thương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hình ảnh hoặc lâm sàng ) về sau

Bảng 2.2 Đánh giá các tổn thương đích theo RECIST

(BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyên

(BGN)

Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để đánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị trong thời gian ít nhất 4 tuần, và không xuất hiện tổn thương mới

* Đánh giá thời gian sống thêm:

- Phân tích sống thêm (ST) toàn bộ, thời gian sống thêm sau 12 tháng, 24 tháng

- Sau khi kết thúc điều trị chúng tôi tiến hành hẹn khám định kỳ 2-3 tháng/lần cho bệnh nhân tại phòng khám bệnh của bệnh viện để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời đánh giá các tác dụng phụ sau điều trị Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại hoặc qua thư có phiếu điều tra

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: Thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc theo dõi: Tháng 7/2016

- Thời gian sống thêm: Ðược tính từ thời điểm gốc của nghiên cứu cho tới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, hoặc ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đó không còn thông tin nào khác, hoặc ngày chết do những nguyên nhân khác, ngày xuất hiện tái phát và/hoặc di căn)

- Phân tích sống thêm theo phương pháp ước lượng thời gian sống thêm của Kaplan-Meier [61], [62]

* Đánh giá độc tính cấp tính:

- Phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của CTCAE phiên bản 4.03 năm

2009 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [63]: Trong cùng một bệnh nhân ghi nhận các độc tính sau mỗi chu kỳ hoá chất

Bảng 2.3 Đánh giá độc tính hệ tạo huyết và chức năng gan thận

lần bt

1,26 - 2,5 lần bt

2,6 - 5 lần bt

5,1 - 10 lần bt

2,6 - 5 lần bt

5,1 - 10 lần bt

2,6 - 5 lần bt

5,1 - 10 lần bt

> 10 lần

bt

(bt:Bình thường)

Bảng 2.4 Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết

Độ độc tính

Buồn nôn Không Có thể

ăn được Khó ăn

Không thể

ăn được

Không thể ăn được

lần/24h

2 - 5 lần/24h

6 - 10 lần/24h

> 10lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

Phản ứng

quá mẫn Không

Rát nhỏ, sốt do thuốc

<38

Nổi mề đay, sốt

do thuốc

>38

Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản, yêu cầu nuôi dưỡng ngoài

xạ gân xương

Giảm nhẹ hoặc trung bình cảm giác sâu

dị cảm mức độ nhẹ

Giảm nặng cảm giác sâu, dị cảm gây ảnh hưởng tới chức năng

Rụng tóc

Không rụng tóc

Rụng số lượng ít

Rụng gần hết hoặc rụng toàn

7 - 9 lần/ngày ỉa són, hoặc chuột rút mức độ nặng

≥ 10lần/ngày,

ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

2.3.3 Theo dõi sau điều trị

- Tất cả các BN đều được theo dõi tối thiểu 6 tháng sau khi kết thúc liệu trình điều trị

- Theo dõi các độc tính cấp tính: Vào các tuần 3, 6, 9, 12 của liệu trình điều trị bằng khám lâm sàng, các xét nghiệm sau từng đợt điều trị theo các tiêu chuẩn chẩn đoán của CTCAE phiên bản 4.03 của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ

- Theo dõi đáp ứng ngay sau kết thúc liệu trình điều trị từ 2 đến 3 tháng bằng khám lâm sàng, chụp C.T lồng ngực để so sánh trước và sau điều trị

2.4 Phương pháp quản lý, thống kê và xử lý số liệu

- Mỗi bệnh nhân sẽ có một bộ hồ sơ riêng biệt, theo dõi trong suốt quá trình trước, trong, sau khi kết thúc điều trị và thời điểm dừng nghiên cứu

- Các thông tin thu nhận được nhập vào máy tính và xử lý trên phần mềm SPSS16.0

- Phân tích ước lượng thời gian sống thêm (ST) toàn bộ hay không bệnh theo phương pháp Kaplan - Meier:

+ Thời gian ST: Là khoảng thời gian từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu và thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu

+ Tình trạng người bệnh: Sống/chết, tái phát và/hoặc di căn hoặc không + Thời gian ST toàn bộ được tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

+ Thời gian ST không bệnh được tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc tái phát và/hoặc di căn

- Các thuật toán thống kê được sử dụng:

+ Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

+ Kiểm định so sánh:

Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh 2 định tính, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher

T- student để so sánh trung bình (p < 0,05)

- Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu

tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Phác đồ Paclitaxel-Cisplatin đã được nhiều thử nghiệm pha III nghiên cứu và tổng kết cho thấy kết quả tốt hơn một số phác đồ khác

- Phác đồ điều trị này đã được các BV chuyên ngành ung bướu đầu ngành trong nước sử dụng và được sự đồng ý của Hội đồng y đức Bệnh viện

Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu này là các độc tính cấp tính khi truyền hóa chất Để đảm bảo tính an toàn những BN cần theo dõi sát, kịp thời giải quyết các vấn đề nảy sinh trong quá trình điều trị

- Việc nghiên cứu áp dụng hoá trị có taxanes trong điều trị UTP giai đoạn muộn với mong muốn cải thiện tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cũng như kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng sống đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III

- Nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện và chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác Tất cả các thông tin chi tiết về tình trạng bệnh tật của người bệnh được mã hoá và bảo mật kỹ càng

SƠ ÐỒ NGHIÊN CỨU

81 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTPKTBN giai đoạn

IIIB-IV

Điều trị phác đồ Paclitaxel-Cisplatin

Đánh giá tác dụng phụ

Chuyển phác đồ hoặc

điều trị triệu chứng

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên từ tháng 07/2012 đến tháng 03/2016, chúng tôi đưa ra kết quả sau:

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị

- Tuổi trung bình là 58,9 ± 8,6 thấp nhất là 38, cao nhất là 77

- Nhóm tuổi mắc nhiều nhất là 51-60 với tỷ lệ 40,7%

Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo giới

- Tỷ lệ bệnh nhân đến viện với lý do về hô hấp là chủ yếu trong đó lý

do đau tức ngực chiếm lớn nhất với 33,3% tiếp sau là ho kéo dài với 30,9%

- Ngoài ra còn có những bệnh nhân đến viện với lý do như tự sờ thấy hạch thượng đòn, khàn tiếng hay sút cân

- Số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá khá cao chiếm 72,8%

- Có 22 bệnh nhân không hút thuốc trong đó 08 bệnh nhân là nam giới

Nhận xét: Vị trí u nguyên phát ở phổi phải gặp nhiều hơn ở phổi trái với 63%

so với 34,6% Tổn thương thường gặp ở cả 2 thùy trên và dưới Kích thước

khối u lớn thường gặp từ 3-7 cm chiếm 64,2% Tổn thương u kèm theo xẹp phổi chiếm 39,5% Hạch trung thất và hạch thượng đòn thường gặp ở giai đoạn này

Biểu đồ 3.3 Kết quả mô bệnh học

Biểu đồ 3.4 Giai đoạn bệnh

Nhận xét: Số bệnh nhân giai đoạn IV chiếm tỷ lệ cao hơn với 63% so với

37% bệnh nhân ở giai đoạn IIIB