Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hoá

CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU : Fluorouracil AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ American Joint Commitee on Cancer ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ American Society of Clinical Oncology BN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ HẰNG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ §¹I TRµNG

GIAI §O¹N II, III B»NG PHÉU THUËT KÕT HîP HãA CHÊT

Bæ TRî FOLFOX 4 T¹I BÖNH VIÖN §A KHOA TØNH THANH HãA

Chuyên ngành : Ung thư

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi đến TS Lê Văn Quảng - thầy hướng dẫn- sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc của một người học trò Người thầy đã dìu dắt tôi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy trong Hội đồng Xin gửi tới các thầy, cô và gia đình lời chúc sức khỏe

Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm

mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hết sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp và các phòng khoa của Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Xin được cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm Ung bướu – Bệnh viện đa khoa tỉnh nơi tôi công tác, sự chia sẻ động viên của mọi người đã trở thành một phần không thể thiếu của luận văn

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của họ không may phải trải qua

Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, những người thân thương nhất dành cho tôi, những người luôn bên tôi để có được thành công ngày hôm nay

Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm, sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô đồng nghiệp, bạn bè và người thân./

Hµ Néi, ngµy th¸ng10 n¨m 2015

Vũ Thị Hằng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thị Hằng, Cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội,

chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Lê Văn Quảng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 06 tháng 10 năm 2015

Người viết cam đoan

Vũ Thị Hằng

CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU : Fluorouracil

AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee on Cancer)

ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ

(American Society of Clinical Oncology)

BN : Bệnh nhân

CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen)

CT Scanner : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

DFS : Thời gian sống thêm không bệnh (Diseases Free Survival)

EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu

(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin

FUFA : Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic

IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

(International Agency for Research on Cancer)

MBH : Mô bệnh học

OS : Tỷ lệ sống thêm toàn bộ (Overall Rate)

PS : Thể trạng chung (Performance Status)

PT : Phẫu thuật

STTB : Sống thêm toàn bộ

STKB : Sống thêm không bệnh

TB : Trung bình

UTBM : Ung thư biểu mô

UTĐT : Ung thư đại tràng

UTĐTT : Ung thư đại trực tràng

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 12

1.1 Dịch tễ học, sinh bệnh học 12

1.1.1 Dịch tễ học 12

1.1.2 Bệnh sinh 13

1.1.3 Phương pháp phòng ngừa 15

1.2 Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng 16

1.2.1 Giải phẫu 16

1.2.2 Mô học 18

1.2.3 Chức năng sinh lý 19

1.3 Đặc điểm bệnh học 19

1.3.1 Tổn thương đại thể 19

1.3.2 Tổn thương vi thể 21

1.3.3 Tiến triển tự nhiên của UTĐT 22

1.4 Chẩn đoán 23

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng 23

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 24

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn 25

1.5 Điều trị 27

1.5.1 Điều trị phẫu thuật 27

1.5.2 Điều trị tia xạ 29

1.5.3 Điều trị hoá chất 29

1.5.4 Điều trị kháng thể đơn dòng 30

1.5.5 Cơ sở thực tiễn để sử dụng phác đồ Folfox 4 trong điều trị bổ trợ 31

1.5.6 Phác đồ Folfox 4 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân 36

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 37

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 37

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 37

2.3 Các thông tin cần thu thập 37

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BN nghiên cứu 37

2.3.2 Kết quả điều trị 39

2.4 Xử lý số liệu 43

2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 43

Chương 3: KẾT QUẢ 45

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 45

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 45

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 50

3.2 Kết quả điều trị 53

3.2.1 Phương pháp điều trị 53

3.2.2 Kết quả điều trị 56

3.2.3 Độc tính của phác đồ FOLFOX 4 65

Chương 4: BÀN LUẬN 70

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 70

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 70

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 75

4.2 Kết quả điều trị 78

4.2.1 Phương pháp điều trị 78

4.2.2 Kết quả điều trị 81

4.2.3 Một số tác dụng phụ của phác đồ FOLFOX 4 87

KẾT LUẬN 93

KIẾN NGHỊ 95 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn 27

Bảng 2.1: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO 42

Bảng 2.2: Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG 43

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 45

Bảng 3.2: Các triệu chứng lâm sàng 47

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u và triệu chứng lâm sàng 49

Bảng 3.4: Đặc điểm nội soi 50

Bảng 3.5: Nồng độ CEA trước phẫu thuật 50

Bảng 3.6: Đặc điểm giải phẫu bệnh 51

Bảng 3.7: Phân Giai đoạn theo AJCC 2010 52

Bảng 3.8: Tính chất cấp cứu 53

Bảng 3.9: Diện tích da, chỉ số PS và liều dùng 54

Bảng 3.10: Các chỉ số huyết học và sinh hóa trước điều trị 55

Bảng 3.11: Thông tin theo dõi 56

Bảng 3.12: Sống thêm toàn bộ 57

Bảng 3.13: Sống thêm 4 năm theo giai đoạn bệnh 58

Bảng 3.14: Sống thêm 4 năm theo nồng độ CEA trước mổ 59

Bảng 3.15: Sống thêm 4 năm theo loại tế bào 60

Bảng 3.16: Sống thêm 4 năm theo độ ác tính 61

Bảng 3.17: Sống thêm 4 năm theo nhóm tuổi 62

Bảng 3.18: Sống thêm 4 năm theo giới 63

Bảng 3.19: Sống thêm 4 năm theo một số yếu tố khác 64

Bảng 3.20: Độc tính trên hệ huyết học, gan, thận tất cả chu kỳ hóa chất 65

Bảng 3.21: Độc tính trên gan 68

Bảng 3.22: Đánh giá tác dụng phụ ngoài hệ huyết học 69

Bảng 4.1: So sánh sống thêm 4 năm của một số tác giả 86

Bảng 4.2: So sánh độc tính độ 3 và 4 của phác đồ FOLFOX 4 92

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Thời gian phát hiện bệnh 46

Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí U 48

Biểu đồ 3.3: Phương pháp phẫu thuật 53

Biểu đồ 3.4: Sống thêm toàn bộ 56

Biểu đồ 3.5: Sống thêm không bệnh 56

Biểu đồ 3.6: STTB theo GĐB 58

Biểu đồ 3.7: STKB theo GĐB 58

Biểu đồ 3.8: STTB theo CEA trước PT 59

Biểu đồ 3.9: STKB theo CEA trước PT 59

Biểu đồ 3.10: STTB theo GP bệnh 60

Biểu đồ 3.11: STKB theo GP bệnh 60

Biểu đồ 3.12: STTB theo độ ác tính 61

Biểu đồ 3.13: STKB theo độ ác tính 61

Biểu đồ 3.14: STTB theo nhóm tuổi 62

Biểu đồ 3.15: STKB theo nhóm tuổi 62

Biểu đồ 3.16: STTB theo giới 63

Biểu đồ 3.17: STKB theo giới 63

Biểu đồ 3.18: Độc tính trên dòng hồng cầu 66

Biểu đồ 3.19: Độc tính trên dòng bạch cầu 67

Biểu đồ 3.20: Liên quan giữa hạ bạch cầu và chu kỳ hóa chất 67

7,36,38,43,46,48-53,56,57,96,97

1-6,8-35,37,39-42,44,45,47,54,55,58-95,98-

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước phát triển và đang có xu hướng tăng nhanh ở các nước đang phát triển Theo Globocan 2012, mỗi năm thế giới ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mới mắc

và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, gần 50% trong số đó là ung thư đại tràng (UTĐT) UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở

nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [1]

Ở Việt Nam, theo ghi nhận của Globocan 2012 mỗi năm có khoảng 8.768 bệnh nhân mắc mới và 5.976 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ Cùng với sự phát truyển của công nghiệp hóa, đô thị hóa thì tỉ lệ mắc của UTĐTT tại Việt Nam có xu hướng tăng nhanh ở cả hai giới [1],[2]

Chẩn đoán UTĐT ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt là nhờ các phương pháp nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chính xác hơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt là thời gian sống thêm cho người bệnh

Trong điều trị UTĐT thì phẫu thuật là phương pháp chính để lấy bỏ khối

u nguyên phát và nạo vét hạch vùng Tuy nhiên, phẫu thuật là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng Để nâng cao hiệu quả điều trị, việc phối hợp với các phương pháp điều trị toàn thân thường được áp dụng và hoá trị liệu đã được chứng minh đóng vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị UTĐT

Trên thế giới, điều trị bổ trợ UTĐT đã có rất nhiều phác đồ được áp dụng dựa trên nền tảng của 5FU Sự ra đời của Oxaliplatin, đã cho phép các thầy thuốc có thêm nhiều lựa chọn hơn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân Trong số các phác đồ đã áp dụng, phác đồ FOLFOX4 tỏ ra có hiệu quả và an toàn hơn cả Theo kết quả nghiên cứu MOSAIC (2009) trên 2.246

bệnh nhân UTĐT ở nhiều nước trên thế giới với thời gian theo dõi 3 - 6 năm,

đã cho thấy phác đồ FOLFOX4 ưu thế hơn hẳn so với phác đồ 5FU/LV vốn đã được coi là chuẩn trong điều trị bổ trợ UTĐTT từ những năm trước Tại thời điểm 3 năm thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ FOLFOX4, 5FU/LV lần lượt là 78,2% và 72,6%; tại thời điểm 6 năm thời gian sống thêm không bệnh tương ứng là 73,3% và 67,4% [3],[4]

Tại Việt Nam, ở các trung tâm ung thư lớn đã áp dụng phác đồ FOLFOX 4 từ nhiều năm, nhưng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa phác

đồ mới chỉ được sử dụng trong điều trị UTĐT từ năm 2011 và chưa có một nghiên cứu nào đánh giá kết quả của phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III

bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá” với 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai đoạn II, III tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ năm 2011 đến năm 2014

2 Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ FOLFOX 4 ung thư đại tràng giai đoạn II, III

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học, sinh bệnh học

1.1.1 Dịch tễ học

Trên thế giới theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 796.298 bệnh nhân nam và có 614.384 bệnh nhân nữ mới mắc, tỉ lệ nam/nữ là 1,42/1; tuổi mắc thường gặp từ 20-70 tuổi UTĐTT là ung thư có sự phân bố rất khác biệt giữa các nước và giữa các châu lục, gần 55% số bệnh nhân gặp ở các nước phát triển và ngày càng có xung hướng tăng lên ở cả các nước đang phát triển Tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Nam Âu, Bắc Âu ,Tây Âu với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam và nữ trên 100.000 dân lần lượt là 31,1/30,4/31,4; tỉ lệ mắc thấp nhất ở các nước Trung Phi, Tây Phi, Nam Trung Á, với tỉ lệ 4,8/4,1/6,1 tương ứng Tỷ lệ mắc vừa ở các nước Nam Mỹ, Đông Nam Á và Tây Á với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên 100.000 dân ở cả hai giới lần lượt là 15,0/18,0/14,8 Trong

số các nước thì Hà Lan, Đan Mạch có tỉ lệ mắc cao nhất với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lượt 40,2 và 40,5/100.000 dân, ở Mỹ tỉ lệ này là 35,8/100000 dân Tỉ lệ tử vong cao nhất ở Trung và Đông Âu với tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 20,3 và 11,7 trên 100.000 dân, thấp nhất ở Tây Phi với 3,5 và 3,0 tương ứng [1]

Tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng ở các nước châu Á nói chung và ở Việt Nam nói riêng đang tăng nhanh Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan

2012, tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày và ung thư cổ tử cung Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 11,5 và 9,0 trên 100.000 dân [1] Theo số liệu từ “Báo cáo tình hình hoạt động phòng

chống ung thư giai đoạn 2011-2014” của tác giả Bùi Diệu, mỗi năm Việt Nam

có khoảng 7.568 bệnh nhân nam và 6.110 bệnh nhân nữ mới mắc UTĐTT, ước đoán năm 2020 con số này sẽ tăng lên 13.269 ở nam và ở 11.124 ở nữ

Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới [2]

D và calci cũng làm tăng nguy cơ ung thư Bên cạnh đó thói quen uống rượu

và hút thuốc lá cũng đã được chứng minh là nguyên nhân thuận lợi mắc

UTĐT [5],[6]

1.1.2.2 Các thương tổn tiền ung thư

- Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnh nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm [5],[7]

- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi Nguy

cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học, những polyp có kích thước >2 cm nguy cơ ung thư cao [5]

+ Bệnh đa polyp đại tràng gia đình;

+ Hội chứng Peutz – Jeghers;

+ Hội chứng Gardner [5]

- Gen sinh ung thư

Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư Tác giả Vogelstein (1994) đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐT bắt đầu với sự đột

biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 có chức năng mã hóa protein làm kết

dính giữa các tế bào, gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô

tăng sản Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở

nhánh ngắn NST số 12, có chức năng mã hóa một loại protein điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào, khi gen đột biến tạo nên u tuyến trung gian Tiếp

theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u

tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy trong

UTĐT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17, là gen bảo vệ cho bộ gen

người phát truyển bình thường, sự bất hoạt của gen P53 được coi là một yếu

tố tiên lượng xấu [8]

Sơ đồ 1.1 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [8]

1.1.3 Phương pháp phòng ngừa

Một trong các biện pháp hiệu quả nhất trong phòng chống UTĐT là

phòng ngừa tiên phát Do đó cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục, nhận

thức và hiểu biết của người dân cách phòng tránh các yếu tố, nguy cơ có thể

gây ra bệnh UTĐT Theo tổ chức y tế thế giới:

- Giảm phần calo chất béo xuống 25-30%

- Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày

- Hạn chế thức ăn muối, lên men, xông khói, sấy khô (xì dầu, thịt ám khói )

- Hạn chế tiêu thụ những gia vị có thể gây ung thư

- Tránh những chất gây đột biến gen trong thức ăn như thuốc trừ sâu,

diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng

- Không lạm dụng rượu, bia và các chất lên men rượu khác

- Cắt polyp ĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư

- Trong các khám về tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng

- Sau 50 tuổi xét nghiệm máu trong phân, soi đại trực tràng 3-5 năm một lần [9]

Loạn sản

U tuyến sớm

U tuyến

TG

U tuyến muộn

Ung thư

Di căn

khác

Tế bào

biểu mô

1.2 Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng

1.2.1 Giải phẫu

1.2.1.1 Hình thể ngoài và trong của đại tràng

Hình 1.1 Giải phẫu đại tràng [10]

Đại tràng dài trung bình khoảng 150 cm, được sắp xếp như một chữ U

ngược, quây lấy tiểu tràng, bao gồm: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràng sigma Đại tràng có các dải cơ dọc, bờm mỡ và các bướu Chỗ nối giữa hồi tràng và manh tràng là van Bauhin [11]

1.2.1.2 Liên quan định khu của đại tràng

- Đại tràng phải: ở phía sau liên quan tới hố chậu phải và hố thắt lưng

phải, các nhánh đám rối của thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, thần

kinh sinh dục đùi, thần kinh đùi, bó mạch sinh dục, niệu quản phải và các mạch chậu Phía trên liên quan với cực dưới thận phải Phía trước tiếp giáp với thành

bụng Phía trong liên quan tới các quai ruột non và đoạn 2 tá tràng [11]

- Đại tràng góc gan: liên quan tới mặt dưới của gan và túi mật [11]

- Đại tràng ngang: mặt trước nằm sau thành bụng, có mạc nối lớn dính và

che phủ Mặt sau tiếp giáp với đầu tụy, cùng với đoạn 3 và 4 của tá tràng, với ruột non, qua phúc mạc thành liên quan tới thận trái Ở dưới, liên quan các quai ruột non Phía trên liên quan bờ cong lớn của dạ dày, lách và thân tụy [11]

- Đại tràng góc lách: nằm ngay dưới lách, liên quan tới thận trái và

thành bụng trái [11]

- Đại tràng trái: phía trong và sau liên quan tới niệu quản trái, bó mạch

thần kinh sinh dục trái, phía trên là thận trái [11]

- Đại tràng sigma: liên quan tới các quai ruột non ở phía trên, đối với nữ

còn liên quan với tử cung và buồng trứng ở phía dưới [11]

1.2.1.3 Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng: đại tràng được cung cấp máu nuôi

dưỡng bởi hệ thống động mạnh và tĩnh mạnh

- Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc

treo tràng dưới

+ Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh nuôi đại tràng phải

bao gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và động mạch hồi - đại tràng

+ Động mạch mạc treo tràng dưới: có các nhánh đại tràng trái, đại tràng

sigma và phân ra hai nhánh cùng là các động mạnh trực tràng trên: một nhánh

đi đến mặt phải, một nhánh đi tới mặt trái trực tràng [11]

- Tĩnh mạch: máu của toàn bộ đại tràng và phần trên của trực tràng được

đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treo tràng dưới rồi cuối cùng đều được đổ vào tĩnh mạch cửa Điều này phần nào giải thích được tại sao UTĐT khi di căn theo đường tĩnh mạch, thì cơ quan đầu tiên bị di căn thường là gan [11]

1.2.1.4 Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng

Bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một

ở thành ngoài ĐT Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới thanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh ĐT Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc Sự hiểu biết đầy đủ về giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu thuật được an toàn và hiệu quả [11]

1.2.1.5 Thần kinh chi phối

Đại tràng các nhánh của dây thần kinh giao cảm được tạo nên từ các rễ sống chui ra từ lỗ đốt sống lưng X, XI, XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng

đi từ ngực đến đám rối tạng trong ổ bụng rồi đến các đám rối trước động mạnh chủ bụng và động mạnh treo tràng trên và các nhánh đến đại tràng phải Đại tràng trái được chi phối bởi các dây thần kinh giao cảm có nguồn gốc xuất phát từ các rễ thần kinh đốt sống thắt lưng I, II [11]

1.2.2 Mô học

Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong bao gồm:

- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp

cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc

- Lớp cơ: có 2 loại sợi

Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi đến trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề mặt trực tràng

Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn, nhưng khi xuống đến trực tràng các thớ cơ dày lên và tới phần ống hậu môn thì tạo thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ thắt vân hậu môn

- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và các nang bạch huyết

- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các tuyến Liberkuhn [11]

1.2.3 Chức năng sinh lý

Đại tràng có chức hấp thu, bài tiết, vận động và các chức năng sinh lý khác Đối với đại tràng thì mỗi đoạn đại tràng có chức năng khác nhau để cùng hoàn thành nhiệm vụ tiếp nhận cặn bã của quá trình tiêu hóa thức ăn từ ruột non rồi đẩy chúng xuống trực tràng sau đó tống chúng ra ngoài Trước khi tống ra ngoài đại tràng hấp thụ một phần nước từ các chất cặn bã đó Nếu chức năng hấp thụ phần nước này kém, tăng co bóp sẽ xuất hiện sôi bụng, đau bụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động kém sẽ dẫn đến phân cứng, táo bón [12],[13]

1.3 Đặc điểm bệnh học

1.3.1 Tổn thương đại thể

Vị trí u: có khoảng 60 - 70% ung thư đại trực tràng nằm ở nửa trái của

đại trực tràng [14] Theo tác giả Corman (1989), nghiên cứu trong 10 năm trên 1.008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên [15] Tại viện K phân loại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983-1993 cho thấy: đại tràng sigma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng

ngang 4,2%; đại tràng trái 16,48% và 2,2% không rõ vị trí [16]

Hình thể ngoài:

- Thể sùi: đây là thể hay gặp nhất, khối u lồi vào trong lòng đại tràng

Mặt u không đều có thể chia thành nhiều múi, thuỳ Màu sắc loang lổ, trắng,

đỏ tím Độ bền vững kém, mủn dễ chảy máu Khi u phát triển to gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột, u có thể hoại tử ở trung tâm, tạo giả mạc lõm xuống làm thành ổ loét Thể này ít di căn hơn các thể khác [5],[17]

- Thể loét: khối u là một ổ loét hình tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm vào

thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn

bở, ranh giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một ''núi lửa'' Khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển vào các lớp thành ruột theo chu vi thành ruột, xâm lấn các cơ quan khác, tỷ lệ di căn hạch cao [18],[5]

- Thể thâm nhiễm hay thể chai: dạng này tổn thương lan toả không ranh

giới Mặt tổn thương hơi lõm nhưng có nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu mất bóng Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần Khối u này thường phát triển theo chiều dọc, chiều dày theo chu vi, nhiều khi

u phát triển làm cho ruột cứng tròn như đoạn ống [5],[18]

- Thể chít hẹp: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u

nhỏ, mặt u thường giống thể loét, u phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kính đại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía phình ra tạo tổn thương như vành khăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm [5],[18]

- U thể dưới niêm: u đội niêm mạc đại trực tràng phổng lên, niêm mạc

phía trên bình thường Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [5],[18]

- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến là thể hay gặp nhất chiếm khoảng 95% tổng số các UTĐT Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong

mô ung thư, người ta chia ra:

- UTBM tuyến biệt hóa cao: cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao, nhân của các tế bào gần với nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào

mô xung quanh và số nhân chia ít

- UTBM tuyến biệt hóa vừa: khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưng thưa thớt Nhân tế bào biến đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiện nhiều nhân chia

- UTBM tuyến biệt hóa thấp: cấu trúc của tuyến đơn hầu như không còn Các tế bào tập hợp ở dạng khối chắc hoặc dạng tuyến kép Sự phân cực

tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn và rất nhiều nhân chia

- UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên

* Phân độ ác tính UTĐT:

- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM không biệt hóa UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

1.3.3 Tiến triển tự nhiên của UTĐT

- Xâm lấn thành đại tràng: tổ chức ung thư xuất phát từ niêm mạc đại tràng, phát triển ở chu vi và xâm lấn sâu dần vào các lớp của thành ruột, từ lớp dưới niêm mạc đến lớp cơ và cuối cùng là thanh mạc, sau đó là các tạng lân cận Sự xâm lấn lớp dưới niêm mạc thường không vượt qua bờ khối u 2 cm [9],[20]

- Di căn theo đường bạch huyết: sự xâm lấn hạch bạch huyết được bắt đầu từ chặng hạch ở thành đại tràng, cạnh đại tràng, nhóm hạch trung gian, nhóm hạch trung tâm ở gốc các cuống mạch mạc treo đại tràng, cuối cùng là các nhóm hạch trước động mạch chủ, sau tuỵ và tá tràng [9],[20]

- Di căn theo đường máu: chủ yếu là qua đường tĩnh mạch Chính vì thế ung thư trực tràng thường di căn gan và di căn rất sớm [9],[20]

- Di căn xa: thường là di căn gan, phúc mạc; di căn phổi, não, xương ít gặp hơn [9],[20]

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng: UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu

chứng đặc hiệu Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng

lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân [6],[20]

1.4.1.1 Triệu chứng cơ năng: những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân

+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay gặp ở ung thư đại tràng trái

+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung thư đại tràng phải

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay gặp ở ung thư đại tràng trái

+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng

+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm, báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua

+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn thương lan tràn ổ phúc mạc [6],[15]

1.4.1.2 Triệu chứng toàn thân [6],[20]

+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu + Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoán muộn,

thường là thiếu máu nhược sắc

+ Gầy sút cân

1.4.1.3 Triệu chứng thực thể [20],[6]

- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng

- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn

- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng

- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi

- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ

- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn

- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật

Nội soi ống mềm: soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên

bề mặt niêm mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong khi soi [22],[7]

Nội soi capsule: đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera

nhỏ gắn vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di

chuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng [23] Siêu âm nội soi: đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung

thư đại tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch [24]

1.4.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Xquang

Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn

đoán tắc ruột hoặc thủng u

Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong một

số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoán

nội soi thất bại [25],[26]

Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ: đây là những phương

pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [26],[27]

PET Scans: được ứng dụng trong chẩn đoán UTĐT trong một số

trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [6],[28]

SPECT: được ứng dụng chẩn đoán trong các trường hợp nghi ngờ

có di căn xương [21]

1.4.2.3 Các xét nghiệm

Xét nghiệm CEA: CEA không có vai trò trong chẩn đoán UT

nguyên phát mà vai trò chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát, di căn CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh

[29],[30]

Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: là một Test sàng lọc có giá trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm UTĐT [31],[6]

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại

trong đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng

1.4.3.1 Phân loại Dukes cổ điển

Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốtlen lần đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn UTĐT làm 3 giai đoạn: A, B, C [32]

+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành ĐT, chưa di căn hạch

+ Dukes B: ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ chức xung quanh nhưng chưa di căn hạch

+ Dukes C: có di căn hạch

+ Dukes D: di căn xa

Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh giá tiên lượng

1.4.3.2 Phân loại Dukes cải tiến [33]

Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes:

- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B2: u xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của ĐT nhưng có di căn hạch

- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch

Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐT

1.4.3.3 Phân loại TNM trong UTĐT theo AJCC 2010 [33]

* T: u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: u xâm lấn lớp dưới niêm

T2: u xâm lấn lớp cơ

T3: khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc

T4a: u thâm nhiễm bề mặt thanh mạc

T4b: u xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng

M1a: có di căn một cơ quan, vị trí, hạch xa

M1b: có di căn nhiều cơ quan, phúc mạc

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn [32],[33]

Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIC

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC

Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đều được đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, có giá trị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh UTĐT

1.5 Điều trị

1.5.1 Điều trị phẫu thuật

1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn: theo tiêu chuẩn của AJCC 2010 các phẫu thuật

được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn nếu có Bao gồm:

+ Cắt đại tràng phải: được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng

đến góc gan

+ Cắt đại tràng trái: chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại

tràng sigma

+ Phẫu thuật Hartmann: là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín

đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thể được thực hiện ở lần phẫu thuật sau Phẫu thuật áp dụng với ung thư ở đại tràng sigma hoặc phần cao trực tràng

+ Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối

của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng

+ Cắt toàn bộ đại tràng: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở

cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình - FAP

+ Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại

tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộng

của u hoặc di căn xa [21],[34],[15]

1.5.1.2 Phẫu thuật tạm thời: là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu

chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để

được các khối ung thư đó [21],[34],[15]

+ Cắt u không triệt để: đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại

bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả năng cắt khối di căn

+ Hậu môn nhân tạo: đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân

và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ

+ Nối tắt - dẫn lưu trong: là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng

cách nối hồi - đại tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột mà không có khả năng cắt bỏ

Tia xạ triệu chứng: giảm đau, chống chèn ép, chảy máu

1.5.3 Điều trị hoá chất

Từ những năm 1980, fluorouracil (5-FU) và leucovorin (LV) đã được coi

là phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT Hiện nay với sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho ra đời nhiều loại hóa chất mới được sử dụng điều trị UTĐT Một số phác đồ được ưu dùng hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX Các bác sỹ sẽ chọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu bệnh [6],[31],[9]

Điều trị hoá chất trong UTĐTT hiện nay bao gồm:

Điều trị tân bổ trợ: áp dụng cho UTĐTT giai đoạn muộn, hóa chất hạ

thấp giai đoạn của u nguyên phát và hạch di căn, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật hoặc xạ trị

khi đã được phẫu thuật triệt căn

Điều trị triệu chứng: áp dụng cho các bệnh nhân không còn khả năng

phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép, chảy máu,

Điều trị tại chỗ (truyền hoá chất tĩnh mạch cửa): truyền hoá chất tĩnh

mạch cửa là một biện pháp can thiệp tại chỗ để điều trị di căn gan

Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75 - 80% các trường hợp có thể phẫu thuật triệt căn Mục đích của điều trị hóa chất bổ trợ là tiêu diệt nốt những ổ di căn vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát Hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật với UTĐT giai đoạn II, III được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩn theo khuyến cáo của NCCN 3.2015

1.5.4 Điều trị kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng bevacizumab, cetuximab đã chứng minh được hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT giai đoạn muộn Tuy nhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2015 thì kháng thể đơn dòng không có ý nghĩa trong điều trị bổ trợ UTĐT Việc sử dụng hóa chất cùng với bevacizumab cũng không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn trong bổ trợ với UTĐT Lợi ích của cetuximab, bevacizumab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứu N0147 trên 1.760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras wild-type và nghiên cứu NSABP- C08 Tuy nhiên các nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từ việc sử dụng cetuximab, bevacizumab [36],[37]

1.5.5 Cơ sở thực tiễn để sử dụng phác đồ Folfox 4 trong điều trị bổ trợ

Năm 1995, nhóm IMPACT nghiên cứu trên 1493 bệnh nhân đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổ trợ UTĐT, làm tăng thời gian sống thêm 3 năm không bệnh từ 62% lên 71%, tăng thời gian sống thêm toàn bộ từ 78% lên 83%, giảm tỷ lệ tái phát 31%, giảm tỷ lệ tử vong 25%, so với nhóm chỉ được điều trị phẫu thuật đơn thuần [38] Từ đây phác đồ FUFA được coi là chuẩn trong bổ trợ UTĐT

Năm 2005, tác giả Chris Twelves nghiên cứu 1.987 bệnh nhân ĐT giai đoạn III sau phẫu thuật điều trị bổ trợ capecitabine uống hoặc truyền

fluorouracil cộng với leucovorin trong khoảng thời gian 24 tuần Kết quả cho

thấy thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ ở hai nhóm là như nhau, OS là 68% với 67%, DFS là 79% ở cả 2 nhóm, bên cạnh đó độc tính của nhóm được điều trị với capecitabine lại là thấp hơn [39] Với kết luận này, capecitabine được coi là lựa chọn hợp lý cho điều trị bổ trợ UTĐT

Năm 2007 nhóm Quasar nghiên cứu trên 2963 bệnh nhân UTĐTT giai đoạn II đã đưa ra kết quả giảm nguy cơ tái phát 22,0% và giảm nguy cơ chết 18% ở nhóm điều trị bổ trợ phác đồ FUFA sau phẫu thuật so với nhóm chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần [40]

Năm 2007 nghiên cứu DETACC-3 trên 2.094 bệnh nhân ở giai đoạn III,

chia làm 2 nhóm, điều trị LV5FU2 và điều trị irinotecan / LV5FU2, tỷ lệ DFS 5 năm tương ứng là 56,7% và 54,3%, tỉ lệ OS tương ứng là 73,6% và 71,3% Nghiên cứu kết luận thêm irinotecan vào LV5FU2 điều trị bổ trợ đã không đưa đến sự cải thiện đáng kể về DFS hay OS ở bệnh nhân giai đoạn III ung thư ĐT [41] Như vậy irinotecan không được xem là một hóa chất bổ trợ cho UTĐT Nghiên cứu MOSAIC thực hiện tại 146 trung tâm ung thư ở 20 quốc gia quốc gia trên 2.246 BN, tổng kết tại thời điểm 3 năm cho thấy DFS ở nhóm điều trị FUFA là 72,9% và ở nhóm điều trị Folfox 4 là 78,2% cho giai đoạn III , với

giai đoan II tương ứng là 87% và 84,3% Phác đồ Folfox 4 tăng thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa so với các phác đồ FUFA, giảm nguy cơ tái phát xuống 23% tại thời điểm 3 năm [3] Tại thời điểm 6 năm cho thấy OS là 72,9% cho giai đoạn III và 86,9% cho giai đoạn II, cao hơn hẳn so với các phác đồ FUFA, vốn được coi là chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐTT trước đó Nghiên cứu cũng đã chỉ ra đối với bệnh nhân giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ (khối u T4, khối u bị thủng tắc ruột, khối u biệt hóa kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch) phác đồ Folfox 4 cải thiện thời gian sống thêm tương tự như các BN ở giai đoạn III

Về độc tính của phác đồ, MOSAIC chỉ ra rằng Folfox 4 là cao hơn hẳn FUFA, tuy rằng độc tính là ở mức quản lý được [3] Theo khuyến cáo của NCCN phiên bản 3.2015, Folfox 4 là lựa chọn đầu tiên và chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III và giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ.

1.5.6 Phác đồ Folfox 4

1.5.6.1 Phác đồ điều trị

Leucovorin 200 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2,15,16

5FU 400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1,2,15,16

600 mg/ m2 da /ngày truyền TM 22 giờ ngày 1,2,15,16 Oxalipatin 85 mg/ m2 da /ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15 Chu

Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợp trong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyển hoá tích cực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làm ngăn cản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khi dùng cùng với 5

FU sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đến làm tăng hiệu quả của 5FU

Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạ dày, rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng

- Calcium folinate

Dược động học: là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời gian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym

thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp DNA, RNA, cuối

cùng ảnh hưởng đến sự phân bào

Hình 1.3 Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU [42]

- Oxaliplatin: thuốc được dùng trong nghiên cứu có biệt dược là eloxatin

+ Tác dụng độc tế bào được tăng cường khi kết hợp với 5FU

+ Eloxatin được bài tiết qua nước tiểu Độ thanh thải giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận

+ Tác dụng phụ: độc tính thần kinh, độc tính trên hệ tiêu hóa (nôn, buồn nôn, đau thượng vị ), độc tính trên hệ tạo huyết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 63 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTĐT giai đoạn III và giai đoan II có các yếu tố nguy cơ, được điều trị phẫu thuật triệt căn, điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ Folfox 4 tại trung tâm Ung Bướu, bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ tháng 1/2011 đến 31/12/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

* Được chẩn đoán xác định UTĐT các giai đoạn sau theo phân loại của AJCC năm 2010

+ Giai đoạn III

+ Giai đoạn II có yếu tố nguy cơ: khối u T4, khối u bị thủng, tắc ruột, khối

u biệt hoá kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch

* Được điều trị phẫu thuật triệt căn

* Kết quả mô bệnh học là UTBM tuyến

* Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ FOLFOX4

* Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ

* Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt

* Không có bệnh ung thư khác kèm theo

* Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tử vong gần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

* Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến hoặc mắc bệnh ung thư thứ 2

* Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa chọn ở trên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả có theo dõi dọc

- Hồi cứu từ 01/2011 đến 6/2014

- Tiến cứu từ 06/2014 đến 31/12/2014

- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất và dựa trên:

- Hồ sơ bệnh án đối với nhóm hồi cứu

- Trực tiếp thăm khám và đánh giá với nhóm tiến cứu

Để đánh giá kết quả điều trị, bệnh nhân được lấy lại thông tin bằng 2 cách:

- Hẹn bệnh nhân đến khám lại định kỳ 3 tháng/lần trong 2 năm đầu tiên,

6 tháng/lần từ năm thứ 3 tại phòng khám Ung bướu của bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng đồng thời đánh giá tác dụng phụ sau điều trị

- Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại

2.3 Các thông tin cần thu thập

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BN nghiên cứu

2.3.1.1 Đặc điểm lâm sàng: ghi nhận một số đặc điểm sau: tuổi, giới tính

(nam, nữ) nghề nghiệp (làm ruộng, hưu trí, trí thức, công nhân), nơi cư trú, số điện thoại liên lạc

2.3.1.2 Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấu

hiệu đầu tiên của bệnh đến khi vào viện điều trị, tính theo tháng

* Triệu chứng cơ năng:

- Đau bụng

- Đi ngoài nhày máu

- Rối loạn tiêu hoá

- Thay đổi thói quen đại tiện

- Tự sờ thấy u

* Triệu chứng toàn thân:

- Gầy sút: giảm sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

- Thiếu máu: chẩn đoán thiếu máu dựa vào tiêu chuẩn sau [43]

+ Lâm sàng có các biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt

2.3.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng:

- Nội soi đại trực tràng: kích thước u so với chu vi ruột: < 1/4 chu vi;

< 2/4 chu vi; <3/4 chu vi; toàn bộ chu vi; kèm theo trĩ, kèm theo polyp

- Đánh giá CEA trước phẫu thuật: nồng độ CEA < 5 ng/l; từ 5 – 10 ng/l;

> 10 ng/l

- Giải phẫu bệnh: từ mô tả của phẫu thuật viên và mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật

-Vị trí tổn thương: ĐT trái; ĐT phải; ĐT sigma; ĐT ngang; vị trí khác

- Hình dạng u: thể sùi; thể sùi – loét; thể loét; thể thâm nhiễm

- Thể mô bệnh học: ung thư BM tuyến; UTBM tuyến nhầy; UTBM tế bào nhẫn

- Độ biệt hoá: biệt hoá thấp; biệt hoá vừa; biệt hoá cao

- Độ ác tính:

+ Độ ác tính thấp: gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

+ Độ ác tính cao: gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM không biệt hóa, UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như là ung thư biệt hóa thấp

- Đánh giá giai đoạn TNM theo AJCC 2010 [33]

Giai đoạn IIA T3NoMo Giai đoạn IIIA T1-2N1Mo Giai đoạn IIB T4aNoMo Giai đoạn IIIB T3-4 N1Mo Giai đoạn IIC T4bNoMo Giai đoạn IIIC T bất kỳ N2 Mo

2.3.2 Kết quả điều trị

2.3.2.1 Điều trị phẫu thuật

- Phương pháp phẫu thuật

+ Cắt đoạn ĐT phải

+ Cắt đoạn ĐT trái

+ Phẫu thuật Hartmann

Leucovorin 200 mg/m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2,15,16

5FU 400 mg/m2 da/ngày tiêm TM ngày 1,2,15,16

600 mg/m2 da/ngày truyền TM 22 giờ ngày 1,2,15,16

Oxalipatin 85 mg/m2 da/ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15

Chu kỳ 4 tuần, liệu trình gồm 6 CK

- Đánh giá BN trước điều trị về các chỉ số : diện tích da, chỉ số toàn trạng

PS, sinh hóa, huyết học

- Ghi nhận thời gian từ khi phẫu thuật đến khi bắt đầu hóa trị

- Ghi nhận thời gian kết thúc điều trị

- Ghi nhận thời gian của từng chu kỳ hóa trị

2.3.2.3 Kết quả điều trị

63 bệnh nhân có thông tin sau điều trị được đánh giá thời gian sống

không bệnh và thời gian sống toàn bộ

- Thời gian sống thêm:

 Thời gian sống thêm không bệnh (DFS- Disease free survival): là khoảng thời gian từ sau phẫu thuật triệt căn tới khi bệnh có tái phát và hoặc di