Đánh giá hiệu quả docetaxel trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại bệnh viện ung bướu hà nội

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu

-*** -

TRẦN NGUYÊN BẢO

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ DOCETAXEL TRONG

§IÒU TRÞ B¦íC 2 UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá

T¹I BÖNH VIÖN UNG B¦íU Hµ NéI

Chuyên ngành : Ung thư

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi đến PGS.TS Phạm Duy Hiển – thầy hướng dẫn sự kính trọng và long biết ơn sâu sắc của một người học trò Người thầy đã dìu dắt tôi, giành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu , những góp ý xác đáng của PGS TS Nguyễn Văn Hiếu, chủ tịch hội đồng và các thầy cô trong hội đồng Xin gửi tới các thấy, cô và gia đình lời cảm ơn chân thành

Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm

mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội đã đem sức mình truyền đạt cho các thế hệ sau

Tôi xin bày tỏ long cảm ơn của tôi tới Ban Giám Đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Khoa nội 1 và các phòng, khoa Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân của họ không may phải trải qua

Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, những người luôn bên tôi để có được thành công ngày hôm nay

Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm ơn tình cảm , sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và người thân

Hà Nội ngày 27/10/2015

Trần Nguyên Bảo

Tôi là Trần Nguyên Bảo, cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Phạm Duy Hiển

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt nam

3 Các số liệu và thong tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhân và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2015

Người viết cam đoan

Trần Nguyên Bảo

(American society of clinical oncology)

(Carcinoembryonic Antygen)

(Eastern Cooperative Oncology Group

(Response Evaluation Criteria in solid tumors)

(International Union Against Cancer Committee)

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới[1],[2] Theo Globocan năm 2012 ghi nhận toàn thế giới có khoảng 1,81 triệu ca mới mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư) và tử vong là 1,35 triệu ca [1],[2] Tại Mỹ, ước tính trong năm 2014 có khoảng 224.210 ca mới mắc và 108,210 người chết vì UTP [3] Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2008-2010 tại 15 tỉnh thành UTP gặp hàng đầu ở nam giới và thứ 3 trong các UT ở nữ giới [4]

Theo phân loại của Tố chức y tế thế giới (WHO), UTP được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi

tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80-85% [5],[6],[7]

Ba phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, nội khoa Việc áp dụng một, hai hay ba phương pháp tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, mô bệnh học và nhiều yếu tố khác [3],[5],[7],[8],[9]

Tuy nhiên gần 50% trường hợp UTPKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn tiến xa hay di căn Ở giai đoạn này người ta đã xác lập lợi ích của hóa trị so với chăm sóc nâng đỡ đơn thuần, phác đồ sử dụng thường là một kết hợp giữa platinum và một thuốc thế hệ thứ ba (pacclitaxel, docetaxel, gemcitabin và vinorelbin) và gần đây là kết hợp với Bevacizumab hoặc điều trị bằng TKI Các phác đồ hóa chất đã kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện được chất lượng sống của nhiều người bệnh [10],[11],[12],[13],[14],[15] Theo thống kê một nửa số bệnh nhân ung thư hoặc là không đáp ứng với điều trị hoặc là sớm

bị tái phát bệnh khi sử dụng đa hóa trị liệu tích cực Những bệnh nhân này sẽ đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng tới chất lượng sống của người bệnh 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị

tích cực nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh [16],[17]

Từ những năm 2000 có nhiều nghiên cứu lớn về điều trị bước hai trong UTPKTBN và Docetaxel là thuốc đầu tiên được chấp nhận trong điều trị bước hai Docetaxel đã chứng minh được có hiệu quả và an toàn với bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn đã thất bại với hóa trị bước 1 có chứa Platinum Một

số nghiên cứu như TAX 317 và TAX 320 đã chứng minh Docetaxel giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng từ 6% đến 11% kéo dài thời gian sống thêm 6 tháng và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân [18],[19],[20]

Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc

Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả Docetaxel trong

điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu

Hà Nội” nhằm hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại với điều trị hóa chất bước 1 tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội (2013-2015)

2 Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2 bằng Docetaxel

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC

Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới [1],[2] Theo thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mới mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% trong số đó xảy ra ở các khu vực kém phát triển Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn thế giới (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới) Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 nam giới), Đông Á (50,4/100.000 nam giới) Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp nhất được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới) Ở phụ

nữ, tỷ suất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phản ánh mối liên quan với hút thuốc lá Do đó, tỷ lệ cao nhất là Bắc Mỹ (33,8/100.000

nữ giới) và Bắc Âu (23,7/100000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ở Tây và Trung Phi (1,1 và 0,8 trên 100000 nữ giới, tương ứng) [1],[2]

Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính chiếm 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàng năm (1,59 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư) [1],[2]

Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trong dự án quốc gia phòng chống ung thư năm 2008-2010 tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam đã tăng từ 29,3/100.000 dân (2000) lên 35,1/100.000 dân (2010) và từ 6,5/100.000 dân (2000) lên 13,9/100.000 dân (2010) ở nữ Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [4],[21],[22]

1.2 BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ:

- Thuốc lá: hút thuốc là nguyên nhân của phần lớn UTP Những người

hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15-20 lần Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá Hút thuốc lá thụ động có tỷ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư phổi lên tới 50% [4],[7],[23],[24],[25]

trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4:1 [2],[4],[21],[22]

+ Ô nhiễm môi trường: Do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon + Một số chất hóa học:

● Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí

radon có khả năng tăng nguy cơ bị ung thư phổi

● Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,

crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Genp53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP

1.3 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại [5],[7],[8]:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các u ở trung tâm thường gây ra ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ Khi các u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định một vùng thành ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành + Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

+ Hội chứng pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

+ Hội chứng Claude- Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

+ Đau và tiêu xương do ung thư xâm lấn

+ Tràn dịch màng phổi ác tính

* Các hội chứng cận u:

- Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH) gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn tới lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng Calci huyết

+ Hội chứng do tăng HCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng các hormon khác: Calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

+ Hội chứng Lambert – Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

đa sừng hóa ở lòng bàn tay và gót chân

không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10-15%

Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

*Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kỳ vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

*Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biên

- Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng:

Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch) Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,

áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u có kích thước >2cm

không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tia gamma để ứng dụng xạ hình (99mm

Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn ung thư phổi, giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng điều trị Độ nhạy là 85,7%-89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90% Xạ hình xương là một ưu việt của SPECT giúp chẩn đoán di căn xương [27]

 Chụp PET-CT: Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85%

đến 90% Phương pháp này giúp chúng ta đánh giá chính xác giai đoạn

và phát hiện những tổn thương di căn [28],[29]

 Siêu âm ổ bụng: tìm di căn, hạch ổ bụng

căn não

1.3.2.2 Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho

phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

1.3.2.3 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner hay lấy bệnh phẩm qua nội soi trung thất

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.3.2.4 Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn

hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

1.3.2.5 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên

lượng và theo dõi nhưng ít giá trị trong chẩn đoán do độ nhạy và đặc hiệu kém [7]

- Xét nghiệm chất chỉ điểm Cyfra 21-1: có giá trị trong chẩn đoán và

theo dõi kết quả điều trị của UTPKTBN típ tế bào vảy và típ biểu mô tuyến

Độ nhạy trong chẩn đoán UTP là từ 41%-68%, giá trị ngưỡng là từ 3,6ng/ml [7]

3,3 Các xét nghiệm phân tử: mới được phát triển và đã được sử dụng

trong UTP, có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích

+ Test xác định đột biến EGFR: EGFR thường được tìm thấy trên bề

mặt của tế bào mô và thường bộc lộ quá mức trong nhiều loại ung thư, trong

đó có ung thư phổi Đột biến EGFR (đặc biệt trên exon 18, exon 19 và 21) tương ứng với khả năng có lợi ích lâm sàng từ các TKIs của EGFR và là điều kiện tiên quyết cho chỉ định điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn III-IV[30]

+ Test đột biến Kras: Thường có sự loại trừ lẫn nhau giữa đột biến Kras

và đột biến EGFR Đột biến Kras thường đi đôi với kháng với liệu pháp EGFR-TKIs.Đây cũng là một yếu tố hữu ích cho sự lựa chọn đối tượng sử dụng các TKIs [31]

+ Ngoài ra còn có các test FISH xác định mức độ nhân lên của EGFR, test IHC xác định sự bộc lộ quá mức của các EGFR, test AML4-ALK… đang được nghiên cứu một cách sâu sắc hơn giá trị của từng test trong ứng dụng lâm sàng với điều trị nhắm trúng đích phân tử của tế bào [31],[32]

 Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu

1.3.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế bào học

1.4 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2007 (tái bản lần thứ 7)[33]

*Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn

T1a: Đường kính u ≤2 cm T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤ 3cm

phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc cách carina ≥ 2cm

T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤ 5cm T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm

phế mạc trung thất, màng ngoài tim Soi phế quản thấy tổn thương phế quản gốc, cách carina <2cm nhưng chưa xâm lấn carina

khí quản, thực quản, thân đốt sống, carina, u nhỏ ở thùy khác cùng bên

N: hạch khu vực

đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

được sửa đổi và thông qua bởi AJCC và UICC Gần đây được IASLC (International Association of the Study of Lung Cancer) sửa đổi bổ sung Hệ thống phân loại mới nhất từ AJCC tái bản lần thứ 7[33]:

Bảng 1.1 Giai đoạn trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

1.5 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC

1.5.1 Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO (2004)[6], gồm các típ sau:

+ Carcinoma vảy: biến thể nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy

- UTBM tuyến tiểu phế quản, phế nang gồm: không chế nhầy, chế nhầy,

chế nhầy và không chế nhầy, hỗn hợp hoặc không xác định

- UTBM tuyến đặc có chế nhầy

Biến thể: UTBM tuyến phôi,UTBM tuyến nhầy dạng keo,UTBM tuyến nang nhầy,UTBM tuyến tế bào nhẫn,UTBM tuyến tế bào sáng

- UTBM tế bào lớn có phenotyp dạng cơ vân

+ UTBM tuyến vảy

+ UTBM đa hình:

- UTBM tế bào hình thoi

- UTBM tế bào khổng lồ

- Carcino-sarcoma

- U nguyên bào phổi

+ U carcinoid:

- U carcinoid điển hình

- U carcinoid không điển hình

+ UTBM típ tuyến nước bọt

+ Carcinoma nang dạng tuyến

1.5.2 Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại Hiệp hội ung thư phổi quốc tế IASLC/ATS/ERS(2011) [34]:

a, Ung thư biểu mô tuyến

- Hình thái ung thư biểu mô tuyến rõ: gồm thành phần vi nhú, không có trong phân loại của WHO Nếu phát triển đơn thuần dạng Lepidic: không thể loại trừ có thành phần xâm nhập

- Hình thái ung thư biểu mô tuyến không rõ (hỗ trợ bằng hóa mô miễn dịch)

- Ung thư biểu mô thuyến với thành phần lepidic

- Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy

- Ung thư biểu mô tuyến với dạng bào thai

- Ung thư biểu mô tuyến với dạng keo

- Ung thư biểu mô tuyến và tế bào nhẫn

b, Hình thái ung thư biểu mô

- Hình thái dạng biểu mô vảy rõ ràng

- Hình thái tế bào vảy không rõ ràng (hỗ trợ bởi hóa mô miễn dịch)

c, Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

d, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ, không định danh khác(NOS)

e, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết (dương tính với dấu ấn thần kinh nội tiết)

f, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ với hình thái thần kinh nội tiết(âm tính với dấu ấn thần kinh nội tiết)

g, Hình thái ung thư biểu mô tuyến và vảy

i, Hình thái ung thư biểu mô tuyến hoặc vảy nhưng hóa mô miễn dịch mâu thuẫn (TTF1 và p63 dương tính) hoặc có thêm thành phần khác

k, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ kém biệt hóa với thành phần ung thư biểu mô tế bào thoi/hoặc tế bào khổng lồ

Phân loại này, áp dụng trên sinh thiết nhỏ, hóa mô miễn dịch đóng vai trò quan trọng [34] mà phân loại của WHO 2004 chưa làm được

1.6 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ PHỔI:

Ung thư phổi nói chung và UTPKTBN là bệnh có tốc độ phát triển tương đối nhanh, với thời gian nhân đôi khoảng 100 ngày Diễn biến sinh học của ung thư phổi về mặt triệu chứng là lan rộng và di căn Mọi ung thư phổi đều có xu hướng di căn mạnh nhưng cao nhất ở thể không biệt hóa và thấp nhất ở dạng biểu bì

Di căn bằng sự xâm lấn trực tiếp:

- Lan theo thành phế quản

- Lan theo các khe lớn và khe nhỏ vào các thùy lân cận

- Lan vào các tĩnh mạch phổi và động mạch phổi

- Lan vào màng phổi, cơ gian sườn, xương sườn, màng tim, cơ hoành

Di căn theo đường bạch mạch: vào các hạch bạch huyết ở cuống phế quản thùy, rốn phổi, trạc khí phế quản, cạnh khí quản, hạch trên đòn và hạch

hố nách [5],[7]

Di căn theo đường máu vào các bộ phận khác như : xương, não, gan

1.7 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết

quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được[3],[7],[8]

1.7.1 Điều trị theo giai đoạn

*Giai đoạn I:

- Cắt thùy phổi

- Xạ trị nếu diện cắt (+)

- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất bổ trợ không có tác dụng[3],[7],[8]

*Giai đoạn II:

- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật

- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này, đặc biệt là diện cắt (+)

- Điều trị hóa chất bổ trợ giúp kéo dài thêm thời gian sống thêm[3],[7],[8]

* Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)

- Giai đoạn IIIA:[3]

+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó

điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể

mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%

+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếu được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ

+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỷ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này

là rất thấp Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần

* Giai đoạn IIIB:[3]

+ Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnh nhân thể trạng yếu Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10%

tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần

+ Với những BN giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật, người

ta có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung[3]

* Giai đoạn IV:

Nhìn chung ở giai đoạn IIIB-IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng Điều trị nhắm trúng đích

là phương pháp điều trị có tính chọn lọc cao đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn hạn chế độc tính từ thuốc độc tế bào, thích hợp cho điều trị bệnh nhân giai đoạn muộn, người già, những bệnh nhân không dung nạp với hóa trị Thuốc độc tế bào kết hợp với thuốc điều trị đích (thuốc ức chế tăng sinh mạch- Bevacizumab) đã đem lại thời gian sống thêm kéo dài hơn so với hóa trị đơn thuần Việc quyết định điều trị phụ thuộc vào loại mô bệnh học, thể trạng của bệnh nhân, tình trạng đột biến EGFR, KRAS…[3],[7],[8]

1.7.2 Điều trị bước 2 sau thất bại với hóa trị bước 1 ở bệnh nhân UTP giai đoạn IIIb-IV

Tại thời điểm chẩn đoán có khoảng 2/3 số bệnh nhân ung thư phổi không

tế bào nhỏ được chẩn đoán ở giai đoạn IIIB-IV Những bệnh nhân ở giai đoạn này và có toàn trạng tốt , hóa chất kết hợp dựa trên nhóm Platinum là lựa chọn chuẩn giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm triệu chứng liên quan đến bệnh và kéo dài thời gian sống thêm so với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất[10],[11] Việc bổ sung Bevacizumab trong hóa trị liệu bước 1 hoặc dùng TKI trong

những trường hợp có đột biến EGFR(+) giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, cải thiện thời gian sống bệnh không tiến triển và sống còn toàn bộ so với hóa trị đơn thuần [12],[13],[15] Mặc dù vậy tất cả những bệnh nhân này sẽ tiến triển sau điều trị bước 1, thường là trong vòng từ 3-6 tháng sau điều trị bước 1 Những bệnh nhân này sẽ đối mặt với rất nhiều triệu chứng ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống 30-40% số bệnh nhân này tổng trạng vẫn còn tốt, thích hợp với điều trị bước 2 [14],[16],[17]

Trước những năm 2000, không có bằng chứng về hiệu quả của việc điều trị bước 2 đối với UTPKTBN Sau này nhờ sự ra đời của một số hóa chất mới

và những thuốc điều trị đích với những cơ chế tác dụng mới, độc tính vừa phải, hiệu quả đã được chứng minh, nên đã có những nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này Có rất nhiều loại thuốc được chỉ định cho điều trị bước 2 UTPKTBN: Docetaxel, Pemetrexate, Erlotinib, Gemcitabin, Nivolumab, Pembrolizamab [35] Trong đó Erlotinib, Docetaxel , Pemetrexate là thuốc đầu tiên được FDA công nhận trong điều trị bước 2 Ngày nay với sự phát triển của sinh học phân tử 1 số thuốc mới được chỉ định trong điều trị bước 2 như Nivolumab, Pembrolizamab

+ Docetaxel là một Taxane bán tổng hợp Docetaxel là thuốc đầu tiên được FDA phê chuẩn cho điều trị bước 2 dựa trên 2 nghiên cứu phase III là TAX 317 và TAX 320

- Nghiên cứu TAX 317 tiến hành trên 204 bệnh nhân tại 35 trung tâm trên toàn thế giới ban đầu so sánh Docetaxel với liều 100 mg/m2 mỗi 3 tuần

so với chăm sóc giảm nhẹ, tuy nhiên sau 5 trường hợp tử vong liều Docetaxel được giảm xuống 75 mg/m2 Thời gian sống thêm trung bình tăng 2,9 tháng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cải thiện 3,9 tuần (p< 0,001) ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Docetaxel 75 mg/m2 Tỷ lệ bệnh nhân sống 1 năm ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75m/ mg/m2 cũng tốt hơn ở

nhóm được chăm sóc giảm nhẹ (37% so với 19%) Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3,4

ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75mg/m2 là 67% Tỷ lệ bệnh nhân bị nôn gặp ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75 mg/m2 là 36,4% [20]

- Nghiên cứu TAX 320 tiến hành trên 374 bệnh nhân so sánh nhánh 1 dùng Docetaxel 100mg/m2, nhánh 2 dùng Docetaxel 75 mg/m2 vơi nhóm chứng (dùng vinorelbin đơn thuần hoặc phối hợp Ifosfamide) Tỷ lệ đáp ứng

là 6,7% cho nhóm dùng liều 75mg/m2, 10,8% cho nhóm dùng liều 100mg và 0,8% cho nhóm chứng Kết quả giữa 2 liều Docetaxel cũng thống nhất như nghiên cứu của nhóm Steperd, liều 75 mg/m2 cho kết quả cao hơn nhóm chứng Thời gian sống thêm 1 năm của các nhóm Docetaxel 75 mg/m2, 100mg/m2 và nhóm chứng lần lượt là 32%, 21% và 19% Điều thú vị là 38% bệnh nhân trước đó điều trị bằng Paclitaxel nhưng chưa nhận thấy có ảnh hưởng có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm khi được điều trị bằng Docetaxel sau đó Kết luận này cho thấy Paclitaxel và Docetaxel hoàn toàn không bị kháng chéo[19]

- Gần đây Camps đã ghi nhận kết quả bước đầu trong một nghiên cứu phase III, so sánh giữa liều chuẩn 3 tuần/lần với liều hàng tuần Thời gian sống thêm 1 năm của 2 nhóm không khác nhau nhưng thời gian sống thêm trung bình ở nhóm dùng liều 3 tuần/ lần thì cao hơn có ý nghĩa thống kê (7,1 tháng so với 5,4 tháng với p=0,04) [18]

- Tại Việt Nam năm 2008, theo ghi nhận của tác giả Hoàng Thị Anh Thư, Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng trên 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV hóa trị bước 2 bằng Docetaxel tại bệnh viện Ung bướu Sài Gòn cho tỷ

lệ đáp ứng một phần và ổn định là 80%, có 70% bệnh nhân giảm triệu chứng liên quan đến bệnh Trung vị thời gian sống còn, thời gian bệnh tiến triển lần lượt là 10,2 tháng và 7,2 tháng [36]

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu lâm sàng sử dụng

Docetaxel:[18],[19],[20],[35],[36]

Nghiên cứu n Phương pháp điều trị

Tỷ lệ đáp ứng

Thời gian sống thêm trung bình(th áng)

Sống thêm

1 năm (%)

Shepherd(2000) 204 Docetaxel 100

Docetaxel 75 BSC

7,1 7,1

-

5,9 7,5 4,6

19

37

11 Fossela(2000) 373 Docetaxel 100

Docetaxel 75 Vinorelbin/Ifosfamide

10,8 6,7 0,8

5,5 5,7 5,6

21

32

19 Camp và CS

(2003)

101 Docetaxel 3 tuần

Docetaxel hàng tuần

9,3 4,8

6,6 5,4

27

22 Schuette và

CS(2006)

103 Docetaxel 3 tuần

Docetaxel hàng tuần

12,6 10,5

6,3 9,2

39

27 Hoàng Thị Anh

Thư(2009)

30 Docetacel 75mg 50 10,2 35

+ Pemetrexate: Là một nhóm chống chuyển hóa kháng Folate mới với

cơ chế ức chế các enzyme liên quan đến tổng hợp Purin và Pyrimidine Tác dụng phụ hay gặp là suy tủy, mệt mỏi và tăng men gan Pemetrexate đã được FDA phê duyệt trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào dựa trên nghiên cứu phase III của Hanna N (2004) Nghiên cứu được tiến hành trên

571 bệnh nhân so sánh Pemetrexated 500mg/m2 kết hợp với vitamin B12 và acid folic với nhóm Docetaxel 75mg/m2 trên nhóm bệnh nhân đã thất bại với hóa trị bước 1 Tỷ lệ đáp ứng là 9,1% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 8,8% dùng Docetaxel Thời gian sống thêm trung bình là 8,3 tháng ở nhóm dùng Pemetrexate so với 7,9 tháng ở nhóm dùng Docetaxel, sự khác biệt không có

ý nghĩa thống kê Tuy nhiên nhóm dùng Pemetrexate ít độc tính hơn Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 5% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 40% ở nhóm dùng Docetaxel Tuy nhiên nhược điểm của Pemetrexate là chỉ dùng cho nhóm bệnh nhân có mô bệnh học là Carcinoma vảy và giá thành điều trị rẻ hơn trong nhóm điều trị Docetaxel[38]

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu sử dụng Pemetrexate[38][39]

Nghiên

đáp ứng

Thời gian sống thêm trung bình

Sống thêm 1 năm Hanal Etal

(2004)

Pemetrexate

8,8 9,1

9,1 8,3

29,7 29,7

+ Erlotinib và Gefitinib: Như ta đã biết khối u phát triển được phụ thuộc phần lớn vào hoạt động của các thụ thể trên bề mặt màng ngoài của tế bào, những hoạt động này sẽ điều hòa những hoạt động phía bên trong tế bào như quá trình sinh sản, chết theo chương trình, kết dính, tăng sinh mạch… Một trong những gia đình của các thụ thể này là Tyrosin kinases bao gồm thụ thể yếu tố phát triển biểu mô EGFR Trong các tổ chức ung thư các gen mã hóa các thụ thể này bị đột biến hay bị bộc lộ quá mức… Các thuốc điều trị đích với cơ chế ức chế Tyrosin kinase EGFR đã được công nhận trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ là Gefitinib và Erlotinib [40], [41], [42], [43]

Bảng 1.4 Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc ức chế TKI

Nghiên cứu n Phương pháp

điều trị

Tỷ lệ đáp ứng

Thời gian sống thêm trung bình

Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Shepherd

4,6

- Tomoya

kawaguchi(2009)

150

151

Erlotinib150 Docetaxel 60

17 17,9

14,8 12,2 Grassino MC

2,9 2,4

Những bệnh nhân dùng TKI có lợi thế là dùng đường uống, tác dụng phụ trên huyết học ít, tác dụng phụ chủ yếu là nổi ban và tiêu chảy vì vậy có thể dùng cho những bệnh nhân thể trạng kém và cao tuổi Tuy nhiên nhược điểm của TKI là giá thành cao

+ Một câu hỏi đặt ra là liệu sử dụng phối hợp hai loại thuốc có tốt hơn sử dụng một loại thuốc trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ Một phân tích gộp phân tích 6 thử nghiệm lâm sàng , tiến hành trên 847 bệnh nhân cho thấy: thời gian sống thêm trung bình ở nhóm sử dụng 1 thuốc là 34,7 tuần, nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển ở nhóm sử dụng 1 thuốc

là 11,7 tuần so với nhóm sử dụng 2 thuốc là 37,3 tuần, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,009 Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm sử dụng 1 thuốc là 7,3 % thấp hơn ở nhóm sử dụng 2 thuốc là 15,1%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,004 Tuy nhiên bệnh nhân sử dụng phối hai thuốc có độc tính trên huyết học độ 3,4 là 41% cao hơn nhóm sử dụng 1 thuốc là 25%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với P<0,001 Độc tính ngoài huyết học ở nhóm sử dụng 2 thuốc là 28% cao hơn nhóm sử dụng 1 thuốc là 22%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,034 [44]

Như vậy sử dụng hai thuốc phối hợp trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tuy có tỷ lệ đáp ứng cao hơn sử dụng 1 thuốc nhưng thời gian sống còn toàn bộ không có sự khác biệt mà độc tính lại nhiều hơn [44] Tóm lại, trong các thử nghiệm lâm sàng tỷ lệ đáp ứng của Docetaxel, Pemetrexate, Erlotinib và Gefitinib dao động từ 7-11%, thời gian sống thêm trung bình là 6-8 tháng và thời gian sống thêm 1 năm khoảng 30% Hiệu quả dường như là tương đương giữa các thuốc, nhưng có sự khác biệt đáng kể trong các độc tính Bệnh nhân sử dụng Docetxel có độc tính trên huyết học cao hơn nhóm sử dụng Pemetrexate và TKI Độc tính ngoài huyết học của

Docetaxel và Pemetrexate là tương tự nhau TKI có độc tính ngoài huyết học cao hơn là phát ban và tiêu chảy

Như phân tích ở trên, hiệu quả của một số thuốc điều trị trong bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ là khá giống nhau, sự lựa chọn tối ưu cho một loại thuốc chưa được xác định Tại thời điểm này, việc lựa chọn một loại thuốc điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ có thể phụ thuộc vào một

số yếu tố, bao gồm cả sở thích của bác sĩ, sở thích của bệnh nhân,sự tiện lợi, các bệnh đi kèm bệnh nhân, và tiền sử hút thuốc, độc tính của thuốc, thời gian tiến triển của khối u, kinh tế của bệnh nhân và độc tính liên quan đến phương pháp điều trị bước 1 cũng có thể có một vai trò trong việc lựa chọn một loại thuốc trong điều trị bước 2

Ngày nay với sự phát triển của nhiều loại thuốc điều trị mới như toptecan, vandetanib, sorafinib, cetucimab…… và những thử nghiệm lâm sàng gần đâyđã chứng minh có hiệu quả một số thuốc trong diều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ Hi vọng trong tương lai gần sẽcó nhiều loại thuốc sử dụng trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ và có hiệu quả [45],[46]

1.8 THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU:

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu Docetaxel, biệt dược là Taxotere, được phân phối bởi công ty Sanofi Aventist, Thuốc được sản xuất tại Đức

- Mỗi ống Taxotere 20 mg: Docetaxel khan trong 0,5 ml polysorbat 80

20 mg, ống dung môi: Dung dịch 13% ethanol trong nước pha tiêm 1,83 ml

- Mỗi ống Taxotere 80 mg: Docetaxel khan trong 2 ml polysorbat 80 80

mg, ống dung môi: Dung dịch 13%, ethanol trong nước pha tiêm 7,33 ml

DƯỢC LỰC HỌC:

Taxotere có hoạt chất là docetaxel, tên quốc tế là (2R, phenylisoserine,N-tert-butyl ester, 13-ester với 5β-20-epoxy-1,2α,4,7β, 10β, 13α-hexahydroxytax-11-en-9-one4-acetate 2-benzoate, trihydrate

3S)-N-carboxy-3-Docetaxel có trọng lượng phân tử 861,9, công thức hóa học C43H53NO74.3H2O

- Chuyển hóa và thải trừ: Một nghiên cứu với 14 C- docetaxel được thực hiện trên bệnh nhân ung thư cho thấy khoảng 75% liều 14C – docetaxel truyền tĩnh mạch được thải trong phân và 6% được thải qua nước tiểu trong vòng 7 ngày Trong phân được thải ra trong 48 h đầu, khoảng 80% có hoạt tính phóng xạ dưới dạng 1 chất chuyển hóa chính và 3 chất chuyển hóa phụ đều không có hoạt tính, và 1 lượng rất nhỏ (< 8%) thuốc chưa chuyển hóa

Sự thải trừ của Taxotere có thể giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân suy gan

Điều chỉnh liều trong khi điều trị: Nên dùng taxotere khi bạch cầu trung tính ≥ 1500 mm3 Trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có sốt , bạch cầu trung tính < 500 mm3 trong 1 tuần, có phản ứng da nặng hoặc tích lũy hoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên trầm trọng trong khi điều trị với Taxotere phải giảm liều từ 100 mg/m2 xuống 75 mg/m2 hoặc từ 75 mg/m2 xuống 60 mg/m2 Nếu các phản ứng trên còn tiếp diễn ở liều 60 mg/m2 phải ngưng điều tri

Các trường hợp đặc biệt:

Suy gan: dựa vào các dữ liệu dược động học, ở bệnh nhân có gia tăng transaminase (ALT, AST) hơn 1,5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN) đồng thời Alkaline phosphatase tăng hơn 2,5 lần ULN, liều điều trị của Taxotere là 75 mg/m2

Bệnh nhân có bilirubin huyết thanh > ULN và hoặc ALT,AST > 3,5 lần ULN, kết hợp với Alkline phospatase> 3,5 lần ULN, kết hợp với Alkaline phosphatase > 6 lần ULN thì không nên dùng Taxotere trừ khi có chỉ định của bác sỹ

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của Taxotere ở trẻ em chưa được thiết lập Người lớn tuổi: không có lưu ý sử dụng đặc biệt nào

Quá liều: Chưa có thuốc đối kháng Nếu dùng quá liều bệnh nhân cần được chăm sóc trong một đơn vị chuyên khoa và theo dõi sát các dấu hiệu sinh tồn

- Bệnh nhân quá mẫn với docetaxel polysorb-bate 80 và bất cứ thành

phần nào của thuốc

- Bạch cầu trung tính ban đầu dưới 1500/mm2

- Suy gan nặng

- Phụ nữ đang có thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ

Chưa có nghiên cứu lâm sàng chính thức

Thận trọng khi dùng chung với các thuốc được chuyển hóa bởi cytochrome P450-3A(như ketoconazole, cyclosporine )

Những phản ứng bất lợi sau đây thường gặp khi sử dụng Taxotere:

Rối loạn hệ miễn dịch:

Phản ứng tăng mẫn cảm thường xảy ra trong vòng vài phút sau khi bắt đầu truyền Docetaxel và thường từ nhẹ đến trung bình Các triệu chứng thường được báo cáo nhất là bốc hỏa, nổi mẩn kèm hoặc không kèm ngứa, tức ngực, đau lưng, khó thở và sốt hoặc rét run do thuốc Các phản ứng nặng

được đặc trưng bởi hạ huyết áp và/hoặc co thắt phế quản hoặc nổi mẩn/đỏ da toàn thân, thuyên giảm sau khi ngưng truyền và được điều trị thích hợp

Rối loạn hệ thần kinh:

Khi xảy ra độc tính thần kinh ngoại biên nghiêm trọng cần phải giảm liều Các dấu hiệu thần kinh cảm giác từ nhẹ đến trung bình đặc trưng dị cảm, loạn cảm hoặc đau, kể cả đau kiểu bỏng rát Các tai biến thần kinh vận động chủ yếu là yếu cơ

Rối loạn ở da và mô dưới da:

Các phản ứng ngoài da hồi phục được đã được nhận thấy và thường được xem là ở mức từ nhẹ đến trung bình Phản ứng đặc trưng là nổi mẩn bao gồm nổi mẩn khu trú chủ yếu ở bàn chân và bàn tay (Bao gồm hội chứng bàn tay-bàn chân), nhưng cũng xuất hiện trên cánh tay, mặt hay ngực, và thường

đi kèm với ngứa Nổi mẩn thường xảy ra trong vòng một tuần sau khi truyền docetaxel

Ít gặp hơn là những triệu chứng nặng như nổi mẩn rồi bong vảy hoặc một số hiếm trường hợp phải tạm gián đoạn hoặc ngưng dùng Docetaxel

Các rối loạn toàn thân và tình trạng chỗ tiêm truyền:

Phản ứng tại chỗ tiêm truyền thường nhẹ và gồm có sạm màu da, viêm,

đỏ hoặc khô da, viêm tĩnh mạch hoặc thoát mạch và sưng phù tĩnh mạch

Ứ dịch: bao gồm các tai biến như phù ngoại biên và ít gặp hơn là tràn

dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, cổ trướng và tăng cân đã được báo cáo Phù ngoại biên thường bắt đầu ở chi dưới rồi trở nên phù toàn thân với tăng cân từ 3kg trở lên Ứ dịch có sự tích lũy về độ và độ nặng Ứ dịch trung bình

và nặng bắt đầu muộn hơn ở bệnh nhân có dùng thuốc chuẩn bị (liều gộp

Huyết học: phản ứng phụ thường nhất là giảm bạch cầu hạt có hồi phục;

sốt đi kèm với giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu

Dạ dày-ruột: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, táo bón, viêm dạ dày

đã được báo cáo

Tim mạch: hạ huyết áp xảy ra ở 3,8% bệnh nhân và đòi hỏi điều trị ở

0,7% bệnh nhân; loạn nhịp ở 4,1% bệnh nhân (0,7% nặng); các tai biến tim mạch có ý nghĩa khác xảy ra với tần suất dưới 2,4% và không được xác định

rõ ràng có liên quan đến Docetaxel

Suy gan: tăng AST, ALT, bilirubin và alkaline phosphatase hơn 2,5 lần

giới hạn trên của bình thường xảy ra dưới 5% bệnh nhân

Tác dụng phụ khác: rụng tóc, suy nhược, đau khớp nhẹ và trung bình,

đau cơ, khó thở- thường liên quan đến phản ứng quá mẫn cấp tính, nhiễm trùng hô hấp và tổn thương ung thư ở phổi

BẢO QUẢN:

20mg sẽ ổn định trong 24 tháng và Taxotere 80mg ổn định trong 36 tháng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 61 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát hoặc tiến triển, đã thất bại với một phác đồ hóa trị trước đó, được điều trị bước 2 bằng Docetaxel đơn thuần từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 9 năm 2015 tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

bằng tế bào, mô bệnh học hoặc chẩn đoán hình ảnh

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Có chống chỉ định điều trị hóa chất

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

n: Cỡ mẫu nghiên cứu cần có

P: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hóa chất Docetaxel trong điều trị bước 2 UTPKTBN lấy từ nghiên cứu trước đó 0,286 [19],[36]

α: Mức ý nghĩa thống kê là 0,05

Zα/2: Giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị α=0,05 là 1,96

ε: Hệ số chính xác tương đối lấy bằng 0,4

Cỡ mẫu tính được là 59 Thực tế thu thập được 61 bệnh nhân

2.2.2 Thu thập thông tin

Bệnh nhân được thăm khám trước điều trị và vào các thời điểm đánh giá; thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Viết giấy hẹn bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theo mẫu in sẵn vào lần khám trước hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án Nếu qua 3 lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽ gửi 1 mẫu thư khác tới trạm y tế địa phương Nếu sau 5 lần gửi mà vẫn không nhận được được thư trả lời thì được coi là mất thông tin

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH

2.3.1 Thu thập thông tin về tiền sử và điều trị hóa chất trước đó

2.3.2 Thu thập thông tin trước điều trị Docetaxel

+ 3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian

+ 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn

đau ngực

dùi trống, vú to, sốt, sút cân, không có triệu chứng

 Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi

(ure, creatinine, GOT, GPT…) trước mỗi đợt điều trị

góp phần theo dõi điều trị

2.3.3 Điều trị với Docetaxel

Docetaxel : 75mg/m2 da truyền tĩnh mạch chu kỳ 21 ngày

+ Chuẩn bị trước truyền Docetaxel:

+ Truyền Docetaxel:

- Docetaxel được pha trong 250 ml dung dịch glucose 5% hoặc Natriclorua 0,9% truyền trong 1 h

- Thuốc trong truyền kết hợp:

+ Sau truyền Docetaxel: Dexamethason 8mg uống 2 lần/ngày sau khi truyền Docetaxel 1 ngàỳ

Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu sau mỗi 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh tiến triển hay không chịu được tác dụng phụ ở bất kỳ thời điểm nào sẽ chuyển điều trị triệu chứng, còn lại sẽ điều trị đến khi bệnh tiến triển nặng

2.3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

*Đánh giá đáp ứng cơ năng:

Sự thuyên giảm triệu chứng trên lâm sàng

*Đánh giá đáp ứng thực thể:

lâm sàng như trước điều trị Các tổn thương đích được đo cùng phương pháp như trước điều trị, so sánh với trước điều trị Đánh giá đáp ứng theo “ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho u đặc” (RECIST)[47]

Chia làm 4 mức độ:

+ Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích

+ Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu

+ Bệnh giữ nguyên: không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần

và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh triến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

+ Bệnh tiến triển: Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị

đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥20 mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó không được xem là tổn thương đích

và bệnh tiến triển

* Đánh giá lợi ích lâm sàng của thuốc: gồm tổng những bệnh nhân có

đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh ổn định

*Đánh giá thời gian sống thêm:

Sống thêm toàn bộ (OS): là thời gian sống của bệnh nhân trong suốt thời gian nghiên cứu Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày bắt đầu điều trị đến ngày tử vong hoặc ngày có thông tin cuối.Những bệnh nhân không tử vong vào thời điểm phân tích thống kê sẽ được ghi nhận là còn sống

Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS): là thời gian sống của bệnh nhân tính từ ngày bắt đầu điều trị đến khi được xác định là bệnh tiến triển

*Đánh giá độc tính:

- Đánh giá tác dụng phụ dựa vào phân độ độc tính thuốc theo WHO [9]

Bảng 2.1 Thang điểm: Phân độ độc tính trên huyết học

Bảng 2.2 Độc tính trên hệ tiêu hóa

Buồn nôn Không Có thể ăn

được Khó ăn

Không thể ăn được

Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h

>10 lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu

hóa

Ỉa chảy Không 2-3

lần/ngày

4-6 lần/ngày chuột rút mức

độ nhẹ

7-9 lần/ngày,

ỉa són hoặc chuột rút mức

độ nặng

≥10 lần/ngày, ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa Buồn nôn Không Có thể ăn

được Khó ăn

Không thể ăn được

(mmol/l)

BT hoặc

<7,5

7,6-10,9 11-18 >18

Độ 1 Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm

cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hướng chức năng

Độ 2 Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm),

ảnh hưởng chức năng, nhưng không cản trở sinh hoạt

Độ 3 Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt

Độ 4 Tàn tật

Độ 5 Tử vong

2.4 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

*Các thông tin thu thập được mã hóa và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

*Các thuật toán thống kê:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh khi bình phương, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p<0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test khi bình phương có hiệu chỉnh fisher

liên quan bằng kiểm định Log – rank

* Kỹ thuật khống chế sai số

nghiên cứu

đổi lại với người hướng dẫn khoa học

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

điều trị cho BN, không nhằm mục đích nào khác