Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ ở quy mô 10 000 viên lô

Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì nồng độ dược c

MÔ 10.000 VIÊN/LÔ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HẰNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH

BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 10 GIỜ Ở QUY

LỜI CẢM ƠN

Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến

TS Nguyễn Thị Thanh Duyên và Ths Hoàng Văn Đức – những người thầy đã

luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong quá trình tôi làm nghiên cứu tại bộ môn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống

Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2017

Học viên

Cao Thị Thu Hằng

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HI U VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Thuốc giải phóng kéo dài 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Ưu nhược điểm 4

1.1.3 Hệ cốt thân nước 5

1.2 Felodipin 9

1.2.1 Công thức hoá học 9

1.2.2 Tính chất lí hoá 9

1.2.3 Dược động học 9

1.2.4 Tác dụng dược lí, chỉ định, cách dùng 10

1.2.5 Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 10

1.2.6 Định tính, định lượng 11

1.3 Hệ phân tán rắn 11

1.3.1.Định nghĩa 11

1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12

1.3.3 Cơ chế làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất từ hệ phân tán rắn 12

1.3.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 13

1.3.5 Các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn 13

1.3.6 Độ ổn định của hệ phân tán rắn 13

1.4 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin và viên nén felodipin giải phóng kéo dài 14

1.4.1 Nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin 14

1.4.2 Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài 16

1.5 Thẩm định quy trình sản xuất 19

1.5.1 Khái niệm thẩm định 19

1.5.2 Các loại thẩm định 19

1.5.3 Nội dung và thông số thẩm định 19

1.5.4 Thẩm định tiên lượng một quy trình sản xuất 21

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯ NG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHI N CỨU 28

2.1 Nguyên liệu và thiết bị 28

2.1.1 Nguyên liệu hóa chất 28

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 28

2.1.3 Felodipin chuẩn và viên đối chiếu 29

2.2 Nội dung nghiên cứu 29

2.3 Phương pháp thực nghiệm 29

2.3.1 Các phương pháp bào chế 29

2.3.2 Các phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng 31

2.3.3 Phương pháp đánh giá sự tương quan giữa đồ thị giải phóng viên thực nghiệm với viên đối chiếu 37

2.3.4 Phương pháp khảo sát tính ổn định của quy trình sản xuất 37

2.3.5 Các phương pháp khác 39

2.3.6 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 39

2.3.7 Phương pháp xử lý số liệu 40

CHƯƠNG 3 NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯ C 41

3.1.Thẩm định lại một số chỉ tiêu đánh giá chất lượng viên nén felodipin GPKD 41

3.1.1 Phương pháp UV 41

3.1.2 Thẩm định lại một số tiêu chí đánh giá chất lượng bằng phương pháp HPLC 42

3.2 Nâng cấp và thẩm định hệ phân tán rắn ở quy mô 500 g/mẻ 46

3.2.1 Đánh giá lại chất lượng hệ phân tán rắn lựa chọn 46

3.2.2 Xây dựng qui trình bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500g/mẻ 47 3.3 Nâng cấp và thẩm định quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô

3.3.1 Đánh giá công thức cũ quy mô 1000 viên/mẻ 52

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn 53

3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược trơn 54

3.3.4 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài ở quy mô 1000 viên/ lô 55

3.3.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô 58

3.3.6 Thẩm định các thông số kiểm soát 65

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 71

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76 TÀI LI U THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 10

Bảng 1.2 Tổng hợp các nghiên cứu về hệ phân tán rắn felodipin 15

Bảng 1.3 Tổng hợp các nghiên cứu về viên nén GPKD felodipin 18

Bảng 1.4 Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR 25

Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất 28

Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 28

Bảng 2.3 Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột 32

Bảng 2.4 Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài 36

Bảng 2.5 Kế hoạch lấy mẫu trong quá trình thẩm định 37

Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm 41

Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 361,4nm 42

Bảng 3.3 Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 43

Bảng 3.4 Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ thống sắc ký 43

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp 44

Bảng 3.6 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp 45

Bảng 3.7 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp 45

Bảng 3.8 Bảng tổng hợp kết quả độ tan và định lượng của HPTR 46

Bảng 3.9 Công thức bào chế hệ phân tán rắn 47

Bảng 3.10 Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng hệ phân tán rắn ở quy mô 50g/mẻ: 47

Bảng 3.11 Đánh giá các nguy cơ trong quá trình chế tạo hệ phân tán rắn 48

Bảng 3.12 Các thông số cần thẩm định 48

Bảng 3.13 Khảo sát các thông số bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500g/mẻ 49

Bảng 3.14 Thiết bị sử dụng và các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế HPTR ở quy mô 500 g/mẻ 51

Bảng 3.15 Đánh giá chất lượng HPTR đã bào chế ở quy mô 500g/mẻ 52

Bảng 3.16 Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg 52

Bảng 3.17 Công thức và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược độn 54

Bảng 3.18 Công thức khảo sát và kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá được trơn 54

Bảng 3.19 Kết quả khảo sát quy trình bào chế viên nén FLD 5mg GPKD ở quy mô 1000 viên/lô 55

Bảng 3.20 Các thông số của quá trình bao viên 57

Bảng 3.21 Đánh giá chất lượng của viên nén GPKD sau bao 57

Bảng 3.22 Công thức bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô 58

Bảng 3.23 Đánh giá các nguy cơ trong quá trình bào chế viên 58

Bảng 3.24 Các thông số cần thẩm định 59

Bảng 3.25 Hàm lượng felodipin trong khối bột kép 59

Bảng 3.26 Hàm lượng felodipin trong khối bột kép lô 2 và lô 3 60

Bảng 3.27 Hàm lượng felodipin trong khối bột bán thành phẩm lô 2 61

Bảng 3.28 Hàm lượng felodipin trong khối bột bán thành phẩm lô 1 và lô 3 61

Bảng 3.29 Tỷ trọng hạt và chỉ số Carr của bột bán thành phẩm lô 1, 2 và lô 3 61

Bảng 3.30 Hàm lượng của viên nén felodipin GPKD ở lô 1, lô 2 và lô 3 62

Bảng 3.31 % giải phóng dược chất theo thời gian từ các mẫu viên ở 3 lô 62

Bảng 3.32 Độ tăng khối lượng màng bao phim 63

Bảng 3.33.Độ cứng của viên ở 3 lô sau khi bao phim 63

Bảng 3.34 % GPDC theo thời gian từ các mẫu viên ở 3 lô đã bao 64

Bảng 3.35 Thông số quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/ lô 64

Bảng 3.36 Tổng hợp kết quả đánh giá chất lƣợng viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô 65

Bảng 3.37 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar 67

Bảng 3.38 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 68

Bảng 3.39 Kết quả khảo sát biểu đồ tần số 70

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc 3

Hình 1.2 Mô hình hệ cốt hòa tan 5

Hình 1.3 Cấu trúc phân tử HPMC 8

Hình 2.1 Sơ đồ lấy mẫu xác định độ phân tán hàm lượng dược chất của khối bột 38 Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong đệm phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% và độ hấp thụ UV 41

Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch PLX 1% và độ hấp thụ UV 42

Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin 44

Hình 3.4 Biểu đồ Xbar cho lô 1 66

Hình 3.5 Biểu đồ Xbar cho lô 2 66

Hình 3.6 Biểu đồ Xbar cho lô 3 66

Hình 3.7 Biểu đồ Shewhart R lô 1 67

Hình 3.8 Biểu đồ Shewhart R lô 2 68

Hình 3.9 Biểu đồ Shewhart R lô 3 68

Hình 3.10 Biểu đồ tần số cho lô 1 69

Hình 3.11 Biểu đồ tần số cho lô 2 69

Hình 3.12 Biểu đồ tần số cho lô 3 70

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến được đưa vào sản xuất từ những năm 50, từ đó đến nay thuốc tác dụng kéo dài đã phát triển rất nhanh do khẳng định được vai trò cải thiện hiệu quả điều trị Việc sử dụng các

kỹ thuật bào chế hiện đại và ứng dụng các tá dược mới vào bào chế đã tạo ra các dạng thuốc kéo dài có thể đưa thuốc tới đích và kiểm soát được hấp thu thuốc [1] Bệnh tim mạch đặc biệt là cao huyết áp là bệnh phổ biến không chỉ ở các nước phát triển mà cả ở các nước đang phát triển Theo thống kê của Viện Tim mạch quốc gia, năm 2001-2002 tỷ lệ bệnh tăng huyết áp ở người lớn là 23,2% cao gần ngang hàng với các nước trên thế giới và một số nghiên cứu mới nhất cho thấy tỷ lệ tăng huyết áp ở người lớn tại một số vùng ở Việt Nam là 33,3%, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: Tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu

cơ tim…cũng ngày càng gia tăng Điều đó cho thấy nhu cầu về thuốc chữa cao huyết áp là rất lớn [12]

Felodipin thuộc nhóm thuốc chẹn kênh calci, là một trong số những nhóm thuốc ưu tiên trong điều trị bệnh tim mạch bởi những ưu điểm như: Có tính chọn lọc cao trên mạch, liều dùng thấp, dùng trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định Đối với viên nén quy ước khó duy trì nồng độ điều trị trong máu, do

đó cần bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) để tăng tác dụng điều trị (sinh khả dụng cao), giảm tác dụng phụ, cho hiệu quả kinh tế cao giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh

Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin Nhưng tại Việt Nam có rất ít đề tài nghiên cứu được công bố và chưa được áp dụng trong sản xuất Vì vậy để tiếp theo đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin GPKD hệ cốt thân nước quy mô phòng thí nghiệm”

Chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén

felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ quy mô 10.000 viên/lô” với mục tiêu sau:

- Xây dựng được quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ ở quy mô 10.000 viên /lô

- Xây dựng đƣợc quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ ở quy mô 10.000 viên /lô

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài

1.1.1 Khái niệm

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1], [2]

C: Dạng giải phóng có kiểm soát D: Dạng giải phóng kéo dài

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

Hình 1.1 Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc

Hiện nay trong các tài liệu có nhiều thuật ngữ chỉ thuốc GPKD Tuy nhiên theo tài liệu chính thống, thuốc giải phóng kéo dài được chia thành các loại sau: [1]

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended

release…): Chỉ các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled released): Là thuốc GPKD duy trì nồng

độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng kéo dài theo chương trình (programmed release, time release):

Tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release): Là những chế phẩm chứa liều dược

chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific release): Là những chế

phẩm thuốc tác dụng kéo dài giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích phát huy được tối đa hiệu quả điều trị

1.1.2 Ưu nhược điểm

 Ưu điểm của thuốc GPKD so với dạng thuốc quy ước:

- Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài

- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn, phát huy được tối đa tác dụng

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân

 Nhược điểm của thuốc GPKD so với dạng thuốc quy ước:

- Thuốc GPKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc

- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất được bào chế dưới dạng GPKD

- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng

- Giá thành thường cao hơn dạng quy ước [1]

1.1.3 Hệ cốt thân nước

1.1.3.1 Nguyên tắc cấu tạo

Dược chất được phối hợp với tá dược có phân tử lượng lớn có nguồn gốc tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng trương nở tạo gel và hòa tan trong nước như: Alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC Hệ cốt thân nước có thể được cấu tạo từ một polymer hoặc hỗn hợp các polymer khác nhau

Hình 1.2 Mô hình hệ cốt hòa tan

Quá trình giải phóng dược chất qua các bước:

- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất

- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất

- Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất

- Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ kiếm

- Viên nén dạng cốt HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ

- Với cốt trơ, sự thấm ướt chủ yếu do hệ vi mao quản nhưng đối với cốt thân nước

sự hút nước là do bản chất polymer tạo cốt Vì vậy lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước [40]

- Sử dụng được với dược chất có khối lượng phân tử lớn

- Bảo vệ được dược chất khỏi sự phân hủy hoặc những biến đổi của đường tiêu hóa

 Nhược điểm

- Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không

- Sự phân huỷ của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi như: pH, hệ enzym trong đường tiêu hoá

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như: Theophylin, quynin sulfat, clopheniramin maleat [1]…

1.1.3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dươc chất từ hệ cốt thân nước

Hệ cốt thân nước là một hệ động học liên quan đến tính thấm ướt của polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel, trương nở và hòa tan polyme Cơ chế giải phóng dược chất từ viên nén cốt thân nước được biết đến là hỗn hợp các cơ chế, phụ thuộc vào độ tan dược chất, cơ chế khuếch tán của dược chất thông qua phần cốt ban đầu bị hydrat hóa và ăn mòn lớp hydrat hóa bên ngoài bề mặt cốt Khi các viên nén tiếp xúc với dịch lỏng đường tiêu hóa, bề mặt viên bị thấm ướt và polyme hydrat hóa hình thành cấu trúc dạng gel xung quanh cốt, nhân của viên nén duy trì khô ở giai đoạn này, trong trường hợp dược chất có độ hòa tan cao, có thể xảy ra hiện tượng giải phóng ồ ạt dược chất ban đầu của dược chất ở trên bề mặt xung quanh viên Độ dày của lớp gel tăng lên dần theo thời gian tiếp xúc với môi trường tiêu hóa và hình thành hàng rào kiểm soát khuếch tán dược chất Đồng thời, khi lớp ngoài bị hydrat hóa hoàn toàn, các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo và không duy trì thêm nữa, dẫn đến ăn mòn bề mặt cốt Nước bắt đầu thấm sâu vào nhân, thông qua lớp gel, và viên bị ăn mòn dần dần và hoàn toàn Dược chất giải phóng bởi sự kết hợp cơ chế khuếch tán và ăn mòn, thông thường cơ chế ăn mòn chiếm ưu thế đối với dược chất không tan, ít tan, không phụ thuộc vào tỉ lệ dược chất trong cốt Trong quá trình giải phóng, tốc độ giải phóng dược chất thường giảm theo thời gian

vì hệ cốt trương nở tạo thành lớp gel dày lên theo thời gian thì dược chất cũng mất nhiều thời gian để khuếch tan được qua lớp gel này [37], [40], [42]

Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình kiểm soát giải phóng dược chất như: Hình dạng viên, kích thước hạt, polymer, tỷ lệ tạo lớp gel, nồng độ polymer, chiều dài chuỗi polymer, đặc tính của chuỗi [40]

a Ảnh hưởng của polymer

Là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng dược chất từ viên Các polymer thân nước thường sử dụng tương đối lớn nên khả năng tương tác với các polymer hay với vai trò làm tá dược dính cũng cần được lưu ý Quá trình hydrat hóa các polymer như sau: polymer hấp thụ nước vào vị trí thích hợp, sau đó hình thành lên các liên kết polymer-polymer đồng thời với liên kết polymer-nước, tiếp theo là quá trình tách chuỗi polymer, trương nở và phân tán ra môi trường hòa tan [40]

Có nhiều loại polymer được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng tuy nhiên các dẫn chất cellulose đặc biệt là ether cellulose được sử dụng nhiều do tính phổ biến và an toàn, chịu nén tốt nên có thể dùng cho dập thẳng, thích hợp với đa số dược chất, có thể kết hợp với tỷ lệ dược chất lớn và không độc Một trong những ether cellulose được sử dụng phổ biến trong sản xuất dược phẩm là HPMC với vai trò như: chất kết dính sinh học, chất tạo màng, chất kiểm soát giải phóng, chất làm tăng độ tan, chất ổn định nhũ tương [37]

b Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác

Khả năng hòa tan của dược chất cũng ảnh hưởng tới khả năng kiểm soát giải phóng của hệ cốt thân nước Dược chất ít tan trong nước thì khả năng giải phóng dược chất từ cốt là kém hơn và cơ chế giải phóng dược chất thường là cơ chế ăn mòn còn những dược chất có độ tan tốt thì giải phóng dược chất dễ dàng hơn và cơ chế thường là cơ chế khuếch tán [39]

Tá dược độn cũng là một yếu tố ảnh hưởng tới sự kiểm soát giải phóng dược chất từ các thuốc dạng cốt Tá dược độn làm ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ cốt là do sự pha loãng dược chất trong polymer Sự ảnh hưởng này phụ thuộc vào loại polymer kiểm soát giải phóng dược chất và đặc tính của tá dược độn

làm yếu liên kết trong gel, tăng sự ăn mòn lớp gel do đó làm tăng quá trình giải phóng thuốc Ngược lại các tá dược độn không tan trong nước làm giảm khả năng tạo gel của cốt do đó dược chất vẫn nằm trong cốt và quá trình giải phóng dược chất

HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3-11, chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc

C HPMC hoà tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt Ngoài ra, HPMC là polyme không ion hóa nên làm giảm đáng kể khả năng tương tác hóa học hoặc tạo phức với các thành phần khác trong công thức Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng

pH rộng và đề kháng với sự thủy phân của enzym [37], [39], [46], [47]

HPMC có nhiều ưu điểm: Được chấp nhận sử dụng trên toàn thế giới Độ ổn định rất tốt, bản chất không ion (kết quả là tạo cốt không phụ thuộc vào pH) Dễ sản xuất theo phương pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt Phù hợp cho nhiều dạng dược chất khác nhau Không mùi, vị Có sẵn ở nhiều cấp độ nhớt khác nhau

và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng [4], [17] Felodipin thuộc nhóm II trong bảng phân loại sinh dược học Là một hỗn hợp racemic

1.2.3 Dược động học

- Hấp thu: Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá Tốc độ hấp thu tăng nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và chất béo

- Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), liên kết chủ yếu với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất tmax = 2,5-5 giờ

- Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bước đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%,

t ½ = 11- 25 giờ

- Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hoá không còn hoạt tính, còn lại chuyển hoá và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [4]

1.2.4 Tác dụng dược lí, chỉ định, cách dùng

 Tác dụng dược lý

- Felodipin là thuốc chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc cao trên mạch làm giảm huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch nên không làm giảm huyết áp tư thế đứng Ở nồng độ thấp, nó có tác dụng ức chế calci đi vào trong

tế bào cơ trơn làm giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết

áp

- Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim nhờ mạch vành giãn ra

- Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương [4], [30]

1.2.5 Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường

Tên chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Hãng sản xuất Nước sản xuất

Enfelo 5 5 mg Viên nén GPKD Aegis Ltd Cộng hòa Sip Felodipin

STADA restard 5; 10 mg Viên nén GPKD Stadapharm GmbM Đức Felodil ER 5 mg Viên nén bao phim

GPKD

Korea United Pharm.Inc Hàn Quốc Felutam CR 5 mg Viên giải phóng có

kiểm soát Stada – VNJ.V Việt Nam Felodipin

stada retard 2,5; 5; 10 mg Viên bao phim GPKD Stada – VNJ.V Việt Nam

Flodicar MR 5 mg Viên nén bao phim

(GPKD) Pymepharco Việt Nam Plendil ER 2,5; 5; 10 mg Viên nén GPKD Astra Zeneca AB Thụy Điển

Ở Việt Nam, hiện nay việc sản xuất các chế phẩm giải phóng kéo dài của felodipin còn rất hạn chế chủ yếu do các công ty nước ngoài và liên doanh sản xuất Cũng đã có 1 số nghiên cứu nhưng chỉ dừng ở mức độ khảo sát, thăm dò ở quy mô phòng thí nghiệm, chưa được nghiên cứu và đánh giá độ ổn định ở quy mô lớn để

áp dụng vào thực tiễn sản xuất

- Định lượng nguyên liệu: Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo

Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc

độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [49]

- Định lượng Felodipin trong chế phẩm

+ Phương pháp HPLC với cột C18, pha động là acetonitrile : methanol : đệm

phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [49]

+ Phương pháp HPLC với pha động là Acetonitril : H2O = 80:20, cột C18 Phenomenex, tốc độ dòng: 1ml/phút, thể tích tiêm: 20 µl, detector: UV 234 nm [24]

+ Phương pháp đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm Mẫu trắng là đệm

phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm lượng đạt 110% [8]

90-1.3 Hệ phân tán rắn

1.3.1.Định nghĩa

Là hệ trong đó dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một hoặc một hỗn hợp chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn được bào chế bằng phương pháp

thích hợp HPTR cải thiện độ tan làm tăng diện tích tiếp xúc bề mặt với dược chất với môi trường hòa tan Khi chất mang được hòa tan tốc độ giải phóng dược chất hòa tan tăng lên nhiều lần, sinh khả dụng được cải thiện [11], [13]

1.3.2.Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn

Dựa vào tính chất vật lý, hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR được điều chế theo các phương pháp sau:

- Phương pháp đun nóng chảy

- Phương pháp dung môi

- Phương pháp nghiền

Sau đây là nguyên tắc của phương pháp đun nóng chảy: Phương pháp đun chảy được áp dụng cho dược chất không bị phân hủy bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân nước có nhiệt độ nóng chảy thấp [13] Nguyên tắc phối hợp hợp chất mang thân nước theo tỷ lệ thích hợp Đun chảy chất mang sau đó phối hợp dược chất vào chất mang đun đến tạo thành hỗn hợp đồng nhất Làm lạnh nhanh bằng nước đá Để ổn định trong thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng Làm khô trong bình hút

ẩm Nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp [13]

1.3.3 Cơ chế làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất từ hệ phân tán rắn

- Mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất tăng lên do kích thước tiểu phân giảm đi Dược chất dược phân tán ở mức độ rất mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn Biện pháp giảm kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR

ưu việt hơn nhiều so với bột siêu mịn, các tiểu phân cực nhỏ không kết tụ với nhau dưới tác dụng của lực hấp dẫn Van der Waals do nó được các chất mang bao xung quanh, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn rất nhiều sau khi chất mang được hòa tan

- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển dược chất từ kết tinh sang trạng thái vô định hình

- Làm thay đổi và làm tăng tính thấm của dược chất đối với môi trường hòa tan do

sự có mặt của chất mang thân nước đặc biệt là chất diện hoạt

- Làm tăng năng lượng hòa tan của dược chất trong quá trình hòa tan

- Tạo phức dễ tan [19]

1.3.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn

Hệ phân tán rắn có những ưu nhược điểm sau: [14], [19], [25], [41]

 Ưu điểm:

- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất

- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn

- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể

- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất

- Che dấu mùi vị của dược chất

 Nhược điểm:

- Thay đổi cấu trúc của dược chất trong quá trình chế tạo và bảo quản làm cho khối bột cứng lại và giảm độ tan dược chất do đó làm thay đổi sinh khả dụng của dược chất

- Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ

- Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR

- Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp

- Độ ổn định của dược chất và chất mang kém

1.3.5 Các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn

Chất mang trong hệ phân tán rắn thường phải thỏa mãn những yêu cầu sau:

- Dễ tan trong nước hoặc thân nước

- Không phân hủy dược chất

- Trơ về mặt dược lý

- Bền về mặt nhiệt động học và lý hóa tính, có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan

- Thích hợp với phương pháp bào chế

- Tạo hệ phân tán rắn có độ ổn định cao [11], [32], [42], [51]

1.3.6 Độ ổn định của hệ phân tán rắn

Trong quá trình bảo quản dưới tác dụng của nhiệt và ẩm của môi trường, độ

đổi Dược chất có thể trở lại trạng thái tinh thể ban đầu, bền hơn và ít tan hơn Ngoài ra phân tử dược chất có thể tách ra khỏi hệ chất mang Do đó theo dõi nghiên cứu độ ổn định của hệ phân tán rắn là cần thiết Độ ổn định của hệ phân tán rắn phụ thuộc vào cấu trúc lý hóa của hệ, chất mang, tỷ lệ dược chất và chất mang, phương pháp điều chế và điều kiện bảo quản [11], [13]

1.4 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin và viên nén felodipin giải phóng kéo dài

1.4.1 Nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin

Chu Quỳnh Anh (2013), Mẫn Văn Hưng (2013), đã tiến hành nghiên cứu

HPTR của felodipin bằng phương pháp dung môi với chất mang là PVP K30, HPMC E5LV, HPMC E6, PEG 4000, PEG 6000 và chất diện hoạt Poloxamer Kết quả cho thấy: Tất cả các loại polymer đã dùng đều có khả năng làm tăng độ tan và

độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn, độ tan và độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với hỗn hợp vật lý Các mẫu thử có chứa Poloxamer đều làm tăng độ tan và độ hòa tan cho dược chất tốt hơn các mẫu thử không chứa

PLX [7] Hệ phân tán rắn sử dụng chất mang PVP K30 có mức độ giải phóng dược chất thấp nhất và HPMC E6 có mức độ giải phóng dược chất cao nhất [9]

Kim J cùng cộng sự (2006), Karavas E cùng cộng sự (2007), Bhole và Patil (2009) đã tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin bằng phương pháp bốc hơi

dung môi với chất mang là PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol, PEG 4000, PEG 6000 và polyvinyl alcohol (PVA) Độ tan của felodipin trong HPTR sử dụng PLX cao gấp nhiều lần so với HPTR sử dụng PVP (12 lần) Bảo quản HPTR ở nhiệt

độ phòng trong 3 tháng, hệ phân tán rắn với chất mang PVP, HPMC, PLX đều không thấy dấu hiệu kết tinh dược chất [23] Trong HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất

là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là 20% Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai loại chất mang [22] HPTR với cả hai loại chất mang là PEG và PVA với tỉ lệ dược chất/chất mang là 1:6 đều cải thiện tốt độ hòa tan của felodipin [16]

Vasilios I Teberekidis và cộng sự (2007) đã nghiên cứu liên kết hydro trong

các hệ phân tán rắn của felodipin với các polymer tan trong nước như PVP hoặc PEG Mức độ liên kết hydro trong hệ phân tán rắn có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hệ Các tác giả nhận thấy felodipin có liên kết hydro với PVP mạnh hơn với PEG, điều này dẫn đến sự khác nhau về tốc độ hòa tan felodipin

từ hệ phân tán rắn sử dụng polymer khác nhau [50]

Sofia A Papadimitriou cùng cộng sự (2012), Lê Quốc Huy (2014) nghiên

cứu HPTR chứa FLD theo phương pháp đun chảy, sử dụng các chất mang là PVP K30, HPMC 2910, mannitol, sorbitol, PEG 200, PEG 4000 và chất diện hoạt PLX

407 Phần lớn các HPTR giải phóng trên 85% dược chất trong 30 phút đầu tiên, một

số ít là 67-74%, cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu [43] HPTR chứa PVP K30, PEG 4000 và PVP K30 (tỷ lệ FLD: PLX: PEG: PVP = 1:3:2:4) GPDC trên 80% trong 30 phút đầu tiên [15]

Bảng 1.2 Tổng hợp các nghiên cứu về hệ phân tán rắn felodipin

Chu Quỳnh Anh

(2013) [7] - Bay hơi dung môi

PVP K30, HPMC E5LV, PEG 4000, PEG 6000, PLX

Độ tan và độ hòa tan của dược chất trong HPTR cao hơn hẳn so với HHVL Mẫn Văn Hưng

(2013) [9]

- Bay hơi dung môi

- Đun chảy kết hợp dung môi

HPMC E6, PVP K30, PEG 4000

HPTR sử dụng HPMC E6

có mức độ giải phóng dược chất cao nhất

PLX

HPTR có tỷ lệ chất mang FLD: PLX: PEG: PVP = 1:3:2:4) GPDC trên 80% trong

30 phút đầu tiên

Sofia A P

(2012) [43] -Đun chảy PVP K30 và PEG 200

Dược chất giải phóng trên 85% trong 30 phút đầu tiên Kim J (2006)

HPTR chứa PLX giải phóng dược chất tới 80% sau 1 giờ đầu tiên Bhole và Patil

(2009) [16] -Bay hơi dung môi PEG 6000, PVA

HPTR với PVA giải phóng 95% dược chất sau 85 phút Vasilios I T

(2007) [50] - Đun chảy PVP và PEG

Tốc độ hòa tan từ hệ phân tán rắn sử dụng polymer khác nhau là khác nhau Karavas E

(2007) [22] -Bay hơi dung môi

PVP K30 và PEG

4000

Dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút đầu tiên

1.4.2 Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài

1.4.2.1 Các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân

nước

Raress và cộng sự (2009), Tejaswi M1 và cộng sự (2013) đã nghiên cứu ảnh

hưởng của một số yếu tố trong công thức đến sự giải phóng của felodipin từ viên nén giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước không qua bước bào chế HPTR Polyme

sử dụng gồm: HPMC (Methocel E4MCR và Methocel K100M), tinh bột urê borat, NaCMC và ethyl cellulose Kết quả thu được: Felodipin được giải phóng từ

-từ trong 10 giờ, yếu tố ảnh hưởng lớn nhất đến tốc độ giải phóng dược chất là hàm lượng polyme có trong viên Tác giả đã đưa ra được công thức tối ưu chứa 41,7% HPMC E4M CR Độ hoà tan của viên tối ưu tương tự so với viên đối chiếu

làm dược chất giải phóng nhanh hơn và EC thì cho kết quả giải phóng dược chất chậm hơn Trong khi đó, polyme của tinh bột - urê -borat cho giải phóng dược chất chậm và kéo dài trên 24 giờ Khi sử dụng tá dược độn thân nước là lactose cho giải phóng nhanh hơn so với khi dùng tá dược độn không thân nước dicalcium phosphat Quá trình giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0 [44]

Lee Kyeo-Re và cộng sự, Karavas E và các cộng sự, Lê Huy Nghị (2013)

đã nghiên cứu viên nén felodipin GPKD hệ cốt thân nước qua bước bào chế HPTR felodipin bằng phương pháp dung môi Polymer sử dụng là: HPMC K4M, HPMC E4M, Carbopol 971, PVP và HPMC K4MCR Kết quả cho thấy đối với viên thực nghiệm không chứa Carbopol, sau 2h cho giải phóng dược chất khoảng 70% Khi tỷ

lệ Cabopol là 2,5% (kl/kl) trong viên, tốc độ giải phóng dược chất chỉ giảm nhẹ (so với sử dụng Carbopol là 0%) Khi tỷ lệ Carbopol tăng lên là 5% - 10% (kl/kl) thì giải phóng dược chất kéo dài đến 24h và tuân theo động học bậc 0 [28] Viên nén bao khi dùng lớp vỏ là hỗn hợp PVP/HPMC với tỷ lệ 64/36 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 6h, với tỷ lệ 43/57 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 12h, với tỷ lệ 25/75 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 18h [22] Đối với viên nén felodipin GPKD sử dụng polymer là HPMC E4M, HPMC K4M, đồ thị GPDC của công thức viên tương tự với viên đối chiếu Plendil ER 5mg của Astrazeneca (f2= 75,54) [14]

Lê Quốc Huy (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo

dài qua bước bào chế HPTR bằng phương pháp đun nóng chảy với tỷ lệ FLD: PEG 4000: PVP K30: PLX =1:2:4:3 Bào chế viên nén theo phương pháp dập thẳng, polymer sử dụng: HPMC E4M và HPMC E15LV kiểm soát giải phóng dược chất nghiêng về cơ chế ăn mòn Công thức bào chế của viên được đưa ra như sau: Hệ phân tán rắn 50 mg, HPMC E4M 58,26 mg, HPMC E15LV 16,95 mg, lactose monohydrat 86,79mg, TDT 3mg Kết quả thử độ hòa tan của công thức thực nghiệm so với viên đối chiếu Plendil ER 5mg của Astrazeneca cho kết quả tương tự viên đối chiếu (f2= 79,1) [15]

1.4.2.2 Các nghiên cứu khác về viên nén felodipin giải phóng kéo dài

Nguyễn Thanh Hải và cộng sự (2013): đã nghiên cứu bào chế viên felodipin

5mg giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy

Nguyên liệu: felodipin, polyethylen oxyd-PEO, cellulose acetat, lactose

monohydrat, Avicel, natri clorid, magnesi stearat, aceton, ethanol, sắt (II) oxyd

Bào chế viên: trải qua 3 giai đoạn sau: bào chế viên nhân 2 lớp, bao màng bán thấm,

khoan miệng giải phóng

Kết quả nghiên cứu và bàn luận: thành phần viên nén felodipin 5 mg giải phóng

kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy được bào chế bằng phương pháp dập viên 2 lớp được xây dựng như sau: PEO ở lớp dược chất là 90 mg, ở lớp đẩy là 40

mg, NaCl ở lớp dược chất và lớp đẩy là 15 mg Sau đó, bao màng bán thấm bằng cellulose acetat tỉ lệ màng bao là 10% và khoan lỗ giải phóng dược chất bằng tia laser với lỗ khoan là 0,5 mm Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0 [10]

Kiran Kumar S và cộng sự (2013), Lee K K và cộng sự nghiên cứu bào

chế viên nén felodipin GPKD hệ cốt không thân nước Tác giả sử dụng các polyme

kỵ nước đóng vai trò là hệ cốt duy trì giải phóng kéo dài của thuốc như: glyceryl monostearat, sap Carnauba, polyme của acid methacrylic Tác giả đã đưa ra công thức tối ưu giải phóng 100% hoạt chất sau 24h Viên giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán và ăn mòn, và giải phóng dược chất theo mô hình động học Higuchi

hóa qui trình sản xuất: hòa tan lần lượt felodipin, este acid béo của sucrose, và đồng polyme của acid methacrylic trong dung môi hữu cơ (nhiệt độ: 40-800

C; lượng dung môi 1-50 phần của felodipin; dung môi có thể là ethanol, isopropanol, aceton, methylen clorid hoặc hỗn hợp dung môi), kết hợp dung dịch này với một tá dược khác và làm khô dung môi [27]

Bảng 1.3 Tổng hợp các nghiên cứu về viên nén GPKD felodipin

Tác giả Cơ chế kiểm soát Polymer sử dụng Kết quả

Nguyễn Thanh

Hải 2013 [10]

- Bơm thẩm thấu kéo, đẩy

PEO, cellulose acetat,

Kiểm soát giải phóng rất tốt, dược chất giải phóng tuân theo động học bậc 0

2013 [44]

- Hệ cốt thân nước tinh bột - urê -borat

, HPMC, natri CMC và ethyl cellulose

polyme của tinh bột urê borat cho giải phóng chậm và kéo dài trên 24 giờ, dược chất giải phóng tuân theo động học bậc 0

-Kiran Kumar S

2013 [24]

- Hệ cốt không thân nước Glyceryl monostearat,

Carnauba

100% dược chất giải phóng trong 24 giờ

[28]

- Hệ cốt thân nước Carbopol Tỷ lệ Carbopol là 5% - 10%

(kl/kl) thì giải phóng dược chất kéo dài đến 24h và tuân theo động học bậc 0

Hầu hết các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài đều đi theo hướng làm tăng độ tan của felodipin bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn, trong đó phương pháp đun nóng chảy là phương pháp đơn giản dễ thực hiện Ở Việt Nam, các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài mới chỉ ở mức độ thăm dò, chưa được nghiên cứu vào thực tiễn sản xuất, trong khi đó nhu cầu về thuốc FLD giải phóng kéo dài cao Do đó, đề tài nghiên cứu và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô từ kết quả nghiên cứu của đề tài của tác giả Lê Quốc Huy, nhằm tối ưu hóa quy trình để ứng dụng sản xuất thực tế

1.5 Thẩm định quy trình sản xuất

1.5.1 Khái niệm thẩm định

Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra thành sản phẩm đồng nhất, ổn định, về mặt chất lượng trong từng lô mẻ Thẩm định là việc cung cấp các chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong quá trình sản xuất là đồng nhất và có khả năng tái lặp

Một quy trình sản xuất đã thẩm định là một quy trình đã được chứng minh đảm bảo các yêu cầu đặt ra [45]

Theo FDA (2008) thẩm định quy trình sản xuất là việc tổng hợp và đánh giá các giữ liệu từ khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng chứng khoa học mà một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt chất lượng [45]

1.5.2 Các loại thẩm định

Các loại thẩm định quy trình sản xuất gồm: Thẩm định tiên lượng, thẩm định triển khai quy trình sản xuất, thẩm định đồng thời, thẩm định lại, thẩm định hồi cứu [29], [38] Trong đó nội dung của thẩm định tiên lượng như sau:

- Thiết lập bằng văn bản về một quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sản xuất dựa trên đề cương có trước

- Thẩm định được tiến hành trước khi sản xuất thường quy sản phẩm để bán

- Phương pháp thực nghiệm bao gồm:

+ Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất

+ Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng

+ Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho triển khai quy trình, nếu chưa thì sửa đổi, bổ sung, thẩm định lại

1.5.3 Nội dung và thông số thẩm định

Kế hoạch thẩm định quy trình vạch ra các bước chính thức thẩm định quy trình được tiến hành trên các lô sản xuất ở quy mô thương phẩm Trong đó cần có những thông tin sau:

- Bản đồ mô tả ngắn gọn quy trình sản xuất trình bày dưới dạng bản vẽ hoặc sơ đồ

- Bản tóm tắt các giai đoạn then chốt, những biến cần kiểm soát và lý giải việc lựa chọn chúng

- Tiêu chuẩn của thành phẩm (tiêu chuẩn của xuất xưởng)

- Phương pháp phân tích chi tiết (tham chiếu chi tiết trong hồ sơ)

- Kiểm soát trong quy trình sản xuất và các tiêu chí chấp nhận

- Những phép thử bổ sung dự định tiến hành (có các tiêu chí chấp nhận và thẩm định quy trình phân tích thích hợp)

- Kế hoạch lấy mẫu-lấy ở đâu, khi nào và bằng cách nào

- Chi tiết cách ghi lại và đánh giá kết quả

- Khung thời gian dự kiến tiến hành thẩm định

Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định Đó là những thông số mà sự biến đổi của chúng có thể tác động đến chất lượng của thuốc Nếu kiểm soát được các thông số này sẽ cho phép đảm bảo quy trình hay thiết bị đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật và chất lượng một cách ổn định Những thông số này phải được nhận dạng và kiểm soát

QTSX được chia ra thành từng công đoạn nhỏ và được thể hiện qua lưu đồ Lưu đồ nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động, các trang thiết bị được sử dụng, các giai đoạn trong quá trình sản xuất, các nguyên liệu khác nhau được đưa vào Trong mỗi giai đoạn, sẽ nhận dạng các nguy cơ từ đó xác định các thông số trọng yếu của quy trình Xây dựng ma trận ảnh hưởng giúp cho việc nhận dạng các thông

số với mức độ ảnh hưởng cao nhất đến các giai đoạn chính của quy trình hoặc tính chất của sản phẩm Từ những thông số trọng yếu được nhận dạng, sẽ xác định các chỉ tiêu đánh giá chi tiết từng thông số Như vậy cần tiến hành qua các bước sau để nhận dạng các thông số trọng yếu:

- Vẽ lưu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn trọng yếu

- Lập bảng liệt kê các thông số trọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tương ứng

- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hưởng của mỗi thông số quy trình đến các tính chất phụ thuộc tương ứng [43], [45]

1.5.4 Thẩm định tiên lượng một quy trình sản xuất

1.5.4.1 Nghiên cứu xây dựng công thức

Nghiên cứu xây dựng công thức sản phẩm là việc cung cấp thông tin cơ bản về dược chất, công thức và tác động của nguyên liệu đầu vào hay tá dược lên sản phẩm Công thức được xem là hoàn thiện khi tất cả các yếu tố ảnh hưởng (có thể gây ra thay đổi đáng kể đến công thức) đều đã được nghiên cứu Những thay đổi nhỏ của công thức có thể được chấp nhận khi chúng đã được kiểm tra và kết quả cho thấy chúng không gây ra bất lợi nào cho sản phẩm

1.5.4.2 Nghiên cứu xây dựng quy trình

Xây dựng quy trình được tiến hành sau khi đã hoàn thành phát triển công thức hoặc chúng cũng có thể được tiến hành đồng thời Xây dựng quy trình cần đạt các yêu cầu sau:

- Xây dựng một quy trình phù hợp để có thể sản xuất ra sản phẩm đạt tiêu chuẩn, có tính kinh tế và đạt CGMPs

- Nhận diện các thông số trọng yếu ảnh hưởng đến các thuộc tính của sản phẩm

- Nhận diện các tiêu chuẩn trong quy trình và phương pháp kiểm tra

- Xác định các thiết bị thông thường và/hoặc đặc biệt cần có trong quy trình

Xây dựng quy trình có thể chia thành nhiều giai đoạn: Thiết kế quy trình, khảo sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng

Để phát triển quy trình đến sản xuất công nghiệp thì cần trải qua các bước: nghiên cứu nâng cấp quy trình, thử nghiệm tiêu chuẩn, chạy thẩm định quy trình và xây dựng hồ sơ tài liệu gốc

1.5.4.3 Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất

Các hoạt động nghiên cứu phát triển một sản phẩm bao gồm:

- Thiết kế, lựa chọn và tối ưu hóa công thức

- Tiến hành lô pilot trong phòng thí nghiệm

- Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc

- Nếu công thức ổn định, tiến hành thêm một vài lô như vậy để sử dụng cho các thử nghiệm tiếp theo

Chương trình sản xuất thử nghiệm (pilot) là các hoạt động nâng cấp quy mô diễn ra ngoài phòng thí nghiệm, trước khi quy trình được chấp nhận áp dụng cho quy mô sản xuất thương mại Để chương trình sản xuất thử nghiệm ở quy mô pilot thành công, thẩm định quy trình phải được tiến hành và hoàn thiện trong suốt quá trình nghiên cứu phát triển và nâng cấp quy mô Chương trình pilot gồm các giai đoạn:

Sản xuất lô phòng thí nghiệm

Bước đầu tiên trong nâng cấp quy mô là lựa chọn công thức sơ bộ phù hợp dựa trên thiết kế ban đầu, yêu cầu hay tiêu chuẩn đã đề ra Giai đoạn này tiến hành trong phòng thí nghiệm Cỡ lô thường là 3-10kg chất rắn hay bán rắn, 3-10L chất lỏng hoặc 3000-10.000 viên nén hoặc nang

Sản xuất lô pilot phòng thí nghiệm

Sau khi lô phòng thí nghiệm đã ổn định về mặt lý hóa trong điều kiện lão hóa cấp tốc, bước tiếp theo là nâng quy mô lên 10 lần so với lô phòng thí nghiệm, tức là cỡ

lô khoảng 30-100 kg chất rắn hay bán rắn, 30-100L chất lỏng hoặc 30.000-100.000 viên nén hoặc nang Cỡ lô có thể thay đổi theo một hay nhiều yếu tố: thiết bị sẵn có, dược chất, giá nguyên liệu đầu vào và yêu cầu của thử nghiệm lâm sàng và các thử nghiệm khác Giai đoạn này thường sử dụng thiết bị pilot cỡ nhỏ trong phòng thí nghiệm để tiến hành nghiên cứu về trình tự quy trình, đặc tính và tối ưu hóa quy trình Đây là điều kiện tiên quyết cho thẩm định quy trình chính thức về sau

Sản xuất lô pilot

Giai đoạn sản xuất lô pilot này có thể được tiến hành bởi sự chia sẻ trách nhiệm giữa phòng thí nghiệm và bộ phận sản xuất tương ứng hoặc chia thành hai chức năng: thiết kế và phát triển quy trình Trong những năm gần đây, cách thực hiện thứ hai được ưa chuộng hơn do việc nâng cấp quy mô và thẩm định được tiến hành đúng thời gian Ngoài ra, việc cùng tham gia sản xuất pilot sẽ tạo ra kênh đối thoại trực tiếp giữa phòng nghiên cứu và bộ phận sản xuất

Mục tiêu của lô sản xuất pilot là nâng quy mô sản xuất lên 100 lần quy mô phòng thí nghiệm, tức là khoảng 300-1000kg chất rắn hay bán rắn, 300-1000L chất lỏng hoặc 300.000-1.000.000 viên nén hoặc nang Đối với phần lớn quy trình sản

xuất thuốc hiện nay, cỡ lô này chính là cỡ lô sản xuất thường quy với trang thiết bị chuẩn Nếu đầu ra của sản phẩm được mở rộng, có thể nâng cỡ lô lên Tuy nhiên nếu cỡ lô thay đổi đáng kể thì cần có thêm các nghiên cứu thẩm định tiếp theo

Sự cần thiết phải tiến hành sản xuất thêm các lô pilot phụ thuộc cơ bản vào mức độ thành công của lô pilot đầu tiên và chương trình thẩm định quy trình của nó Thường ba lô pilot thành công là đủ cho mục đích thẩm định [33], [35], [45]

1.5.4.4 Thẩm định quy trình viên nén theo phương pháp dập thẳng

1.5.4.4.1 Thẩm định các thành phần trong công thức

Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bước đầu tiên của thẩm định quy trình sản xuất viên nén, bao gồm cả dược chất và tá dược Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các sản phẩm và so với tiêu chuẩn:

- Dược chất là thành phần khó kiểm soát nhất do các đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thước tiểu phân…) có thể chưa được xác định hoàn toàn, thậm chí với một thuốc mới, quy trình tổng hợp còn có thể thay đổi

- Tá dược trước khi đưa vào sản xuất trong sản xuất viên nén cũng vô cùng quan trọng Tá dược có thể ít hơn 1% hoặc lên đến 99% trong công thức nhưng vai trò của việc thẩm định các đặc tính quan trọng là không thay đổi Những yếu tố cần được nhận biết đó là: nhóm tá dược và nhà sản xuất, kích thước và hình dạng tiểu phân, sự khác biệt giữa các lô tá dược với nhau [35], [38]

1.5.4.4.2 Thẩm định phương pháp phân tích

Trước khi bắt đầu bất kỳ một chương trình thẩm định nào, cần phải đánh giá được các tiêu chuẩn sau: tính đúng, tính chính xác, độ đặc hiệu, tính ổn định của phương pháp khi thực hiện ở các thời điểm khác nhau, người thực hiện khác nhau, dụng cụ thiết bị khác nhau và nơi thực hiện khác nhau [35], [38]

1.5.4.4.3 Thẩm định trang thiết bị

Thiết bị sản xuất đã được sử dụng trong giai đoạn phát triển sản phẩm sẽ được xem xét liệu có phù hợp với sản xuất quy mô lớn Thay thế trang thiết bị là lựa chọn cuối cùng và thiết bị mới cần được xác định và đánh giá trước khi đưa vào sản xuất

là một thử nghiệm thẩm định (validation protocol) Thử nghiệm này có thể chia thành nhiều phần, nhưng thường có thẩm định thiết kế, lắp đặt, thao tác vận hành, hoạt động, bảo dưỡng (bôi trơn, làm sạch và sửa chữa), và đóng kín thiết bị [38]

1.5.4.4.4 Đánh giá lựa chọn các thông số thẩm định trong quy trình

Trộn bột khô, trộn hoàn tất:

Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản xuất viên nén Đặc tính vật lý của dược chất và tá dược là những yếu tố tạo nên sự đồng đều khối lượng, hàm lượng Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt được sự đồng đều Những thông số cần thẩm định trong giai đoạn này: Thiết bị và kỹ thuật trộn, tốc độ nhào trộn, thời gian trộn, độ đồng đều hàm lượng dược chất, độ đồng đều hàm lượng tá dược, đặc biệt là với tá dược trơn, màu

Dập viên

Tùy thuộc vào loại máy dập viên sử dụng: máy dập viên tâm sai, quay tròn, một lớp, hai lớp… cần chú ý một số chỉ tiêu sau: tốc độ dập viên, lực dập và lực đẩy, kiểm tra viên nén trong quá trình gồm: hình thức, độ cứng, khối lượng, độ bở, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, tạp phân hủy [29], [35], [38]

1.5.4.4.5 Các giá trị kiểm soát trong quy trình

Mỗi sản phẩm thuốc có thể có những đặc tính riêng nên yêu cầu có những thử nghiệm đặc biệt, nhưng thông thường sẽ có những thử nghiệm sau:

- Các thử nghiệm cần kiểm soát trong quy trình gồm: Độ ẩm của cốm, phân bố kích thước hạt, đồng nhất khi trộn, khối lượng viên, độ cứng, độ dày, độ rã

- Thử nghiệm thành phẩm và bán thành phẩm: hình thức cảm quan, định lượng, đồng đều hàm lượng, độ cứng, độ bở, độ hòa tan [29], [38], [45]

1.5.4.4.6 Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê

Khi thẩm định tiên lượng một quy trình sản xuất, các công cụ thống kê thường dùng để khảo sát là: Biểu đồ shewhart và biện luận, biểu đồ cusum và biện luận, các chỉ báo hiệu năng… để chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất [20], [21], [38]

Biểu đồ shewhart:

Nguyên tắc của biểu đồ shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh khối lượng trung bình viên thực tế so với khối lượng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên khối lượng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển của khối lượng viên Biểu đồ shewhart theo dõi sự biến thiên khối lượng viên bao gồm:

- Đường trung tâm thể hiện giá trị khối lượng trung bình viên

- Đường giới hạn kiểm soát trên và dưới là các đường biên xác định khoảng giá trị được chấp nhận của khối lượng viên

Đường giới hạn kiểm soát được xác định sao cho khi QTSX đang trong giới hạn kiểm soát thì xác xuất để một viên có khối lượng nằm ngoài khoảng giới hạn kiểm soát là rất nhỏ Thông thường, đường giới hạn được lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so với đường trung tâm gọi là giới hạn kiểm soát 3 sigma Hai loại biểu

đồ shewhart được dùng đồng thời là shewhart X (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát)

UCL (giới hạn kiểm soát trên) Xbar x x -A2R x +A2R

Biểu đồ shewhart dễ sử dụng và nhạy cảm với những thay đổi > 2sigma, nhất

là những biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này,

từ đó kịp thời đưa ra các biện pháp khắc phục Nhược điểm của biểu đồ shewhart là

khó nhận dạng những biến thiên nhỏ hơn 2 sigma Biểu đồ cusum nhạy cảm với những biến thiên chậm thường xuyên có biên độ dao động nhỏ từ 0,5 đến 2 sigma, điều này thích hợp với việc theo dõi QTSX theo thời gian và cho phép đưa ra những can thiệp có tính phòng ngừa Biểu đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá trị đơn trong khi biểu đồ shewhart ít hiệu quả trong trường hợp này Loại biểu đồ cusum được sử dụng là biểu đồ cusum thuật toán Nguyên tắc của biểu đồ cusum thuật toán là biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy (trên và dưới) của các độ lệch chuẩn giữa các giá trị quan sát với các giá trị trung tâm

Chỉ báo hiệu năng [21]:

Lập biểu đồ khảo sát chỉ báo hiệu năng sau đó so sánh với giá trị mong muốn

để kết luận về triển vọng năng lực của quy trình

- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp: Cho biết tình trạng biến thiên của các giá trị quan sát xung quanh giá trị trung bình của quy trình:

- Chỉ báo hiệu năng giới hạn Cpk: Cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép với giới hạn kiểm soát và xác định vị trí của giá trị trung bình của quy trình đối với giá trị mong muốn Khi giá trị trung bình càng tiến gần đến giá trị mong muốn, giá trị Cpk càng cao (hiệu năng của quy trình càng tốt) Quy trình được kiểm soát tốt thì

Cp = Cpk Trái lại, khi sự lệch tâm càng quan trọng thì sự khác biệt giữa Cp và Cpk càng lớn Vì vậy mục tiêu là phải điều chỉnh Cp càng gần Cpk càng tốt Cpk thường được chấp nhận với giá trị ≥ 1,33:

Xo: Giá trị mong đợi của mẫu

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu hóa chất

Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất

1 Acetonitril Baker (Mỹ) PA (dùng cho HPLC)

11 Na 2 HPO 4 12H 2 O Trung Quốc USP 38

12 NaH 2 PO 4 2H 2 O Trung Quốc USP 38

16 Poloxamer Sigmaaldric (Singapore) USP 38

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu

- 2 Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 (sai số 0,001) Đức

- 3 Cân phân tích SARTORIUS TE214S (sai số 0,0001) Đức

- 4 Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 Thụy Sĩ

- 5 Máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2 Ấn Độ

- 8 Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B Đức

- 9 Máy đo pH EUTECH Instrument Thụy Điển

- 10 Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 Nhật Bản

- 13 Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System Đức

- 14 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 Đức

2.1.3 Felodipin chuẩn và viên đối chiếu

Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài

Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở Hạn sử dụng: 07/08/2017

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Xây dựng và thẩm định quy trình bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500 g/mẻ

- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược trơn phù hợp để bào chế viên nén felodipin kéo dài 10 giờ ở quy mô 10.000 viên/lô

- Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 10 giờ in vitro ở quy mô 10.000 viên

- Thẩm định quy trình bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô 10.000 viên/lô x 3 lô

2.3 Phương pháp thực nghiệm

2.3.1 Các phương pháp bào chế

2.3.1.1 Bào chế hệ phân tán rắn, hỗn hợp vật lý

Bào chế HPTR của FLD ở quy mô 500g/mẻ với chất mang là PEG 4000 và PVP

K30 và chất diện hoạt PLX bằng phương pháp đun nóng chảy

- Cân các thành phần theo công thức

- Đun chảy PEG 4000 và PLX trong nồi inox Sau đó, cho FLD và PVP K30 vào, khuấy đều bằng máy khuấy tới khi đồng nhất, làm lạnh bằng nước đá

- Để ổn định trong bình hút ẩm trong 5h, xay bằng máy xay dao, rây sản phẩm qua rây 125 µm và 250 µm, bảo quản trong bình hút ẩm

2.3.1.2 Bào chế viên nén

Công thức bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài như sau:

Thành phần Khối lượng cho 1 viên

- Nghiền (nếu cần), rây lactose, Avicel và HPMC qua rây 250 µm

- Nghiền (nếu cần), rây magnesi stearat, talc và Aerosil qua rây 125 µm

- Tính khối lượng hệ phân tán rắn cho công thức bào chế viên nén FLD 5mg GPKD

- Cân các thành phần theo công thức bào chế

- Trộn bột kép gồm HPTR, lactose (hoặc Avicel), HPMC Sau đó trộn hỗn hợp bột kép với tá dược trơn magnesi stearat, talc và Aerosil Sử dụng máy trộn lập phương

- Kiểm tra các chỉ tiêu của bột bán thành phẩm gồm hàm ẩm, khả năng trơn chảy, định lượng felodipin trong bột

- Tính khối lượng trung bình viên

- Dập viên với chày cối Ø=9mm, lực gây vỡ viên là 40N-60N bằng máy dập viên quay tròn

- Nâng cấp quy mô 1000 viên/lô: Sử dụng viên nén nhân để nghiên cứu bao màng bảo vệ cho viên, thẩm định quy trình sản xuất để nâng cấp quy mô 10.000 viên/lô

- Nâng cấp quy mô 10.000 viên/lô: Khảo sát và xây dựng quy trình bào chế ở quy