Đánh giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại viện y học hàng không

Bảng 1.1 Thành phần lipid và apoprotein trong các lipoprotein 5 NCEP-ATP III 14 Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ mục tiêu “không HDL-C” 19 soát rối loạn lipid

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN TOÀN THẮNG

ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG

LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2013

NGUYỄN TOÀN THẮNG

ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU TẠI VIỆN Y HỌC HÀNG KHÔNG

LUẬN ÁN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÂM SÀNG

Mã số: CK 62 73 05 05

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI, NĂM 2013

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS Nguyễn Hoàng Anh - giảng viên Bộ môn Dược lực, Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã tận tình hướng dẫn và động viên tôi trong học tập, luôn luôn giúp đỡ tôi để hoàn thành luân văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền, TS Nguyễn Thị Liên Hương - Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Đại học Dược Hà Nội và Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng, DS Nguyễn Mai Hoa, Trung tâm

DI & ADR Quốc gia đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô giáo Bộ môn Dược lực và các

bộ môn khác của Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi kiến thức chuyên môn và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Quý thầy cô trong Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học của Trường Đại học Dược Hà Nội, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận văn này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến:

- Đảng ủy Ban Giám đốc, Khoa Xét nghiệm, Ban Kế hoạch tổng hợp, Ban Chính trị và Khoa Dược – Thiết bị, Viện Y học Hàng Không, Quân Chủng Phòng Không, Không Quân đã tận tình tạo điều kiện cho tôi được đi học và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập

- Đảng ủy, lãnh đạo Cục hậu cần, Phòng Quân y, Phòng Chính trị, Quân Chủng Phòng Không, Không Quân đã tạo điều kiện cho tôi được học tập nâng cao trình độ của mình

Hà Nội ngày 19 tháng 10 năm 2013

Học viên Nguyễn Toàn Thắng

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.4.2.1 Dẫn chất statin 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

chỉnh liều ở bệnh nhân có suy gan, thận

33

loạn lipid máu ở thời điểm bắt đầu điều trị

35

3.1.2 Bệnh mắc kèm 41

điểm bắt đầu điều trị

41

3.2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc điều trị

rối loạn lipid máu

47

ở thời điểm bắt đầu điều trị

3.3 Phân tích hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu 55

3.3.4 Tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị tại các thời điểm 58

BMI Chỉ số khối cơ thể

Quốc gia Hoa Kỳ

Bảng 1.1 Thành phần lipid và apoprotein trong các lipoprotein 5

NCEP-ATP III

14

Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ

mục tiêu “không HDL-C”

19

soát rối loạn lipid huyết

21

chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho người châu Á –

Thái Bình Dương

21

Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy thận theo khuyến cáo của Hội

thận học Hoa Kỳ

34

Bảng 3.8 Phân loại các chỉ số lipid máu khi bắt đầu điều trị theo

NCEP-ATP III

44

Bảng 3.11 Đánh giá sự cần thiết của việc sử dụng thuốc điều trị

RLLM dựa trên chỉ số LDL-C ở thời điểm bắt đầu điều trị

47

Bảng 3.12 Đánh giá chung về sự cần thiết của việc sử dụng thuốc

điều trị RLLM ở thời điểm bắt đầu điều trị

48

Bảng 3.16 Số lần thay đổi phác đồ trên mỗi bệnh nhân trong mẫu

Bảng 3.23 Nồng độ LDL-C của bệnh nhân nhóm A tại thời điểm

nghiên cứu

56

Bảng 3.24 Nồng độ LDL-C của nhóm bệnh nhân sử dụng statin và

không sử dụng statin bệnh nhân tại các thời điểm

57

Số trang

Hình 1.2 Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh của

Hình 1.4 Mối quan hệ giữa sự giảm LDL-C và biến cố mạch

vành trong các thử nghiệm lâm sàng

25

Hình 3.5 Nồng độ LDL-C của hai phác đồ tại 4 thời điểm T0,

T1, T2 và T3 của phác đồ sử dụng statin và không sử

dụng statin

58

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu (RLLM) là một trong những nguy cơ hàng đầu gây

tử vong trong các bệnh lý tim mạch Yếu tố rối loạn chuyển hóa này đang có

xu hướng tăng nhanh trong thời gian gần đây, góp phần đáng kể vào gánh nặng bệnh tật và tử vong tại các quốc gia phát triển và đang phát triển, trong

đó có Việt Nam

Hiện nay, RLLM được ghi nhận khá phổ biến trong cộng đồng thông qua các khảo sát dịch tễ học nhưng chưa được quan tâm đúng mức và điều trị đầy đủ, do vậy khả năng đạt mục tiêu điều trị còn rất thấp Kết quả từ nghiên cứu CEPHEUS khảo sát tình hình điều trị RLLM tại 8 quốc gia châu Á cho thấy gần 50% bệnh nhân không đạt mục tiêu LDL-C với phác đồ statin đơn trị theo khuyến cáo của NCEP-ATP III Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C của Việt Nam cũng chỉ đạt 40,1% [45]

Điều trị RLLM đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch, giúp làm chậm tiến triển xơ vữa mạch máu ở các bệnh nhân

đã xác định có bệnh lý động mạch vành [48] Kiểm soát RLLM bao gồm thay đổi lối sống và sử dụng thuốc, tùy theo mức độ RLLM và nguy cơ bệnh tim mạch để đưa giá trị LDL-C về giá trị mục tiêu Việc lựa chọn thuốc hạ lipid máu hợp lý, sử dụng thuốc với liều tối ưu, đánh giá định kỳ khả năng đạt mục tiêu điều trị, quản lý tương tác thuốc, giám sát tác dụng không mong muốn là những nội dung cơ bản của thực hành dược lâm sàng trong điều trị RLLM

Viện Y Học Hàng Không là viện nghiên cứu có giường bệnh, phục vụ các đối tượng quân đội, bảo hiểm y tế, dịch vụ y tế, trong đó, bệnh nhân chủ yếu là người cao tuổi Số bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, nội tiết và chuyển hóa chiếm tỷ lệ khá cao Hiện tại Viện đã triển khai phòng khám ngoại trú các bệnh tim mạch để quản lý và điều trị bệnh nhân tim mạch nói chung và bệnh

nhân có RLLM nói riêng Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào được thực hiện đánh giá việc sử dụng thuốc và hiệu quả kiểm soát RLLM tại phòng khám ngoại trú của Viện Để góp phần nâng cao chất lượng điều trị RLLM

cho bệnh nhân điều trị ngoại trú tại viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh

giá sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại Viện Y Học Hàng Không”, với 3 mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân có RLLM được khám và điều trị ngoại trú tại phòng khám trong năm 2011

2 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc trong điều trị RLLM trong mẫu nghiên cứu nói trên

3 Đánh giá hiệu quả kiểm soát RLLM trên bệnh nhân trong thời gian theo dõi 3 tháng

Kết quả của đề tài mong muốn giúp Chỉ huy viện và khoa Dược có định hướng triển khai công tác Dược lâm sàng trong Viện, hướng tới nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc điều trị RLLM tại phòng khám ngoại trú, Viện Y học Hàng Không

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Lipid và lipoprotein

1.1.1 Lipid

Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào, tiền chất cho các hormon steroid và các acid mật Trong cơ thể lipid tồn tại ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu trúc tế bào và lipid huyết tương

Lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesterol toàn phần (TC) và phospholipid (PL) Lipid không hòa tan nên để lưu thông trong huyết tương, chúng tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan trong nước gọi là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là apoliprotein (Apo)

TG là ester glycerol và 3 acid béo, có trong thành phần chất béo của thức ăn, được tổng hợp ở gan và mô mỡ để dự trữ năng lượng trong cơ thể, 90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh

PL và cholesterol là thành phần cấu trúc của màng tế bào Cholesterol

là tiền chất của hormon steroid và các acid mật Cholesterol được hấp thu ở ruột non và có thể được tổng hợp ở nhiều mô đặc biệt là gan Cholesterol có tác dụng điều hòa ngược sự tổng hợp chính nó bằng cách ức chế enzym HMG-CoA reductase trong quá trình vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại

vi trở về gan Phospholipid được tổng hợp ở hầu hết các mô chủ yếu là gan, phần còn lại được hấp thu ở ruột

Acid béo tự do: gắn kết với albumin, là nguồn gốc năng lượng chính của nhiều cơ quan (tim, não, các mô), gồm acid béo no và acid béo không no [8]

1.1.2 Cấu trúc của các lipoprotein

Lipoprotein là những tiểu phân tử hình cầu gồm phần lõi chứa triglycerid và cholesterol ester không phân cực, phần vỏ chứa Apo, phospholipid và cholesterol tự do Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương bởi phospholipid và Apo phân cực [8]

Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein [30]

Dựa vào cấu trúc các acid amin khác nhau, phân tử lượng và chức năng, các Apo quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein cũng như sự nhận diện của lipoprotein nhất định với các thụ thể trên bề mặt tế bào

Apo được phân loại thành các nhóm theo thứ tự chữ cái A, B, C, D, E Trong đó, Apo A, B, C chiếm tỷ lệ cao trên lipoprotein so với các Apo khác Tương ứng vơi mỗi nhóm, lại chia thành các nhóm phụ như:

Nhóm Apo A gồm (A1, A2) và Apo C (C1, C2, C3) Apo B (B48, B100) và nhóm Apo E (E2, E3, E4) [8]

1.1.3 Phân loại lipoprotein

Lipoprotein được phân loại dựa theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích thước, tốc độ di chuyển khi điện di trên thạch, hoặc tính đặc hiệu về miễn

dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran) Trong đó phân

loại lipoprotein theo tỷ trọng hay được sử dụng nhất

Theo tỷ trọng giảm dần, lipoprotein được phân thành 5 loại như sau: HDL-C (lipoprotein tỷ trọng cao); LDL-C (lipoprotein tỷ trọng thấp); IDL-C (lipoprotein tỷ trọng trung gian); VLDL-C (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) và chylomicron Ngoài ra trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a) là loại LDL-C có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo (a)

Bảng 1.1 Thành phần lipid và apolipoprotein trong các lipoprotein

* Vai trò của các Apolipoprotein [40]:

Trong quá trình chuyển hóa lipid, các Apo có một số các chức năng như: Nhận biết các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế một số enzym, giúp các LP được vận chuyển trong máu và bạch huyết Những Apolipoprotein tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm:

Apo A1 là thành phần bề mặt của HDL-C, là yếu tố hoạt hóa enzym Lecithin-cholesterol-acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol Apo A1 liên kết với thụ thể HDL-C trên màng tế bào Apo AI được coi là yếu tố bảo vệ

Apo A2 tham gia vào cấu trúc HDL2, làm tăng hoạt tính cuả enzym lipase ở gan và ức chế LCAT, cản trở HDL-C chứa Apo A1 vận chuyển cholesterol tới gan Đây được coi là yếu tố gây xơ vữa

Apo B48 là thành phần cấu trúc của chylomicron

Apo B100 là thành phần bề mặt của VLDL-C, IDL-C, LDL-C Apo B liên kết với thụ thể LDL-C

Apo C là thành phần của VLDL-C, IDL-C, HDL-C, Apo CI có nhiệm vụ hoạt hóa LCAT, Apo CII hoạt hóa enzym lipoprotein lipase để thủy phân triglycerid của chylomicron và VLDL-C Apo CIII ức chế enzym lipoprotein lipase

Apo E là thành phần cấu trúc của chylomicron, VLDL-C, IDL-C,

* Vai trò của các loại lipoprotein [40]:

- Chylomicron: được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chylomicron mất dần triglycerid gọi là chylomicron tồn dư được thanh thải rất nhanh ở gan

- VLDL-C: là tiền chất sinh vữa xơ động mạch, là dạng vận chủ yếu của triglycerid của gan từ dạng acid béo tự do và glycerol từ chuyển hóa glucid ở máu Các phân tử VLDL-C được phân hủy bởi enzym lipase giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL-C chuyển thành LDL-C, phần còn lại được giáng hóa trực tiếp tại gan

- IDL-C: được tạo thành từ VLDL-C, VLDL-C một số được lưu giữ lại

ở gan, số còn lại phân hủy tiếp tục các trilycerid để chuyển thành LDL-C Khi

IDL-C chuyển thành LDL-C quá nhanh dẫn đến tình trạng tăng quá mức LDL-C làm tăng nguy cơ gây vữa xơ động mạch

- LDL-C: là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất gây vữa xơ động mạch LDL-C chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên Chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL-C là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức Số phận LDL-C sẽ được thoái hóa ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này Quá trình thoái hóa của LDL-C được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là

sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự ứ đọng quá mức cholesterol tự do (là một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc), cùng với các yếu tố khác như yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não

- HDL-C: là yếu tố bảo vệ hệ tim mạch, HDL-C được tổng hợp từ gan, một phần ở ruột và một phần do chuyển hóa VLDL-C trong máu ngoại vi HDL-C vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol, hậu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương Ở người bình thường HDL-C tăng dần theo tuổi Sau tuổi dậy thì lượng HDL-C ở nữ cao hơn nam Hàm lượng HDL-

C tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá Khoảng 50% HDL-C được thanh thải tại gan theo con đường VLDL-C dư [8]

1.1.4 Chuyển hóa lipoprotein

1.1.4.1 Con đường ngoại sinh

Lipid được hấp thụ từ thức ăn qua ruột Tại đây, triglycerid trong thức

ăn bị thủy phân bởi enzym lipase và được nhũ tương hóa bởi acid mật tạo thành thể micelle Các thành phần gồm cholesterol, acid béo và vitamin tan

trong dầu được ester hóa Các dẫn chất ester này cùng với cholesterol và phức hợp triglycerid, Apo B48 và các loại acid béo từ 12C trở lên sẽ hình thành chylomicron được đưa vào vòng tuần hoàn qua mô ngoại vi tới gan Khi

di chuyển trong mao mạch, enzym lipoprotein lipase được hoạt hóa bởi Apo C2 trên chylomicron lấy từ HDL-C ở vòng hoàn sẽ thủy phân triglycerid của chylomicron thành acid béo tự do để chuyển vào tế bào mô mỡ và cơ [37] Trong quá trình này chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi kỵ nước bị thủy phân, còn phần vỏ (phospholipid, cholesterol và ApoLp) được chuyển tới HDL-C và được gọi là chylomicron tồn dư Chylomicron tồn dư được thu nạp ở gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với Apo E và Apo B48 Chính vì vậy chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa chylomicron

1.1.4.2 Con đường nội sinh

Gan là nơi tạo ra các phân tử VLDL-C có thành phần protein tương

tự như chylomicron nhưng chứa Apo B100 nhiều hơn Apo B48 và có tỷ lệ cholesterol/triglycerid cao hơn VLDL-C mới sinh được bài tiết vào huyết tương, được nhận thêm Apo E và Apo C từ HDL-C thành VLDL-C trưởng thành Phần triglycerid của VLDL-C cũng bị mất dần do bị thủy phân bởi men lipoprotein lipase ở bề mặt nội mạc mao mạch và men lipase của gan

và mất dần các Apoprotein bề mặt VLDL-C mới đầu trở thành IDL-C và cuối cùng là LDL-C Thành phần của LDL-C chỉ chứa cholesteryl ester trong lõi và ApoB-100 trên bề mặt LDL-C được thu nạp và màng tế bào nhờ gắn với các thụ thể đặc hiệu với ApoB cung cấp cholesterol cho các

mô Khoảng 50% LDL-C phân hủy tại gan Một phần IDL-C cũng được thu nạp vào tế bào gan [34]

Hình 1.2 Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh

của lipipoprotein [30]

1.1.4.3 Vai trò vận chuyển cholesterol ngược của HDL-C

Các phân tử HDL-C được sản xuất ở gan, ruột hoặc được hình thành từ các chất bề mặt của chylomicron và VLDL-C (chủ yếu là Apo A1), chúng thu nhận rất nhiều cholesterol từ màng các tế bào dư cholesterol và từ các lipoprotein khác và trở thành HDL2 hình cầu có kích thước nhỏ HDL2 nhận triglycerid của VLDL-C và trở thành HDL3 kích thước lớn hơn HDL3 lại chuyển cholesterol cho VLDL-C, IDL-C và như vậy cholesterol sẽ được chuyên chở gián tiếp qua trung gian VLDL-C, IDL-C tới gan Triglycerid trong HDL3 bị lipase gan phân hủy và HDL3 lại trở thành HDL2 để sẵn sàng thu nhận cholesterol tự do vào các mô và chu trình HDL2 – HDL3 được lặp lại [30]

1.2 Bệnh học rối loạn chuyển hóa lipid máu

1.2.2 Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến RLLM, bao gồm nguyên nhân nguyên phát (liên quan đến di truyền) và nguyên nhân thứ phát (liên quan đến chế độ

ăn, tác động của một số thuốc và biến chứng của một số bệnh)

1.2.2.1 Nguyên nhân nguyên phát

Nguyên nhân nguyên phát có thể do sự đột biến gen quy định cấu trúc thụ thể LDL-C làm cho một phần hay toàn bộ số lượng thụ thể này không thể hiện được chức năng của chúng, hoặc do đột biến gen mã hóa tổng hợp Apo B hoặc Apo E Ngoài ra, giảm hoạt tính enzym lipoprotein lipase ở tổ chức ngoại biên cũng là nguyên nhân dẫn đến tình trạng RLLM [18]

1.2.2.2 Nguyên nhân thứ phát

Nguyên nhân thứ phát có thể do lối sống hoặc do bệnh tật (một số bệnh gây rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường, hội chứng thận hư, thiểu năng tuyến giáp…), do một số thuốc (thuốc tránh thai, thuốc chẹn β-giao cảm, thuốc lợi tiểu thiazid…) [18]

1.2.3 Phân loại rối loạn lipid máu

1.2.3.1 Phân loại của De Gennes

- Tăng cholesterol đơn thuần

- Tăng triglycerid, cholesterol tăng nhẹ

- Tăng lipid máu hỗn hợp

1.2.3.2 Phân loại theo Fredrickson/WHO

Năm 1965, Fredrickson phân loại RLLM thành 5 typ (I - IV) Sau đó, năm

1971, Tổ chức Y tế Thế Giới phân loại bổ sung tách typ II thành typ IIa, IIb

Bảng 1.2 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO

và VLDL

Bt: bình thường + tăng nhẹ ++ tăng trung bình +++ tăng cao

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein thường xảy ra ở

3 typ: IIa, IIb và IV đồng thời 99% các trường hợp XVĐM nằm trong các typ IIa , IIb, III, và IV [1]

1.2.4 Rối loạn lipid máu và vữa xơ động mạch

1.2.4.1 Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch

Rối loạn chức năng nội mạc là khởi đầu của xơ vữa động mạch (XVĐM) Các tác nhân gây rối loạn chức năng nội mạc gồm: (1) Lực xé của dòng máu tác động trên một số vị trí của hệ động mạch như những chỗ chia nhánh (lực xé tăng trong bệnh tăng huyết áp); (2) Tăng cholesterol huyết thanh; (3) Các gốc tự do tạo nên do hút thuốc lá; (4) Các sản phẩm glycat hóa trong đái tháo đường; (5) Tăng homocysteine huyết tương; (6) Các phức hợp

miễn dịch và các tác nhân nhiễm trùng (Herpes virus, Chlamydia

pneumoniae ); (7) Phối hợp nhiều tác nhân

Hệ quả của rối loạn chức năng nội mạc là sự tích tụ lipid và bạch cầu đơn nhân (đại thực bào) Có thể chia quá trình thâm nhập và tích tụ của lipid

và bạch cầu đơn nhân – đại thực bào trong bước đầu hình thành mảng xơ vữa

thành 5 giai đoạn: (1) Phần lớn lipid trong các mảng XVĐM có nguồn gốc từ LDL-C trong huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị thương tổn hoặc rối loạn chức năng (2) Tất cả các loại tế bào chính bên trong thành mạch và trong các sang thương XVĐM đều có thể oxy hóa LDL-C, tuy nhiên tế bào nội mạc đóng vai trò quan trọng nhất, các tế bào này khởi đầu việc oxy hóa LDL-C; (3) LDL-C bị oxy hóa nhẹ bởi bởi tế bào nội mạc kích hoạt sự biểu thị các glycoprotein bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc Sau khi đi vào thành mạch các bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào Chúng chuyển LDL-C oxy hóa nhẹ thành LDL-C oxy hóa nhiều, LDL-C này gắn vào các thụ thể thu dọn của đại thực bào và đi vào trong đại thực bào biến tế bào này thành tế bào bọt; (4) HDL-C ức chế sự oxy hóa LDL-C và bảo vệ chống lại sự tích tụ lipid quá mức bên trong thành mạch HDL-C cũng góp phần vào

“vận chuyển cholesterol ngược” (reverse cholesterol transport) tức là sự vận chuyển chủ động LDL-C ra ra khỏi thành mạch và ra khỏi các tế bào bọt; (5) Các đại thực bào hoặc tế bào bọt sau khi được bão hòa bởi lipid có thể phóng thích một lượng lớn sản phẩm bao gồm cholesterol (đã ester hóa và oxy hóa, các sản phẩm này có thể gây thêm thương tổn cho nội mạc và do đó tham gia vào sự tiến triển của sang thương XVĐM

Trong giai đoạn đầu của quá trình XVĐM lipid tích tụ ở ngoại bào sau khi các đại thực bào – tế bào bọt chết đi Cholesterol ngoại bào được giải phóng từ các đại thực bào, tế bào bọt tạo nên các tinh thể dầu - lipid Trong những giai đoạn sau của quá trình XVĐM sự tích tụ tiếp bên ngoài tế bào của cholesterol tự do (do cholesterol tiếp tục đi vào thành mạch từ huyết tương) tạo nên những tinh thể cholesterol monohydrate Các quá trình vận chuyển lipoprotein từ huyết tương vào trong thành mạch và ngược lại là những quá trình động Bằng cách thay đổi các yếu tố nguy cơ ta có thể tác động lên các quá trình này, qua đó ngăn chặn sự tiến triển của XVĐM

XVĐM có thể có biến chứng là rạn vỡ mảng xơ vữa dẫn đến hình thành huyết khối tắc động mạch Các nghiên cứ giải phẫu bệnh cho thấy các mảng

xơ vữa dễ rạn vỡ thường có một lõi lipid hình lưỡi liềm ngăn cách với lòng mạch bởi một lớp mô xơ (sang thương loại IV hoặc Va) Mảng xơ vữa động mạch dễ rạn vỡ thường mềm và chứa một lượng lớn cholesteryl ester Các đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong biến chứng rạn vỡ mảng XVĐM Đa

số các trường hợp hội chứng động mạch vành cấp là do rạn vỡ mảng XVĐM vành dẫn đến hình thành huyết khối tắc mạch, tuy nhiên hiện tượng co mạch cũng góp phần trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng động mạch vành cấp Hiện tượng co mạch có thể xảy ra như một đáp ứng của nội mạc bị rối loạn chức năng nhẹ ở gần sang thương thủ phạm hoặc như một đáp ứng với sự rạn

vỡ mảng XVĐM ở ngay sang thương thủ phạm [18]

1.3 Điều trị rối loạn lipid máu

Điều trị rối loạn lipid máu thực chất là làm giảm nồng độ các thành phần lipid máu để giảm nguy cơ XVĐM và biến cố tim mạch cho bệnh nhân

1.3.1 Nguyên tắc điều trị

+ Xét nghiệm nồng độ cholesterol máu để biết khi bắt đầu sử dụng thuốc Theo Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol Quốc gia

Hoa Kỳ (National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel –

NCEP-ATP III) [51] và hội thảo điều trị cho người lớn cập nhật năm 2004 [43], giá trị bình thường cholesterol toàn phần < 180mg/dl, LDL-C

<130mg/dl Nếu nồng độ cholesterol > 200mg/dl và LDL-C >130mg/dl thì có thể bắt đầu sử dụng thuốc

+ Xác định nguyên nhân tăng lipid thuộc dạng nào: nguyên phát hay thứ phát Đối với tăng lipid máu thứ phát thì việc điều trị nguyên nhân đóng vai trò quan trọng

+ Phối hợp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc (chế độ ăn uống

và tập luyện) [13], [19]

1.3.2 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị tăng lipid máu là đưa các thành phần lipid trong máu

đã bị rối loạn trở về các trị số bình thường thậm chí về mức tối ưu nếu bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao nhằm hạn chế sự xuất hiện các tai biến và tử vong tim mạch Việc chọn mục tiêu điều trị thích hợp phải dựa vào việc phát hiện và đánh giá tính chất của các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng fibrinogen máu, hút thuốc lá, tình trạng béo phì (chỉ số khối lượng cơ thể [BMI] >25), tuổi cao (>50 tuổi) Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn không có hiệu quả

– LDL-C vẫn là mục tiêu chính và ngày càng trở nên tích cực hơn đối với các bệnh nhân nguy cơ cao

– Non-HDL-C và Apo B trở thành mục tiêu điều trị tiếp theo – Triglycerid và HDL-C được xem là mục tiêu tùy chọn [19]

Bảng 1.3 Điều trị rối loạn lipid máu theo khuyến cáo NCEP-ATP III [51]

Loại bệnh nhân

Mức LDL-C để bắt đầu điều trị mg/dl

(mmol/L) Bắt đầu Mục tiêu cần đạt

Hướng điều trị gần đây dựa trên các nguy cơ tim mạch của bệnh nhân

để đưa ra hướng điều trị, được chia làm 2 dạng điều trị:

* Dự phòng nguyên phát:

- Đối tượng: Bệnh nhân có RLLM nhưng chưa có tiền sử BMV

- Nhóm đối tượng này biện pháp điều trị đầu tiên là thay đổi lối sống (chế độ

ăn, tăng cường tập luyện thể lực, bỏ thuốc nếu đang hút, giảm cân nếu thừa cân)

- Nếu đã áp dụng các biện pháp trên mà vẫn không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn thì phải xem xét việc phối hợp dùng thuốc [38]

* Dự phòng thứ phát:

- Đối tượng: bệnh nhân đã có biểu hiện BMV hoặc bệnh nhân có nguy

cơ biến cố tim mạch cao

- Cần điều chỉnh chế độ ăn nghiêm ngặt cho mọi bệnh nhân, đồng thời cho thuốc phối hợp [38]

1.3.3 Chiến lược điều trị

Theo NCEP-ATP III, điều trị RLLM nên theo các bước sau [51]:

Bước 1: Phân loại RLLM xác định đầy đủ các thông số lipoprotein sau

ăn 9 – 12 giờ Phân loại theo NCEP-ATP III về TC, LDL-C, HDL-C và TG (bảng 1.4):

Bảng 1.4 Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP-ATP III [51]

Bước 2: Xác định sự có mặt của BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV

- BMV có triệu chứng lâm sàng bao gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ổn định và không ổn định, BMV tiến triển hoặc bằng chứng thiếu máu cục bộ cơ tim qua khám lâm sàng và cận lâm sàng

- Bệnh lý tương đương BMV bao gồm: đái tháo đường, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh động mạch cảnh có triệu chứng, phình tách động mạch chủ bụng

Bước 3: Xác định sự có mặt của các yếu tố nguy cơ chính (ngoài

LDL-C), làm thay đổi mục tiêu điều trị LDL-C

- Hút thuốc lá

- Tăng huyết áp (HA ≥ 140/90 mmHg hoặc đang sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp)

- HDL-C thấp (< 40 mg/dl tương đương 1,036 mmol/l) HDL-C ≥ 60mg/dl được coi là yếu tố nguy cơ “âm tính”, khi có yếu tố này thì trừ bớt một trong tổng số số các yếu tố nguy cơ

- Tiền sử gia đình có BMV sớm (trước 55 tuổi ở nam và trước 65 tuổi ở nữ)

- Tuổi (nam ≥ 45 tuổi; nữ ≥ 55 tuổi hay ở trong giai đoạn tiền mãn kinh không dùng liệu pháp điều trị thay thế bằng estrogen)

Bước 4: Xác định nguy cơ BMV trong vòng 10 năm (NC 10 năm) trên

các bệnh nhân không có BMV hoặc các bệnh lý tương đương BMV đồng thời

có ≥ 2 yếu tố nguy cơ (YTNC) NC 10 được xác định dựa vào bảng xếp loại Framingham

Bước 5: Phân loại nguy cơ tim mạch và xác định mục tiêu điều trị:

Có thể phân loại thành 4 mức độ như sau:

- Nguy cơ cao: Khi bệnh nhân có BMV, hoặc các bệnh lý tương đương BMV

- Nguy cơ cao – trung bình: khi bệnh nhân có ≥ 2 YTNC đồng thời NC

10 năm theo bảng xếp loại Framingham từ 10 đến 20%

- Nguy cơ trung bình: Khi bệnh nhân có ≥ 2 YTNC đồng thời NC 10 < 10%

- Nguy cơ thấp: khi bệnh nhân có 0 – 1 YTNC

Tùy mức độ nguy cơ tim mạch của bệnh nhân, xác định khi nào cần bắt đầu điều trị và mục tiêu điều trị (bảng 1.5):

Bảng 1.5 Mục tiêu điều trị căn cứ mức LDL-C [51]

Nguy cơ tim mạch

Mức mg/dl (mmol/l) LDL-C mục tiêu

Mức mg/dl (mmol/l) LDL-

C cần bắt đầu thay đổi lối sống

Mức mg/dl (mmol/l) LDL-

C cần bắt đầu dùng thuốc

Bước 6: Bắt đầu điều trị bằng thay đổi lối sống nếu LDL-C trên mục tiêu

Chế độ ăn kiêng trong điều trị thay đổi lối sống: chất béo bão hòa < 7% tổng lượng calo, lượng cholesterol< 200mg/ngày, cân nhắc bổ sung chất xơ (10-25g/ngày), kiểm soát cân nặng, tăng cường hoạt động thể lực

Bước 7: Sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid nếu các biện pháp thay đổi

lối sống không giúp đạt LDL-C mục tiêu

Bước 8: Xác định sự có mặt của hội chứng chuyển hóa và điều trị hội

Bảng 1.6 Các thành phần của hội chứng chuyển hóa

Bước 9: Điều trị tăng triglycerid

Khi LDL-C đã đạt mục tiêu điều trị mà triglycerid (TG) vẫn ở mức cao ≥ 200mg/dl thì tiếp tục điều chỉnh để đạt mục tiêu theo “không HDL-C” (“không HDL-C”= VLDL-C + LDL-C) (bảng 1.7):

Bảng 1.7 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu theo mức độ mục tiêu “không HDL-C” [51]

Mức độ nguy cơ LDL-C mục tiêu (mg/dl)

(mmol/l)

“Không HDL-C” mục tiêu (mg/dl)

Nguy cơ cao -

1.3.4 Phương pháp điều trị không dùng thuốc

- Trước hết phải điều chỉnh chế độ ăn trong 2-3 tháng Không quá vội vã dùng ngay thuốc Trong nhiều trường hợp, chỉ bằng chế độ ăn bệnh lý nhất là với các rối loạn ở mức độ nhẹ và vừa, kết hợp với giảm cân nếu béo thì các chỉ số cholesterol, triglycerid, LDL-C đều giảm rõ rệt

* Điều trị bằng chế độ ăn [1]

- Giảm cân nếu thừa cân: bằng chế độ giảm năng lượng, tăng cường vận động thể lực Giảm cân sẽ tham gia điều chỉnh có hiệu lực rối loạn lipid máu, làm giảm cholesterol và triglycerid máu

- Ăn giảm mỡ động vật vì có chứa nhiều acid béo no, các acid béo này làm tăng cholesterol máu

- Tăng dầu thực vật chứa nhiều acid béo không no, ăn cá có nhiều acid béo không no họ omega-3, các acid béo này làm giảm cholesterol máu

- Giảm các thức ăn chứa nhiều cholesterol như phủ tạng động vật (bầu dục, óc, tim, lòng đỏ trứng, gan .) Giảm các đồ ăn ngọt (bánh ngọt, sôcôla )

- Tăng rau, quả tươi, uống sữa đậu nành

- Hạn chế bia, rượu nhất là khi tăng triglycerid

- Phải điều chỉnh chế độ trong 2-3 tháng, bằng chế độ ăn hợp lý, ít mỡ,

ít cholesterol, tăng cường carbonhydrat phức hợp và chất xơ

- Cụ thể chế độ ăn các cho typ tăng lipid máu:

Typ I: Giảm mỡ, lượng lipid trong thức ăn < 10-15g/ ngày

Typ IIa: Giảm Cholesterol (trứng, óc, gan, bơ…) giảm mỡ

Typ IIb, III, IV: Giảm carbohydrat: đường, rượu, bia, giảm calo

Typ V: Giảm mỡ, giảm carbohydrat, giảm calo

* Điều trị bằng chế độ luyện tập [1]

Tăng trọng quá mức, béo phì Để đánh giá béo phì, người ta thường dùng chỉ số khối cơ thể: BMI (kg/m2) = Trọng lượng cơ thể (kg) / Chiều cao2 (m)

Bảng 1.8 Phân loại các mức độ tăng trọng của bệnh nhân

để kiểm soát rối loạn lipid máu

Phân loại

(Theo WHO)

BMI (kg/m 2 )

Nguy cơ mắc bệnh liên quan với

rối loạn lipid máu

Bảng 1.9 Bảng phân loại thể trạng dựa trên chỉ số BMI theo tiêu chuẩn của WHO năm 2000 áp dụng cho người châu Á– Thái Bình Dương

Phân loại Chỉ số BMI (kg/m 2 )

Điều chỉnh trọng lượng cơ thể căn cứ vào BMI tạo thuận lợi cho kiểm soát rối loạn lipid máu Bên cạnh chỉ số BMI, chỉ số vòng bụng/vòng hông cũng được sử dụng để đánh giá tình trạng béo phì Khi chỉ số này tăng sẽ tăng nguy cơ gặp các bệnh khác như đái tháo đường, tăng huyết áp…

Những biện pháp luyện tập và tiết chế ăn uống là một phần không thể thiếu được khi điều trị các rối loạn lipid máu

* Kiểm soát lipid máu chặt chẽ

* Giáo dục bệnh nhân

Mỗi người bệnh phải được các bác sĩ chuyên khoa áp dụng một phương pháp điều trị phù hợp Để đạt được mục tiêu điều trị, người bệnh phải được tư vấn đầy đủ các vấn đề về chế độ ăn, chế độ luyên tập, sử dụng thuốc, cách phòng, phát hiện sớm, điều trị biến chứng một cách chi tiết, cập nhật thường xuyên, với mong muốn chính đáng là mỗi bệnh nhân có kiến thức tốt về bệnh của mình như một người thầy thuốc cho chính bản thân

- Đưa các thông số lipid về giới hạn bình thường hoặc gần bình thường

- Phát hiện và điều trị tốt các yếu tố nguy cơ: BMV, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, đái tháo đường…

* Lựa chọn thuốc

- Theo hướng dẫn điều trị của NCEP-ATP III: dẫn chất statin là lựa chọn hàng đầu để điều trị RLLM vì tính an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt, thông thường ở liều thấp Với bệnh nhân không dung nạp được statin thì có thể sử dụng thay thế bằng nhựa gắn acid mật, niacin hoặc các dẫn chất fibrat [51]

Bảng 1.10 Lựa chọn thuốc theo typ rối loạn lipid máu [38]

Tăng cholesterol

đơn thuần

Statin Hoặc phối hợp 1 statin + ezetimib Hoặc phối hợp 1 statin + 1 resin (liều resin < 23 g để tránh tác dụng không mong muốn)

Tăng lipid máu

hỗn hợp

Statin nếu nồng độ TG < 4,5 mmol/l Fibrat + statin nếu tăng liều statin mà vẫn không đạt được hiệu quả điều trị (phối hợp này cần được quyết định bởi bác sĩ chuyên khoa)

1.4 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

1.4.1 Đích tác dụng của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Thuốc điều trị RLLM bao gồm các nhóm: dẫn chất statin, nhựa gắn acid mật, acid nicotinic, dẫn chất fibrat và thuốc ức chế hấp thụ cholesterol Chu trình tổng hợp lipid trong gan và vận chuyển lipid ra ngoài gan quyết định đích tác dụng của các thuốc điều trị RLLM Cơ chế tác dụng của dẫn chất statin, dẫn chất fibrat và acid nicotinic được tóm tắt trong hình 1.3 [38]

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của dẫn chất statin, fibrat và acid

nicotinic [38]

(Chú thích: FFA: acid béo tự do, PPAR-: thụ thể  hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome)

Hiệu quả của các thuốc điều trị RLLM được thể hiện bằng sự giảm nồng độ lipid trong máu, đặc biệt là giảm LDL-C LDL-C càng giảm nhiều thì các ít xảy ra biến cố tim mạch trên bệnh nhân và hiệu quả điều trị được nâng cao Hình 1.4 thể hiện mối quan hệ giữa sự giảm LDL-C và biến cố BMV được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả dự phòng tiên phát và thứ phát BMV của các thuốc này Đáng chú ý, hiệu quả dự phòng thứ phát rõ rệt hơn so với dự phòng nguyên phát và bệnh nhân đái tháo đường

là đối tượng được hưởng lợi đáng kể [38]

Hình 1.4 Mối quan hệ giữa sự giảm LDL-C và biến cố BMV trong các

Bảng 1.11 Đặc tính dược lý của các dẫn chất statin

Liều khởi đầu thường

10 mg (bệnh nhân Châu Á: 5 mg)

20 mg hoặc

Tổng liều tối đa hàng

Tỷ lệ % liều hấp thu

Liều ở bệnh nhân suy

Liều khi dùng đồng

Cơ chế chuyển hóa qua

gan*

Sulfat hóa,

Glucuronic hóa, một phần qua CYP2C19

Tương tác thuốc

Các azols, một

số kháng sinh, thuốc kháng retrovirus, nefazodon, gemfibrozil, danazol, cyclosporin, verapamil, diltiazem, amlodipin, ranolazin

Độ thanh thải ↓ bởi cimetidin, ranitidin; ↑ bởi rifampicin

Erythromycin, ketoconozol, thuốc kháng retrovirus, verapamil

Độ thanh thải ↓ bởi cyclosporin, gemfibrozil

Độ thanh thải ↓ bởi

erythromycin, rifampin

Chú thích: →: Không thay đổi liều; ↓: giảm; ↑: tăng; CYP: cytochrom P-450; N/D:không có dữ liệu; TNLS: thử nghiệm

lâm sàng

*Nguồn: tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc; † Thông tin trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc không rõ ràng nhưng cần cảnh báo về bệnh cơ khi dùng đồng thời

* Tác dụng không mong muốn đáng chú ý [38]

– Tổn thương gan

– Bệnh cơ, tiêu cơ vân cấp

– Mắc mới đái tháo đường

* Chỉ định [3]

– Điều trị tăng triglycerid (chủ yếu typ IV, V), đặc biệt khi có nguy cơ viêm tụy cấp do tăng triglycerid

– Điều trị tăng lipid máu hỗn hợp (typ III và IIb)

* Tác dụng không mong muốn đáng chú ý [38]

– Độc tính trên gan

– Sỏi đường mật

Ngoài ra, các nhóm thuốc điều trị RLLM khác: nhựa gắn acid mật, acid nicotinic và ezetimib ít được sử dụng trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam

1.4.3 Vấn đề phối hợp thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu

Phối hợp dẫn chất statin và fibrat là một lựa chọn trong dự phòng biến

cố mạch vành ở bệnh nhân tăng cholesterol nặng hoặc tăng lipid máu hỗn hợp

ở bệnh nhân có tiền sử gia đình và có nồng độ triglycerid tăng cao Trong đó, dẫn chất statin có hiệu quả giảm LDL-C, còn dẫn chất fibrat làm giảm triglycerid, tăng kích thước hạt LDL-C và tăng nồng độ HDL-C

Tuy nhiên, cặp phối hợp này có hai hạn chế lớn Hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá hiệu quả rõ ràng của cặp phối hợp statin và

fibrat Thêm vào đó, nguy cơ bệnh cơ dẫn đến tâm lý e ngại của bác sĩ khi phối hợp thuốc Trong khi các dẫn chất statin được chuyển hóa qua CYP3A4, nguy cơ phản ứng có hại của dẫn chất fibrat tăng lên khi sử dụng đồng thời erythromycin, thuốc chống nấm nhóm azol và thuốc kháng retrovirus Như vậy, trong trường hợp cần phối hợp hai nhóm thuốc này, nên lựa chọn 1 dẫn chất statin và 1 dẫn chất fibrat được chuyển hóa qua những con đường không cạnh tranh nhau, như fluvastatin hoặc rosuvastatin kết hợp với fenofibrat Độc tính trên gan của các thuốc này đã được ghi nhận nhưng hiếm gặp khi sử dụng phác đồ statin đơn độc cũng như khi phối hợp statin và fibrat [38]