Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC BÙI THỊ THƯƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU – BỆNH V

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG

BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG

BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH 2012 Y

Người hướng dẫn: 1 TS PHẠM CẨM PHƯƠNG

2 PGS TS LÊ THỊ LUYẾN

Hà Nội – 2017

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự giúp

đỡ của nhiều cá nhân và tập thể Nhân dịp khóa luận được hoàn thành tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới:

TS Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung

bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận

PGS TS Lê Thị Luyến - Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y

Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới:

Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận

lợi cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này

Các Phòng ban - Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong khoa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2017

Bùi Thị Thương

Cyfra 21-1 Cytokeratin 19 fragment (Phân đoạn Cytokeratin 19)

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì)

IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên

cứu ung thư quốc tế)

NCCN National Comprenhisive Cancer Network (Mạng lưới ung thư

quốc gia Hoa Kỳ)

PET/CT Positron Emission Tomography/ Computed Tomography (Kỹ

thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)

RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh

giá đáp ứng khối u đặc)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TKI Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzym tyrosin

UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN Ung thư phổi tế bào nhỏ

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá (n=38) 25

Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện (n=38) 26

Bảng 3.3: Phân loại BN theo tình trạng di căn (n=38) 27

Bảng 3.4: Nồng độ CEA và Cyfra 21-1 trước điều trị (n=38) 28

Bảng 3.5: Các phương pháp điều trị dã áp dụng (n=38) 29

Bảng 3.6: Các phác đồ hóa chất trong điều trị (n=38) 30

Bảng 3.7: Sự thay đổi phác đồ điều trị (n=38) 30

Bảng 3.8: Số chu kỳ điều trị hóa chất (n=38) 31

Bảng 3.9: Theo dõi diện tích da trước các chu kỳ điều trị 32

Bảng 3.10: Đặc điểm về liều dùng 32

Bảng 3.11: Giá trị CEA sau 3 CK điều trị (n=38) 34

Bảng 3.12: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 CK điều trị (n=38) 34

Bảng 3.13: Liên quan đáp ứng CEA sau 3 CK điều trị với liều dùng (n=38) 35

Bảng 3.14: Đáp ứng cơ năng sau 3 CK điều trị (n=38) 36

Bảng 3.15: Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng (n=38) 36

Bảng 3.16: Đáp ứng thực thể sau 3 CK điều trị (n=38) 37

Bảng 3.17: Tỷ lệ mức độ độc tính theo từng mức liều 39

Bảng 3.18: Các TDKMM trên huyết học 40

Bảng 3.19: Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện TDKMM 41

Bảng 3.20: Chỉ số chức năng gan thận sau 3 CK điều trị (n=38) 41

Bảng 3.21 Các thuốc dùng phối hợp với hóa chất 42

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 23

Hình 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới (n=38) 24

Hình 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=38) 24

Hình 3.3: Số lượng các triệu chứng lâm sàng khi BN nhập viện (n=38) 26

Hình 3.4: Phân bố BN theo giai đoạn bệnh (n=38) 27

Hình 3.5: Số lượng cơ quan di căn (n=38) 28

Hình 3.6: Các thuốc sử dụng trong điều trị (n=38) 33

Hình 3.7: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM chung theo liều dùng 38

Hình 3.8: Thời điểm xuất hiện TDKMM 39

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 2

1.1.1 Dịch tễ học 2

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ 2

1.1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 3

1.1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 8

1.2 Tổng quan về pemetrexed 10

1.2.1 Đặc tính dược lực học 10

1.2.2 Đặc tính dược động học 10

1.2.3 Chỉ định 11

1.2.4 Chống chỉ định 11

1.2.5 Liều lượng và cách dùng 12

1.2.6 Các tác dụng không mong muốn 13

1.2.7 Tương tác thuốc 13

1.3 Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN 14

CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu 17

2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 17

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.2.5 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 20

2.3 Thống kê và xử lý số liệu 22

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 23

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 23

CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 24

3.1.1 Đặc điểm về giới 24

3.1.2 Đặc điểm về tuổi 24

3.1.3 Tiền sử hút thuốc lá 25

3.1.4 Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện 25

3.1.5 Giai đoạn bệnh và mô bệnh học 26

3.1.6 Tình trạng di căn 27

3.1.7 Chất chỉ điểm khối u trước điều trị 28

3.1.8 Các phương pháp điều trị đã áp dụng 29

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc pemetrexed của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 29

3.2.1 Phác đồ điều trị hóa chất 29

3.2.2 Số chu kỳ điều trị hóa chất 31

3.2.3 Đặc điểm về liều dùng 31

3.2.4 Đặc điểm về cách dùng 33

3.2.5 Hiệu quả điều trị sau khi sử dụng pemetrexed 33

3.3 Đánh giá TDKMM của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị UTPKTBN 38

3.3.1 Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM 38

3.3.2 Thời điểm xuất hiện các TDKMM 39

3.3.3 Các biểu hiện TDKMM 40

3.3.4 Biện pháp xử trí TDKMM 42

CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 45

4.1 Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed trên nhóm BN nghiên cứu 45

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm nhóm BN nghiên cứu trước điều trị 45

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed 49

4.2 Bàn luận về các TDKMM của pemetrexed và xử trí 53

4.2.1 Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các TDKMM 53

4.2.2 Bàn luận về xử trí các TDKMM 55

KẾT LUẬN 57

ĐỀ XUẤT 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2: HƯỚNG DẪN HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG CỦA PEMETREXED PHỤ LỤC 3: PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ 2000 (NCI - CTC)

PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG CƠ NĂNG CỦA WHO

PHỤ LỤC 5: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG KHỐI U ĐẶC (RECIST)

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, từ các tuyến của phế quản hoặc từ các thành phần khác của phổi Đây là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới cả ở nam và nữ Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong trong các loại ung thư ở cả hai giới [4]

Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị và tiên lượng, ung thư phổi được chia làm 2 nhóm giải phẫu bệnh chính: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ chiếm khoảng 80% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20% Sinh thiết khối u xác định mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi [12, 14]

Điều trị ung thư phổi gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích Tùy theo giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp, toàn trạng bệnh nhân…mà có phương pháp điều trị phù hợp Tại Việt Nam, phần lớn bệnh nhân phát hiện bệnh vào giai đoạn III, IV, do vậy liệu pháp toàn thân đóng vai trò quan trọng [1, 16]

Hiện nay, nhiều thuốc hóa chất mới ra đời nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tối đa các tác dụng không mong muốn, một trong những thuốc đó là pemetrexed Đây là thuốc hóa chất được chứng minh có hiệu quả tốt, ít độc tính, giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển [35, 42, 46] Hàng năm, Trung tâm

Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai có khoảng trên 2000 trường hợp bệnh nhân ung thư phổi mới Số bệnh nhân được chỉ định sử dụng pemetrexed để điều trị UTP chiếm tỷ lệ khá cao nhưng chưa có một nghiên cứu nào khảo sát về tình hình

sử dụng pemetrexed Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có pemetrexed trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

2

Chương 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên phạm

vi toàn cầu Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư Nam giới có tỷ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỷ

lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân, nam giới là 30,3/10000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng thứ hai sau ung thư vú) [26]

Tại Việt Nam, những nghiên cứu về tình hình UTP nói riêng và ung thư nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều

có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới là UTP, dạ dày, gan [5] Tại Hà Nội, tỷ lệ mới mắc của UTP đã tăng từ 34/100000 dân (1998) lên 39,5/100000 dân (2001-2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100000 dân (2001-2004) ở

nữ [4] Ở Việt Nam, theo số liệu mới nhất của IARC 2012, UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ mới mắc ở nam giới (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung thư vú (12,2/100000 dân) Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân sau ung thư gan và cao nhất ở nữ 10,9/100000 dân [26]

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ

lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5 lần so với người không tiếp xúc với khói

3

thuốc Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần [7, 8, 17]

1.1.2.2 Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp

Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm amiăng Năm 1973, IARC đã đưa ra kết luận amiăng gây UTP, thời gian tiềm tàng sau khi phơi nhiễm từ 20-40 năm Ngoài ra, IARC đã xác định một cách chính thức vai trò gây ra UTP của chloromethyl methyl ete (CMME) và bis chloromethyl ether (BCME) với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 21-25 năm; vai trò của chromium với giai đoạn tiềm tàng sau khi phơi nhiễm là 13-30 năm phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm và nồng độ phơi nhiễm Bên cạnh đó, nhiễm phóng xạ radon có liên quan đến 10% các trường hợp UTP, nó là nguyên nhân thứ 2 gây UTP tại Mỹ khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm [8]

1.1.2.3 Yếu tố di truyền

Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi được xem là những chỉ điểm phân tử quan trọng của sự xuất hiện UTP như bất hoạt các gen ức chế u và hoạt hóa những gen sinh ung thư Trong UTP, những bất thường về mặt di truyền thường gặp bao gồm: khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16 và gen RB Những bất thường này kích thích UTP phát triển và thoát khỏi sự chết chương trình (apoptosis) [3, 8]

Ngoài ra, việc người bệnh đã có tiền căn bệnh phổi trước đó như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ phổi nguyên phát hoặc lao phổi cũng làm tăng tỷ lệ phát sinh UTP

1.1.3 Chẩn đoán ung thư phổi

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

a Giai đoạn sớm

 Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc không có triệu chứng

 Dấu hiệu gợi ý: Thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện thuốc lá, thuốc lào, ho khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không có kết quả

b Giai đoạn tiến triển

Triệu chứng đa dạng tuỳ theo vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương

4

 Đau ngực, đau dai dẳng, cố định một vị trí

 Khó thở khi khối u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp

 Hội chứng trung thất:

+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn bàng hệ

+ Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau

+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi

+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên tổn thương

+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh

+ Chèn ép thần kinh hoành: Nấc đau vùng hoành, khó thở

+ Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác + Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi

 Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim

 Tràn dịch màng phổi

 Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt

 Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực Di căn não: Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú Di căn xương: Đau, gãy xương bệnh lý Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng

 Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ Bao gồm: Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [7, 17]

1.1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

a Chẩn đoán hình ảnh

 Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: Phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch màng

phổi Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương Ngoài ra còn để đánh

giá khả năng phẫu thuật

5

 Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá hình ảnh khối u và hạch trung thất, xác

định chính xác vị trị, kích thước và mức độ lan rộng tổn thương ở cả hai phổi

 Chụp cộng hưởng từ: Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm và nhiều ổ tổn thương

cùng lúc Chụp cộng hưởng từ có giá trị chẩn đoán cao đặc biệt đánh giá xâm lấn, xác định các di căn xa như gan, tuyến thượng thận

 Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thương, đánh giá chính xác giai đoạn

bệnh, theo dõi, đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên

lượng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị

 Chụp SPECT: Phát hiện di căn xương từ rất sớm so với chụp X quang xương thông

thường và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [12, 14]

b Nội soi phế quản

Giúp quan sát trực tiếp tổn thương, xác định vị trí, hình thái tổn thương: thường gặp thể sùi và chít hẹp phế quản Qua nội soi tiến hành sinh thiết trực tiếp tổn thương

hoặc xuyên thành phế quản để chẩn đoán mô bệnh học [12, 14]

c Xét nghiệm tế bào học

Tìm tế bào ung thư trong đờm, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản Tế bào hạch thượng đòn nếu có [12, 14]

d Xét nghiệm mô bệnh học

Mô bệnh học là chẩn đoán quyết định, có độ nhạy, độ đặc hiệu cao với ưu thế có

cả tế bào, cấu trúc mô, giúp chẩn đoán chính xác trên 98% [16]

Phân loại mô bệnh học: Nhiều phân loại mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay, chia ra 2 nhóm chính là UTBM tế bào nhỏ và UTBM không

tế bào nhỏ Tuy nhiên, những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị UTBM tuyến phổi đã dẫn đến nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo tiên lượng không giống với các phân loại trước đó Đây chính là cơ sở của sự ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP [7, 44] Trong phân loại mới này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:

 Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ các biến thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập

6

 Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như đổi mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan điều trị trúng đích và tiên lượng bệnh

 Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể

 Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh (X quang,

CT, nội soi phế quản…)

 Sinh thiết lấy bệnh phẩm xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTP

1.1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2010 được xây dựng trên 3 tiêu chí: T - u nguyên phát (Primary Tumor), N - hạch vùng (Regional Lymph Nodes), M -

di căn xa (Distant Metastasis) [12]

T: U nguyên phát

T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản thuỳ

T1a: Kích thước lớn nhất ≤ 2 cm

T1b: 2 < kích thước lớn nhất ≤ 3 cm

T2: 3 < kích thước lớn nhất ≤ 7 cm hoặc kích thước bất kỳ nhưng:

+ Xâm lấn phế quản gốc, cách carina ≥ 2 cm

T3: Kích thước lớn nhất > 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: thành ngực

(bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên); cơ hoành; thần kinh hoành; màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi hoặc viêm phổi do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ phổi

T4: Khối u kích thước bất kỳ nhưng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản,

thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, các nốt khối u khác

ở thuỳ phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối cùng bên, bao

gồm cả sự xâm lấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dưới carina

N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc thang cùng

hoặc đối bên, hạch thượng đòn

8

1.1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Điều trị UTPKTBN bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân…

1.1.4.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được Ở giai đoạn I và II, khi các tổn thương chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ luôn được thực hiện Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạch N2 Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không đã cải thiện tiên lượng các bệnh nhân Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim, mạch máu lớn, không mổ được Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được Tuy nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u Nếu u ăn lan qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi Gần đây, xuất hiện khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch không di căn ung thư [7, 9]

1.1.4.2 Xạ trị

Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao chiếu vào tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào bệnh tại khối u, hạch hoặc điều trị tạm thời giảm đau Tùy theo tình trạng người bệnh, người ta có thể dùng xạ trị đơn thuần hay kết hợp trước, trong và sau phẫu thuật hay phối hợp với hóa chất Xạ trị triệt căn với các u nhỏ giai đoạn sớm Xạ trị triệu chứng với u to, xâm lấn thành ngực Trong UTP cần phải chiếu xạ vào khối u, hạch rốn phổi Tuy nhiên, điều trị UTP bằng tia là một thách thức do khối u thường rộng, hình thù không đều, di động theo nhịp thở và nằm sát với các mô lành quyết định sinh tồn Tổn thương mô phổi lành do bức xạ thường gặp và được phân làm độc tính sớm hay muộn Sau xạ trị, chức năng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở Tuy nhiên chức năng hô hấp thường giảm đi Độc tính xạ trên thực quản và tim cũng rất đáng quan tâm [7, 12]

Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng nhờ phá

vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào ung thư, và ở mức độ hạn chế hơn, trong các mô bình thường Các chất chuyển hóa polyglutamat được cho là có thời gian bán thải nội bào gia tăng dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư [25]

1.2.2 Đặc tính dược động học

Hấp thu: Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều, với

các liều dao động từ 0,2 đến 838 mg/m2 khi truyền tĩnh mạch trên 10 phút được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư với nhiều loại khối u rắn khác nhau Tổng diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) tăng tương ứng với liều dùng

Phân bố: Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 16,1 lít Các

nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed gắn kết với protein huyết tương khoảng 81%

Sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận

Chuyển hóa và thải trừ: Pemetrexed được chuyển hóa không đáng kể và thải

trừ chủ yếu qua nước tiểu, 70 đến 90% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc Độ thanh thải giảm và AUC tăng khi chức năng

11

thận suy giảm Tổng độ thanh thải toàn thân của pemetrexed là 91,8 ml/phút và thời gian bán thải là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin > 90 ml/phút)

Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin dùng đồng thời Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed [25]

1.2.3 Chỉ định

Pemetrexed được chỉ định cho các trường hợp sau [25]:

 U trung biểu mô màng phổi ác tính:

Pemetrexed kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị các bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu

 Ung thư phổi tế bào không nhỏ:

Pemetrexd kết hợp với cisplatin là trị liệu được lựa chọn hàng đầu trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ khu trú giai đoạn muộn hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học

Pemetrexed được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên platin

Pemetrexed được chỉ định như một đơn trị liệu hàng thứ hai chỉ định trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học

1.2.4 Chống chỉ định

 BN mẫn cảm với pemetrexed

 Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed

 Dùng đồng thời với vaccin sốt vàng [25]

12

1.2.5 Liều lượng và cách dùng

 Pemetrexed dùng đơn độc: Ở bệnh nhân UTPKTBN đã từng dùng hóa trị liệu trước

đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày

 Pemetrexed phối hợp với cisplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m2 BSA tiêm truyền trong hai giờ, khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày Bệnh nhân phải được nhận liệu pháp chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin

 Pemetrexed phối hợp với carboplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500

mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày Liều khuyến cáo của carboplatin là 300 mg/m2 BSA tiêm truyền sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ nhất của mỗi chu

kỳ 21 ngày

Chế độ trị liệu chuẩn bị: Để giảm tần xuất và mức độ nghiêm trọng của các

phản ứng da, cần cho BN sử dụng một corticosteroid với liều tương đương dexamethason 4 mg uống 2 lần mỗi ngày vào ngày trước, ngày tiêm truyền, và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed Để giảm độc tính của thuốc, BN điều trị với pemetrexed phải dùng bổ sung vitamin Bệnh nhân phải uống acid folic hoặc một chế phẩm nhiều vitamin có chứa acid folic (350 đến 1000 microgam) hàng ngày Ít nhất phải uống 5 liều acid folic trong 7 ngày trước khi dùng liều pemetrexed đầu tiên, và phải tiếp tục uống trong toàn bộ đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng Bệnh nhân cũng phải được tiêm bắp vitamin B12 (1000 microgam) trong tuần trước liều pemetrexed đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó Những lần tiêm vitamin B12 tiếp sau có thể vào cùng ngày với pemetrexed

Theo dõi: Trước mỗi liều dùng pemetrexed, bệnh nhân phải được kiểm tra toàn

bộ số lượng tế bào máu bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu Trước mỗi đợt dùng hóa trị liệu, cần làm xét nghiệm hóa sinh máu để đánh giá chức năng thận và gan Trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ hóa trị liệu, tiêu chuẩn bệnh nhân cần phải đạt được như sau: số lượng bạch cầu trung tính phải ≥ 1500/mm3 và số lượng tiểu cầu phải ≥

13

100000/mm3 Hệ số thanh thải creatinin phải ≥ 45 ml/phút Bilirubin toàn phần phải ≤ 1,5 lần giới hạn trên của bình thường Phosphatase kiềm (AP), aspartat transaminase (AST hoặc SGOT) và alanin transaminase (ALT hoặc SGPT) phải ≤ 3 lần giới hạn trên của bình thường Phosphatase kiềm, AST và ALT ≤ 5 lần giới hạn trên của bình thường có thể chấp nhận được trong trường hợp có di căn tới gan

Điều chỉnh liều: Sự điều chỉnh liều lúc bắt đầu một chu kỳ tiếp sau phải dựa

trên số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu thấp nhất và độc tính tối đa trên các cơ quan khác ngoài hệ huyết học từ chu kỳ điều trị trước (Phụ lục 2) [25]

1.2.6 Các tác dụng không mong muốn

Các TDKMM đã được báo cáo thường gặp nhất liên quan với pemetrexed, được

sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp, gồm ức chế tủy xương với biểu hiện như thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và độc tính đường tiêu hóa với biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm họng, viêm niêm mạc và viêm miệng Các TDKMM khác bao gồm độc tính đối với thận, tăng aminotransferas, rụng tóc, mệt mỏi, mất nước, nổi ban, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn và bệnh thần kinh Các TDKMM hiếm gặp bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại

tử biểu bì nhiễm độc Có ít báo cáo về biến cố tim mạch và mạch máu não nghiêm trọng; hiếm có các báo cáo về viêm gan, các nguy cơ trầm trọng, các trường hợp phù trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed Trong quá trình theo dõi hậu mãi, các phản ứng không mong muốn sau đã được báo cáo ở BN dùng pemetrexed: có ít các trường hợp báo cáo về suy thận cấp ở BN dùng pemetrexed đơn độc hoặc phối hợp với các hóa trị liệu khác; có ít các trường hợp báo cáo về viêm phổi khu trú do tia xạ ở BN

đã xạ trị trước, trong và sau khi điều trị bằng pemetrexed; các trường hợp hiếm gặp về sốc phản vệ, bệnh thiếu máu tan huyết ở BN được điều trị bằng pemetrexed đã được báo cáo [25]

1.2.7 Tương tác thuốc

 Việc dùng đồng thời với các thuốc độc trên thận (như aminoglycosid, các hợp chất platin, cyclosporin), các thuốc cũng được bài tiết bởi ống thận (như probenecid, penicillin) có thể làm chậm sự thanh thải của pemetrexed Nếu cần dùng, phải theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin

14

 Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút), liều cao các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1600 mg/ngày) và aspirin ở liều cao ( > 1,3 g/ngày) có thể làm giảm sự thải trừ của pemetrexed, và do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn của pemetrexed

 Bệnh nhân suy thận vừa và nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 mL/phút), nên tránh sử dụng pemetrexed cùng với NSAID (như ibuprofen) hoặc aspirin liều cao trước 2 ngày, trong và 2 ngày sau khi điều trị bằng pemetrexed

 Không có dữ liệu về nguy cơ tương tác với NSAID có thời gian bán thải dài hơn như piroxicam hoặc rofecoxib, phải tránh dùng đồng thời với pemetrexed trong ít nhất trước 5 ngày trước ngày dùng, và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed

 Pemetrexed ít được chuyển hóa ở gan Các kết quả nghiên cứu in vitro với microsom gan cho thấy pemetrexed có thể không gây ra ức chế có ý nghĩa lâm sàng đối với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 và CYP1A2

 Tương tác hay gặp với tất cả các thuốc độc hại tế bào: Vì nguy cơ huyết khối tăng lên ở bệnh nhân ung thư, liệu pháp chống đông thường được dùng Do có sự dao động lớn giữa các cá thể về tình trạng đông máu trong các bệnh và do khả năng tương tác giữa các thuốc chống đông máu đường uống với hóa trị liệu chống ung thư nên cần phải theo dõi INR (Internationl Normalised Ratio: Tỷ số bình thường hóa quốc tế) thường xuyên hơn, nếu quyết định sử dụng các thuốc chống đông đường uống cho BN

 Chống chỉ định khi sử dụng đồng thời với vaccin sốt vàng: Có nguy cơ gây tử vong

 Không khuyến cáo dùng đồng thời với vaccin sống giảm độc lực (trừ vaccine sốt vàng): Nguy cơ bệnh toàn thân, có thể gây tử vong Nguy cơ tăng lên ở các đối tượng đã bị suy giảm miễn dịch bởi bệnh căn bản Dùng vaccin bất hoạt nếu có (bệnh bại liệt) [25]

1.3 Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN

Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã chứng minh pemetrexed dung nạp tạp tốt, ít độc tính độ 3 hoặc 4, giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh [35, 42, 46]

Trong điều trị bước một, nghiên cứu pha III của Scagliotti và cộng sự (2008) đã

so sánh pemetrexed 500 mg/m2 phối hợp với cisplatin 75 mg/m2 (n= 862) so với

15

gemcitabin 1250 mg/m2 phối hợp cisplatin 75 mg/m2 (n= 863) điều trị ở những BN UTPKTBN giai đoạn tiến triển Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình là tương tự nhau (10,3 tháng) ở cả hai phác đồ điều trị Tuy nhiên, có sự khác biệt trên lâm sàng về thời gian sống thêm tùy thuộc mô học: Trong nhóm UTBM tuyến, điều trị bằng cisplatin - pemetrexed cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn so với điều trị bằng cisplatin - gemcitabin (12,6 so với 10,9 tháng tương ứng, p= 0,03); trong khi đó ở nhóm UTBM tế bào vảy thời gian sống thêm trung bình cao hơn khi điều trị bằng cisplatin - gemcitabin so với điều trị bằng cisplatin - pemetrexed (10,4 so với 6,7 tháng tương ứng, p= 0,05) Tỷ lệ xuất hiện các độc tính trên huyết học ở độ 3 hoặc độ 4 (p< 0,0001) khi điều trị bằng cisplatin - pemetrexed thấp hơn đáng kể so với điều trị bằng cisplatin - gemcitabin (giảm bạch cầu trung tính: 15% so với 27%; thiếu máu: 6%

so với 10%; giảm tiểu cầu: 4% so với 13%) [39] Các nghiên cứu khác của Zinner và cộng sự (2005), Schuette và các cộng sự (2013) cũng cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt về thời gian sống thêm toàn bộ khi điều trị pemetrexed phối hợp với cisplatin hoặc carboplatin ở những BN UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV [40, 49]

Nghiên cứu giai đoạn III PARAMOUNT (2012) đã đánh giá vai trò của pemetrexed trong điều trị duy trì liên tục Nghiên cứu gồm những BN UTPKTBN, không phải tế bào vảy giai đoạn tiến triển, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ pemetrexed 500 mg/m2 và cisplatin 75 mg/m2 4 chu kỳ, sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST nếu bệnh không tiến triển thì

BN được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm BN được điều trị duy trì bằng pemetrexed (n= 359), nhóm BN điều trị bằng giả dược và chăm sóc triệu chứng (n= 180) Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở nhóm điều trị duy trì bằng pemetrexed cao hơn so với nhóm không điều trị (13,9 tháng so với 11 tháng, p< 0,001) Tuy nhiên, BN ở nhóm điều trị pemetrexed so với giả dược có tỷ lệ cao hơn đáng kể các TDKMM ở độ 3 - 4 (p < 0,0001), các TDKMM nghiêm trọng được báo cáo nhiều nhất là thiếu máu (2% BN ở nhóm dùng pemetrexed và không có BN nào ở nhóm giả dược) và giảm bạch cầu trung tính (1% ở nhóm pemetrexed và không có BN nào ở nhóm giả dược) [34]

Trong điều trị bước 2, nghiên cứu giai đoạn III của Hanna và cộng sự (2004) so sánh pemetrexed 500 mg/m2 đơn trị liệu với docetaxel 75 mg/m2 đơn trị liệu ở những

BN UTPKTBN giai đoạn tiến triển Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm

16

trung bình tăng không đáng kể ở BN điều trị pemetrexed (n= 283) so với BN điều trị

docetaxel (n= 288) (8,3 tháng và 7,9 tháng tương ứng) Tuy nhiên, các TDKMM ở độ 3

hoặc 4 khi điều trị pemetrexed ít gặp hơn so với docetaxel, đặc biệt là biến chứng giảm

bạch cầu trung tính (5,3% so 40,2% với p< 0,001) và giảm bạch cầu trung tính có sốt

(1,9% so với 12,7%, p< 0,001) [27] Trong nghiên cứu khác, Pujol và cộng sự đã

chứng minh thời gian sống thêm trung bình mà không bị độc tính độ 3 và độ 4 là tăng

thêm đáng kể khi điều trị bằng pemetrexed so với docetaxel (p< 0,0001) [36]

Ở Việt Nam, chúng tôi chưa thấy có nghiên cứu nào khảo sát về tình hình sử

dụng và đánh giá tác dụng không mong muốn của pemetrexed trong điều trị UTP

17

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

38 BN được chẩn đoán xác định UTPKTBN được điều trị pemetrexed tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2016 đến hết tháng 12/2016

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 BN được chẩn đoán xác định UTPKTBN dựa vào các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng, mô bệnh học

 BN được chỉ định điều trị pemetrexed: BN giai đoạn IIIB - IV, bệnh tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn, tái phát

 BN đã điều trị tối thiếu 3 chu kỳ hóa chất với pemetrexed

 Có đầy đủ xét nghiệm máu, sinh hóa máu (chức năng gan, thận) trước và sau mỗi đợt điều trị hóa chất

 Được theo dõi để đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị, đánh giá độc tính của phác đồ

 BN có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Địa điểm, thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 10/2016 đến hết tháng 3/2017

2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu

 Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân UTPKTBN thỏa mãn các tiêu chuẩn loại lựa chọn và loại trừ, sắp xếp bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian Mỗi lần vào viện bệnh nhân được lập một bệnh án Mỗi bệnh án có thể theo dõi 1 hay nhiều đợt điều trị hoá chất tuỳ theo thời gian nằm viện của bệnh nhân Năm

18

2016 toàn bộ bệnh án của bệnh nhân ung thư phổi được lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án, được mã hoá bằng mã bệnh án C34 Chúng tôi khảo sát toàn bộ bệnh án của bệnh nhân điều trị ung thư phổi được lưu trữ tại kho với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nêu trên Thực tế thu được 98 bệnh án của 38 BN UTPKTBN

 Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân, dựa trên hồ sơ bệnh án, theo một mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất (Phụ lục 1)

 Dựa trên những thông tin, số liệu thu thập được trong các bệnh án UTPKTBN đạt tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu để phân tích, đánh giá tình hình sử dụng và các TDKMM của pemetrexd trong thực hành điều trị

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.4.1 Các nội dung nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng pemetrexed

 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị:

 Tuổi: Phân thành các nhóm: ≤ 40; 41- 50; 51 - 60; 61 - 70 và ≥ 71

 Giới: Phân thành hai giới: Nam và nữ

 Tiền sử hút thuốc: Phân thành hai nhóm: Không hút thuốc và có hút thuốc

 Chẩn đoán mô bệnh học và/hoặc tế bào học: Xác định typ mô bệnh học theo phân loại của WHO năm 2014

 Giai đoạn bệnh theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC

 Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện:

+ Triệu chứng hô hấp: Khó thở, ho khan, ho có đờm, ho ra máu

+ Triệu chứng do chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực: Đau ngực, khàn tiếng + Triệu chứng thần kinh: Co giật, đau đầu

+ Triệu chứng toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, sốt trên 38o

 Cận lâm sàng:

+ Các chỉ số huyết học, chức năng gan thận

+ Hình ảnh tổn thương trên phim CT lồng ngực: Vị trí u, kích thước, tính chất xâm lấn, hạch vùng Kết quả xạ hình xương hoặc PET/CT: Có hay không có di căn xương

 Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc pemetrexed về:

+ Chỉ định, phác đồ điều trị, thay đổi phác đồ điều trị, số CK điều trị hóa chất + Liều dùng: tần suất BN sử dụng liều và hiệu chỉnh liều theo hướng dẫn sử dụng pemtrexed [25]

 Đánh giá hiệu quả điều trị của pemetrexed:

+ Đánh giá đáp ứng sơ bộ với hóa trị liệu

+ Đáp ứng cơ năng: đánh giá sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng trên lâm sàng theo tiêu chuẩn của WHO (Phụ lục 4)

+ Đáp ứng thực thể: đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST (Phụ lục 5)

2.2.4.2 Các nội dung nghiên cứu về đánh giá TDKMM của pemetrexed

 Các TDKMM trên huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu

 Các TDKMM trên hệ tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, táo báo, viêm miệng/viêm hầu họng, tiêu chảy

 Các TDKMM trên da và tổ chức dước da: Ban/ tróc vẩy da, rụng lông tóc

 Các TDKMM trên gan mật: Tăng ALT, tăng AST

 Các TDKMM trên thận và tiết niệu: Tăng creatinin

 Các TDKMM khác

 Các tương tác thuốc gặp phải

 Xử trí các TDKMM

20

2.2.5 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

a Tiêu chí phân tích chỉ định dùng pemetrexed

 Theo Hướng dẫn sử dụng biệt dược Alimta Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA)

2011 [25]

 Theo Hướng dẫn điều trị UTPKTBN của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2017 [32]

 Pemetrexed có chỉ định phù hợp khuyến cáo khi pemetrexed được chỉ định:

+ Kết hợp với platinum (cisplatin hoặc carboplatin) trong trị liệu bước 1 cho BN UTPKTBN, không tế bào vảy khu trú giai đoạn muộn hoặc đã di căn

+ Điều trị duy trì ở những BN UTPKTBN, không tế bào vảy tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn mà bệnh không tiến triển sau 4 CK hóa trị liệu đầu tay dựa trên platinum

+ Điều trị bước 2 hoặc bước 3 cho các BN UTPKTBN, không tế bào vảy tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn

b Tiêu chí phân tích liều dùng, cách dùng của pemetrexed:

 Cách tính ra liều lý thuyết cho bệnh nhân

 Diện tích da tính theo công thức Mosteller [44]:

Diện tích da= ((cân nặng (kg) x chiều cao (cm))/3600)1/2

 Chúng tôi tính lại diện tích da của BN theo công thức Mosteller dựa trên chiều cao

và cân nặng được ghi trên bệnh án

 Liều dùng lý thuyết được chúng tôi tính cho 2 nhóm BN: nhóm BN sử dụng liều thông thường và nhóm BN phải sử dụng liều hiệu chỉnh căn cứ theo hướng dẫn sử dụng pemetrexed [25]:

+ Liều lý thuyết của đợt điều trị đầu tiên được tính dựa trên diện tích da

+ Liều lý thuyết của các đợt điều trị tiếp theo được tính dựa trên diện tích da và mức độ độc tính (Phụ lục 2) Liều lý thuyết là liều đã được hiệu chỉnh dựa trên tất cả các yếu tố trên

 Phân tích sự phù hợp về liều dùng, cách dùng của pemtrexed:

21

 Liều dùng ban đầu của pemetrexed phù hợp với khuyến cáo là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày

 Liều dùng trong quá trình sử dụng pemetrexed phù hợp với khuyến cáo khi:

+ Nếu BN không xuất hiện TDKMM trong thời gian sử dụng thuốc thì liều dùng

là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày

+ Nếu BN xuất hiện TDKMM trên huyết học hay các TDKMM khác ngoài huyết học, thần kinh trong thời gian dùng thuốc thì phân tích hiệu chỉnh liều

dùng pemetrexed theo khuyến cáo (Phụ lục 2)

 Liều thực tế sẽ được so sánh với liều lý thuyết để tính được mức độ sai khác dựa trên công thức sau:

% chênh lệch = ((Liều thực tế - Liều lý thuyết) / Liều thực tế) x 100%

 Các phác đồ hóa chất:

 Pemetrexed: Pemetrexed 500mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 21 ngày, 4-6 chu kỳ

 Pemetrexed – Cisplatin: 4-6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 21 ngày

Pemetrexed 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

 Pemetrexed – Carboplatin: 4-6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 21 ngày

Pemetrexed 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin 300 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

 Pemetrexed – Carboplatin – Bevacizumab: 4-6 chu kỳ, mỗi chu kỳ 21 ngày

Pemetrexed 500 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin 300 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Bevacizumab 7,5 mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1

c Tiêu chí đánh giá giá trị chất chỉ điểm khối u CEA, Cyfra 21-1:

CEA và Cyfra 21-1 là hai chất chỉ điểm khối u tăng cao ở BN UTP, có giá trị

trong chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh UTP Sử dụng các giá trị ngưỡng

là 5,0 ng/ml; 3,3 ng/ml tương ứng Đây là các ngưỡng được sử dụng trong nhiều nghiên

cứu về UTP [20]

22

d Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của pemetrexed

 Các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sơ bộ CEA, đáp ứng cơ năng và đáp ứng thực thể sau mỗi 3 CK điều trị

 Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình trạng toàn thân,

u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và so sánh với các thông tin trước điều trị

 Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: đánh giá đáp ứng sơ bộ qua nồng độ CEA, đánh giá đáp ứng hóa cơ năng dựa theo tiêu chuẩn của WHO (Phụ lục 4) và đánh giá đáp ứng thực thể dựa theo tiêu chuẩn RECIST (Phụ lục 5)

e Tiêu chí đánh giá TDKMM của pemetrexed

Tiêu chuẩn độc tính chung của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ 2000 được sử dụng trong nghiên cứu này để đánh giá tất cả TDKMM và độc tính liên quan điều trị (Phụ lục 3)

f Tiêu chí đánh giá tương tác thuốc

Sử dụng các cơ sở dữ liệu sau để tra cứu tương tác thuốc:

 Phần mềm tra cứu trực tuyến: Drug Interactions Checker (http://www.drugs.com), Drug Interaction Checker (http://www.medscape.com)

 Phần mềm tra cứu trực tuyến/ngoại tuyến: MIMS Drug Interactions

 Sách/phần mềm tra cứu ngoại tuyến: Drug Interaction Facts

2.3 Thống kê và xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được từ bệnh án được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2013 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS 20.0 để xử lý

 Các thuật toán thông kê: Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

 Kiểm định so sánh: Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh X 2, các so sánh có ý

nghĩa thông kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test X 2 có hiệu chỉnh Fisher T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

23

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc đạo đức của nghiên cứu y học Thông tin của bệnh nhân được bảo mật

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu

Đánh giá hiệu quả và TDKMM

24

Chương 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 38 BN UTPKTBN được điều trị pemetrexed tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2016 đến hết tháng 12/2016, chúng tôi thu được các kết quả sau:

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về giới

Hình 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới (n=38)

Phần lớn BN UTPKTBN là BN nam (81,6%), tỷ lệ nam/nữ là 4,4

3.1.2 Đặc điểm về tuổi

Hình 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=38)

31(81,6%)

7(18,4%)

NamNữ

3 (7,9%)

5 (13,2%)

12 (31,6%)

14 (36,8%)

4 (10,5%)0

25

Tuổi trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 59,08 ± 1,81 BN trẻ nhất là 32 tuổi, già nhất là 76 tuổi Phần lớn BN ở lứa tuổi trên 40 (92,1%), trong đó 51-70 tuổi gặp nhiều nhất (68,4%)

Tuổi trung bình của nam và nữ lần lượt là 60,52 ± 9,42 và 52,71 ± 16,33, không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai giới nam và nữ (p > 0,05)

nữ giới không có BN nào hút thuốc lá

3.1.4 Các triệu chứng lâm sàng khi nhập viện

Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau ngực (44,7%) và ho khan (42,1%)

Hình 3.3: Số lượng các triệu chứng lâm sàng khi BN nhập viện (n=38)

100% BN khi nhập viện có triệu chứng lâm sàng Số triệu chứng lâm sàng của một BN khi nhập viện ít nhất là 1 triệu chứng, nhiều nhất là 4 triệu chứng

3.1.5 Giai đoạn bệnh và mô bệnh học

 Giai đoạn bệnh: Phần lớn BN ở giai đoạn IV (89,5%), chỉ có 10,5% BN ở giai

đoạn IIIB

24(63,1%)

14(36,8%)

4(10,5%) (5,3%)2 0

27

Hình 3.4: Phân bố BN theo giai đoạn bệnh (n=38)

 Mô bệnh học: 100% BN nghiên cứu có phân loại mô học là UTBM tuyến

34(89,5%)

Giai đoạn IIIBGiai đoạn IV

28

Hình 3.5: Số lượng cơ quan di căn (n=38)

Số lượng cơ quan di căn trung bình là 1,37 ± 0,54; ít nhất 1 cơ quan bị di căn, nhiều nhất là 3 cơ quan

3.1.7 Chất chỉ điểm khối u trước điều trị

100% BN có CEA và 78,9% BN có Cyfra 21-1 được đánh giá trước đợt điều trị đầu tiên

Bảng 3.4: Nồng độ CEA và Cyfra 21-1 trước điều trị (n=38)

12(31,6%)

1(2,6%)0

29

Ở những BN được đánh giá CEA và Cyfra 21-1: Nồng độ CEA huyết thanh trung vị là 7,79 ng/ml, thấp nhất là 0,92 ng/ml; cao nhất là 1500,00 ng/ml Nồng độ Cyfra 21-1 trung vị là 3,93 ng/ml, thấp nhất là 1,82; cao nhất là 47,38 ng/ml

Nhóm BN được điều trị bằng phương pháp có sử dụng hóa chất chiếm tỷ lệ cao

(78,9%), trong đó hóa trị đơn độc chiếm 36,8%

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc pemetrexed của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.2.1 Phác đồ điều trị hóa chất

3.2.1.1 Các phác đồ hóa chất trong điều trị

Chú thích: Pem= Pemetrexed; Cis= Cisplatin; Car= Carboplatin; Bev= Bevacizumab

Phần lớn bệnh nhân sử dụng phác đồ đa hoá trị (84,2%), trong đó phác đồ pemetrexed - carboplatin được sử dụng nhiều nhất (60,5%)

3.2.1.2 Sự thay đổi phác đồ điều trị

 Có 33/38 BN (86,8%) chỉ sử dụng một phác đồ hóa chất trong quá trình điều trị

 Có 5/38 BN (13,2%) sử dụng hai phác đồ hóa chất trong quá trình điều trị Đây là những BN thay đổi phác đồ từ đa hóa trị (pemetrexed - carboplatin hoặc pemetrexed - cisplatin) sang pemetrexed đơn trị liệu, 100% các trường hợp thay đổi phác đồ đúng với hướng dẫn điều trị

Bảng 3.7: Sự thay đổi phác đồ điều trị (n=38)

Phác đồ ban đầu Phác đồ chuyển

Phác đồ Số CK đã điều trị