Khảo sát tình hình sử dụng capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU -

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

LÊ THÙY LINH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU -

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và TS Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng, khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ, công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt là TS Phạm Cẩm Phương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

Cuối cùng, với tình cảm yêu thương và kính trọng sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017

Sinh viên

Lê Thuỳ Linh

Kí hiệu Diễn giải

5-FU 5 Fluorouracil

AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ)

AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong)

BN Bệnh nhân

BSA Body Surface Area (Diện tích bề mặt cơ thể)

CEA Carcino-Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi)

CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn phân

độ các biến bất lợi)

EMA European Medicines Agency (Cơ quan Dược phẩm châu Âu)

FAP Familial Adenomatous Polyposis (Đa polyp có tính gia đình)

phẩm Hoa Kỳ )

FJP Familial Juvenile polyposis (Đa polyp ở người trẻ)

HGB Hemoglobin (Lượng huyết sắc tố)

HNPCC Heriditary nonpolyposis colorectal cancer (UT ĐTT không do polyp)

MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)

NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư Quốc

Gia)

Neut Neurophil count (Số lượng bạch cầu trung tính)

PET Positron Emission Tomography (Chụp positron cắt lớp)

PLT Platelet Count (Số lượng PLT)

PPT Proton Pump Inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton)

RBC Red Blood Cell Count (Số lượng hồng cầu)

SPECT Single Photon Emission Computed Tomography (Máy chụp cắt lớp

UTĐT Ung thư đại tràng

UT ĐTT Ung thư đại trực tràng

UTTT Ung thư trực tràng

WBC White Blood Cell (Bạch cầu)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

STT Kí hiệu Tên bảng

1 Bảng 2.1 Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE

v4.03

2 Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều Capecitabine

3 Bảng 3.1 Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và

giới tính

4 Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh

5 Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn

6 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học

7 Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận

8 Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase

9 Bảng 3.7 Phác đồ điều trị đã sử dụng trước thời điểm nghiên cứu

10 Bảng 3.8 Số đợt điều trị bằng Capecitabine

11 Bảng 3.9 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

12 Bảng 3.10 Liều dùng ban đầu của BN

13 Bảng 3.11 Mức độ giảm các tế bào máu và lượng Hemoglobin

14 Bảng 3.12 Mức độ tăng các chỉ số transaminase

15 Bảng 3.13 Mức độ tăng các chỉ số ure và creatinin

16 Bảng 3.14 Biểu hiện lâm sàng của TDKMM

17 Bảng 3.15 Các biện pháp điều chỉnh điều trị

18 Bảng 3.16 Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine

STT Kí hiệu Tên hình

1 Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-Fu của Capecitabine

2 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

3 Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng theo vị trí

4 Hình 3.2 Các phương pháp điều trị đã áp dụng

5 Hình 3.3 Phân bố các phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

6 Hình 3.4 Các khoảng diện tích da của bệnh nhân

7 Hình 3.5 Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều

10 Hình 3.8 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các

khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết

11 Hình 3.9 Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định

12 Hình 3.10 Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của bệnh nhân

trước mỗi đợt điều trị

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về ung thư đại trực tràng 3

1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 3

1.1.3 Chẩn đoán 4

1.1.4 Phân loại giai đoạn 5

1.1.5 Điều trị 7

1.2 Tổng quan về Capecitabine 8

1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine 8

1.2.2 Đặc điểm dược động học 9

1.2.3 Chỉ định 10

1.2.4 Chống chỉ định 10

1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng 10

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng 10

1.2.7 Tương tác thuốc 11

1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15

2.2.2 Cách chọn mẫu 15

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 16

2.3 Nội dung nghiên cứu 16

2.3.1 Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu 16

2.3.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine 17

2.3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí 17

2.4 Một số quy định dùng trong nghiên cứu 17

2.4.1 Các công thức tính toán 17

2.4.2 Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT 18

2.4.3 So sánh liều dùng 19

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 21

2.6 Đạo đức nghiên cứu 21

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thư đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu 22

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giói tính 22

3.1.2 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 22

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 23

3.1.4 Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 26

3.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 27

3.2.1 Số đợt điều trị bằng Capecitabine 27

3.2.2 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 28

3.2.3 Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh 28

3.2.4 Liều dùng 29

3.2.5 Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu 32

3.2.6 Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định 33

3.3 Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí 33

3.3.1 Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng 33

3.3.2 Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn 35

3.3.3 Xử trí TDKMM 36

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 39

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 39

4.1.1 Sự phân bố tuổi và giới tính 39

4.1.2 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 39

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 40

4.1.4 Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 41

4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 42

4.2.1 Số đợt điều trị bằng Capecitabine 42

4.2.2 Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị 42

4.2.3 Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh 43

4.2.4 Liều dùng 44

4.2.5 Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu 46

4.2.6 Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị 47

4.3 Tác dụng không mong muốn và cách xử trí 47

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50

1.Kết luận 50

1.1 Tình hình sử dụng Capecitabine 50

1.2 Tác dụng không mong muốn và cách xử trí 50

2 Kiến nghị 50

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư khá phổ biến và có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi Tại Mỹ, đây là loại ung thư phổ biến thứ ba và cũng là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong

do ung thư ở cả nam và nữ giới Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 49.190 người chết vì loại ung thư này [49]

Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong các loại ung thư hay gặp, đứng vị trí thứ 5, sau ung thư phổi, dạ dày, gan và ung thư vú nữ [9]

Ngày nay, y học càng hiện đại nên ung thư đại trực tràng có thể được chẩn đoán sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp,… Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa

số người Việt Nam mắc bệnh khi đã vào giai đoạn muộn

Điều trị ung thư đại trực tràng khi bệnh còn ở giai đoạn sớm thì phẫu thuật là lựa chọn chủ yếu Phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu và đảm bảo lưu thông tiêu hóa Tuy nhiên dù bệnh nhân phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt với bệnh tái phát Sự ra đời của hóa trị liệu ngày càng phát huy vai trò trong việc ngăn chặn bệnh tái phát, di căn hoặc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Hóa trị ung thư chủ yếu là nhóm thuốc gây độc tế bào, bên cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư nó cũng gây ra những tác dụng không mong muốn trên tế bào lành Bệnh nhân khi điều trị hóa chất cũng gặp phải nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống

Capecitabine là thuốc viên đầu tiên sử dụng cho điều trị ung thư đại trực tràng di căn, được FDA phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2005 So với phương pháp điều trị bằng thuốc tiêm qua tĩnh mạch vẫn áp dụng, Capecitabine giúp cho việc điều trị không bị gián đoạn và bệnh nhân ít bị nhập viện hơn Bên cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, Capecitabine cũng có một số tác dụng không mong muốn nhất định

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây

số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng Capecitabine để điều trị ung thư đại trực tràng cũng chiếm tỷ lệ khá cao

Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học

hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát

tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều trị của Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có chứa Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp phần phát hiện các vấn đề liên quan đến điều trị Capecitabine của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư đại trực tràng

1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam

Ung thư đang tạo thành một gánh nặng rất lớn đối với xã hội, kể cả với các nước phát triển và đang phát triển Sự phát triển của ung thư đang gia tăng do sự phát triển, lão hóa dân số cũng như tỷ lệ ngày một tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, béo phì, ít vận động gắn liền với đô thị hóa và phát triển kinh tế

Theo GLOBOCAN 2012, UT ĐTT là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới (746.000 trường hợp, chiếm 10%) và thứ hai ở phụ nữ (614.000 trường hợp, chiếm 9,2%), trong đó gần như 55% xảy ra ở các nước đang phát triển Tuy nhiên tỷ

lệ mắc UT ĐTT cũng gia tăng nhanh chóng ở một số khu vực có nguy cơ thấp trước

đó, bao gồm cả Tây Bạn Nha và một số quốc gia trong khu vực Đông Nam Á và Đông Âu Điều này phản ánh một tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ UT ĐTT, trong

đó có chế độ ăn uống không lành mạnh, béo phì và hút thuốc [51] Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc UT ĐTT và 49.190 người chết vì loại ung thư này [41]

Tại Việt Nam, UT ĐTT cũng là loại ung thư đứng hàng thứ 4 ở nam giới và hàng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là 11,5/100.000 và 9/100.000 Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007-2011, UT ĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,8/100.000 [12] Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa UT ĐTT với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát triển

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Yếu tố di truyền

Khởi đầu của quá trình ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư (oncogenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) [2, 10] Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong gần 60% BN UT ĐTT tái phát [12] Các gen kháng UT ĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen TP53…[6, 10]

Trên 10% UT ĐTT có liên quan đến các yếu tố di truyền gồm các loại:

- Đa polyp có tính gia đình (FAP: Family Adenomatous Polyposis): liên quan đến sự đột biến gen APC [2, 4, 13]

- UT ĐTT không do polyp (HNPCC: Henriditary nonpolyposis colorectal) [4, 13]

- Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner, Turcot, Peutz-Jegher [16], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith [1]…

1.1.2.2 Yếu tố môi trường

- Chế độ ăn uống mất cân đối: Giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ, vitamin Các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UT ĐTT do làm tăng acid mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo phân [4, 17]

- Thuốc lá, rượu: Làm tăng nguy cơ UT ĐTT [17]

- Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình…[4, 13, 16]

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng cơ năng:

Trong UT ĐTT, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu hoặc nhày máu Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra một cách tự nhiên hay khi đi đại tiện Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu [5, 13]

Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [10, 13]

Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện giả thường xuất hiện khi khối u đã có kích thước lớn [13]

- Triệu chứng toàn thân:

+ Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố…

+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng

+ Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [13, 33]

1.1.3.2 Cận lâm sàng

- Chẩn đoán bằng nội soi: Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học qua nội soi [4]

+ Soi trực tràng ống cứng [13, 33]

+ Soi đại tràng bằng ống soi mềm [13]

+ Nội soi đại tràng [4, 33]

- Chất chỉ điểm khối u: CEA

CEA là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi – một trong những chất chỉ điểm chính của UT ĐTT Những nghiên cứu cho thấy hàm lượng CEA trong huyết thanh người bình thường có giới hạn cao nhất là 5 ng/ml Trong UT ĐTT có sự tương quan giữa hàm lượng CEA đo được và giai đoạn bệnh CEA có giá trị trong đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Ứng dụng lớn nhất của CEA là để theo dõi tái phát,

di căn sau điều trị Tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện tái phát hoặc di căn

Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật tụy, hút thuốc lá …) Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được xét nghiệm cho tất cả các BN bị UT ĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [2]

1.1.4 Phân loại giai đoạn

Có nhiều cách phân loại UT ĐTT, cổ điển nhất là phân loại của Dukes, được

áp dụng phổ biến trong những năm của thập niên 30

Phân loại theo TNM của Hiệp hội ung thư Mỹ (ẠJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) là phổ biến hiện nay vì có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước

Phân loại T,N,M trong UT ĐTT theo AJCC7 – 2010 [22]

T: U nguyên phát

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tx:U nguyên phát không thể đánh giá được

Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: Khối u xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc

T2: Khối u xâm lấn tới lớp áo cơ

T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc

T4: U xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quang đại trực tràng

T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng

T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận

M1a: Di căn ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí

M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc

tự ra sao lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [3] Các phương pháp điều trị UT được chia làm 4 loại chính: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và điều trị đích [26]

- Xác định rõ mục tiêu điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [3]

1.1.5.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản trong điều trị UT ĐTT Nguyên tắc phẫu thuật là lấy hết tổ chức ung thư, vét hạch vùng, đảm bảo lưu thông đường tiêu hoá [9]

1.1.5.3 Xạ trị

Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp UT ĐTT trung bình và đoạn thấp, khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh Xạ trị gồm xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [10]

1.1.5.4 Hóa trị

- Hóa trị trong điều trị UT ĐTT là liệu pháp điều trị toàn thân gồm:

+ Hoá trị tân bổ trợ trước mổ

1.2 Tổng quan về Capecitabine

1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine

Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u

Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro Tuy nhiên, trên in vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3 phản ứng enzyme liên tục Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp

Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể

Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-FU của Capecitabine

Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới nồng độ 5-FU cao hơn trong mô khối u Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô gần

kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0) Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8) Hoạt tính của thymedine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bênh cạnh [24, 31, 54]

Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa FU thành fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate (FUTP) Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidine synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate

5-(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA và protein [24, 32]

1.2.2 Đặc điểm dược động học

Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng

khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’-DFUR Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu Capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’-DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU Với liều 1250mg/ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax thính bằng g/ml) cho Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU

và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46 Thời gian để đạt tới nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34 Giá trị AUC(0→∞) tính bằng g x h/ml tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3

Phân bố: Capecitabine gắn kết với protein huyết tương Các nghiên cứu

huyết tương trên in vitro đã chứng minh rằng tỷ lệ gắn kết với protein của capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62%, và 10%, chủ

yếu gắn với albumin

Chuyển hóa: Capecitabine được chuyển hóa lần đầu tiên qua gan bởi men

carboxylesterase thành 5’-DFCR, chất này sau đó dược chuyển thành 5’-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u

Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể

AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m2) Các chất chuyển hóa của Capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU.[20]

Thải trừ: Thời gian bán thải (tính bằng giờ) của Capecitabine, DFCR,

5’-DFUR, 5-FU và FBAL lần lượt là 0,85;1,11; 0,66; 0,76 và 3,23 Dược động học của Capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/ /ngày Các thông số của Capecitabine được đo ở ngày đầu tiên và ngày thứ 14 là như nhau AUC của 5-

FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22) Tại liều điều trị, dược động học của Capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ với liều, trừ 5-FU

Sau khi uống, các chất chuyển hóa của Capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu Sự bài tiết trong phân rất ít (2,6%) Chất chuyển hóa chính có trong

nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi [24, 15, 43]

1.2.3 Chỉ định

Capecitabine được chỉ định cho các trường hợp sau:

- Điều trị UT ĐTT: Điều trị hỗ trợ cho các trường hợp BN ung thư đại tràng sau phẫu thuật; điều trị ung thư đại trực tràng di căn

- Điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau thất bại với hóa trị liệu độc tế bào

- Điều trị ung thư dạ dày tiến triển, phối hợp cùng với hợp chất platin… [24]

1.2.4 Chống chỉ định

- Người mẫn cảm với Capecitabine, 5-FU hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc

- BN thiếu enzyme DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase)

- BN suy thận có hệ số thanh thải dưới 30 ml/phút, suy gan nặng

- BN giảm Tiểu cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho nặng

- Phụ nữ mang thai và cho con bú

- Phụ nữ đang trong thời kỳ có khả năng sinh đẻ cần được khuyên là tránh mang thai trong khi điều trị bằng Capecitabine

1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng

Nên uống Capecitabine với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn Liều Capecitabine được tính theo diện tích bề mặt cơ thể Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm

- Đơn trị:

Liều đơn trị được khuyến cáo của Capecitabine là 1250mg/ dùng 2 lần mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc

- Điều trị kết hợp:

Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Capecitabine là 800 tới 1000mg/ dùng 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/ 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục Các sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Capecitabine không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Capecitabine [24]

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng

- TDKMM đã được báo cáo [24]:

+ Rối loạn ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, các tác dụng ngoại ý có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày Capecitabine có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng Bệnh nhân

bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cẩn thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và diện giải

+ Rối loạn về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất

+ Rối loạn về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não và các dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối hợp bất thường

+ Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ

và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, vi rút, nấm) và nhiễm khuẩn

+ Rối loạn về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy, giảm ba dòng huyết cầu

+ Rối loạn về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, nám da, các rối loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện các tác dụng phụ giống như xạ trị Một vài trường hợp phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình

sử dung Capecitabine như là hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc thượng bì (TEN) đã được báo cáo, trong đó có một vài trường hợp tử vong Capecitabine có thể gây ra hội chứng bàn tay – bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da lòng bàn tay – bàn chân hoặc gây ban đỏ đầu chi do hóa trị liệu) là độc tính da

+ Rối lạo toàn thân và tình trạng bản thân: đau chân, đau ngực (không do tim)

+ Mắt: kích thích mắt

+ Hô hấp: khó thở, ho

+ Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp

1.2.7 Tương tác thuốc

- Thuốc chống đông máu Coumarin

Đã ghi nhận các thông số thay đổi và/hoặc chảy máu ở những BN dùng Capecitabine cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Capecitabine và trong một số ít trường hợp, trong một tháng

sau khi ngừng Capecitabine Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Capecitabine làm tăng AUC của S-warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91% Những BN dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin cùng với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp

- Cơ chất của CYP2C9

Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến hành với Capecitabine và các thuốc khác được biết là chuyển hóa bởi CYP2C9 Nên theo dõi cẩn thận khi Capecitabine dùng cùng những thuốc này

- Phenytoin

Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng Capecitabine cùng với phenytoin Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được cho là Capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9 Những BN dùng phenytoin với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng

- Thuốc kháng acid

Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide làm nồng độ huyết tương của Capecitabine và một chất chuyển hóa (5’DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chính (5’DFUR, 5-

FU và FBAL)

- Leucovorin (folonic acid)

Leocovorin có tác động lên dược lực học của Capecitabine và có thể làm tăng độc tính của Capecitabine

- Sorivudine và các thuốc tương tự

Sorivudine ức chế dihydropyridine dehydrogenase Tương tác này dẫn tới tăng độc tính của dihydropyridine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng

Vì vậy không nên dùng Capecitabine với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về hóa học như brivudine Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao về mặt hóa học trước khi bắt đầu điều trị với Capecitabine

1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine

1.2.8.1 Nghiên cứu trong nước

Tại Việt Nam, cho đến thời điểm này, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng Capecitabine trong bệnh ung thư đại trực tràng Nổi bật trong số đó là nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương: “Đánh giá hiệu quả của xạ trị kết hợp Capecitabine trước

mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ” và nghiên cứu của Võ Văn Kha:

“Đánh giá kết quả bổ trợ phác đồ XELOX trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn II, III”

Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương khẳng định được vai trò và hiệu quả của

xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong bệnh ung thư đại tràng thấp tiến triển tại chỗ (T3, T4) Tỷ lệ đáp ứng cơ năng 100%; đáp ứng sau điều trị 90,8%; đáp ứng hoàn toàn 9,2%; tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh 46,0%; thể tích khối u so với chu vi trực tràng giảm sau điều trị; khối u chiếm toàn bộ chu vi trực tràng giảm từ 52,9% trước điều trị xuống 16,1% sau điều trị; 2,3% BN không sờ thấy khối u sau điều trị 91,4% BN có nồng độ CEA giảm hơn so với trước điều trị Kết quả nghiên cứu cho thấy độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận của phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ có độc tính ít, chủ yếu ở độ 1, 2 [14]

Nghiên cứu của Võ Văn Kha về phác đồ XELOX có 79,4% BN bị ảnh hưởng bởi các độc tính, các độc tính thường ở mức độ nhẹ, chỉ có 16,9% độc tính ở mức độ 3, độc tính trên da niêm chủ yếu ở độ 1, hội chứng bàn tay bàn chân 17,7% chủ yếu ở độ 1 và phần lớn hồi phục sau khi ngưng điều trị [15]

1.2.8.2 Các nghiên cứu nước ngoài

- Đơn trị Capecitabine

Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng trên những bệnh nhân bị UT ĐT giai đoạn III (Dukes) ủng hộ cho việc sử dụng Xeloda (Capecitabine) cho sự điều trị hỗ trợ trên những BN bị UT ĐT (nghiên cứu XACT: M66001) Trong thử nghiệm này, 1987 BN được lựa chọn ngẫu nhiên

để điều trị với Xeloda (1250 mg/ hai lần mỗi ngày trong hai tuần, sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng liệu trình 3 tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU và leucovorin (phác đồ điều trị Mayo: dùng 20 mg/ leucovorin tiêm tĩnh mạch sau

đó là 425 mg/ 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, từ ngày 1 đến ngày thứ 5, mỗi 28 ngày trong 24 tuần) Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tĩnh mạch ở

tỷ lệ sống thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2) Trên tất cả số người được lựa chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda

và 5-FU/LV ở sống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỷ số nguy cơ tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1,01; p=0,068) và 0,86 (khoảng tin cậy 95% 0,74-1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1; p=0,057) Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm [50]

-Đa trị chứa Capecitabine:

Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng (N16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III hỗ trợ dùng Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 UT ĐTT di căn Trong thử nghiệm này , 672 BN UT ĐTT di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4 Chế độ điều trị của XELOX và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab) Phác đồ XELOX cho thấy sự không thua kém so với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị Kết quả cũng cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung Trung vị thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ là 2,1 năm [19, 48, 53]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên 77 BN lựa chọn từ các bệnh án ngoại trú được chẩn đoán UT ĐTT và được điều trị bằng Capecitabine tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 77 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn

và tiêu chuẩn loại trừ, gồm 38 bệnh án năm 2015 và 39 bệnh án năm 2016 của 77

BN được thu nhận vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu không can thiệp với các bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ

2.2.2 Cách chọn mẫu

Thu thập thông tin, số liệu từ bệnh án của BN UT ĐTT được chỉ định sử dụng Capecitabine được lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án tại Trung tâm Y học hạt nhân

và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

BN điều trị ngoại trú vào viện được lập 1 bệnh án ngoại trú Bệnh án này sẽ theo dõi quá trình điều trị của BN trong 1 năm Mỗi bệnh án có thể theo dõi 1 hay nhiều đợt điều trị hóa chất của BN Bệnh án ngoại trú của BN UT ĐTT lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án được mã hóa bằng mã bệnh án 1521 với các BN năm 2015 và

1621 với các BN năm 2016

Các thông tin thu được từ bệnh án được ghi nhận vào phiếu thu thập thông tin

(Phụ lục 1)

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về độ tuổi, giới tính

- Phân loại BN theo:

+ Theo vị trí ung thư

loại trừ

Thu thập thông tin

Phân tích tình hình sử dụng Capecitabine theo các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đánh giá TDKMM

- Cách xử trí trong quá trình điều trị

2.3.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine

- Khảo sát số đợt điều trị bằng Capecitabine của các BN

- Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

- Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

- Phân tích đặc điểm sử dụng Capecitabine về liều dùng

+ Khảo sát về diện tích bề mặt cơ thể

+ Khảo sát liều khởi đầu của các BN

+ So sánh liều Capecitabine thực tế và liều lý thuyết: Tiêu chí để phân tích liều dùng của thuốc Capecitabine được trình bày ở mục 2.4)

- Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu: Dựa vào CEA sau 3 đợt điều trị bằng Capecitabine

- Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định trong điều trị

2.3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí

- TDKMM trên cận lâm sàng

+ TDKMM trên hệ tạo máu: đánh giá các chỉ số bạch cầu, bạch cầu trung tính, hemoglobin, tiểu cầu

+ TDKMM trên gan: qua 2 chỉ số transaminase SGOT và SGPT

+ TDKMM trên hệ thận, tiết niệu: Dựa vào chỉ số Creatinin và ure

- Biểu hiện lâm sàng của TDKMM

+ Biểu hiện trên đường tiêu hoá: BN có bị buồn nôn; ợ hơi, ợ chua; loét miệng, họng; đau thượng vị; táo bón; tiêu chảy hay không

+ Biểu hiện trên da: BN có bị ngứa da, sạm da hay không

+ Biểu hiện trên thần kinh ngoại vi: BN có bị tê đầuchi hay tê tay chân không

- Diện tích bề mặt da được tính theo công thức Mosteller: [18]

Diện tích da (m2) = ((cân nặng (kg) x chiều cao (m))/3600)1/2

- Độ thanh thải Creatinine được tính theo công thức Cockcroft – Gault:

Clcr= 1,23 × [(140 – tuổi) × cân nặng (kg)]/ nồng độ Creatinine (mol/L)

Trong công thức này nồng độ creatinine trong huyết thanh được tính theo đơn vị mol/L, độ thanh thải creatinin có đơn vị ml/phút

Nếu là nữ thì lấy trị số trên nhân 0,85

2.4.2 Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT

- Mức độ độc tính trên từng cơ quan được phân loại theo tiêu chuẩn độc tính trên các cơ quan CTCAE v4.03 [27]

Bảng 2.1 Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE v4.03 [27] Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5

Huyết học

Giảm

Hemoglobin

HGB <LLN – 100g/L

HGB <100 – 80g/L

HGB <

80g/L, chỉ định truyền máu

Hậu quả đe doạ tính mạng;

chỉnh định can thiệp cấp

Tử vong

Giảm Bạch

cầu

SLBC <LLN – 3,0G/L

BC trung tính <1,5 – 1,0G/L

BC trung tính <1,0 – 0,5G/L

BC trung tính <

TC <50 – 25G/L

-

Trong mục phân loại độc tính chung trên hệ tạo máu, độ độc tính quy ước là

độ độc tính cao nhất trên hệ tạo máu Độc tính của 1 đợt điều trị cũng là độc tính cao nhất xuất hiện

2.4.3 So sánh liều dùng

Liều lý thuyết của đợt điều trị đầu tiên được tính dựa trên diện tích da và chức năng thận của BN Liều dùng phù hợp với diện tích da của BN là liều dùng trong khoảng 85-105% liều lý thuyết Liều dùng phù hợp với chức năng thận là liều sau khi đã hiệu chỉnh dựa vào độ thanh thải Creatinine của BN

Liều lý thuyết của các đợt điều trị tiếp theo được xét đến diện tích da, chức năng thận và mức độ độc tính Liều lý thuyết là liều đã được hiệu chỉnh dựa trên tất

cả các yếu tố trên Sau đó liều thực tế sẽ được so sánh với liều lý thuyết để được mức độ sai khác dựa trên công thức sau:

% chênh lệch = [(liều thực tế - liều lý thuyết) / liều thực tế] × 100%

Việc tính liều lý thuyết được chúng tôi xem xét trên từng bệnh án và tính ra liều hiệu chỉnh trước khi đưa vào phần mềm xử lý số liệu

Bảng 2.2 trình bày cách hiệu chỉnh liều Capecitabine

Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều Capecitabine (EMA) [24]

Mức độ độc tính Liều thay đổi trong cùng 1 chu

kỳ

Liều thay đổi ở chu kỳ tiếp theo (% liều ban đầu)

Xuất hiện lần 4 Ngừng điều trị vĩnh viễn

Độ 3 Xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi phục hồi về

mức độ 0-1

75%

Xuất hiện lần 3 Ngừng điều trị vĩnh viễn

Độ 4 Xuất hiện lần đầu Ngừng điều trị vĩnh viễn hoặc

trung tính<1,0 G/L hay Tiểu cầu <75 G/L

Tạm ngưng điều trị Capecitabine

Theo chức năng gan

Men gan (SGOT, SGPT)

>2,5N

Nên ngưng điều trị Capecitabine

Điều trị có thể tiếp tục khi men gan (SGOT,SGPT)

≤2,5N

Theo chức năng thận

Clcr<30 ml/phút Không điều trị Capecitabine

30≤Clcr<50 ml/phút Giảm liều còn 75% liều ban đầu

Hiệu chỉnh liều theo diện tích bề mặt cơ thể BSA (m 2 ) Liều 100%

1250 mg/m 2

Số lƣợng viên Liều giảm

75%

950 mg/m 2

Liều giảm 50%

Số lƣợng viên Liều giảm

75%

750 mg/m 2

Liều giảm 50%

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được từ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2010 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0

để xử lý, dùng các phương pháp thống kê mô tả

2.6 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành dưới sự chấp thuận của Ban giám đốc và Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

- Về khía cạnh đạo đức, nghiên cứu chỉ nhằm mục đích áp dụng nghiên cứu hồi cứu các thông tin điều trị lưu trên bệnh án của BN, không ảnh hưởng đến sức khỏe hay phác đồ điều trị của BN

- Việc thu thập thông tin được sự chấp thuận của đối tượng nghiên cứu, danh sách BN không nêu tên, giữ kín các thông tin cá nhân của BN

- Các dữ liệu thu thập được trong nghiên cứu được ghi chép, phân tích, xử lý toàn vẹn, chính xác, tin cậy và khoa học

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thư đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giói tính

Những thông tin chung về độ tuổi và giới tính của 77 BN UT ĐTT trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính

3.1.2 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng

3.1.2.1 Phân loại theo vị trí khối u

Hình 3.1 ghi nhận vị trí ung thư của BN trong mẫu nghiên cứu theo chẩn

đoán trên bệnh án

Hình 3.1: Phân loại bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng theo vị trí

Trong mẫu nghiên cứu, ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao hơn với 48 BN (62,3%), gấp 1,7 lần so với ung thư trực tràng

3.1.2.2 Phân loại theo giai đoạn bệnh

Bảng 3.2: Phân loại giai đoạn bệnh Phân loại n Tỷ lệ %

Bảng 3.3: Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn Phân loại theo tình trạng di căn n Tỷ lệ (%)

Trong khảo sát, có 29 BN (37,7%) có tình trạng ung thư đã di căn Trong đó,

có 3 BN (3,9%) không được ghi rõ cơ quan di căn trong bệnh án; 23 BN (29,9%) đã

di căn 1 vị trí; 3 BN (3,9%) di căn nhiều vị trí

Gan là cơ quan di căn nhiều nhất, với 15 BN (19,5%) đã di căn gan; sau đó đến phổi, xương, não

3.1.3.2 Các chỉ số huyết học

Các chỉ số huyết học quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều trị hóa chất hay chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều trị để điều chỉnh các chỉ số và hiệu chỉnh liều cho phù hợp Bảng 3.4 mô tả số lượng các chỉ số huyết học của 77 BN trước khi được điều trị bằng Capecitabine

Bảng 3.4: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học Các chỉ số

huyết học

Số lƣợng các tế bào máu và lƣợng Hemoglobine

N= 77 (100%) Cao

n (%) Bạch cầu 4 (5,2) 2 (2,6) 66 (85,7) 5 (6,5)

BC trung tính 2 (2,6) 0 (0,0) 70 (90,9) 5 (6,5)

Hồng cầu 3 (3,9) 20 (26,0) 49 (63,6) 5 (6,5)

Hemoglobin 2 (1,3) 21 (27,3) 49 (63,6) 5 (6,5)

Tiểu cầu 0 (0,0) 7 (9,1) 65 (84,4) 5 (6,5)

Số BN có các chỉ số huyết học bình thường chiếm tỷ lệ 63,6 – 90,9%

Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số huyết học trước khi sử dụng Capecitabine

Tất cả các BN có chỉ số huyết học thấp đều ở độ 1 trong thang chia độ theo tiêu chuẩn CTCAE v4.03

3.1.3.3 Chức năng thận

Bảng 3.5 thể hiện chức năng thận của BN theo các lưu ý đặc biệt khi theo dõi

BN trước khi sử dụng thuốc

Bảng 3.5: Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận

Độ thanh thải Creatinin n Tỷ lệ

BN không được đánh giá chỉ số creatinin trước khi điều trị bằng Capecitabine

Đa số các BN có độ thanh thải creaatinin > 30ml/phút Tuy nhiên vẫn có

1 BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút trước khi sử dụng Capecitabine

3.1.3.4 Các chỉ số transaminase

Các chỉ số transaminase ban đầu cũng quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều trị hóa chất hay chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều trị để điều chỉnh các chỉ số Bảng 3.6 mô tả số lượng các chỉ số transaminase của

77 BN trước khi sử dụng thuốc

Bảng 3.6: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase

Các chỉ số

tranminase

Trị số transaminase; N= 77 (100%) Cao

SGPT 15 (19,5) 57 (74,0) 5 (6,5)

Trước điều trị, số BN có trị số transaminase cao hơn giới hạn bình thường chiếm 19,5 – 23,4%

Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số transaminase trước khi sử dụng Capecitabine

Tất cả các BN có chỉ số transaminase cao đều ở độ 1 trong thang chia độ theo tiêu chuẩn CTCAE v4.03

3.1.4 Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu

3.1.4.1 Các phương pháp điều trị đã áp dụng

Trong điều trị UT ĐTT, các phương pháp điều trị có thể được kết hợp với nhau nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị bệnh Hình 3.2 mô tả các phương pháp điều trị UT ĐTT đã sử dụng trước khi sử dụng Capecitabine của 77 BN

Hình 3.2: Các phương pháp điều trị đã áp dụng

Số BN đã được phẫu thuật và hoá trị chiếm tỷ lệ cao nhất với 63 BN (81,8%)

Tính riêng từng phương pháp, có 72 BN (93,5%) đã được phẫu thuật và

70 BN (90,9%) đã được sử dụng hoá trị liệu trước thời điểm nghiên cứu

Chỉ có 1 BN (1,3%) chưa được sử dụng một phương pháp điều trị nào khác trước khi được điều trị bằng Capecitabine (bệnh nhân 78 tuổi, đã ở giai đoạn

IV, di căn gan)

3.1.4.2 Các phác đồ điều trị hoá chất đã được sử dụng

Tỷ lệ BN đã sử dụng các phác đồ hoá trị trước thời điểm nghiên cứu được

trình bày ở bảng 3.7 (Thành phần của các phác đồ được ghi rõ trong Phụ lục 2)

Bảng 3.7: Phác đồ hoá trị liệu đã sử dụng trước thời điểm nghiên cứu

Phác đồ hoá trị liệu Số BN

(N=77)

Tỷ lệ (%)

Trong tổng số 68 BN đã sử dụng hóa chất trước khi được nghiên cứu trong bệnh án, có 28 BN (36,4%) đã được điều trị bằng phác đồ FOLFOX4, chiếm tỷ lệ cao nhất

3.2 Tình hình sử dụng Capecitabine

3.2.1 Số đợt điều trị bằng Capecitabine

Khảo sát được tiến hành trên 77 bệnh án ngoại trú Mỗi bệnh án có lưu thông tin 1 hay nhiều đợt điều trị Capecitabine của 1 BN trong 1 năm Bệnh án có số đợt điều trị bằng Capecitabine thấp nhất là 3 đợt và có 13 bệnh án chỉ có 3 đợt điều trị Bệnh án có số đợt điều trị bằng Capecitabine cao nhất là 15 đợt và có 3 bệnh án được thống kê với 15 đợt điều trị Bảng 3.8 thể hiện số đợt điều trị của 77 BN trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.8: Số đợt điều trị bằng Capecitabine Loại ung thư đại trực tràng Số đợt điều trị

Tuy số BN ung thư trực tràng ít hơn (chiếm 38% tổng số BN) nhưng số BN ung thư trực tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở lên cao hơn, với 13 BN (16,9%) Trong khi số BN ung thư đại tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở lên chỉ có 8 BN (10,4%)

Với tổng số 529 đợt điều trị cho 77 BN, trung bình mỗi BN điều trị 7 đợt hoá chất Capecitabine trong bệnh án

3.2.2 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

Capecitabine sử dụng trong các phác đồ: đơn hoá trị và đa hoá trị XELOX (gồm Capecitabine và Oxaliplatin) BN có di căn thường được điều trị bằng hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng Bảng 3.9 thể hiện các phác đồ điều trị hoá chất cho

77 BN vào điều trị trong mẫu nghiên cứu

Bảng 3.9: Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine

Phác đồ điều trị

Tần suất BN sử dụng

Tần suất sử dụng trong các đợt điều trị

Số lƣợng

Chỉ có 7 BN (9,1%) được sử dụng phác đồ đa hoá trị XELOX Trong nghiên cứu không có sự kết hợp giữa phác đồ XELOX và kháng thể đơn dòng

Có 1 BN (1,3%) được điều trị bằng cả 2 phác đồ: Capecitabine đơn thuần và XELOX (BN điều trị năm 2015, ở giai đoạn III, BN được điều trị với 4 đợt XELOX trước rồi chuyển qua phác đồ Capecitabine đơn hoá trị trong 3 đợt)

3.2.3 Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh

Việc xác định giai đoạn bệnh giúp lựa chọn phác đồ hóa trị sử dụng cho BN