Tổng hợp một số hợp chất 4 methylquinolin 2(1h) on thế có chứa hợp phần đường

-Tổng hợp một số 4-methylquinolin-21H-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian.. Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hoá học Hữu cơ

Mã số: 60440114

Cán bộ hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2017

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1- TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON 3

1.1.1 Giới thiệu về quinolinon 3

1.1.2.Tính chất của quinolin 4

1.1.3 Phương pháp tổng hợp 5

1.1.4 Hoạt tính sinh học 8

1.2 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL) 9

1.2.1 Cấu trúc của IL 9

1.2.2 Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ 10

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 12

1.3.1 Giới thiệu 12

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu 13

Chương 2- THỰC NGHIỆM 19

2.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION 20

2.1.1 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide 20

2.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat 20

2.1.3 Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1H-imidazoli acetat [DAPmim]OAc 21

2.1.4 Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH2CH2NH3]OAc 22

2.2 KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON 22

2.2.1 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH 23

2.2.2 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc 23

2.2.3 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc 24

2.2.4 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc 24

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 24

2.3.1 Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)24 2.3.2 Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-onthế (3a-h) tổng hợp được 25

2.4 TỔNG HỢPMỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ28 2.4.1 Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) 28

2.4.2 Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp được 29

2.5 CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN 30

2.5.1 Qui trình chuyển hoá chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) với natri azide 30

2.5.2 Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp được 31

2.6 PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL

TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 32 Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 35 3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC 35 3.2 KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO

THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ 36 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 41

3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ 49 3.5 CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI

AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN 57 3.6 PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-O-

ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE 65 KẾT LUẬN 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Mô tả các chất lỏng ion đã tổng hợp 36

Bảng 3.2 Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on 38

Bảng 3.3 Một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 42

Bảng 3.4 Một số hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế 49

Bảng 3.5 Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế 58

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.1 Các phản ứng tổng hợp chất lỏng ion 36

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp và chuyển hoá acetoacetanilide thành

4-methylquinolin-2(1H)-on (3a) 37 Hình 3.1 Phổ IR (KBr) của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a) 38 Hình 3.2 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của4-methyl-quinolin-2(1H)-on

(3a) 40 Hình 3.3 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) của 4-methylquinolin-2(1H)-on

on (3e) 46 Hình 3.7 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-

on (3e) 47 Hình 3.8 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của 6-ethoxy-4-methylquinolin-

2(1H)-on (3h) 48 Hình 3.9 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)của 6-ethoxy-4-methylquinolin-

2(1H)-on (3h) 48 Hình 3.10 Phổ IR (KBr) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a) 50 Hình 3.11 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).51 Hình 3.12 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).52 Hình 3.13 Phổ ESI-MS của 2-cloro-4-methylquinolin (4a) 53 Hình 3.14 Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b).54 Hình 3.15 Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin

(4b) 55 Hình 3.16 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin

(4d) 56 Hình 3.17 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin

(4d) 56

Sơ đồ 3.5 Sự chuyển hoá của 2-cloro-4-methylquinolin thế thành

tetrazolo[1,5-a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế 57

Hình 3.18 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của

5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a) 59 Hình 3.19 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) của 5-methyltetrazolo[1,5-

a]quinolin (5a) 60

Hình 3.20 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của

5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5b) 61 Hình 3.21 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-

a]quinolin (5b) 62 Hình 3.22 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của 7-methoxy-5-

methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d) 63 Hình 3.23 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) của 7-methoxy-5-

methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d) 64

Sơ đồ 3.6 Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside 65

Hình 3.24 Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ

trên), so sánh với phổ 1H NMR của hợp chất 5f (phổ dưới) 66 Hình 3.25 Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ

trên), so sánh với phổ 13C NMR của hợp chất 5f (phổ dưới) 67

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

IR Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

IL Chất lỏng ion (Ionic liquid)

MS Mass spectrometry (phổ khối lượng)

[Bmim]Br 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromid

[Bmim]Cl 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli clorid

[Bmim]OH 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxid

[DAPmim]OAc 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H 1H-imidazoli acetat [HEA]OAc 2-Hydroxyethylamoni acetat

Hà Nội, tháng 04 năm 2017

Học viên

Đỗ Thị Dung

và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32] Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51]

Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được

sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su và hương liệu [29] Chúng cũng được sử dụng như là các polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa

và terpene Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45] Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11]

Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ

đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận Vilsmeier-Haack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier-Haack Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác nhau [3,5,6,35,36,40,47]

Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ

Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất

có hoạt tính sinh học [41] Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea, thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48] Một số tác giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính sinh học [13,19,34,44,46,53] Ngoài ra, chúng còn là tiền chất trong tổng hợp các nhân dị vòng khác nhau [20,54]

Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có

chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hoá học này, tôi tập trung vào

các nội dung nghiên cứu như sau:

- Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc

- Tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

-Tổng hợp một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng

xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian

- Chuyển hoá các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế nhận được thành các hợp chất

2-cloro tương ứng

- Chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azid

- Nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hoá trên với propargyl

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranoside

Chương 1- TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON

1.1.1 Giới thiệu về quinolinon

Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí

của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,

thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và

benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có hoạt phổ, có tác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, sinh khả dụng tốt, có thể dùng theo đường uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon

Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962 Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét, đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [8]

N N C

H3

O

COOH

C2H5Nalidixic Acid

Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó

nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO 4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4]

Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng có rất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl-

4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong

các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng

và các chuyển hóa hóa học

Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp one-pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được tổng hợp dưới điều kiện có tính acid êm dịu, không dung môi và không cần xúc tác [18]

R + CH3COCH2COOEt

NH CH3

O O R

NH OC2H5

CH3 O R

N H

O

CH3R

Phương pháp sớm nhất tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác bazo tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng

đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 ( tổng hợp Knorr) Sau

đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons

Tuy nhiên trong thực nghiệm đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorr để tổng hợp các hợp chất của 4-

methyl-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện, dễ thực hiện và hiệu suất khá cao

1.1.3.1 Tổng hợp bằng phản ứng Knorr

a Phản ứng đóng vòng Knorr

Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on

[23] Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste Phản

ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acid metansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3 [26]

Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin

Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng:

CH3COCH3 + SeO2 CH3COCHO + Se + H2O

Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4-quinaldehyd:

N

CH3

SeO2xylen

N CHO

Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó phân đoạn Mặt khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử dụng

Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở trạng thái alcohol do sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [24]

c Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd

2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từ acetoacetanilid thông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid H2SO4 bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống [26] Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan:

1.1.3.2 Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid

Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C

1.1.4 Hoạt tính sinh học

2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm [17], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh trong việc chữa bệnh nhiễm trùng [21] Ngoài ra các dẫn xuất của quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản

1.2 TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL)

Chất lỏng ion, với những tính chất lí tưởng của nó, trong những năm gần đây

đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác) Chất lỏng ion được xem như một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống

IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hòa tan trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một

số khác kỵ nước (hydrophobic) Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%

Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung môi an toàn cho môi trường (green solvents)

1.2.1 Cấu trúc của IL

Dựa trên phân loại cations, thì IL có 3 nhóm chính:

 Nhóm quaternary ammonium cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như -1H-imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, ammonium, piperazinium, pyridinium

 Nhóm phosphonium cation với nguyên tử mang điện dương là phosphor (P)

 Nhóm sulphonium cation với nguyên tử mang điện dương là nguyên

tử lưu huỳnh (S)

Dựa trên phân loại anion thì IL vô cùng đa dạng: acetate (CH3COO-); trifluoro-acetate (CF3COO- ); bis(trifluoromethanesulfonyl)imide ( CF3SO2)2N- ) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2, hexafluorophosphate (PF6- ); tetrafluoroborate (BF4); trifluoromethanesulfonate hay còn gọi là tripflet Tf3 (CF3SO3- )

Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm

Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học Những ưu điểm vật lí này kết hợp với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và các vật liệu đặc biệt

Hiện nay, Robin Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang tìm kiếm những đặc tính và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản xuất các loại thuốc giảm đau dùng trong y học

Đây là một phát hiện hoàn toàn mới

1.2.2 Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ

1.2.2.1 Ứng dụng trong khai thác dầu khí

Chất lỏng ion có khả năng hoà tan rất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảo sát để áp dụng ở qui mô công nghiệp Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triển những hệ thống chất lỏng ion có khả năng làm sạch khí thiên nhiên để có thể khai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao hơn

Theo các chuyên gia dầu khí, phần lớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất nhiều lưu huỳnh Trong khi đó, dầu mỏ và khí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷ ngân Hơi này gây ăn mòn thiết bị và có thể gây ra các vụ nổ

Năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏng ion thuộc Đại học Tổng hợp Queen – một trong những cơ sở đi tiên phong trong nghiên cứu và thương mại hoá các chất lỏng ion – đã được Công ty hoá dầu Petronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và phát triển một loạt chất lỏng ion có khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên nhiên một cách hiệu quả Nhờ kết quả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận hành một nhà máy qui mô lớn, trong đó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏi dòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu

Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chất lỏng ion của Petronas có hiệu quả cao gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu

huỳnh); và có thể xử lí cả những hàm lượng thuỷ ngân rất cao Nếu nhà máy nói trên hoạt động có hiệu quả, mô hình đó sẽ được Petronas áp dụng trên khắp Malaysia

1.2.2.2 Ứng dụng trong dược phẩm

Hiện nay, các nhà nghiên cứu tại Viện Công nghệ Hoá học và sinh học (TCB, Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế các hợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion Họ cho biết, loại dược phẩm mới này có những ưu điểm rõ ràng so với dược phẩm dạng viên

Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng chất lỏng ion Họ cho dung dịch amoniac kiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các dạng khác nhau của các cation hydroxit hữu cơ Các cation này được thay thế bằng các muối amoniac, photpho, pyridini và methyl-1H-imidazoli, chúng được chuyển hoá thành các hydroxit trong cột trao đổi ion Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 –

Ưu tiên thứ hai là, khả năng của thuốc đi qua thành tế bào được cải thiện Kết quả khảo sát cho thấy, các loại thuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập màng lipo của tế bào tốt hơn những loại thuốc viên dạng ngắn

Ưu tiên thứ ba là tránh được hiện tượng đa hình thái của dược phẩm Đây là khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạng tinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong

số đó là có hoạt tính dược lí Những sự thay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài, chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiến cho tinh thể chuyển sang dạng không có hoạt tính dược lí Quá trình đó thường khiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng thành phần khác nhau, trong khi đó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn

Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ không sảy ra

Một nhược điểm quan trọng của các chất lỏng ion là chúng có thể có độc tính Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằng họ có thể vượt qua vấn đề này bằng cách sử dụng cholin làm cation – đây là thành phần đã được biết là có độc tính thấp

Hiện tại, các nhà nghiên cứu tại ITQB đang tìm cách mở rộng chương trình nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạng chất lỏng ion của các dược phẩm khác như ibuprofen, amoxilin Hiện tượng đa hình thái có xu hướng xảy ra nhiều hơn ở ibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn đề này bằng cách sử dụng nó ở dạng chất lỏng ion

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN Ƣ́NG CLICK

1.3.1 Giới thiệu

Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu mạch, phản ứng

click, dẫn đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu

ý Dị vòng 1,2,3-triazol có những tính chất hoá học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước cũng như ở quốc tế [19,20] Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng, từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất, hoặc được mang trên các chất mang khác nhau Người ta đã sử dụng phản ứng này trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học (các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23], đặc biệt là việc sử dụng phản ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến

Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng Hợp phần dị vòng có thể là, quinolin và pyran Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được

nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung môi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion) Các chất xúc tác như đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở dạng tự do hoặc trên chất mang (than hoạt tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị vòng quinolin và pyran

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu

Hoá học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và đang được nghiên cứu một cách rộng rãi Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các nhóm chìa khoá vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25] Nhiều loại phản ứng quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều hợp chất của chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất trong số này thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý

Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ,

từ việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P Griess, vào năm 1866 [26], song cho đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27] Vào năm

1893, A Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28] Người ta nhận thấy rằng sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn đầu mạch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29] Sự tạo thành này

của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click

reaction) [20,22] Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích

sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker (các chất được dùng để tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thể, gắn trực tiếp

vào các mô sống) Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện

được Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của hóa học azide [15] Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34] Theo định nghĩa chung và sự phân loại, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargyl-allenyl [35] Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36, 37]

Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan

tâm trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt [38,40] Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni, cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hoá thành các amin, isocyanat và các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ không có hại (mà có thể được loại bỏ mà không cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41]

Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42] Nhờ sự áp dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần 1,2,3-triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42] Một hợp chất azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS

là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT

(có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu

quả cao hơn hiện nay là d 4 T (có tên hoá học là 2’, dideoxy-2’,

3’-didehydrothymidin) [45], đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị

vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một monosaccharide, D-ribofuranose

Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu

như sau (Hình 1) [52]:

1.Sự cộng hợp vòng hoá Loại này chủ yếu là sự cộng hợp vòng hoá

1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vòng hoá hetero-Diels-Alder

2.Sự mở vòng nucleophil Chủ yếu các electron dị vòng có sức căng, như

aziridin, epoxide, sulfat vòng, ion aziridini, ion episulfoni,

3.Hoá học carbonyl có kiểu không-aldol Các phản ứng bao hàm sự tạo thành

thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vòng thơm, …Các phản ứng

carbonyl dạng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng

có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, không được coi

là phản ứng click

4 Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon Các phản ứng bao hàm

các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael

Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vòng hoá, đặc biệt là sự cộng

hợp vòng hoá lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen

1,3-Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các

1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất Kiểu phản ứng này được A Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát triển [34] Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các phân tử sinh học (các amino acid không có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự

kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):

calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và

sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu, công nghệ nano [55]

Sự cộng hợp vòng hoá

Sự m ở vòng nucleophil

Sự cộng hợp vào liên kết bội carbon-carbon

Hoá học carbonyl không-aldol

N N N

R2

R1

+(Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn cuối mạch)

(X = O, NR) (Sự tạo thành hydrazon, oxim ether)

X

+ Sản phẩm phụ (X = O, NR, + SR, + NR)

Hỡnh 1.2 Sự phõn loại chủ yếu của cỏc phản ứng click

Sự cộng hợp vũng hoỏ 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng cỏch đun núng dẫn đến sự tạo thành hai đồng phõn thể thế-1,4 và -1,5, trong khi đú, việc sử dụng chất xỳc tỏc Cu(I) theo phương phỏp của Tornứe và Meldal [32, 46], dẫn đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ và sự chọn lọc vựng của phản ứng, giống như mụ tả của Meldal [23] và Sharpless [31] Thành cụng lớn của phản ứng được xỳc tỏc bằng Cu(I) là ở chỗ, đõy là một phản ứng hầu như toàn lượng, rất mạnh, khụng nhạy cảm, núi chung, và là sự kết nối trực giao, thớch hợp thậm chớ

cho sự kết nối với cỏc phõn tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhúm in vivo [49,

50], hoặc phản ứng polymer hoỏ để tổng hợp cỏc polymer mạch thẳng dài [49]

Kiểu cộng hợp vũng hoỏ 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trờn lại được phõn loại thành cỏc loại sau:

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tác bằng Cu(I)

(CuAAC, Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) giữa azide và alkyn để tạo

thành một dị vòng 5 cạnh, 1,2,3-triazol thế 1,4-di thay vì gồm cả đồng phân thế

1,5-di trong phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực dưới tác dụng của nhiệt của Huisgen

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá azide-alkyn được xúc tiến bằng sức căng

vòng (SPAAC, Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition), trong phản ứng loại

này, thay vì sử dụng Cu(I) để hoạt hoá alkyn, người ta sử dụng một alkyn có sức

căng, như difluorocyclooctyn, trong đó các nhóm thế gem-difluor hút electron mạnh

ở vị trí propargylic hoạt động cùng nhau với sức căng vòng để làm mất ổn định đáng kể alkyn

+ Phản ứng cộng hợp vòng hoá alkyn-nitron được xúc tiến bằng sức căng vòng của các cyclooctyn thế diaryl có sức căng, bao gồm dibenzylcyclooctyn

(DIBO) đã được sử dụng để phản ứng với các 1,3-nitron (SPANC, Strain-promoted

Alkyne-Nitrone Cycloaddition) để cho các N-alkyl isoxazolin

+ Phản ứng của các alken có sức căng, chẳng hạn, các trans-cycloalken

(thường là các cycloocten) và các alken có sức căng như oxanorbornadien được sử dụng trong phản ứng click với một số tác nhân như các azide, tetrazin và tetrazol Loại phản ứng này bao hàm sự cộng hợp vòng hoá [3+2] của alken và azide, phản ứng Diels-Alder nghịch đảo của alken và tetrazin và phản ứng photoclick của alken

và tetrazol

Trong số các kiểu phản ứng “click” để tạo ra dị vòng 1,2,3-triazol thì phản ứng của các alkyn đầu mạch với các azide, đặc biệt là các azide hữu cơ được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm bởi vì sự dễ dàng xảy ra của phản ứng với hiệu suất cao

Ngoài các hợp chất kiểu O-, S- và N-glucoside của monosaccharide với các

amin dị vòng (indol, imidazol, quinolin, quinazolin, pyrimidin, pyridin, ), các glycosylamin, và đã được quan tâm nghiên cứu cả về mặt lý thuyết cũng như thực nghiệm, trong thời gian gần đây đã có một số công bố đề cập đến phản ứng click ở các monosaccharide [25, 27], trong đó, natri azide được sử dụng làm hợp phần

azide thay vì azide hữu cơ thông thường, trong phản ứng với các O-propargyl

glycoside

Từ năm 1999, hóa học click đã kích thích nhiều quan tâm trong các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, từ vi điện tử đến việc gắn nhãn virus để điều trị bệnh ung thư Mặc dù nhu cầu về vật liệu hóa chất mới và hoạt tính sinh học phân tử tiếp tục phát triển, các nhà hóa học đã hầu như không bắt đầu để khám phá các đóng góp rộng lớn của hợp chất có hoạt tính Trong bối cảnh của sự yêu cầu liên tục về các loại thuốc tốt hơn trong thời gian ngắn hơn, nhà hóa y học phải đối mặt với nhiệm vụ khó khăn của việc tổng hợp các phân tử mới, kết hợp với hoạt tính cao và tính chọn lọc cao, giống thuốc và các tính chất dược lực tốt Các dược phẩm tiềm năng dựa trên 1,2,3-triazol bao gồm hợp chất chống ung thư CAI, dẫn xuất nucleoside làm chất ức chế enzyme sao chép ngược, được gọi là

TSAO, các kháng sinh β-lactum Tazobactum, cephalosporine Cefatrizine (Hình

1.2), v.v…

Hình 1.3 Một số dược phẩm tiềm năng trên cơ sở 1,2,3-triazol

Ngược lại với xu hướng nghiên cứu ngày càng phát triển ở trên thế giới, ở Việt Nam, việc nghiên cứu phản ứng click để tổng hợp dị vòng 1,2,3-triazol chưa được đề cập đến nhiều

Chương 2- THỰC NGHIỆM

Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp

đo phản xạ trên mẫu bột KBr Phổ 1H NMR và 13C NMR được ghi trên máy phổ

ADVANCE Spectrometer 500 MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS

Luận văn này được thực hiện theo sơ đồ phản ứng chung như sau:

R

N H

5

NH2

R

NH R

C CH2O

C CH3O

H2SO4 70-72%

90-95oC

CH3COCH2CO2Et ChÊt láng ion, Xylen, 

trong đó, R là H, Me hoặc OMe

thu được chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromide ([Bmim]Br) có màu

vàng, đủ sạch để cho chuyển hoá tiếp theo Hiệu suất phản ứng 90%

2.1.1.2 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxide [Bmim]OH

Bu OH

KOH

10 h

Cho KOH rắn (0,04 mol; 2,3 g) vào dung dịch của [Bmim]Br (0,04 mol; 8,76 g) trong DCM khan (20 ml, đã được làm khan bằng CaCl2 và chưng cất) Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 10 giờ Kết tủa KBr được lọc bỏ, dịch lọc được chưng cất quay ở áp suất giảm loại bỏ hoàn toàn DCM, thu được [Bmim]OH Phần cặn này được chiết bằng diethyl ether (2 lần × 20 ml); sau đó dung môi được loại bỏ bằng chưng cất quay, và tiếp tục được loại bỏ hơi ẩm dưới

áp suất giảm trong 10 giờ ở 90°C, thu được sản phẩm [Bmim]OH là chất lỏng sánh,

có màu nâu Hiệu suất phản ứng: 88% Sản phẩm [Bmim]OH đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo

2.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat

2.1.2.1 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolicloride [Bmim]Cl

N N

n-BuCl

24 h

Cho lần lượt 1-methylimidazol (0,1 mol; 8,21 g; 7,97 ml); n-butylcloride

(0,15 mol; 4,63 g; 5,2 ml) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml Lắp sinh hàn và tiến

hành đun nóng hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ ở nhiệt độ 75−80°C Sau đó,

n-butylcloride chưa phản ứng được loại bỏ bằng cách chưng cất đơn Hỗn hợp còn lại được rửa 2 lần với diethyl ether (mỗi lần 100 ml) để loại bỏ các chất chưa phản ứng Dung môi được loại bỏ hoàn toàn dưới áp suất giảm, thu được sản phẩm chất lỏng

ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolicloride ([Bmim]Cl) có màu vàng sáng, đủ sạch

để cho chuyển hoá tiếp theo Hiệu suất phản ứng 94%

2.1.2.2 Tổng hợp 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat [Bmim]OAc

Bu OAc

NH4OAc

24 h

Cho [Bmim]Cl (0,025mol; 4,37 g) và NH4OAc (0,025mol; 1,63 g) vào trong aceton khan (50 ml) trong bình Erlenmeyer dung tích 100 ml Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Lọc hỗn hợp để loại bỏ các muối amoni Dịch lọc thu được đem chưng cất quay dưới áp suất giảm để loại bỏ dung môi aceton và tiến hành làm khô ở nhiệt độ 90° trong 10 giờ, thu được chất lỏng ion [Bmim]OAc có màu vàng da cam đậm Hiệu suất 87% Sản phẩm [Bmim]OAc đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo

Cho lần lượt N-(3-cloropropyl)-N,N-dimethylamoni cloride (8,775g;

0,056mol) và 1-methylimidazol (7,97ml; 0,1mol) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100

ml Sau đó, amoni acetat (3,85g; 0,05 mol) được cho từ từ vào hỗn hợp trên trong khi khuấy đều ở nhiệt độ phòng, trong lúc này ta cần theo dõi nhiệt độ cẩn thận, nếu nhiệt độ của hỗn hợp phản ứng vượt quá 50°C thì phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng bằng nước lạnh xuống 25−30°C Sau khi cho hết amoni acetat, hỗn hợp phản ứng

được tiếp tục khuấy thêm 3 giờ nữa, rồi cho 20 ml aceton vào và khuấy đều trong vòng 1 giờ và để qua đêm Sau đó, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu cách thuỷ trong 12 giờ Để nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, lọc bỏ các chất rắn (các muối) Dịch lọc được chưng cất quay dưới áp suất giảm để loại bỏ dung môi aceton, và hơi ẩm được loại bỏ bằng cách tiến hành làm khô ở nhiệt độ 90° trong 10 giờ Sản phẩm [DAPmim]OAc thu được là một chất lỏng dạng sánh, có màu nâu cánh dán Hiệu suất 83% Sản phẩm đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo

2.1.4 Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat

[HOCH 2 CH 2 NH 3 ]OAc

+CH3COH O

24 giờ ở nhiêt độ phòng, thu được dung dịch nhớt màu vàng nhạt Hỗn hợp phản ứng được rửa bằng cách thêm 50 ml ethyl acetat vào và khuấy trong vòng 15 phút, loại bỏ lớp dung môi ở trên, lặp lại việc rửa này thêm 2 lần nữa Phần chất lỏng ion được chưng cất quay dưới áp suất giảm để loại bỏ vết dung môi và tiến hành làm khô ở nhiệt độ 90°C trong 10 giờ (để loại bỏ vết ẩm) Sản phẩm [HOCH2CH2NH3]OAc thu được là một chất lỏng nhớt dạng dầu có màu vàng cam Hiệu suất 84% Sản phẩm đủ sạch để sử dụng làm chất xúc tác cho tổng hợp tiếp theo

N H

C CH3O

H2SO4 70-72%

90-95oC

CH3COCH2CO2Et ChÊt láng ion, Xylen, 

2.2.1 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH

Cho lần lượt anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol); ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12

mol), 4 giọt [Bmim]OH và xylen (15 ml) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml, lắc đều hỗn hợp phản ứng Lắp bộ máy chưng cất đơn và tiến hành chưng cất trong khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol được tạo ra trong phản ứng Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng chưng cất quay dưới áp suất giảm Phần cặn là acetoacetanilide

2a, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng thành quinoline-2(1H)-on

Thêm 30 ml acid H2SO4 ~70−72% (d=1,72 g/ml) vào phần cặn ở trên, khuấy đều và hỗn hợp phản ứng được đun nóng cẩn thận trên nồi cách thuỷ đến nhiệt độ 90°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (lượng khói giảm đi và hỗn hợp phản ứng không còn sủi bọt khí nữa) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, hỗn hợp được làm nguội đến khoảng 60°C và rót cẩn thận vào nước đá Lọc kết tủa tách ra, rửa sạch

vết acid và kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3a ở dạng bột có màu

trắng Đnc 221−223°C Hiệu suất 12,4 g (78%)

2.2.2 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc

Cho lần lượt anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12

mol), 4 giọt [Bmim]OAc và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml, lắc đều hỗn hợp Lắp bộ máy chưng cất đơn và tiến hành chưng cất trong khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol được tạo ra trong phản ứng Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng chưng cất

quay dưới áp suất giảm Phần cặn là acetoacetanilide 2a, được sử dụng trực tiếp để

đóng vòng thành quinoline-2-on

Việc đóng vòng acetoacetanilide 2a thành 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a

được thực hiện tương tự như đã được mô tả ở Phần 2.2.1 Thu được sản phẩm 3a

dạng bột có màu trắng Đnc221−223°C Hiệu suất 7,47 g (47%)

2.2.3 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc

Cho lần lượt anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12

mol), 4 giọt [DAPmim]OAc và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml, lắc đều hỗn hợp Lắp bộ máy chưng cất đơn và tiến hành chưng cất trong khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol được tạo ra trong phản ứng Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng chưng cất

quay dưới áp suất giảm Phần cặn là acetoacetanilide 2a, được sử dụng trực tiếp để

đóng vòng thành quinolin-2-on

Việc đóng vòng acetoacetanilide 2a thành 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a

được thực hiện tương tự như đã được mô tả ở Phần 2.2.1 Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc221−223°C Hiệu suất 7,16 g (45%)

2.2.4 Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH 2 CH 2 NH 3 ]OAc

Cho lần lượt anilin 1a (9,1 ml; 0,1 mol); ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12

mol); 4 giọt [HOCH2CH2NH3]OAc và xylen (15 ml) vào bình cầu 100 ml, lắc đều sau đó chưng cất khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol sinh ra trong phản ứng Tiếp tục cất quay chân không hỗn hợp phản ứng, thu hồi dung môi Kết thúc phản ứng hỗn hợp chứa anilid không xử lí, được sử dụng trực tiếp để đóng vòng

Việc đóng vòng acetoacetanilide 2a thành 4-methylquinilin-2(1H)-on 3a

được thực hiện tương tự như đã được mô tả ở Phần 2.2.1 Thu được sản phẩm dạng bột có màu trắng Đnc 221−223°C Hiệu suất 6,68 g (42%)

Việc khảo sát sử dụng một số chất lỏng ion đã điều chế được ở Phần 2.1, gồm có [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]Oac và [HOCH2CH2NH3]OAc cho

thấy rằng hiệu suất của sản phẩm 4-methylquinolin-2(1H)-on thu được lần lượt là

78%; 47%; 45% và 42% tương ứng Như vậy, từ kết quả này cho thấy [Bmim]OH

là chất xúc tác thích hợp hơn cả để chuyển hoá anilin 1a và ethyl acetoacetat thành acetoacetanilide 2a, để từ đó, thông qua sự vòng hoá Knorr để nhận được quinolin-

2(1H)-on 3a tương ứng

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 2.3.1 Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)

Sơ đồ phản ứng chung cho tổng hợp các 4-methylquinolin-2(1H)-on 3a-h thế

như sau

Cho lần lượt aniline không thế (1a) hoặc thế (1b-d) tương ứng (0,1 mol),

ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol), 4 giọt [Bmim]OH vào bình cầu 1 cổ dung tích

100 ml Sau đó, xylen (15 ml) được cho vào, lắc đều hỗn hợp phản ứng Lắp bộ máy chưng cất đơn và tiến hành chưng cất trong khoảng 120 phút để loại bỏ ethanol được tạo ra trong phản ứng Sau đó, dung môi được loại bỏ bằng chưng cất quay

dưới áp suất giảm Phần cặn là acetoacetanilide 2a-d, được sử dụng trực tiếp để

đóng vòng thành quinoline-2(1H)-on

Thêm 30 ml acid H2SO4 ~70−72% (d=1,72 g/ml) vào phần cặn ở trên, khuấy đều và hỗn hợp phản ứng được đun nóng cẩn thận trên nồi cách thuỷ đến nhiệt độ 90°C Khói tạo thành ở nhiệt độ này chỉ ra rằng phản ứng bắt đầu Sau khi phản ứng kết thúc (lượng khói giảm đi và hỗn hợp phản ứng không còn sủi bọt khí nữa) thì hỗn hợp được đun nóng thêm ở 95°C khoảng 30 phút Sau đó, hỗn hợp được làm nguội đến khoảng 60°C và rót cẩn thận vào nước đá Lọc kết tủa tách ra, rửa sạch vết acid và kết tinh lại từ ethanol 96% Sản phẩm ở dạng bộtcó màu trắng

Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h) đã tổng hợp được là các

hợp chất đã biết, song chúng được tổng hợp theo phương pháp mới, nên các số liệu phổ cần thiết để xác minh cấu trúc của chúng

2.3.2 Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-onthế (3a-h) tổng hợp đƣợc

2.3.2.1 4-Methylquinolin-2(1H)-on (3a)

Từ anilin (2,5 ml; 0,02 mol), ethyl acetoacetat (3,1 ml; 0,024 mol) Kết tinh

lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3a ở dạng bột có màu trắng Đnc

2.3.2.2 4,6-Dimethylquinolin-2(1H)-on (3b)

Từ p-toluidin (5,35 g; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3b dạng bột màu trắng Đnc 188−190°C Hiệu suất 6,22g (71,9%) [2]

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3429, 3150, 2843, 1654, 1554, 1496, 1424, 1377

2.3.2.3 4,7-Dimethylquinolin-2(1H)-on (3c)

Từ o-toluidin (5,4 ml; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3c bột trắng Đnc 178−180°C Hiệu suất 6,5 g (75,1%) [2]

2.3.2.4 4,8-Dimethylquinolin-2(1H)-on (3d)

Từ m-toluidin (5,4 ml; 0,05 mol), ethyl acetoacetat (7,6 ml; 0,06 mol) Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3d bột trắng Đnc 175−177°C Hiệu suất

7,6g (87,9%) [2]

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3280, 3155, 2999, 2866, 1663, 1560, 1497, 1420, 1374

2.3.2.5 4,6,8-Trimethylquinolin-2(1H)-on (3e)

Từ 2,4-dimethylanilin (12,4ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12

mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 3e dạng bột màu trắng Đnc

4-13

C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): Tautomer amide:148,7 ppm

(C-2);136,6 ppm (C-4);135,4 ppm (C-8a);128,4 ppm (C-6);127,2 ppm (C-8);122,5 ppm (C-3);122,2 ppm (C-5 &C-7);20,8 ppm (6-Me);18,7 ppm (8-Me);18,4 ppm (4-

Me).Tautomer iminol:153,6 ppm (C-2);148,2 ppm (C-8a);136,1 ppm (C-4);133,2

ppm (C-8);132,0 ppm (C-7);131,2 ppm (C-5); 127,0 ppm (C-6 & C-7); 121,7 ppm (C-3);21,8 ppm (6-Me);18,4 ppm (4-Me);18,1 ppm (8-Me)

2.3.2.5 6-Methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (3f)

Từ p-anisidin (12,3g; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc 257−259°C Hiệu suất 11,3 g (59,8%) [2]

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3155, 2991, 2855, 1658,1619, 1550, 1497, 1420, 1373

2.3.2.6 7-Methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (3g)

Từ m-anisidin (11,6 ml; 0,1 mol), ethyl acetoacetat (15,1 ml; 0,12 mol) Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc 263−265°C Hiệu suất 14,2 g (75,1%) [2]

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3247, 2953, 2827, 1655, 1610, 1549, 1500, 1490, 1413,

1390

2.3.2.7 6-Ethoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (3h)

Từ p-phenitidin (11,6 ml; 0,1 mol) (d=1,06 g/ml); ethyl acetoacetat (15,1 ml;

0,12 mol) Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm dạng bột màu trắng Đnc

không xuất hiện do dung môi đo DMSO-d6 có mặt nước, nên gây ra sự trao đổi proton), 7,25 (d, 1H, J =9,0 Hz, H-8); 7,16 (dd, 1H, J = 2,5; 9,0 Hz, H-7); 7,12 (d,

1H, J = 2,0 Hz, H-5); 6,38 (s, 1H, H-3); 4,08 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 6-OCH 2CH3); 2,40 (s, 3H, 4-Me); 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz, 6-OCH2CH 3)

13

C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): Tautomer amide: 157,4 ppm

(C-2& C-6);147,9 ppm (C-4);130,3 ppm (C-4a & C-8a);123,0 ppm (C-8);122,7

ppm (C-3);119,8 ppm (C-7); 104,2 ppm (C-5);64,1 ppm (2×6-OCH 2CH3);18,6 ppm (4-Me);15,0 ppm (6-OCH2CH 3).Tautomer iminol: 161,6 ppm (C-2);153,8 ppm (C-

6);147,4 ppm (C-4);143,1 ppm (C-8a); 133,5 ppm (C-8);128,3 ppm (C-7);121,7 ppm (C-4a);120,7 ppm (C-7);117,1 ppm (C-3);108,1 ppm (C-5);64,0 ppm (6-

OCH 2CH3);19,0 ppm (4-Me);15,1 ppm (6-OCH2CH 3)

2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ

2.4.1 Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)

Sơ đồ phản ứng chung để chuyển hoá các hợp chất

4-methylquinolin-2(1H)-on thế thành các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế tương ứng (4a,b,d,f) như

sau

Cho 4-methylquinolin-2(1H)-on không thế (3a) hoặc thế (3b-d) tương ứng

(0,02 mol) vào bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml Phosphoryl cloride (8 ml) vừa mới được chưng cất lại được cho tiếp vào, lắc nhẹ hỗn hợp phản ứng, lắp sinh hàn hồi lưu với ống cách ẩm CaCl2 khan Đun nóng hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thuỷ ở 70°C cho đến khi chất rắn tan hoàn toàn, rồi đun thêm 1 giờ nữa Sau đó, làm nguội hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, rồi rót từ từ vào cốc dung tích 250 ml có chứa nước đá vụn trong khi khuấy đều (cần chú ý sao cho nước đá không được tan hết trong qui trình này) Tiến hành trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 4M đến pH7 (trong quá trình trung hòa cũng cần chú ý không được để đá tan hết) Để hỗn hợp phản ứng qua đêm, kiểm tra lại pH của hỗn hợp, nếu pH giảm thì cần bổ sung thêm dung dịch kiềm để đạt được pH trung tính Lọc kết tủa tách ra, rửa kĩ bằng nước lạnh cho đến pH trung tính Kết tinh lại từ ethanol 96%, Thu được sản phẩm

4a ở dạng bột có màu trắng

2.4.2 Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp đƣợc

2.4.2.1 2-Cloro-4-methylquinolin (4a)

Từ 4-methylquinolin-2(1H)-on 3a (R=H; 3,18 g; 0,02 mol), 8ml POCl3 Kết

tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4a ở dạng bột có màu trắng đục Hiệu

ESI-MS, m/z (%): 180([M+2+H]+, 31), 178([M+H]+, 100), 183(5), 157(15), 142(15), 120(20), 106(10), 79(20)

2.4.2.2 2-Cloro-4,6-dimethylquinolin (4b)

Từ 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on 3b (R=6-Me; 3,46 g; 0,02 mol), 8 ml

POCl3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4b ở dạng bột có màu nâu

nhạt Hiệu suất 3,68 g (96,1%) Đnc98−100°C

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3153, 3059, 2915, 2852, 1558, 1501, 1435, 1376

1 H NMR (500,13 MHz, CDCl 3 ),δ (ppm): 7,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz, H-8);

7,71 giả singlet (s, 1H, H-5), 7,55 (dd, 1H, J = 1,5; 8,5 Hz, H-7); 7,21 (s, 1H, H-3); 2,66 (s, 3H, 6-Me); 2,56 (s, 3H, 4-Me)

13 C NMR (125,75 MHz, CDCl 3 ),δ (ppm): 149,6 (C-2); 147,0 (C-4); 146,1

8a); 136,7 6); 132,4 7); 128,8 8); 126,9 4a); 122,9 5); 122,4 3); 21,8 (6-Me); 18,6 (4-Me)

(C-ESI-MS, m/z (%): 194 ([M+2+H]+, 30), 192([M+H]+, 100), 179(5), 174(10), 163(10), 157(15), 142(5), 120(5)

2.4.2.3 2-Cloro-4,8-dimethylquinolin (4d)

Từ 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on 3d (R=8-Me; 3,46 g; 0,02 mol); 8 ml

POCl3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4d dạng bột có màu nâu

nhạt Hiệu suất 2,74 g (86,1%) Đnc92−93°C

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3107, 3013, 2956, 2837, 1591, 1426,1488, 1393

2.4.4 2-Cloro-4-methyl-6-methoxyquinolin (4f)

Từ 4-methyl-6-methoxyquinolin-2(1H)-on 3f (R=6-OMe; 4,83 g; 0,026

mol); 10,4 ml POCl3 Kết tinh lại từ ethanol 96% Thu được sản phẩm 4f dạng bột

có màu nâu xám Hiệu suất 5,09 g (96,2%) Đnc130−132°C

IR (KBr) ν (cm −1 ): 3026, 2930, 2836, 1591, 1563, 1490, 1429, 1390

2.5 CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI

NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN

2.5.1 Qui trình chuyển hoá chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) với natri azide

Sơ đồ phản ứng chung để chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin

thế (4a,b,f) thành các hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tương ứng

5a-d

Hỗn hợp phản ứng gồm hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin không chứa

nhóm thế trên vòng benzen (4a) hoặc thế tương ứng (4b,f); natri azide và vài tinh

thể KI trong 50 ml DMF vừa mới được chưng cất lại vào bình cầu 1 cổ dung tích

100 ml Lắc đều hỗn hợp phản ứng Lắp sinh hàn hồi lưu và đun nóng hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thuỷ ở 75−80°C trong vòng 12 giờ Dung môi được loại bỏ hoàn toàn bằng cách chưng cất quay dưới áp suất giảm Nước (khoảng 50 ml) được cho vào phần cặn để hoà tan các muối vô cơ Kết tủa tách ra được lọc, rửa bằng nước, kết tinh lại từ ethanol 96% với than hoạt tính thu được sản phẩm chuyển hoá 5-

methyltetrazolo[1,5-a]quinolin không thế hoặc thế khác nhau 5a,b,f

H-13C NMR (125,75 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm):147,3(C-3); 142,7(C-1);

131,8(C-5); 130,2(C-8); 128,5(C-7); 126,9(C-6); 124,4(C-10); 116,9(C-9) và 111,5(C-4); 19,5 (5-Me)

2.5.2.2 Chuyển hoá 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b) thành