Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện

Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật Hóa dược Tập 2 Nguyễn Đình Luyện

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

BỌ MÔN CỒNG NGHIÊP Dược

TÂP 2

Biên soạn: TS Nguyên Đình Luyện

I

Hà Nội - 2010

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ môn Công nghiệp Dược

KỸ THUẬT HOÁ DƯỢC

Tập 2

L Z J

Biên soạn: TS Nguyễn Đình Luyện

Hà nội-2010

LỜ I N Ó I ĐẦU

Kỹ thuật Hoả dược là môn học nghiên cứu các quả trình kỹ thuật, các phương, pháp tổng hợp để sản xuất ra các hợp chất dùng ỉàm thuốc Kỹ thuật hoá dược có liên quan chặt chẽ với công nghệ hoá học, kỹ thuật tỏng hợp hữu cơ và phát triển dựa trên cơ sở^eủa các ngành khoa học nèty Ngoài ra, Kỹ thuật hoả dược còn

có quan hệ với nhiều môn khoa học khác như sinh học, dược ỉỷ, bệnh học, dược ỉâm sàng, bào chế Nó tạo nguồn nguyên liệu cho công nghệ bào chế để sản xuất ra các thuốc dùng để điều trị bệnh.

Các thuốc được dừng trong điều trị hiện nay chủ yếu là các sản phẩm của kỹ thuật hóa dược Phương pháp sản xuất các thuốc hoá dược liên tục được thay đổi và tối ĩtu hóa, bên cạnh đủ cúc hoả dược mới cũng liên tục xuất hiên trên thị trường Vĩ vậy, môn học này được quan tâm rất nhiều trong chương trình đào tạo ở các Trường Đại học Dược và các Trường Đại học có liên quan đến thuốc trên thế giới

Kỹ thuật hoá dược cung cấp những kiến thức cơ bản về các phản ứng, các loại tác nhân, các dung môi thường dùng trong tong hợp hoá dược, các qĩỉy trình kỹ thuật, các phương pháp tong hợp thuốc ở qui mô phòng thỉ nghiệm và qui mô công nghiệp Môn học này đã được bộ môn Công nghiệp Dược giảng cho sinh viên chuyên ngành Công nghiệp Dược của Trường Đại học Dược-Hà nội trong nhiều năm.

Giáo trình "Kỹ thuật hoá dược ” xuất bản lần đầu tiên do GS Lê Quang Toàn viết và được Nhà xuất bản Y hoc in năm 197L Đen nay, kỹ thuật hoá dược đã

cỏ những bước tiến đảng kể, củng với sự phát triển không ngừng của kỹ thuật tổng hợp hữu cơ và của khoa học và công nghệ Dược phẩm trên thế giới Năm 2007, Nhà trường mở lại chuyên ngành Cồng nghiệp Dược, chúng tôi biên soạn lại cuốn “Kỹ thuật hoá dược ” để có tài liệu học tập cho sinh viên chưyên ngành này Trong đó nhiều phần được viết mới, nhiều kiến thức và kỹ thuật mới được bổ sung cho phù hợp với tình hình phát triển của KHKT và chương trình đào tạo hiện nay Giáo trình gồm 3 phần và được chia làm 2 tập Tập ỉ trình bày chủ yếu về các quá trình hoá học cơ bản của Kỹ thuật hoá dược và phương pháp sản xuất một số hoá dược vô cơ.

X ập ? tp ìn h hrnĩ vơ ỉrv th ì iộ t vỏỵi x u ă t r-ản h n /í rììrrtr bírii r(J

Chủng tôi hy vọng tài liệu sẽ đảp ứng yêu cầu học tập của sinh viên và là tài liệu tham khảo hữu ích cho các bạn đồng nghiệp Trong quá trình biên soạn, chắc chắn không tránh khỏi những thiếu sót, chúng tôi mong nhận được ỷ kiến đống góp

cm bạn đọc để lần tái bản sau được hoàn thiện hom.

Tác giả

MỤC LỤC Chương 1: Thuốc ttgủ và an thần

1 Đại cương .1

2 Các thuốc ngủ, an thần 1

2.1 Các thuốc ụhóm aỉdehyd 1

2.2 Các thuốc nhóm barbiturat 2

2.4 Các dẫn chất benzodiazepin 6

Chương 2: Các thuốc chéng động kinh 1 Đại cương 10

2 Các thuốc chống động kinh 10

2.1 Các barbiturat 11

2.2 Các dẫn chất hydantoin 12

2.3 Các dẫn chất oxazolidon 14

2.4 Các đẫn chất succinimid 15

2.5 Các đẫn chất acyl-carbamid 16

2.6 Các dẫn chất khác 17

Chương 3: Các thuổc giảm đau opỉoiđ

1 Đại cương 19

2 Phân loại các thuốc giảm đau opioid 19

2.1 Morphin và các dẫn chất 19

2.2 Thebain và nhóm oripavin 21

2.3 Morphinan và các dẫn chất bcnzomorphan 22

2.4 Các dẫn chất của phenyl-piperidin 23

2.5 Các dẫn chất phenyl-propyl-amin 24

3 Các thuốc giảm đau opioid 25

3.1 Morphin 25

3.2 Phethidin HC1 27

3.3 Methadon.HCl 29

3.4 Fentanyl 30

Chương 4: Các thuốc gây tê 1 Đại cương 31

2 Các thuốc gây tê 35

2.1 Cocain 35

2.2 Benzocain 35

2.3 Procain HC1 36

3.4 Lidocain 37 Chương 5: Các thuổc hạ nhiệt, giảm đau, chống viêm không steroid

1 Đại cương 39

2 Các thuốc điển hình 40

2.1 Nhóm acid salicylic và dẫn chất v 40

2.2 Nhóm các dẫn chất của anilin 42

2.3 Nhóm dẫn chất pyrazplon jWií.V 43

2.4 Dần chất indol 46

2.5 Dần chất của acid phenyl-propionic 47

2.6 Dần chất của acid anthranilic 48

2.7 Dần chất của acid aryl-acetic 49

2.8 Các oxycam 51

2.9 Các dẫn chất khác 52

Chương 6: Các thuốc điều trị bệnh tim mạch

1 Thuốc trợ tim 54

1.1 Glycozid trợ tim 54

1.2 Một số thuốc trợ tim khác 56

2 Thuốc điều trị loạn nhịp tim 57

2.1 Quinidin 57

2.2 Amiođaron 57

2.3 Lidocain HC1 59

3 Thuốc chống đau thắt ngực 59

3.1 Các nitrat hữu cơ 59

3.2 Thuốc phong bế kênh calci 60

3.3 Một số thuốc khác 62

4 Thuốc điều trị tăng huyết áp 63

4.1 Thuốc phong bế kênh calci 63

4.2 'rhuốc ức chế enzym chuyển angiotensin 65

4.3 Thuốc hạ huyết áp khác 69

5 Thuốc hạ lipid máu 72

5.1 Đại cương 72

5.2 Các thuốc hạ lipid máu 73

Chương 7: Thuốc chổng dị ứng

1 Đại cương 78

2 Các thuốc chống dị ứng 78

2.1 Clopheniramin 79

2.2 Promethazin 80

2.3 Trimeprazin 81

2.4 Cyproheptadin 81

2.5 Loratadin 83

Chương 8: Thuốc giảm ho và long đờm

1 Đại cương 84

2 Các thuốc giảm h o 84

2.1 Codein r 84

2.2 Dextromethorphan 85

2.3 Trimeprazin 86

3 Các thuốc long đờm 86

3.1 Bromhexin 86

3.2 Ambroxol 87

3.3 Terpinhydrat 88

3.4 N-acctyl-L-cystein 89

3.5 Natri benzoat 90

Chương 9: Thuốc chống sốt rét 1 Đại cương 91

2 Các thuốc điều trị sốt rét điển hình 92

2.1 Nhóm quinin và dẫn chất quinolin 92

2.2 Các thuốc sốt rét nhóm guanidin và pyrimidin 100

2.3 Các thuốc sốt rét nhóm artemisinin 101

2.4 Các thuốc sốt rét nhóm sulfamid và kháng sinh 103

Chương 10: Thuốc trị giun sán 1 Đại cương 105

2 Các thuốc trị giun sán 105

2.1 Piperazin 105

2.2 Levamisol 106

2.3 Mebendazol 108

2.4 Praziquantel 110

2.5 Diethyl carbamazin 112

2.6 Albendazol 113

2.7 Niclosamid 114

Chương 11: Thuốc chữa lỵ amip 1 Đại cương 116

2 Các thuốc chữa lỵ amip 117

2.1 Nhóm emetin và dẫn xuất 117

2.2 Các thuốc chữa lỵ nhóm 8-hydroxy-qumolin 121

2.3 Các thuốc chữa lỵ nhóm 4-amino-quinolin 122

2.4 Các thuốc chữa lỵ nhóm dicloacetamid 122

2.5 Các thuốc chữa lỵ nhóm nitro-imidazol 123

2.6 Nhóm các kháng sinh chữa lị amip 125

Chương 12: Thuốc điều trị bệnh dạ dày, ruột 1 Thuốc chữa viêm loét dạ dày 126

1.1 Các thuốc kháng aciđ 1A., 126

1.2 Các thuốc làm giấm bài tiết acid và pepsin của dạ dày 127

1.3 Các thuốc bảo vệ niêm mạc 134

2 Thuốc điều chỉnh chức năng vận động và bài tiết đường tiêu hoá 135

2.1 Thuổc nhuận tràng 135

2.2 Thuốc điều trị ỉa chảy 136

Chương 13: Thuốc điều trị bệnh lao và phong 1 Các thuốc chống lao 138

1.1 Các thuốc chống lao tổng hợp 138

1.2 Các kháng sinh chống lao 142

2 Các thuốc điều trị bệnh phong 143

2.1 Dapson 144

2.2 Clofazimin 144

Chương 14: Các thuốc chổng nấm 1 Đại cương 146

2 Các thuốc chống nấm 146

2.1 Các thuốc nhóm azol 146

2.2 Các thuốc có cấu trúc hoá học đặc biệt 151

2.3 Các kháng sinh chống nấm 154

Chương 15: Các thuốc suifamid 1 Đại cương 157

2 Sulfamid kháng khuẩn 158

2.1 Đại cương 158

2.2 Phương pháp tổng hợp 162

2.3 Các sulfamid kháng khuẩn điển hình 166

3 Các sulfamid lợi tiểu 172

3.1 Các sulfamid lợi tiểu nhóm 1.3;4-thiadiazol 173

3.2 Các sulfamid lợi tiểu nhóm disulfonamid 174

3.3 Các sulfamid lợi tiểu nhóm dẫn chất acid benzoic 176

4 Các sulfamid hạ đường huyết 177

Chương 16: Các kháng sinh bán tổng hợp và tổng hợp toàn phần 1 Đại cương 181

2 Các kháng sinh nhóm P-lactam 182

2.1 Bán tổng hợp và tổng hợp các penicillin 183

2.2 Bán tổng hợp và tổng họfp các cephalosporin 191

3 Bán tổng hợp các tetracyclin 204

3.1 Bán tổng hợp Rolitetracyclin 204

3.2 Bán tổng hợp Metacyclin và Doxyevclin 204

3.3 Bán tổng hợp Minocycỉin 205

4 Tổng hợp cloramphenicol 206

Chương 17: Các quỉnolon kháng khuẩn 1 Đại cương 209

2 Phương pháp tổng hơp 211

3.1 Phương pháp Gould-Jacob 211

3.2 Phương pháp đóng vòng Dieckmann., 217

3.3 Phương pháp đóng vòng enamin ester 218

Chương 18: Các thuốc hormon 1 Đại cương 220

2 Các thuốc horaion 220

2.1 Hormon tuyến giáp 220

2.2 Thuốc kháng giáp trạng 225

2.3 Hormon vỏ thượng thận 228

2.4 Hormon sinh dục 238

Chương 19: Các vitamin 1 Đại cương 247

2 Các vitamin 248

2.1 Các vitamin tan trong dầu 248

2.2 Các vitamin tan trong nước 267

Chương 20: Thuốc kháng virus 1 Đại cương 290

2 Các thuốc kháng virus 290

2.1 Các dẫn chất kiểu nucleosid 290

2.2 Các đẫn chất guanin 299

2.3 Các dẫn chất adamantan 302

2.4 Các dẫn chất khác 304

Chương 21: Các thuốc chống ung thư 1 Đại cương 306

2 Các thuốc chống ung thư 307

2.1 Nhóm alkyl hoá 307

2.2 Nhóm kháng chuyển hoá 312

2.3 Nhóm kháng sinh chống ung thư 315

2.4 Các alcaloid chống ung th ư 318

2.5 Thuốc chống ung thư khác 319

Tài liệu tham khảo 321

Chương 1

TH UỐ C NGỦ VA A N TH Ầ N

Mục tiêu học tập:

1 Trình bày được công dụng và phưỏmg pháp sản xuất cìoraì hydrot.

2 Viết được tên khoa học, công dụng và mô tả được phương pháp tổng hợp các thuốc ngủ, an thản nhóm barbiturat.

3 Viết được tên khoa học, công dụng và trình bày được phương pháp tong hợp diazepam.

1 ĐẠI CƯƠNG:

Thuốc ngủ và an thần là nhóm thuốc có tác dụng làm giảm căng thẳng đối với hệ thần kinh trung ương Đây là nhóm các thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương, làm mất các trạng thái hoảng hốt, lo âu, căng thẳng Thuốc ngủ dùng để tạo ra giấc ngủ khi người bệnh mất ngủ do thần kinh căng thẳng, do bệnh tật hoặc tuổi già Một thuốc ngủ tốt phải tạo ra được giấc ngủ bình thường, không gây kích thích trước khi ngủ, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi khi tỉnh giấc Các thuốc ngủ được chia làm các nhóm sau:

-Dễ tan trong nước, ether, alcol Khó tan trong benzen.

-Đe ra không khí dễ hút ẩm và bay hơi Đun sôi (96-97°C) phân huỷ thành Ị nước và cloral Sản phẩm dược dụng có hàm lượng 98%.

Thuốc có tác dụng ứđchế thần kinh trung ương ĩiíiư thuốc mê, nhưng liều gây Ị

mê rất gần liều gây liệt thở nên không được dùng làm thuốc mê uống 1-2 g thì chỉ sau 15 phút đã có tác dụng an thần, sau 1 giờ tạo giấc ngủ sâu và kéo dài 5-8 giờ Liều thường dùng gây ngủ là 0,5-ỉ g Cloral hydrat rất dễ hút ẩm, dạng dùng thường

là siro.

-Phương pháp sản xuất:

Cloral hydrat được sản xuất bằng phương pháp clor hoá ethanol Quá trình này xảy ra qua ba giai đoạn chính:

-Clor hoá ethanol:

Nếu dùng ethanol tuyệt đối, xúc tác sử dụng là FeCl3, còn dùng ethanol 96°, xúc tác ià Fe Sản phẩm acetaldehyd tạo thành theo phương trình sau:

C2H5OH + C b FeCj?» CH3CHO + 2HC1

C2 H 5 OH + Ch + H20 CH 3CH(OH )2 + 2HC1 -Aldehyd phản ứng với ethanol tạo thành semi-acetal:

- ► CH3CH/

CH3CH(OH)2 + C2H5OH v OC2H5

-Semi-acetal được cỉor hoá tiếp thành triclor-semi-acetal:

CH3C H ' + 3CỈ2 -► C ^ C C h ' + 3 HC1

-Thuỷ phân tạo cỉoral:

-Hồi lưu triclor-semi-acetal với acid sulfuric đặc thu được cloral:

OH

CỊ3 CCH' + H2 S04 - ► CỊịCCHO + C2 H5OSO3H + H20

OC2 H5

-Hydrat hoá cỉoral:

-Cloral được hyđrat hoá với nước trong dung môi diclor-ethan thu được cloral hydrat:

Phương pháp này được thực hiện bởi các tác giả Conrad, Guthzeit và E Fischer.

o

H /ỹ

N—C0=c CH2

N —C

H ^

2 C 2 H 5 OH

Bản thân acid barbituric không có tác dụng dược lí Dần chất một lần thế của

nó cũng không có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương Tuy nhiên, các dẫn chất thế hai lần trên C5 đều là những thuốc ngủ Các nhóm thế này có thể là mạch thẳng, vòng hoặc nhân thơm Vì vậy có thể tạo được nhiều dẫn chất barbiturat.

Khi đã bị thế trên C5, các barbiturat chỉ còn tính acid yéu do H của nhóm NH

-Biệt dược: Veronal.

-Tên khoa học: 5,5-Diethylpyrimidin-2,4,6(lH,3H,5H)~trion.

H P

N-Ố ^C 2 Hs o=c c

-Tác dụng: Vcronal gây giấc ngủ yên tĩnh sau khi uống khoảng 30 phút Được dùng trong các trường hợp mất ngủ do thần kinh căng thẳng Giấc ngủ kéo dài khoảng 7 giờ và không có ảnh hưởng ức chế đến hệ tuần hoàn và hô hấp Dùng liên tục có thể bị quen thuốc.

Veronal còn có tác dụng an thần đối với các trường họp thần kinh bị kích thích, trạng thái co giật cùa trẻ em và chứng động kinh.

-Liều dùng: 0,25-0,5g (liều tối đa cho người lớn 0,5g/lần, l,5g/ngày).

Dùng quá liều gây ngộ độc (liều chết gấp 2-5 lần liều tối đa) Triệu chứng ngộ độc: buồn ngủ, mất dần phản xạ, rối loạn thị giác, hôn mê và chét do ngừng tim -Phương pháp tổng hợp (Xem tập 1: Quá trình acyl hoá).

2 2 2 P h e n o b a r b i í a ỉ ( 5 ) :

-Biệt dược: Barbiphenyỉ, Gardenal, Luminal.

-Tên khoa học: 5-Ethyỉ-5-phenylpyrimidin-2,4,6(lH,3H,5H)-ữion.

-Liều dùng: Người lớn 0,2-0,3g/ngày Trẻ em 0,01 -0,02g/ngày cho mỗi tuổi -Công t h ứ c :

-Phương pháp tổng hợp:

Phenobarbital không tổng hợp được theo phương pháp tổng hợp các barbiturat thông thường Nguyên liệu đầu có thể đi từ benzyl-cyan id hoặc từ phenyl- cyan ester Ọuá trình tổng hợp được thực hiện như sau:

Benzyl-cyanid1, (6) phản ứng với diethyí-carbonat và Na trong dung môi benzen thu được muối Na của õ-phenyl-õ-cyan-acetat ethyl (7) Aỉkyl hoá 7 với ethylbromid trong benzen khan thu được dẫn chất 8 với hiệu suất 81% Ngưng tụ 8 với guanidin base trong methanol tuyệt đối thu được diimino-phenylethyl-barbituric (9) Thuỷ phân 9 bằng cách hồi lưu trong dung dịch nước-aciđ, sau đó làm lạnh, phenobarbital (5) sẽ kết tinh Lọc sản phẩm và tinh chế bằng cách kết tinh lại trong ethanol.

-Biệt dược: Nesđonal natri, Pentotal natri, Trapanal.

-Tên khoa học: Muối natri của 5-ethyl-5-(ỉ-methylbutyỉ)-2-thioxo-

-Tác dụng: Thiopental có tác dụng nhanh, ngắn Được dùng làm thuốc tiền

mê ữong phẫu thuật.

-Phương pháp tổng hợp:

*Giai đoạn 1: Tổng hợp ethyl-(l-methyl)-butyl-malonat diethyl (15):

Khử hoá pentan-2-on (11) thành 2-pentanol (12), thế nhóm -OH bằng -C1 thu được dẫn chất clor 13 Alkyl hoá ethyl-malonat diethyl ester (14) với tác nhân 13 thu được ethyl-( 1 -methyl)-buty 1-malonat diethyl (15) Sơ đồ các giai đoạn tổng hợp như sau:

c h 3— ch —c 3 h 7 13

C 2 H5x COOC2H5

yc\

H 3 C—c h COOC2H5 C3H7 15

C 2 H5x COOC2H5

c

+ H VCOOC 2 H 5 14

*Giai đoạn 2: Ngưng tụ tạo thiopental (10):

Ngưng tụ 15 với thioure trong ethanol, xúc tác Na-ethylat thu được thiopental natri (10).

Tên thuôc R] r 2 Ra NămSX

Diazepam (17):

-Biệt dược: Valium, Seduxen

-Tên khoa học: 7-chloro-ỉ-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi Nhiệt độ nóng chảy 125-126°c Dễ tan trong các dung mổì hữu cơ, khó tan trong nước.

-Tác dụng: An thần, gây ngủ Được dùng trong các trường hợp lo âu, căng thẳng mất ngủ.

-Liều dùng: Người lớn 2-10mg/lần X 2-4 lần/ngày Trẻ em trên 6 tuổi uống 1- 2,5mg/lần Tiêm tĩnh mạch 2-2,5mg/lần.

-Phương pháp tổng hợp (Gedeon Richter):

Ngưng tụ 4-clor-anilin (39) với benzoyl-clorid (40), xúc tác ZnCl2 (phản ứng Friedel-Crafts) thu được quinazolin 41 Thuỷ phân 41 trong môi trường acid tạo thành 2-amino-5-clor-benzophenon (42) Ngưng tụ 42 với glycinat ethyl hydroclorid, sau đó xử lí với pyridin thu được dẫn chất 43.

Tạo muối Na của 43 bằng cách xử lí với Natri-methylat, sau đó methyl hoá với dimethyl-sulfat để tạo nhóm methyl ở vị trí 1 thu được diazepam (17).

Cl

1 ĐẠI CƯƠNG:

Thuốc chữa động kinh là nhóm thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ của các cơn động kinh gây ra do những tổn thương ở vỏ não Ngoài ra, nhóm thuốc này còn làm giảm các triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh

mà không gây ngủ.

Hiện nay, cơ chế tác dụng của các thuốc chữa động kinh vẫn chưa được giải thích một cách đầy đủ do cấu trúc hoá học của chúng rất khác nhau Nhưng nói chung, các thuốc này có tác đụng làm tăng ngưỡng kích thích của các tế bào thần

kinh ở quanh vùng gây ra các cơn động kinh, ngăn cản sự lan truyền các xung tác

gây ra các cơn co giật hay làm giảm sự phóng điện của các tế bào ở vùng bị tổn thương.

Các thuốc chống động kinh hiện nay đang được sử dụng đều ỉà thuốc chữa triệu chứng Mục đích dùng thuốc là để kiểm soát được các cơn động kinh, giúp cho người bệnh có một đời sống bình thường Thuốc được dùng lâu dài và cần phải kiểm soát nghiêm ngặt.

Theo cấu trúc hoá học, các thuốc chống động kinh được phân làm các nhóm sau:

-Biệt dược: prominal, mebaral.

-Tên khoa học: 5-Ethyl-ỉ-methyỉ-5-phenylpyrimidin-2,4,6(1 H, 3H, 5H)-trion

-Công dụng: Dùng điều trị các chứng động kinh toàn bộ và cục bộ Liều đùng cho người lớn và trẻ em trên 6 tuổi: 900mg/3lần/ngày Trẻ em 2-6 tuổi 600mg/3 lần/ngày.

2.1.2 Prỉmidon (2):

-Biệt được: mysolin, sertan, mylepsin.

-Tên khoa học: 5-Ethyl-5-phenyỉhexahydropyrimidin-4,6-dion.

-Công dụng: Dùng điều trị động kinh toàn bộ và cục bộ Tác dụng như phenobarbitaỉ do trong cơ thể chuyển hoá thành phenobarbital.

Liều đùng ban đầu 125mg/ngày, tối đa l-2g/ngày/31ần Trẻ em 20- 30mg/kg/ngày.

MíU2 C 0 NH2.ĨỈ 2 0 n h 2

h 5 c CN

2.2 Các dẫn chất hỵdantoin:

-Công thức chung:

t ' N ' - ' k

I <2 N H

dụng Phenytoin (6) C6II5 T T

iyuõ 1938 Mephenytoin (7) C2 H5 c 6 5 c h 3 1934 1939 Ethotoin (8) H C6 H5 C2 H5 1888 1957

2.2.1 Phenyíoin (6):

-Biệt dược: Diphedan, zentropil, dilantin.

-Tên khoa học: 5,5-diphenyỉ-hydantoin.

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng Nhiệt độ nóng chảy 295-298°C Rất ít tan trong nước, tan trong ethanol, ether Tan trong các dung địch kiềm.

-Công dụng: ởố tác dụng chống cơn động kinh nhưng không gây ức chế toàn

bộ hệ thần kinh trung ương Tác dụng chống co giật giống phenobarbital nhưng không gây ngủ.

-Liều dùng: Ưống 150-300mg/ngày, có thể tăng tới 600mg/ngày Tiêm tĩnh mạch 150-250mg Tiêm bắp 100-200mg, cách 6-8 giờ tiêm 1 lần.

Từ dẫn chất diphenyl-diceton (9) thực hiện phản ứng chuyển vị benzylic trong môi trường kiềm đặc thu được acid benzylic (10) Ngưng tụ 10 với carbamid trong ethanol thu được phenytoin (6

-Biệt dược: Insulton, mesantoin,

-Tên khoa học: 3-Methyỉ-5-phenyl-5-ethyỉ-hydantoin.

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, tan trong ethanol, cloroform Dễ tan trong các dung dịch kiềm.

-Công dụng: Tác dụng chữa động kinh giống phenytoin.

-Dùng đưừng uống: Liều bắt đầu 50-100mg/ngày Tăng dần liều hàng tuần 50mg cho tới khi đạt 200-600mg/ngày với người lớn và 100-400mg/ngày với trẻ em -Phương pháp tổng hợp:

Mephenvtoin được tổng hợp từ propiophenon (11), bằng cách xử lí với amonium-cyanid thu được phenvl-ethyl-amino-acetonitril (12) Phản ứng của 12 với kali-cyanat thu được phenyl-ethyl-ureido-acetonitril (13) Thuỷ phân và đóng vòng dẫn chất 13 thu được phenyl-ethyl-hydantoin (14).

Dần chất 14 cũng đtrợc sử dụng điều trị bệnh động kinh (biệt được Nirvanol)

Cuối cùng là methyỉ hoá 14 thu dược Mephenytoin (7).

-Biệt dược: Absentoỉ, Epidion, Petidon, Ptimal, Tridion

-Tên khoa học: 3,5,5-Trimethyỉ-2,4~oxazoỉidỉndion.

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, vị đắng, ít tan trong nước, tan trong ethanol, cỉoroíòrm, ether.

“Công dụng: Dùng điều trị dạng động kinh thể nhẹ Hiện nay ít được dùng vì độc tính khá cao và khó xác định nồng độ trong huyết tương Chỉ dùng với các dạng động kinh mà các thuốc khác không đáp ứng.

-Liều dùng: 300mg X 3 lần/ngày.

Thuốc có độc tính cao, gây nhiều tai biến: sợ ánh sáng, quáng gà, buồn nôn, đau bụng, đau nửa đầu, các tai biến về máu (giảm bạch cầu, thiếu máu), viêm gan -Phương pháp tổng hợp:

Trimethadion được Spielman tổng hợp năm 1944, quá trình tổng hợp qua 3 giai đoạn:

Các giai đoạn tổng hợp trên được tiến hành như sau:

Nghiền KCN và KSCN trong nước Thêm aceton, khuấy kỹ và cho dần từng giọt HC1 đặc vào khối phản ứng Sau khi để ở nhiệt độ phòng 24 giờ thì chiết khối phản ứng bàng benzen hoặc ether, cất loại dung môi, cặn thu được là 2-thioxo-4- 0X0-5,5-dimethyỉ-oxazolidin (23), được tinh chế bằng cách kết tinh lại trong nước b) Tổng họp 5,5-dimethyI-oxazolidin-2,4-dioii (24):

Xử lí 23 với dung dịch nước brom thu được oxazolidin-dion 24.

0 = c - N il 0 — C -N H

c) Methyl hoá tạo trimethadỉon (15):

-Methyl hoá 24 với dimethylsulfat trong môi trường kiềm (NaOH) thu được sản phẩm 15 Kết tinh lại trong MeOH thu được trimethadion tinh khiết.

Nhóm các dẫn chất succinimid được Miller tổng họp và nghiên cứu một cách

hệ thống vào năm 1951 Một số dẫn chất được dùng làm thuốc điều trị động kinh có công thức như sau:

Ten thuôc Ri r 2 r 3 Năm s x

-Biệt dược: Epicỉase, Neopnedan, Pnenurơn.

-Tên khoa học: N-(Aminocarbonyl) benzenaceiamid

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi Rất khó tan trong nước, alcoỊ ether, cloroform Két tinh từ ethanol có nhiệt độ nóng chảy 212-216°c.

-Công dụng: Dùng điều trị các thể động kinh cục bộ phức tạp Vì thuốc CC độc tính cao nên chỉ đùng cho người bệnh không đáp ứng với các thuốc khác.

-Liều dùng: người lớn 0,5g/lần X 3 lần/ngày Trẻ em 0,25g/lần X 3 lần/ngày Dạng viên nén 250mg.

-Phương pháp tổng hợp:

2.6 Các dẫn chất khác:

2.6.1 Dan chất của acid carboxylic:

Năm 1941 Putnam và Merritt nhận thấy ràng một số dẫn chất của aciđ carboxylic có tác dụng chống co giật (acetyl-acetic, diphenyl-acetic, tartric).

Acid 2-propyl-valeric (acid valproic) được biết tìr 1896, nhưng đến 1963 người ta mới biết tác dụng chống động kinh của nó Hiện nay, muối Na của nó được dùng trong lâm sàng với tên biệt dược Colvulex, Depakitt (32).

Một số amid của acid carboxylic cũng được sử dụng điều trị như: Beclamid (N-benzyl-3-clor-propion-amid) (33) được tổng hợp năm 1951 Atrolactamid (34) trước đầy có sử dụng, nhưng do độc tính nên hiện nay đã không được dùng.

-Carbamazepin (38) được Schindler tổng hợp năm 1960 Được dùng làm

thuốc chống động kinh với các biệt dược: Tegretol, Biston, Stazepin, Telesmin

%

CONH2

38

2.6.4 Dần chất Gamma-amỉnobutyric acid (GABA):

-Progabid (39) được Kapỉan tổng hợp năm 1977, đến năm 1987 được dùng

ỉàm thuốc điều trị bệnh động kinh với biệt dược: Gabren (Synthelabo):

Chương 3

CÁC TH UỐ C G IẢM Đ A U O PIO ID

Ị Mục tiêu học tập: &

ỉ Trình bày được cách phân loại các thuốc giảm đau opioid.

\ các thuốc giảm đau: morphin, pethỉdin, methadon và/entanyl.

1 ĐẠI CƯƠNG:

Đau là một cơ chế bảo vệ cơ thể Cảm giác đau xuất hiện tại một vị trí nào đó khi

bị tổn thương sẽ tạo nên một đáp ứng nhàm loại trừ tác nhân gây đau.

Đau là do các ngon dây thần kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi một tác nhân vật lí hay hoá học (nhiệt, cơ, điện, acid, base ) Dưới ảnh hưởng của các kích thích đau, cơ thể giải phóng ra các chất gây đau như histamin, các chất chuyển hoá acid, cốc kinin huvết tương (bradykinin, kallidin )

Các thuốc giảm đau được chia làm 2 nhóm:

-Các thuốc giảm đau gây nghiện.

-Các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm.

Chương này chỉ nghiên cứu các thuốc giảm đau gây nghiện Còn các thuốc giảm đau, hạ sốt sẽ được nghiên cứu ử chương 4.

2 PHẦN LOẠI CÁC THUỐC GIẢM ĐAU OPIOID:

2.1 Morphin và dẫn chất:

Morphin là alcaloiđ chính của cây thuốc phiện, được F.W.Sertumer phân lập dưới dạng tinh khiết vào năm 1805 cấu trúc phân tử của nó được xác định bởi Guỉlan và Robinson (1923) Năm 1952, Gates và Tschuđi đã tổng hợp được morphin.

Các dẫn chất của morphin bao gồm các nhóm sau:

2.1.1 Morphin và các dẫn chất thế trên nguyên tử Oxy:

Morphin là thuốc giảm đau rất tốt, nhưng nhược điểm lớn nhất của nó là gây nghiện Những thay đổi đầu tiên là thế các nguyên tử H trên các nhóm -OH của morphin, người ta thu được một số dẫn chất sau:

Diacetylmorphin (5) COCHs COCH3

-Codein chủ yếu dùng điều trị ho, không gây nghiện và ít độc hơn morphin -Ethylmorphin (Dionin) cũng được dùng trị ho nhưng độc hơn codein -Pholcodin (Coỉydin) được dùng điều trị ho.

-Diacetylmorphin có tác dụng giảm đau gấp 3 lần morphin, nhưng tính gây nghiện rất mạnh nên hiện nay không được sử đụng làm thuốc.

Đã có nhiều nghiên cửu về vai ừò của nhóm thế trên nguyên tử N của morphin Năm 1914, Pohl thấy rằng N-allyl-norcodein có tác dụng đối kháng tính ức chế hô hấp của morphin Tiếp tục theo hướng này, năm 1942 Weulard và Erickson

đã tổng hợp được N-allyl-normorphin (Nalorphin-10) Nalorphin có tác dụng đối kháng morphin, khống gây lệ thuộc thuốc nhíT morphin Hiện nay, người ta đã tổng hợp được dẫn chất đối kháng hoàn toàn với morphin là naloxon (11), được dùng khi ngộ độc morphin.

Ví dụ: Etorphin (14) khi thử trên chuột, nó có tác dụng giảm đau gấp 1700 lần morphin Diprenorphin (15) có tác dụng gấp hàng trăm lần nalorphin Tuy nhiên, do

có nhiều tác dụng phụ và độc tính nên hiện nay vẫn chưa được dưa vào sử dụng.

2.3 Morphinan và câe dẫn chat benzomorphair!

về mật cấu trúc, morphin chính là dẫn chất epoxy của morphinan (16) Vì vậy, một cách đơn giản ià xây dựng những phân tử mới, hy vọng có tác dụng giảm đau dựa trên bộ khung morphinan.

Theo hướng này, người ta đã tổng hợp được hai nhóm sau:

Tên thuôc R Năm

sx

Tác dụng giảm đau (morphin=l)

-Biệt dược: Duromorph,

Dạng muối HC1: Epimor, Morphitec, M.o.s, Theba-Intran

-Tên khoa học: 3,6-dihydroxy-4,5-epoxv, 7,8-dehydro-17-methyl-morphinan.

-Tính chất: Dạng monohydrat là tinh Ihể lăng trụ, không màu, vị đắng Kết tinh từ anisol thu được dạng khan, [ỏjD = -124° (HC1), -134° (dung dịch 1% trong EtOH) Dạng muối HC1 là bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước [Ỏ]D = -110° -115° (đung dịch 0,5g/25ml nước).

-Công dụng: Morphin là thuốc giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau Được dùng lậm thuốc giảm đau trong các trường hợp sỏi thận, sỏi mật, ung thư, nhồi máu cơ tim hoặc phẫu thuật.

-Liều thường dùng: 5-20mg/4 giờ Trường họp đau nhiều hoặc quen thuốc có thể tăng lên 30, 60, lOOmg/ngày Không dùng cho trẻ em dưới 5 tuổi, người bị tổn thương ở đầu và mổ sọ, giảm chức năng hô hấp, hen phế quản, phù phổi, các bệnh

về gan, thận.

-Phương pháp sản xuất:

Morphin được chiết từ nhựa thuốc phiện Cây này có ở nhiều nơi trên thế giới với hàm lượng morphin khác nhau Ví dụ: Thuốc phiện vùng Tiểu á chứa 13%, Ấn

độ 7-8%, thuốc phiện ở nước ta có 9% morphin.

Do ỉợi ích về kinh tế, nên đã có rất nhiều công trình nghiên cứu chiết morphin được thực hiện trong khoảng những năm cuối thế kỷ 19, đầu thế kỷ 20 Sau đây là các phương pháp chính:

■Phương pháp Robertson-Gregory:

Sơ đồ các giai đoạn chiết như sau:

Kết tủa (trong dung dich>

Thuốc phiện được thái nhỏ, chiết bàng nước nóng Dịch chiết chứa hầu hết các alcaloid dưới dạng muối meconat và sulfat Trong bã còn lại phần lớn narcotin ở đạng không tan, được chiết với IIC1 loãng và thu lại narcotin bàn? cách kiềm hoá Dịch chiết được đun nóng 60-65°C và xử ỉý với CaCh để chuyển các alcaloid thành dạng muối hydroclorid Lọc bỏ các muôi meconat, sulfat Ca và nhựa kêt tủa cùng Dịch lọc được cò dặc và để két liiih, lọc, íhu được muối Gregory chứa morphin và codein.

Phần nước cái chứa các alcaloid phụ khác được pha loãng và thêm NH4 OIỈ quá thừa, lọc thu phần tủa chứa thebain, papaverin và rất ít narcotin Phần nước amoniac chứa chủ yếu narcein.

Muối Gregory được hoà tan trong nước và xử lý với NH4OH đến phản ứng kiềm nhẹ, morphin kết tủa được lọc riêng và đem tinh chế Dịch lọc thêm KOH để kết tủa codein.

Phần dịch lọc ở trên được lắc với hỗn hợp benzen + acid acetic Papaverin tan ừong benzen được gạn riêng Pha nước được kiềm hoá để phân riêng thebain và codein.

3.2 Pethidin HC1 (Meperidin-24):

-Biệt được: Dolantin; Doỉestin; Dolosal; Dolargan

-Tên khoa học: N-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxỵpiperidin HCl.

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, đễ tan trong nước, trong ethanol ít tan trong ether, benzen Nhiệt độ nóng chảy 187-189°c.

-Công dụng: Tác dụng gỉẻm đau yếu hơn, nhưng tác dụng chống co thắt mạnh hơn morphin 3 lần Được dùng trong các trường hợp cần giảm đau như morphin: đau do ung thư, sỏi thận, sỏi mật Ngoài ra còn được dùng giảm đau khi đẻ,

-Thuốc gây nghiện Thận trọng khi dùng cho người già, bệnh đường niệu, tuyến tiền liệt, bệnh tuyến giáp.

-Dạng dùng và liều dùng: ống tiêm 25, 50, 75, 100 mg/ml Thuốc đạn 100

mg Dùng uống hay đặt hậu môn 25-50mg/lần X 1-3 lần/ngày Tiêm bắp 0,lg/lần, 0,25 g/24 giờ.

-Phương pháp tổng họp:

a) Từ di (2-clorethyỉ)-methyỉamỉn (40):

Ngưng tụ 40 với benzyl-cyanid có mặt NaNH2 thu được l-methyl-4-cyan-4- phenyl-piperidin (42) Thuỷ phân 42 Ihu được acid 43 Ester hoá 43 theo phương pháp truyền thống thu được pethidin (24) Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là sử dụng đẫn chất ban đầu 40 là một chất rất độc Đổ khắc phục, người ta đã thay thế 40 bằng đẫn chất N-benzyl ít độc hơn.

Giai đoạn cuối cùng, việc loại nhóm benzyl được thực hiện nhờ phản ứng khử hoá Nếu có mặt formaldehyd trong môi trường phản ứng khử, thì việc tạo nhóm N-

mcthvl sẽ xảy ra đồng thời, kết quả thu được hợp chất 24.

Nguyên liệu ban đầu 44 được tổng hợp theo phản ứng sau:

-Biệt dược: Dolophin, Mcthadose, Physeptol,

-Tên khoa học: 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon HCl.

-Tính chất: Bột két tinh trắng, không mùi, vị đẳng, dễ tan trong nước, ìrong ethanol Không tan trong ether, glycerin Nhiệt độ nóng chảy 235°c.

-Công dụng: Tác dụng giảm đau mạnh hon morphin 5 lần Còn có tác dụng an thần, giảm ho.

Được dùng trong các trường hợp cần giảm đau do ung thư, sau phẫu thuật hoặc nhồi máu cơ tim.

Hiện được đùng làm thuốc cai nghiện ma luý.

-Dạng dùng và liều dùng: Viên nén 2,5mg, lOmg Ống tiêm 5mg, lOmg Thuốc đạn 5mg Người lớn uống 2,5-5mg/ngày Tiêm bắp 5mg/ngày Liều uổng tối đa lOme/lần X 3lần/ngày.

-Phương pháp tổng họp:

Ngưng tụ diphenyl-acetontril (47) với 2-clor-l-dimethylamino-propan (48) với sự có mặt của natri-amid thu được 2,2-diphenyl-4-dimcthylamino-valeronitril (49) Phản ứng của 49 với thuốc thử Grignard thu được mcthadon (32) Ngoài sản phẩm chính là methadon, còn thu được sản phẩm phụ izo-methadon do sự chuyển vị của C] trong hợp chất 48.

3.4 Fentanyl (31):

-Biệt dược (muối citrat): Duragesic, Fentanest, Leptanal, Pentanyl, Sublimaze

-Tên khoa học: N-(ỉ-phenethyl-4-piperidyl) propionaniỉid

-Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng, lg tan trong 40mỉ nước, tan trong methanol Khó tan trong èther, cloroform Nhiệt độ nóng chảy 149-15l°c Dạng base nóng chảy ở 83-84°C.

-Công dụng: Tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin 100 lần nhưng ngắn hơn Được dùng làm thuốc giảm đau trong phẫu thuật, làm thuốc liền mê do làm tăng tác dụng của thuốc mê.

-Dạng dùng và liều dùng: Dùng dạng muối citrat.

Sơ đồ tổng hợp như sau:

h 5 c 2— c - n - c 6 h 5

O 54

-Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác.

-Sau khi sử dụng, chức phận thần kinh được phục hồi hoàn toàn.

-Khởi tê ngắn, thời gian tác dụng hợp lí (thường khoảng 60 phút).

-Không độc, không gây dị ứng.

-Tan tốt trong nước, bền vững.

Tuỳ thuộc kỹ thuật sử dụng, thuốc tê được chia làm hai loại: Gây tê bề mặt và gây tê đường tiêm.

Trước đây, để gây tê nguời ta dùng cách ỉàm ỉạnh (cloroethyl) hoặc dùng hoá chất để phá huỷ một dây thần kinh nhất định đến một mức độ nào đó (As2 3 hoặc phenol trong điều trị đau răng) Từ khi phát hiện ra cocain (X) và xác định được cấu trúc hoá học của nó, người ta đã tổng hợp được nhiều dẫn chất gây tê rất tốt dựa trên phần cấu trúc có tác dụng của phân tử này.

Theo Lofgren, cấu trúc của một hợp chất gây tê gồm ba phần: cực ưa mỡ, chuỗi trung gian và cực ưa nước.

N-CIĨ3 CH-OCO—ể ~ s