Nghiên cứu quá trình amit hóa axit tetrahydrofuroic

Chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác và sử dụng có hiệu quả các hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp hoặc bán tổng hợp được từ nguồn dược liệu và tài nguyên thiên nhiên qu

Trong quá trình thực hiện luận án, tác giả đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô giáo, các anh chị, bạn bè và gia đình Với lòng biết ơn sâu sắc, tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

GS.TSKH Mai Tuyên, Viện Hóa học công nghiệp Việt Nam, PGS.TS Vũ Đình Hoàng, Bộ môn Hóa dược và Hóa chất bảo vệ thực vật, Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo và giúp đỡ để tác giả hoàn thành luận án

Các anh chị em Trung tâm Hóa dược, Viện Hóa học công nghiệp Việt Nam

đã tạo điều kiện giúp đỡ tác giả trong quá trình học tập và thực hiện luận án

Tác giả cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo và các cán bộ tại Bộ môn Hóa dược và Hóa chất bảo vệ thực vật, Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách khoa Hà Nội Chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác và sử dụng có hiệu quả các hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp hoặc bán tổng hợp được từ nguồn dược liệu và tài nguyên thiên nhiên quý giá và thế mạnh của nước ta, phục

vụ tốt công tác bào chế một số loại thuốc đặc thù của Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa bệnh trong nước và xuất khẩu”

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 26 tháng 03 năm 2012

Học viên

s PHẠM THỊ THANH HIẾU

MỤC LỤC

MỤC LỤC 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 3

DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN 4

DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN………5

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN 7

1.1 Giới thiệu chung về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính và alfuzosin 7

1.1.1Vài nét về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 7

1.1.2 Giới thiệu về Alfuzosin Error! Bookmark not defined.1 1.1.3.Phương pháp tổng hợp Alfuzosin: 15

1.2 Este hóa axit tetrahydrofuroic……… 16

1.2.1 Vài nét về axit cacboxylic và axit tetrahydrofuroic……….… 16

1.2.2 Sự tạo thành este Error! Bookmark not defined 1.3 Phản ứng amit hóa……….… …22

1.3.1 Sự tạo thành amit……… …….……….….…22

1.3.2 Quá trình amit hóa metyl tetrahydrofuroat…….……… 24

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 Phương pháp sắc ký để nhận biết và phân lập các hợp chấtError! Bookmark not defined 2.1.1 Sắc kí lớp mỏng (TLC) 27

2.1.2 Phương pháp sắc kí cột 28

2.2 Phương pháp xác định cấu trúc của chất tổng hợp đượcError! Bookmark not defined 2.3 Quy trình thực nghiệm 32

2.3.1 Quy trình tổng hợp este 32

2.3.2 Quy trình tổng hợp amit……… ………… … 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39

3.1 Qui trình điều chế este 39

3.1.1 Khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng este hóa………39

3.1.2.Phản ứng este hóa theo phương pháp mới (sử dụng cột sắc ký điều chế)……44

3.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, tính chất và hàm lượng của các este… 47

3.2.1 Khảo sát các thông số tối ưu của quá trình amit hóaError! Bookmark not defined

3.2.2 Nghiên cứu quy trình tách và tinh chế amit Error! Bookmark not defined

3.2.3 Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý hóa của amit.Error! Bookmark not

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 62

TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

PHỤ LỤC……… 64

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

13C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy)

2D-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều (Two – dimensional NMR)

DEPT Phổ DEPT ( Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer)

1H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy)

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Connectivity

MS Phổ khối lượng (Mass Spectroscopy)

TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)

EI-MS Electron Impact Mass Spectroscopy

DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp các este………40

Bảng 3.2 Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ Na2SO4 khan……… 41

Bảng 3.3 Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và nhiệt độ……… 42

Bảng 3.4 Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và thời gian phản ứng……….43

Bảng 3.5 Mối liên hệ giữa tỉ lệ của axit tetrahidrofuranoic :V H2SO4 (ml) và hiệu suất phản ứng………44

Bảng 3.6 : Kết quả tinh chế sản phẩm este………46

Bảng 3.7 : Tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các este……… 52

Bảng 3.8 Kết quả tổng hợp amit……… 53

Bảng 3.9 Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và nhiệt độ……….54

Bảng 3.10a Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 1a và 1b)……… 55

Bảng 3.10b Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 2a)………55

Bảng 3.10c Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và thời gian phản ứng (Đối với sản phẩm 2b)………56

Bảng 3.11 Mối liên hệ giữa hiệu suất phản ứng và tỉ lệ giữa các chất tham gia phản ứng……… 57

Bảng 3.12: Phổ cộng hưởng từ của hợp chất Amit……… 61

DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp Alfuzosin……… 15

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp amit ………32

Hình 2.1: Thiết bị tách sắc ký điều chế MPLC ………33

Hình 3.1 Phổ 1H-NMR của metyl este 48

Hình 3.2 Phổ 13C -NMR của metyl este 49

Hình 3.3 Phổ 1H-NMR của etyl este 50

Hình 3.4 Phổ 13C -NMR của etyl este 51

Hình 3.5 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H - NMR của amit ……….59

Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C - NMR của amit ……… 60

MỞ ĐẦU

Phì đại tuyến tiền liệt là một bệnh lý thường gặp ở nam giới tuổi trên 50

Tuổi càng cao càng dễ mắc căn bệnh này Thống kê tại các khoa tiết niệu cho thấy

đây là bệnh lý đứng hàng thứ hai về xuất độ - chỉ sau sỏi tiết niệu

Ở các nước châu Á, tần suất mắc bệnh khá cao: 25 % ở tuổi 50, 50 % ở tuổi

70 và 80 % ở tuổi 80 Tại Việt Nam, hiện nay có tới 45 % đến 70 % số nam giới

trong độ tuổi từ 45 đến 75 mắc căn bệnh này

Alfuzosin là thuốc có hiệu quả trong việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt

tuyến lành tính [1,2] Nước ta hiện vẫn phải nhập khẩu thuốc này

Với tính cấp thiết trong vấn đề chủ động nguyên liệu và giá cả của các sản

phẩm thuốc chứa Alfuzosin, việc nghiên cứu và ứng dụng triển khai quy trình tổng

hợp Alfuzosin là hết sức cần thiết Phản ứng amit hóa axit tetrahydrofuroic bằng

N-metyl-1,3-propandiamin tạo thành N1-metyl-N2-(tetrahydrofuroyl-2-)propylen

diamin là giai đoạn mấu chốt trong quá trình tổng hợp alfuzosin Phản ứng amit hóa

được thực hiện trên các este của axit tetrahydrofuroic, thì có thể tiến hành theo hai

cách khác nhau, hoặc là thực hiện phản ứng este hóa trước, rồi tách và tinh chế este,

sau đó đưa các este tinh khiết tham gia phản ứng amit hóa hoặc thực hiện liên tiếp

hai giai đoạn, trước hết este hóa, tiếp đó tiến hành amit hóa trong cùng một bình

phản ứng, không cần tách và tinh chế các este Để xây dựng quy trình chung cho

việc tổng hợp alfuzosin cần thiết phải nghiên cứu lựa chọn một phương án thích

hợp để thực hiện phản ứng amit hóa nói trên Thực hiện được điều này không

những chủ động được về mặt giá cả mà còn góp phần thực hiện mục tiêu chung của

chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác và sử dụng có hiệu quả các hoạt

chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp hoặc bán tổng hợp được từ nguồn dược liệu

và tài nguyên thiên nhiên quý giá và thế mạnh của nước ta, phục vụ tốt công

nghệ bào chế một số loại thuốc đặc thù của Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa

bệnh trong nước và xuất khẩu”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu chung về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính và alfuzosin 1.1 1Vài nét về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính

1.1.1.1 Bệnh học phì đại tiền liệt tuyến

Phì đại tuyến tiền liệt là một bệnh lý thường gặp ở nam giới tuổi trên 50 Tuổi càng cao càng dễ mắc căn bệnh này Thống kê tại các khoa tiết niệu cho thấy đây là bệnh lý thường gặp đứng hàng thứ hai chỉ sau sỏi tiết niệu

Tuyến tiền liệt nằm ngay cổ bàng quang và bao quanh phần đầu của niệu đạo Bệnh lý tuyến tiền liệt tác động trực tiếp lên vùng tam giác, gây ra những nhóm triệu chứng được gọi chung là triệu chứng đường niệu dưới

Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (BPH, u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo và bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện Nó gây nên triệu chứng bí tiểu, tiểu ngập ngừng, tiểu nhiều lần, đau rát khi tiểu tiện, khiến tiểu không hết, có sự tắc đọng vi khuẩn trong bàng quang làm tăng nguy cơ nhiễm trùng tiết niệu Một số bệnh nhân bị tiểu khó, trong đó lượng nước tiểu không thoát đủ và bàng quang bị căng phồng Nếu không được điều trị tích cực, có thể dẫn đến suy chức năng thận, thận ứ nước và nhiều biến chứng phức tạp, trong đó có nguy cơ

chuyển thành ung thư tuyến tiền liệt

Do tuyến tiền liệt chỉ tăng sinh tới hạn khi nam giới đến tuổi trưởng thành, phì đại tiền liệt tuyến là vấn đề của nam giới trên 50 tuổi Nghiên cứu cho thấy rằng nếu chỉ 8 % nam giới mắc bệnh ở độ tuổi 40 thì ở tuổi 60, hơn một nửa nam giới Mỹ mắc bệnh phì đại tuyến tiền liệt, tăng lên 60 % ở độ tuổi 70 và ở tuổi 85, khoảng 90% nam giới mắc bệnh này nhưng chỉ khoảng 30% số người mắc biểu hiện các triệu chứng bệnh Hơn một phần ba nam giới trên 50 tuổi có biểu hiện các triệu

chứng đường tiết niệu dưới và 25 % số này cần phải phẫu Hiện nay các thuốc điều trị BPH có thành phần đối kháng thụ thể α và các chất ức chế enzym 5 - α -

[Emerging Pharmacologic Approaches for the Treatment of Lower Urinary Tract

Người ta tính rằng đối với nam giới ở lứa tuổi 40 và sống đến 80 tuổi thì khả năng phải phẫu thuật là 29 % Ở các nước tiên tiến như Mỹ, hàng năm có khoảng 400.000 phẫu thuật cắt nội soi tuyến tiền liệt, ở Pháp con số này là 65.000 bệnh nhân phẫu thuật

Ở các nước châu Á, tần suất mắc bệnh khá cao: 25 % ở tuổi 50, 50 % ở tuổi 70

và 80 % ở tuổi 80 Ở Việt Nam, hàng năm riêng bệnh viện Bình Dân (TP Hồ Chí Minh) tiếp nhận 3.000 bệnh nhân đến khám chữa bệnh ngoại trú và trên 1000 trường hợp phải chỉ định phẫu thuật nội soi

Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU)[3] và Hiệp hội Niệu khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, trong nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ và điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý vẫn là chọn lựa ưu tiên Điều trị nội khoa ít tai biến, đặc biệt đối với người cao tuổi có nhiều bệnh lý phức tạp Thêm nữa, điều trị nội khoa có thể giảm bớt các triệu chứng kích thích bàng quang, trong khi điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm các triệu chứng này nặng hơn

Alfuzosin là thuốc có hiệu quả trong việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính, nước ta hiện vẫn phải nhập khẩu thuốc này

1.1.1.2 Điều trị phì đại tiền liệt tuyến

Mục tiêu tối hậu của điều trị phì đại tiền liệt tuyến là loại bỏ hiện tượng bế tắc đường tiểu dưới, nói cho đúng hơn bế tắc khối cổ bọng đái niệu đạo sau Như đã đề

cập ở trên, tiền liệt tuyến nằm ở ngã tư đường sinh dục - đường tiểu, với đáy nằm sát ngay dưới cổ bọng đái và niệu đạo sau chạy giữa hai thùy, tạo điều kiện- thuận lợi gây bế tắc đường tiểu khi có tăng dưỡng Nếu bướu lại có thùy giữa thì rối loạn đường tiểu sớm xảy ra Như vậy mức độ rối loạn đi tiểu không phụ thuộc nhất thiết vào độ lớn của bướu

Ðiều trị phì đại tiền liệt tuyến nhằm hai mục tiêu: Làm nhỏ bướu lại hay ít nhất cũng làm chậm sự tăng trưởng của bướu; Giảm sự co thắt của các cơ tiền liệt tuyến

và cổ bọng đái

Ðể đạt các mục tiêu trên, sẽ dựa vào hai cơ sở: sự tăng trưởng của mô tiền liệt tuyến mà cơ chế gây bế tắc có tính chất cơ học và sự rối loạn sinh lý đi tiểu có tính

chất cơ năng

Về sự tăng trưởng mô tiền liệt tuyến có hai loại nguyên nhân khác nhau:

1 Nguyên nhân yếu tố tăng trưởng các mô với 4 yếu tố chính sau đây:

- Yếu tố tăng triển sợi bào (FGF)

- Yếu tố biến hóa tăng triển mô (TGF)

- Yếu tố tăng triển thượng bì (EGF)

- Yếu tố tăng triển Keratin (KGF)

Trong 4 yếu tố này FGF đóng vai trò quan trọng nhất vì làm tăng triển mô sợi

mà mô này lại chiếm 60% dung tích tiền liệt tuyến, trong khi đó mô tuyến chỉ có 20% và mô cơ cũng vậy, chỉ có 20% Hiện thời chưa có dược chất có khả năng kháng các yếu tố tăng triển trên một cách thực sự hữu hiệu Người ta thường nói tới chiết xuất từ vỏ cây Pygéum Africanum (Tadenan) và một số dược thảo khác có khả năng trên Các dược thảo này có tác dụng chậm nhưng có thể dùng dài ngày mà không gây tác dụng phụ

2 Nguyên nhân kích tố nam (dihydrotestosteron, DHT) xuất phát từ testosteron dưới tác động của thụ thể 5- α - reductaza Trong các dược chất có khả năng ức chế

5 - α - reductaza có Finasterid (Proscar) và thuốc đối vận LHRH trong đó có Leuprolid

Cơ sở rối loạn sinh lý đi tiểu

Các sợi mô cơ tiền liệt tuyến có thụ thể 5 - α - reductaza kích thích sự co thắt các cơ trên, một nguyên nhân của bế tắc đường tiểu Các dược chất chặn α có thể chia làm hai loại: (1) Thuốc chặn α toàn diện như Phenoxy- benzamin, Phenotamin, Indoramin; (2) Thuốc chặn α chọn lọc (α1) như: Prazozin, Terazozin, Alfuzozin (Xatral)

Những thuốc ức chế yếu tố tăng sinh, kháng adrogen và chặn α có thể dùng riêng rẽ hay phối hợp Những dạng phối hợp sau đây thường được áp dụng:

1 Phối hợp hai thứ thuốc:

- Tadenan + Permixon

- Alfuzozin + Finasterid

- Tadenan + Alfuzozin

2 Phối hợp ba thứ thuốc (đánh cả 3 mặt)

- Tadenan + Finasterid + Alfuzozin

Các thuốc đối kháng thụ thể α - adrenergic làm giãn cơ trơn tuyến tiền liệt bằng cách ngăn chặn ở mức độ thụ thể Tuyền tiền liệt có các enzym 5 - α - reductaza týp I (α1) và týp II (α5) Đó là những enzym chuyển hóa testosteron thành dạng dihidrotestosteron có hoạt tính cao hơn Những nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng vùng tam giác bàng quang có lượng các thụ thể α1 - adrenergic dày đặc Các thụ thể α1 - adrenergic chủ yếu được chia làm 3 dạng: α1A - α1B - và α1D Dạng thứ tư mới được tìm ra là α1L Trong 4 dạng trên α1A chiếm chủ yếu Trong số các

thuốc đối kháng thụ thể α1 - adrenergic chỉ có tamsulosin có khả năng nhận biết các

dạng (subtyp) khác nhau Các thuốc ức chế α1 - được dùng trong các liệu pháp y học hàng đầu điều trị bệnh phì đại tiền liệt tuyến Còn các thuốc ức chế α5 - reductaza được dùng cho các bệnh nhân mà liệu pháp ức chế α không hiệu quả Các thuốc ức chế α1 như doxazosin, tamsulosin, terazosin, alfuzosin điều trị BPH ở cả thanh niên và người có tuổi rất hiệu quả Những thuốc này được dung nạp rất tốt Finasteride là một azosteroid ức chế đặc hiệu enzym 5- α- reductaza týp II có tác dụng làm giảm sự sinh tổng hợp dihydrotestosteron nhờ đó mà làm giảm kích cỡ tiền liệt tuyến Dutasteride, chất ức chế 5 - α - reductaza týp I và II làm giảm nguy

cơ bí tiểu từ 48 đến 57 % so với placebo (Thorpe and Neal, 2003) Tamsulosin, doxazosin và terazosin là các thuốc ức chế thụ thể 5- α - adreno týp I (O’Leary, 2001; Andersson, 2002)

1.1.2 Giới thiệu về Alfuzosin

Năm 1979, lần đầu tiên P.M.J Manoury và các cộng sự ở Synthelabo (Cộng hòa

Pháp) đã công bố phương pháp tổng hợp Alfuzosin (1), một dẫn xuất quinazoline có

hoạt tính đối kháng chọn lọc receptor (thụ thể) α1-adrenergic, đặc hiệu với các receptor vùng tam giác bàng quang, niệu đạo và tiền liệt tuyến [5] Cho đến những năm 1990, dạng muối clorua của alfuzosin đã bắt đầu được sản xuất rộng rãi trên thế giới (đặc biệt ở châu Âu, Mỹ, Ấn Độ) và chính thức sử dụng trong y học

Cấu trúc hóa học của Alfuzosin:

Tên theo IUPAC:N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino]

Tên khác: N1-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl)-N1-methyl-N2-

(tetrahydrofuroyl-2)-propylenediamine;

Công thức phân tử: C19H27N5O4

Khối lượng phân tử: 389.45;

Dạng sử dụng: Muối clorua (hydrochloride) C19H27N5O4.HCl;

tên thương mại: Mittoval (Schering AG); Urion (Zambon); Xatral (Synthelabo); Uroxatral (Sanofi - Aventis)

Hoạt tính sinh y học

Alfuzosin có hoạt tính đối kháng chọn lọc thụ thể α1-adrenergic, đặc hiệu với các

thụ thể vùng tam giác bàng quang, niệu đạo và tiền liệt tuyến [5] Cho đến những

năm 1990, dạng muối clorua của alfuzosin đã bắt đầu được sản xuất rộng rãi trên thế

giới (đặc biệt ở châu Âu, Mỹ, Ấn Độ) và chính thức sử dụng trong y học

Alfuzosin được sử dụng điều trị chứng phì đại tuyến tiền liệt lành tính không chỉ định phẫu thuật, đặc biệt ở người cao tuổi Alfuzosin có tác dụng ngăn chặn tiến triển u tuyến cổ bàng quang gây chứng bí tiểu ở cả nam và nữ giới Liều dùng từ 5

mg - 10 mg/ngày [1], có thể sử dụng cả ở dạng uống và tiêm Viên nén chứa 2,5 mg alfuzosin hydrochloride với các tá dược lactose, polyvidon, cellulose vi tinh thể, natri carboxymethylamide, magie stearate Thuốc tiêm thường được đóng 5 mg/ampoul, truyền cùng với dung dịch nước muối đẳng trương [2] Tác động của thuốc còn làm giãn các cơ trong tuyến tiền liệt và bàng quang, giúp cho nước tiểu thoát ra dễ dàng nên được ưa dùng trong điều trị nhiều bệnh lý đường tiết niệu Ngoài ra, Alfuzosin còn có tác dụng chống cao huyết áp mạnh Gần đây, bệnh viện Việt Đức đã thử nghiệm điều trị cho nam giới lớn tuổi bị rối loạn chức năng tình dục, kèm theo các triệu chứng bất thường ở đường tiết niệu cho kết quả rất tốt Alfuzozin tương đối ít tác dụng phụ, nhưng vẫn phải thận trọng khi bệnh nhân có bất thường về huyết áp

Hiện nay, trên thị trường có nhiều sản phẩm thương mại của Alfuzosin hydrochloride dưới các tên như: Uroxatral, Mittoval, Urion, Xatral,… Tháng 6/2003, US-FDA đã chính thức phê chuẩn Uroxatral làm thuốc điều trị chứng phì đại tuyến tiền liệt tại Mỹ

Dược động học:

Dạng tác động kéo dài (giải phóng chậm):

- Hấp thu; Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống thuốc khoảng 3 giờ Thời gian bán hủy đào thải là 8 giờ Sinh khả dụng giảm trung bình khoảng 15 % so với viên Xatral 2,5 mg Sự giảm này được bù bằng cách tăng liều hàng ngày của viên Xatral SR 5 mg Ở người già, sự hấp thu alfuzosin nhanh hơn và nồng độ tối đa cao hơn Sinh khả dụng có thể tăng và một vài bệnh nhân có bị giảm thể tích phân phối đã được ghi nhận

- Lượng alfuzosin gắn với protein huyết tương là 90 % Chất này được chuyển hóa mạnh và bài tiết chủ yếu qua mật và phân Ở bệnh nhân suy thận có làm thẩm phân hay không, thể tích phân phối và thanh thải alfuzosin tăng do phân đoạn tự do

- Chuyến hóa: Không có chất chuyển hóa có hoạt tính nào được tìm thấy ở người

- Thải trừ: Alfuzosin được chuyển hóa mạnh và bài tiết chủ yếu qua mật và phân Thời gian bán hủy đào thải là 8 giờ Suy thận mạn tính ngay cả khi suy thận nặng (thanh thải creatinine từ 15 đến 40 ml/phút) không bị alfuzosin làm trầm trọng hơn Trường hợp suy tim mạn tính, các đặc tính dược động của alfuzosin không bị thay đổi

Tác dụng:

Alfuzosin có hoạt tính khi dùng đường uống

Đây là chất đối kháng chọn lọc trên các thụ thể α - 1 - adrenergic hậu sinap

Kết quả các nghiên cứu dược lý đã khẳng định tính chuyên biệt của alfuzosin đối với các thụ thể tại tam giác bàng quang, niệu đạo và tuyến tiền liệt

Các nghiên cứu ở động vật cho thấy rằng alfuzosin làm giảm áp lực ở niệu đạo và

do đó giảm lực cản của dòng nước tiểu

Trên lâm sàng, trong tăng sinh lành tính tiền liệt tuyến, sự xuất hiện và mức độ trầm trọng của các biểu hiện chức năng đường niệu không chỉ liên quan đến thể tích của tuyến tiền liệt mà còn liên quan đến trương lực thần kinh giao cảm gây tăng trương lực của sợi cơ trơn ở đường tiểu dưới, nói chung và ở mô chất đệm của tuyến tiền liệt, nói riêng, do kích thước các thụ thể α - 1 - adrenergic hậu sinap

Trên tim mạch, alfuzosin có tác động chống cao huyết áp

1.1.3 Phương pháp tổng hợp Alfuzosin:

Những giai đoạn cơ bản của phương pháp tổng hợp alfuzosin được tóm tắt trong Sơ đồ 1.1 dưới đây

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp Alfuzosin

- Bước 1: Este hóa axit tetrahidrofuranoic với methanol trong axít sunfuric tạo thành metyl tetrahidrofuroat

- Bước 2: Điều chế Tetrahydro-N-(3-(methylamino)propyl)furan-2-carboxamide từ este metyl tetrahidrofuranoat với N-methyl propane-1,3-diamine

carboxamide được ghép đôi với 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline trong

ancol isoamylic ở nhiệt độ sôi hồi lưu của dung môi này

1.2 Este hóa axit tetrahidrofuroic

1.2.1 Vài nét về axit cacboxylic và axit tetrahidrofuroic

1.2.1.1 Axit cacboxylic

Định nghĩa:

Axit cacboxylic là những hợp chất hữu cơ chứa nhóm

cacboxyl (-COOH, -CO2H)

(Với gốc R có thể là mạch hở no hay không no,

mạch vòng no hay không no hoặc H, nếu R có nhân Benzen gọi là axit béo thơm.)

Cấu trúc

Dựa vào cấu trúc, axit có các loại phản ứng phân cách liên kết sau:

- Phân cắt liên kết O - H

- Phản ứng vào nhóm cacbonyl với sự tấn công của

nucleophin và phân cắt liên kết C - OH

O

Tính chất vật lý

- Ở trạng thái rắn và lỏng nhất là ở trạng thái khí ở áp suất tương đối cao, axit cacboxylic tồn tại ở dạng đime bằng liên kết hidro

OCR

OCO

-Trong môi trường axit mạnh, oxi của nhóm cacbonyl có thể bị proton hóa, sự proton hóa này đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng, đặc biệt là phản ứng este hóa

R

OOH

- Sự proton hóa này cũng gây ra sự ion hóa tạo thành ion axyl cacboni

- Tác dụng với kim loại

- Tác dụng với muối của axit yếu hơn

* Tác dụng với điazometan (điazometan là chấ khí màu vàng, độc)

ctct :

tác dụng với axit cacboxylic tạo thành metyl este

- Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn

(1)

(2)

- Giai đoạn đầu là tương tác axit – bazơ bằng cách chuyển proton từ axit tới đi azometan Cặp ion tạo thành phản ứng nhanh với nhau theo cơ chế SN2 với tác nhân nucleophin là RCOO – và nhóm đi ra là N2

- Vì điazometan độc nên chỉ dung để điều chế các metyl este của các chất tương đối quý mà cho hiệu suất cao

Phản ứng của nhóm cacbonyl của axit

- Phản úng xảy ra do sự tấn công của nucleophin vào nhóm cacbonyl của axit để điều chế các dẫn xuất của axit

- Kết quả của phản ứng là cho sản phảm thế nhóm OH của axit bằng các nhóm thế khác Nên có thể coi như phản ứng thế quá trình xảy ra qua 2 giai đoạn: cộng vào nhóm caconyl và tách OH, nên gọi là phản ứng cộng tách

- Phản ứng xảy ra khi có xúc tác axit

1.2.1.2 Axit tetrahidrofuroic

Axit tetrahydrofuroic là chất lỏng màu vàng nhạt có cấu trúc hóa học như sau:

Tên theo IUPAC: axit 2- tetrahydrofuroic

Công thức phân tử: C5H8O3 Khối lượng phân tử: 116.12;

Khối lượng riêng : 1.209 Nhiệt độ sôi : 244oC (736mmHg)

Axit 2- tetrahydrofuroic là axit hữu cơ mạch vòng có đầy đủ tính chất hóa học của axit cacboxylic nêu ở trên

6

Các giai đoạn 1, 3, 4, 6 nhanh (là tương tác axit – bazơ), giai đoạn 2 và 5 chậm

vì có sự hình thành liên kết C – O và phân cắt C – O

- Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào mật độ electron của oxi của ancol và nhân tố

án ngữ không gian quyết định

Do đó khả năng phản ứng của ancol thay đổi: Ancol bậc 1 > bậc 2 > bậc 3

Đồng thời phụ thuộc vào điện tích dương ở axit nên khả năng phản ứng của axit thay đổi

VD: HCOOH > CH3COOH > RCH2COOH > R2CHCOOH > R3CCOOH

- Tác nhân nucleophin có thể dùng là ancol hoặc phenol, thường dùng ancol còn phenol cho hiệu suất thấp

Trong phản ứng este hóa axit tetrahydrofuroic ancol sử dụng là methanol và etanol

- Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophin của amin vào nhóm cacbonyl của axit

Từ Halogenua axit: + amin, NH 3

- Theo cơ chế cộng – tách nucleophin

Ví dụ:

- Phải dùng gấp đôi lượng amin hoặc NH3

Từ anhidrit axit

VD:

Từ este: este + amin, NH3 → amit

(Đối với những amit có chứa nhóm OH thì phải đi từ este vì halogenua hay anhidrit có tương tác với nhóm OH)

VD

:

1.3.2 Qúa trình amit hóa metyl tetrahydrofuroat bằng N-metylpropandiamin

Phản ứng amit hoá điều chế N-[3-metyl propyl-amino] tetrahydrofuran

-2-Carboxamit đi từ metyl tetrahydrofuroat và N-metyl propandiamin xúc tác là axit

trong dung môi metanol

1.3.2.1 Tác dụng của axit

Cơ chế của phản ứng:

1.3.2.2 Tác dụng của dung môi metanol

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Phương pháp sắc ký để nhận biết và phân lập các hợp chất

2.1.1 Sắc kí lớp mỏng (TLC)

a Cơ sở của phương pháp sắc ký lỏng:

Chất cần phân tích được cho tương tác với hai pha tĩnh và pha động Pha động ở đây là chất lỏng, chuyển mẫu qua vùng chứa pha tĩnh hấp phụ Tại đây chất cần phân tích sẽ tương tác với chất hấp phụ nhờ tính phân cực của chúng Do sự tương tác này mà những chất phân tích có ái lực mạnh hơn với pha tĩnh sẽ chuyển động chậm hơn trong hệ sắc kí.Chất phân tích có ái lực yếu hơn với pha tĩnh sẽ chuyển động nhanh hơn và đạt tới khoảng cách dịch chuyển lớn hơn so với những chất có ái lực mạnh hơn Nhờ vậy mà các chất được phân tách trong quá trình chạy sắc kí ở các vị trí khác nhau

b.Chuẩn bị bản mỏng

Chọn bản mỏng hình vuông hay hình chữ nhật Các chất hấp phụ có thể là thạch cao, silicagen , nhôm oxyt, xenluloza, những chất hấp phụ ngược pha (RP-8) Thông thường hay sử dụng là silicagen

c.Đưa mẫu lên bản mỏng

Vết chấm càng nhỏ thì khả năng phân tách càng cao, thường dùng capila Khoảng cách từ đường chấm mẫu đến mép bản mỏng là 15mm, khoảng cách giữa hai mẫu chấm không được dưới 10mm Sau mỗi vệt chấm xong phải đợi dung môi bay hơi hết mới được chấm tiếp vệt khác

d.Quá trình phân tách các chất các chất trên bản mỏng

Đổ vào hộp chạy sắc kí một lượng dung môi đủ để khi bản mỏng đặt thẳng đứng sẽ nhúng vào dung môi 5mm Cặp một mảnh giấy thấm tẩm dung môi lên thành sau của hộp sắc kí, mảnh giấy dài tới đáy hộp để bão hòa dung môi lớp khí

vì chạy xa sự dịch chuyển sẽ chậm lại, các chất bị khuyếch tán kết quả là giá trị Rf (tỷ lệ giữa chiều dài di chuyển của chất phân tích và chiều dài di chuyển của dung môi ) chênh lệch nhau quá nhiều

Khi dung môi đạt chiều cao đã định lấy bản mỏng ra đem sấy ngoài không khí hoặc trên bếp điện

d.Phát hiện các chất trên sắc kí đồ

- Phương pháp quang học: Dùng đèn tử ngoại, khi chiếu ánh sáng tử ngoại, các chất hấp phụ ánh sáng ở vùng quang phổ đó sẽ hiện dưới dạng các vệt thẫm mẫu Nguồn sáng phát quang có bước sóng trong vùng từ 254-365 nm Có thể dùng máy ultrachimiscop ( 254nm), đèn tử ngoại để bàn KP-IN ( 365nm)

-Phương pháp hóa học: Các hợp chất hữu cơ có thể dùng những thuốc thử đặc hiệu đển hiện màu Thuốc thử Von’s là thuốc thử vạn năng có thể hiện màu với phần lớn các hợp chất hữu cơ

f Điều kiện để chạy sắc kí bản mỏng

-Bản mỏng silicagen merck 60 F254 tráng sẵn trên đĩa nhôm dày 0.2 mm -Bảo quản các bản mỏng trong hộp đậy kín có silicagen hút ẩm

-Khoảng cách từ đường chấm mẫu tới mép bản mỏng là 15mm

-Khoảng cách chạy dung môi là 100mm

-Hộp sắc kí được bão hòa dung môi

-Nhúng bản mỏng ngập xuống dung môi 5mm

-Dung môi phải tinh khiết

2.1.2 Phương pháp sắc kí cột

a Cơ sở phương pháp sắc kí cột:

Cũng như sắc kí lớp mỏng, đây là phương pháp tách dựa vào độ phân cực của các chất, những chất có ái lực yếu sẽ ra nhanh hơn trong hệ thống sắc kí

b Xác định các thông số của cột

Tùy theo mục đích phải tách sạch hay chỉ phân loại thành nhóm mà chọn các thông số khác nhau Để tách sạch các hợp chất tỷ lệ giữa khối lượng silicagen và chất cần tách ( msilicagen/ mchất) khoảng từ 8-10 là đủ, kích cỡ hạt thường dùng là 100-160 µ vì dùng hạt quá nhỏ sẽ cản trở tốc độ dòng pha động, do đó tách chậm Quan trọng là với lượng silicagen cho trước, phải chọn được cột có kích thước thích hợp, nếu một cột dài thì khả năng tách tốt nhưng thời gian tách lại lâu Thực tế một cột có kích thước h/d từ 10-15 là được

c Nhồi cột

-Nhồi ướt: cân silicagen cho vào một cốc miệng rộng có dung tích thích hợp,

đổ dung môi vào, khuấy đề tay để đuổi hết bọt khí và làm silicagen phân tán đều trong dung môi Giai đoạn này ảnh hưởng lớn đến khả năng tách của cột sau này vì nếu có bọt khí hoặc silicagen bị vón cục thì sự phân tách kém đi nhiều

Cột được kẹp vào giá ở vị trí thẳng đứng, đáy cột được lót lớp bông xốp Đổ

từ từ silicagen đã được trộn đều với dung môi vào cột Chú ý bổ xung dung môi vào cốc nếu thấy silicagen bị khô, khó chảy, khi bổ xung phải khuấy liên tục Sau khi silicagen được đua vào cột, phải đảm bảo cột luôn được ngâm trong dung môi vì nếu để khô hay nứt cột thì khả năng phân tách kém nhiều

-Nhồi khô: Cân silicagen vào một cốc có dung tích thích hợp, đổ từ từ silicagen, sau khi đã đổ hết silicagen vào cột thì tiến hành đổ dung môi vào cột vài lần để nén chặt silicagen, đảm bảo độ đồng đều, tránh hiện tượng vón cục hay tạo thành bọt khí

d.Đưa chất đầu lên cột

Tùy thuộc vào dạng chất ban đầu mà ta có các cách tẩm silicagen khác nhau Nếu chất ban đầu ở dạng rắn hay keo thì ta phải hòa tan hoàn toàn trong một lượng dung môi vừa đủ Tiếp đó ta trộn silicagen vào ( lượng silicagen dùng hấp thụ

chất ban đầu là chất lỏng thì ta chỉ cần trộn silicagen vào để cho khô Chất sau khi được tẩm silicagen đưa lên cột, chú ý khi đưa chất tẩm silicagen lên cột nên để lượng dung môi trên cột sao cho tương đương với lượng silicagen dính chất Tức là lượng dung môi vừa đủ ngập lượng chất dính silicagen cho vào

e.Chạy cột

Lựa chọn và thay đổi dung môi chạy cột hợp lý để đảm bảo các chất phân tách tốt mà thời gian chạy qua cột không quá dài Để tách các chất hữu cơ bằng silicagen, dung môi bắt chạy thường kém phân cực, sau đó thường nâng dần độ phân cực của dung môi cho phù hợp với từng phân đoạn hỗn hợp, bởi vì mỗi hỗn hợp khi đem chạy cột sẽ bị tách thành các phân đoạn khác nhau do silicagen có độ hấp phụ khác nhau đối với từng chất, những chất di chuyển nhanh hơn là những chất

bị hấp phụ kém hơn và ứng với những dung môi ít phân cực

Nếu chỉ dùng một dung môi trong suốt quá trình chạy sắc kí, khoảng cách giữa các phân đoạn đầu và cuối càng xa, tuy có thể tách sạch nhưng mất nhiều thời gian do phải chờ giữa hai gian đoạn, hơn nữa những phân đoạn cùng bị hấp phụ mạnh sẽ không di chuyển được hoặc di chuyển chậm Vì vậy với mỗi phân đoạn ta tăng dần độ phân cực của dung môi nghĩa là giảm dần độ hấp phụ của silicagen, các phân đoạn sẽ di chuyển liên tục vẫn đảm bảo phân tách tốt

2.2 Phương pháp xác định cấu trúc của chất tổng hợp được

Cấu trúc các chất phân lập ra được xác định bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân là một phương pháp phổ hiện đại và hữu hiệu nhất hiện nay được dùng để xác định cấu trúc hóa học các hợp chất hữu cơ Với việc sử dụng kết hợp các kĩ thuật phổ NMR một chiều và hai chiều, các nhà nghiên cứu có thể xác định chính xác cấu trúc của hợp chất, kể cả cấu trúc lập thể của phân

tử Nguyên lý chung của các phương phổ NMR ( phổ proton và phổ cacbon ) là sự cộng hưởng của các tần số khác nhau của các hạt nhân từ ( 1H, 13C ) dưới tác dụng của từ trường Các tần số cộng hưởng khác nhau này được biểu diễn bằng độ dịch

chuyển hóa học Ngoài ra đặc trưng của phân tử còn được xác định dựa vào tương tác spin giữa các hạt nhân từ với nhau

Bộ phổ 1 chiều: 1H-NMR và 13C-NMR (với chương trình DEPT): Brucker

AM 400, Brucker DRX 500 và Brucker AMX 600

Phổ này cho tín hiệu vạch phổ cacbon Mỗi nguyên tử cacbon sẽ cộng hưởng

ở trường khác nhau và cho các tín hiệu phổ khác nhau Thang đo của phổ này là

0 - 230 ppm

c.Phổ DEPT ( distortinonless enhancement by polarisation tranfer )

Phổ này cho ta tín hiệu để phân loại các loại cacbon khác nhau Trên phổ DEPT, tín hiệu cacbon bậc bốn biến mất, ở phổ DEPT 135, tín hiệu của CH và CH3 nằm về một phía, CH2 nằm về một phía; Phổ DEPT 90 chỉ xuất hiện tín hiệu CH

Bộ phổ 2 chiều – NMR : đây là kĩ thuật phổ hai chiều, cho phép xác định các tương tác của các hạt nhân từ của phân tử trong không gian hai chiều Một số kĩ thuật được dùng chủ yếu như sau:

-Phổ HMQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence): Các tương tác trực tiếp H-C được xác định dựa vào các tương tác trên phổ này Trên phổ, một trục là phổ 1H-NMR, còn trục kia là 13C-NMR, các tương tác nằm trên đỉnh các ô vuông

-Phổ 1H-1H COSY ( chemical shift correlation spectroscopy ): Phổ này biểu diễn tương tác H-H, chủ yếu của các proton đính với cacbon liền kề nhau Chính

-Phổ HMBC ( heteronuclear multiple bond connectivity ): đây là phổ biểu diễn các tương tác xa của C-H trong phân tử Nhờ vào các tương tác trên phổ này

mà từng phần của phân tử cũng như toàn bộ phân tử được xác định về cấu trúc

2.3 Thực nghiệm

Phản ứng amit hóa axit tetrahydrofuroic bằng N-metyl-1,3-propandiamin tạo thành N1-metyl-N2-(tetrahydrofuroyl-2-)propylen diamin có thể tiến hành theo hai cách khác nhau, hoặc là thực hiện phản ứng este hóa trước, rồi tách và tinh chế este, sau đó đưa các este tinh khiết tham gia phản ứng amit hóa hoặc thực hiện liên tiếp hai giai đoạn, trước hết este hóa, tiếp đó tiến hành amit hóa trong cùng một bình phản ứng, không cần tách và tinh chế các este Để xây dựng quy trình chung cho việc tổng hợp alfuzosin cần thiết phải nghiên cứu lựa chọn một phương án thích hợp để thực hiện phản ứng amit hóa nói trên

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp amit

Phản ứng este thường được tiến hành theo phương pháp kinh điển sử dụng xúc tác H2SO4 đặc trong dung môi ancol Trong công trình này chúng tôi đã tiến hành phản ứng este hóa với hai ancol thông dụng nhất là metanol và etanol, xúc tác là

H2SO4 đặc, (C2H5)3NH2SO4và xúc tác cationit (Amberlyst 35)

2.3.1.1 Hóa chất và Dụng cụ

Hóa chất: - Axit tetrahidrofuranoic (Sigma Aldrich và Trung Quốc); Metanol

(Trung Quốc); Etanol (Trung Quốc); H2SO4 đặc (Trung Quốc); Trietylamin (Trung Quốc); Na2SO4 khan (Trung Quốc); Xúc tác cationit (Amberlyst 35)

lưỡng tính Diaon HP 20 được nghiên cứu trên thiết bị tách sắc ký trung áp điều chế MPLC của Trung tâm Hóa Dược, Viện Hóa học công nghiệp Việt Nam (Hình 2.1)

a) Điều chế metanol khan: Chưng cất metanol với sự có mặt của phoi Mg

b) Điều chế etanol khan: Chưng cất etanol sau khi đã được làm khan bằng CaO c) Điều chế xúc tác Trietylaminohidrosunfat: Nhỏ từ từ 28 ml H2SO4 vào bình phản ứng (250 ml, 2 cổ) có chứa sẵn 69 ml (0,5 mol) trietylamin, khuấy hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở 70oC Sau đó cất loại vết nước bằng cách đun nóng dưới áp suất chân không (5 mmHg) cho đến khi trọng lượng không đổi Hiệu suất: 99%

B) Điều chế metyl tetrahidrofuroat (1)

a, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác H 2 SO 4 (1a)

Lấy 180 ml CH3OH khan, 46,4 gam axit tetrahidrofuroic (0,4 mol), 14,2 gam (0,1 mol) Na2SO4 vào bình cầu 3 cổ 250 ml Thêm từ từ 3 ml H2SO4 đặc hòa tan trong 30 ml CH3OH trong 30 phút, Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ Sau khi phản ứng kết thúc trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH = 7 bằng Na2HPO4 Lọc

bỏ muối vô cơ, rửa muối vô cơ bằng CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng

Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản

phẩm

b, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác Trietylaminohidrosunfat (1b)

Lấy 10 ml CH3OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml Thêm từ từ 3 gam xúc tác trietylaminohidrosunfat Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng

CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm

c, Điều chế metyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác cationit (Amberlyst 35).(1c)

Lấy 10 ml CH3OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml Thêm từ từ 0,8 gam xúc tác cationit Tiến hành phản ứng trong 4 giờ

ở nhiệt độ 35 – 40oC Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng

CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm

Điều chế etyl tetrahidrofuroat (2)

a, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác H 2 SO 4 (2a)

Lấy 10 ml C2H5OH khan, 6 gam axit tetrahidrofuroic (0,05 mol), 1,775 gam (0,0125 mol) Na2SO4 vào bình cầu 3 cổ 50 ml Thêm từ từ 0,5 ml H2SO4 đặc hòa tan trong 2 ml C2H5OH trong 10 phút Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ Sau khi phản ứng kết thúc trung hòa hỗn hợp phản ứng đến pH = 7 bằng Na2HPO4 Lọc bỏ muối vô cơ, rửa muối vô cơ bằng C2H5OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được

sản phẩm

b, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác Trietylaminohidrosunfat (2b)

Lấy 10 ml C2H5OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0.03 mol) vào bình

cầu 3 cổ 50 ml Thêm từ từ 3 gam xúc tác trietylaminohidrosunfat Đun hồi lưu hỗn

hợp phản ứng trong 6 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng

C2H5OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất

c, Điều chế etyl tetrahidrofuroat dùng xúc tác cationic (Amberlist 35) (2c)

Lấy 10 ml C2H5OH khan, 3,5 gam axit tetrahidrofuroic (0,03 mol) vào bình cầu 3 cổ 50 ml Thêm từ từ 0,8 gam xúc tác cationit Tiến hành phản ứng trong 4 giờ

ở nhiệt độ 35 – 40oC Sau khi phản ứng kết thúc, lọc xúc tác, rửa xúc tác bằng

CH3OH thu được dịch trong, làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung môi, chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp để thu được sản phẩm

Theo phương pháp mới:

Thực hiện phản ứng este hóa trên cột trao đổi ion lưỡng tính Diaon HP20

Luyện cột bằng 1 lít hỗn hợp dung dịch H2SO4/CH3OH (0.5ml/1lit)

Tốc độ bơm: 10ml/phút

Pha 15 ml H2SO4 đặc vào 1000 ml CH3OH, thêm 450 gam axit tetahydrofuroic, bơm tuần hoàn hỗn hợp này lên cột sắc kí, thời gian bơm trong 6 tiếng Sau đó dùng 600 ml CH3OH bơm đẩy toàn bộ sản phẩm lưu trên cột Gộp tất

cả các tướng hữu cơ, làm khan bằng Na2SO4

Hóa chất

Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp amit

Methyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Ethyl tetrahydrofuroat (sản phẩm của đề tài); Tetrahydrofuroic acid ( Merck); N-methyl propanđiamin (Sigma);

H2SO4 (Trung Quốc); Na2SO4 (Trung Quốc); B(OH)3 (Trung Quốc)

Các loại dung môi : isopropylancol, methanol, ethanol (Trung Quốc)

Dụng cụ

Bình cầu 3 cổ 250 ml; máy khuấy từ; phễu nhỏ giọt; nhiệt kế ; bộ lọc hút chân không; máy cô quay; bản mỏng để chạy TLC

2.3.2 1 Quy trình tổng hợp từ các ankyl tetrahydrofuroat.(1a; 1b)

Cho 0,1 mol este (13,0 gam đối với metyl este và 14,4 gam đối với etyl este)

và 30 ml CH3OH khan (hoặc C2H5OH khan) vào bình phản ứng Nhỏ từ từ và khuấy 0,1 mol (10,3 ml) N-methyl-1,3-propanediamine Đun hồi lưu và khuấy 24 giờ Sau khi phản ứng kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC sau

đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần) Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ

các tạp chất Ta thu được sản phẩm

2.3.2.2 Quy trình tổng hợp từ axit tetrahydro-2-furoic

a Quy trình tổng hợp trực tiếp từ axit tetrahydro-2-furoic dùng xúc tác axit

H 2 SO 4 (2a)

Cho 0,5 ml (0,01 mol) H2SO4 đặc vào hỗn hợp gồm 11,6 gam (0,1 mol) axit tetrahydrofuroic và 120 ml CH3OH khan Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 5 giờ ở