Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng từ veratraldehyde

Trong phân tử của nó có các nhóm chức OCH3, CHO và nhân thơm nên có thể thực hiện nhiều phản ứng khác nhau như: thế electrophin vào nhân thơm, nhóm CHO có thể thực hiện các phản ứng cộng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên cứu của

cá nhân tôi Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong công trình này là trung thực Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã được công bố trước nó

Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

Học viên

Trần Thị Thái Hà

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Trương Minh Lương,

người thầy đã dành nhiều tâm huyết, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này

Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, các thầy cô giáo trong Khoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, trường Đại học sư phạm Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em thực hiện đề tài này

Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó là động lực vô cùng quý báu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài của mình Em vô cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho em

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

Học viên

Trần Thị Thái Hà

2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-VAL4A

hydroxyphenyl)thiazolidin-4-one

2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4-VAL5A

methoxyphenyl)thiazolidin-4-one

MỞ ĐẦU

Ngày nay vai trò của các hợp chất dị vòng đang ngày càng được khẳng định với nhiều nghiên cứu cho thấy các tác dụng trong việc kháng khuẩn cũng như chống lại các tế bào ung thư Tiêu biểu là 2 dị vòng quinolin và thiazolidin đã có rất nhiều nghiên cứu chỉ

ra rằng 2 dị vòng này có hoạt tính kháng khuẩn mạnh và khả năng chống ung thư

Để tiến hành tổng hợp nên hai hợp chất dị vòng có ứng dụng thực tiễn cao thì vấn

đề đặt ra với các nhà khoa học là cần tìm ra nguồn nguyên liệu dễ kiếm và có thể có nhiều hướng tổng hợp khác nhau từ chất đầu Một trong số đó chính là hương vani hay chính là vanillin – hoa hậu của các loại hương là một nguyên liệu nhập khẩu của nhiều nước trên thế giới Vanillin được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau, thông dụng nhất là trong lĩnh vực sản xuất nước giải khát và rượu mùi Như đã nói ở trên vanillin được sử dụng rất rộng rãi trong ngành công nghiệp thực phẩm cũng như hóa mỹ phẩm Không những thế các dẫn xuất của nó cũng có rất nhiều ứng dụng trong ngành hóa dược phẩm như veratraldehyde, axit veratric, procatechualdehyde và axit protocatechuic Tiêu biểu là veratraldehyde- một dẫn xuất cực kỳ dễ tổng hợp từ vanillin thông qua phản ứng Williamson Trong phân tử của nó có các nhóm chức OCH3, CHO và nhân thơm nên

có thể thực hiện nhiều phản ứng khác nhau như: thế electrophin vào nhân thơm, nhóm CHO có thể thực hiện các phản ứng cộng nucleophin nên nó dễ dàng kết hợp với các hợp chất azo, diazo, dithiocacbonat và nitrit vì thế có rất nhiều hướng chuyển hóa khác nhau

Veratraldehyde được nghiên cứu chuyển hóa theo nhiều hướng khác nhau và thu được nhiều hợp chất có ý nghĩa thực tiễn Veratraldehyde và các dẫn xuất của nó có rất nhiều dược tính như: chống lao, chống viêm và có tác dụng với 1 số khuẩn như

M tuberculosis, E coli, B subtilis ở nồng độ rất thấp Phản ứng ngưng tụ azometin và đóng vòng thiazolidin là những hướng đi thành công trong việc nghiên cứu tổng hợp nên các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất của veratraldehyde như kháng nhiều chủng loại vi khuẩn Gram(-), Gram(+) và các loại nấm men, nấm mốc [7][8], gây tê, gây

mê, chống lao, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm và được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp: ức chế ăn mòn với nhiều kim loại như thép, đồng, kẽm trong môi trường axit [9], bảo vệ màu của polivinyl clorua.Hơn nữa việc tổng hợp đơn giản chỉ qua một giai đoạn Sản phẩm thu được kết tinh trong dung môi rẻ tiền

Từ những lý do trên chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học các hợp chất dị vòng từ veratraldehyde” Nhằm tạo ra những hợp chất

có hoạt tính sinh học quý

Chương I TỔNG QUAN

I.1 Giới thiệu về vanillin[2]

I.1.1 Công thức, trạng thái và tính chất

Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic, một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo như sau:

vanillin

Ngoài ra nó còn có tên gọi khác như aldehyde vanillin

Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt trong cồn nhưng trong nước chỉ được 1%, nóng chảy ở 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC Nó có hương thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa

Khả năng hòa tan trong nước của vanillin là 125 cho môi trường axit yếu, 20 trong ethylen glycol và 2 lần trong ethanol 95%, không tan trong chloroform Tác dụng với kiềm tạo phenolat

I.1.2 Công dụng của vanillin và các dẫn xuất của nó

I.1.2.1 Hoạt tính sinh học

Cũng như đa số polyphenol, vanillin có những hoạt tính chống oxy-hóa và diệt tế bào ung thư Vanillin có khả năng bảo vệ các tế bào gốc keratinocyte (ở người) có tác dụng chống lại bức xạ cực tím B, bảo vệ được da[23]

Vanillin có hoạt tính chống đột biến gen và ức chế hoạt động gây ung thư

(carcinogenesis) của hóa chất Một nghiên cứu về hoạt tính của vanillin trên sự tăng trưởng và lan tràn của tế bào ung thư vú (mammary adenocarcinoma) 4T1 của chuột loại BALB/c Chuột uống vanillin có sự giảm số lượng các nhóm tế bào ung thư tràn qua phổi so với chuột đối chứng Các nghiên cứu trong ống nghiệm (invitro) ghi nhận: khi dùng vanillin ở nồng độ thấp không gây độc hại cho tế bào, có khả năng ngăn chặn sự xâm nhập và di chuyển của tế bào ung thư, đồng thời ức chế hoạt tính của men MMP-9

do tế bào ung thư bài tiết Vanillin cũng ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào ung thư trong các test thử invitro Tuy nhiên axit vanillic, một chất biến dưỡng thứ cấp từ vanillin lại hoàn toàn không tác dụng trên các tế bào ung thư Người ta nhận thấy vanillin có hoạt tính thu nhặt các gốc tự do gây tác hại cho tế bào hệ thần kinh đưa đến những suy thoái thần kinh như trong các trường hợp bệnh Alzheimer's, Parkinson, vanillin cho thấy có tác động ngăn chặn hoạt động của PON (peroxynitrite), ngăn chặn phản ứng oxi - hóa

dihydrodamin 123 Vanilin, có hoạt tính chống oxy hóa và xuất hiện để bù đắp một số thiệt hại oxy hóa xảy ra trong não của bệnh nhân bị bệnh Alzheimer's - đặc biệt là sự hình thành của một hợp chất gọi là peroxynitrite Peroxynitrite đóng một vai trò quan trọng trong các bệnh thoái hóa của não như bệnh Parkinson Mặc dù nghiên cứu trong lĩnh vực này vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhưng nó có thể hứa hẹn trong tương lai cho con người đối phó với các bệnh suy nhược thần kinh[29]

Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [14] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn nôn

và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn Năm 2004, Fladby và Fizgerald ghi nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do người bệnh thường không 'ngửi' được mùi vanilla[11] Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có thể làm ngừng sản xuất các tế bào máu hồng cầu hình lưỡi liềm dẫn đến các vấn đề cho những người thiếu máu hồng cầu hình liềm Vanillin có thể không được sử dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong việc bào chế thuốc và đây cũng là một hướng nghiên cứu đang được quan tâm Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử dụng vanillin có thể được phát triển để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tương lai gần

Vanilla đã được sử dụng trong thời xưa từ thế kỷ XVII để điều trị một loạt các loại bệnh kể cả loét dạ dày và khó ngủ Tinh dầu Vanilla được sử dụng như một thuốc giảm đau không gây hại Một số người sử dụng tinh dầu vanilla để điều trị chứng mất ngủ, lo lắng và trầm cảm Nó cũng được cho là một kích thích tình dục, mặc dù có rất ít thực nghiệm về điều này

Các hợp chất có chứa nhóm azomethin (-C = N) là nhóm quan trọng trong việc làm sáng tỏ cơ chế của phản ứng chuyển amin và raxemic hóa, khảo sát cho thấy được khả năng diệt khuẩn và kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư và những hoạt động chống lại một

loạt các sinh vật, ví dụ như C albicans, E coli, S aureus, B polymyxa, P viticola, cơ sở

Schiff chứa o-vanillin có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn và nó hoạt động như một chất

ức chế yếu của enzim tyrosinase, nó thể hiện ở cả dòng không đột biến và có đọt biến của khuẩn Escherichia coli [35]

Các dẫn xuất của hydrazon vanillin được tìm thấy để có các hoạt động chống vi khuẩn, các hydrazon thu được từ 3-formyl rifamycin và N-amino-N-methyl dẫn xuất piperazin được tìm thấy có hoạt tính sinh học và thử nghiệm để điều trị các bệnh nhiễm trùng răng miệng ở động vật Các dẫn xuất Hydrazon là những phân tử có chứa nhóm phản ứng mạnh azomethin (CO-NH-CH = N) và do đó rất hữu ích trong việc phát triển thuốc mới Ngoài ra, chúng được tìm thấy để có khả năng chống vi khuẩn, chống

mycobacteria, chống co giật, giảm đau, chống viêm thổ, chống tiểu cầu, chống lao phổi

và chống tumoral hoạt động[30]

I.1.2.2 Ứng dụng của vanillin

Vanilin được sử dụng khá rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau Thông dụng nhất là trong lĩnh vực sản xuất nước giải khát, rượu mùi và trong lĩnh vực bánh kẹo Vanilin được dùng như là một chất trung gian trong sản xuất dược phẩm Trong một

số trường hợp chúng dùng làm phụ gia công nghiệp mạ Ở một số nước châu Âu và

Mỹ, vanillin còn được sử dụng như gia vị để chế biến các món ăn từ thịt, cá Đôi khi, vanillin còn được sử dụng như chất khử mùi trong xe ô tô, nhà ở[2]

Vanilla không chỉ được sử dụng như là hương liệu trong thực phẩm và đồ uống mà còn được sử dụng trong lĩnh vực nước hoa Nó cũng được dùng trong nhiều lĩnh vực công nghiệp như tạo hương liệu cho các loại dược phẩm và thuốc và tạo mùi hương để lấn áp các mùi nồng của các vỏ bánh xe cao su, sơn và các sản phẩm tẩy rửa Trong công nghiệp sữa và các sản phẩm sữa, người ta đã sử dụng phần lớn sản lượng vanilla trong sản xuất kem và các sản phẩm sữa có hương khác Vanilin được dùng che mùi vị khó chịu trong dược phẩm, đồng thời làm chất trung gian trong việc tổng hợp nhiều hóa chất khác

(khoảng 13% tổng sản lượng vanillin được sử dụng làm nguyên liệu để tạo những hóa chất khác) Ngoài ra, vanillin còn dùng làm “phẩm màu” trên các tấm mỏng dùng trong phương pháp sắc ký lớp mỏng (TLC) (Dùng pha thuốc hiện hình của TLC)

Do nhu cầu về vani cao và do giá thành rất đắt, vì thế sử dụng vani tổng hợp thay thế vani tự nhiên là một thiết yếu Thực tế, sử dụng 97% vani tổng hợp với tác nhân là chất tạo hương[2]

I.2 Giới thiệu về veratraldehyde

I.2.1 Cấu trúc và tính chất

Veratraldehyde là hợp chất hữu cơ được biết đến với một số tên gọi :

3,4-dimethoxybenzaldehyde, methylvanillin; aldehyde Veratric; Veratral; Veratryl

aldehyde; Veratrum aldehyde; Vanillin methyl ether Veratraldehyde có công thức phân

tử là C9H10O3 ứng với công thức cấu tạo:

Veratraldehyde có nhiệt nóng chảy ở 40 - 43oC và tan tốt trong dung môi hữu cơ Veratraldehyde là hợp chất hữu cơ được sử dụng rộng rãi trong hóa dược ngoài ra nó còn được sử dụng như một flavorant Nó có mùi gỗ dễ chịu nên rất phổ biến trong thương mại

Veratraldehyde là dẫn xuất quan trọng của vanillin, nó được tổng hợp thông qua quá trình methyl hóa vanillin

I.2.2 Một số nghiên cứu về veratraldehyde

I.2.2.1 Một số phương pháp tổng hợp veratraldehyde

Năm 1939, người ta đã tổng hợp veratraldehyde từ veratrole và formylpiperidine trong phosphorus oxychloride theo sơ đồ sau:

Năm 2002 nhóm tác giả [21] có chỉ ra phương pháp tổng hợp veratraldehyde từ

vanillin theo sơ đồ sau:

Năm 1943, nhóm tác giả [12] đã tổng hợp được 4-Aminoveratrole

Tổng hợp được 3-Veratrylidene-5,6-dimethoxyoxindole từ

5,6-Dimethoxyoxindole và veratraldehyde

Tổng hợp α-(2-nitro–4,5–dimethoxyphenyl)-β-phenylacrylonitrile từ 4,5-dimethoxyphenylacetonitril và veratraldehyde

Năm 2002, nhóm tác giả [21] đưa ra một số nghiên cứu trong việc dùng veratraldehyde để tổng hợp một số loại thuốc sau:

Rimiterol : thuốc chống co dãn phế quản

Moxaverin: thuốc điệu trị rối loạn tiêu hóa

Verabutin (profenveramin), revatrin: là những thuốc chống co thắt tử cung

Papaverin hợp chất có tác dụng chống co thắt và dãn mạch [13]

(3,4-Dimethoxyphenyl) aceton - một hợp chất được sử dụng rộng rãi trong việc điều chế dược phẩm:

Prazosin: có tác dụng hạ huyết áp do giãn tiểu động mạch

Terazosin điều trị cao huyết áp và đại phì tuyến tiền liệt [34]

Tổng hợp 5,6-dimethoxyindan-1-on, một hợp chất có hoạt tính sinh học cao [15]

Tổng hợp Verapamil hợp chất có hoạt tính sinh học rất cao Hợp chất này có tác dụng làm hạ huyết áp bằng cách làm giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi như vậy làm giảm hậu gánh Thêm nữa nó còn có tác dụng chống loạn nhịp tim nhanh, đặc biệt với loạn nhịp tim tâm thất Verapamil làm lăng lượng máu động mạch và ngăn cản co thắt động mạch vành [18]

Tổng hợp Denopamin, hợp chất này được sử dụng để điều trị một số điều kiện nhất địnhchẳng hạn như áp suất thấp, xảy ra khi đang bị sốc, có thể được gây ra bởi cơn đâu tim, chấn thương, phẫu thuật, suy tim, suy than, và các nghiêm trọng khác

Tổng hợp benzquinamide có tác dụng chống nôn và là thuốc an thần [25, 31]

Tổng hợp carbidopa-chất ức chế men decarboxylase

Tổng hợp Dopamin có tác dụng co bóp cơ tim Với hàm lượng thấp(1-5 microgam/kg/phút) làm tăng lưu lượng máu đến thận, tăng lọc cầu thận, nước tiểu và bài tiết natri Với hàm lượng trung bình (5-20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng kích thích thụ thể beta cùng với tác dụng popamin Thuốc làm tăng tính co bóp cơ tim và tần

số tim tăng nhẹ Với liều cao (>20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng rõ rang kích thích thụ thể alpha, làm co mạch, tăng cả hai huyết áp tâm thu và tâm trương và giảm bài niệu

Tổng hợp dobutamin - một thuốc tăng co cơ tim được chọn để hỗ trợ tuần hoàn ngắn hạn trong suy tim giai đoạn cuối Dobutamin ít gây nhịp tim nhanh và loạn nhịp hơn catecholamin nội sinh hoặc isoproterenol Thuốc làm giảm tiền gánh còn đối với hậu gánh, thuốc còn làm giảm nhiều hơn nữa Tác dụng dược lý của dobutamin tương đối phức tạp

Tổng hợp donepezil - được bán dưới tên thương mại là Aricept, là một chất ức chế cholinesterase (một chất chặn enzyme) được sử dụng để điều trị chứng mất trí nhớ nhẹ, trung bình hoặc nặng ở những người có bệnh Alzheimer Donepezil cải thiện chức năng tâm thần (bao gồm cả sự chú ý, trí nhớ và khả năng tương tác và nói chuyện với những người khác) bằng cách ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh tự nhiên trong não từ phá vỡ

I.3 Giới thiệu về azometin

I.3.1 Cấu trúc và tính chất[6]

Các azometin là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chưa nhóm imin (-CH=N-), thường không bền do khuynh hướng polyme hóa, ngưng tụ hoặc thủy phân Dạng mạch

hở thường không bền, không thể tách ra thành dạng tự do

Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc không thế Với các azometin thế ở N (dãy N-ankyl hóa hoặc N-aryl hóa) cấu trúc R-CH=N-R’ thì gốc R

là mạch hở thường là chất lỏng và kém bền trong đó cấu trúc CH2=N-R’ tồn tại ở dạng trime hóa song cấu trúc của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hóa Với gốc R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dưới dạng đơn phân

tử, có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong ancol, clorofom, bezen, DMF không tan trong ete

Trong phổ hồng ngoại của các azometin có đỉnh hấp thụ nằm trong vùng

1590-1650cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết azometin Vị trí của vạch hấp thụ này phụ thuộc vào bản chất các nhóm thế gắn với liên kết azometin Các azometin béo thường cho đỉnh hấp thụ của liên kết azometin nằm ở số sóng cao hơn so với các

azometin thơm béo và thơm Trong trường hợp liên kết azometin có liên hợp với vòng thơm thì số sóng của đỉnh hấp thụ này có thể giảm mạnh Nhóm thế hút electron cũng làm giảm cường độ hấp thụ của đỉnh này và ngược lại Dung môi ảnh hưởng không đáng

kể đén vị trí và cường độ của đỉnh liên kết C= N

Phổ tử ngoại của các azometin phụ thuộc nhiểu vào bản chất, chất nhóm thế gắn với liên kết azometin, vào tính không đồng phẳng của phân tử và bản chất dung môi Sos dải hấp thụ có thể có thể là 2; 3 hoặc 4 dải, tùy theo từng azometin, song thường có từ 2-3 cực đại hấp thụ nằm trong vùng 210-230, 240-270 và 320-390nm, cực đại hấp thụ thứ tư thường nằm trong vùng 420-480 nm với cường độ yếu, đôi khi xuất hiện ở dạng điểm uốn, nó đặc trưng cho bước nhảy elecctron n-π* Cực đại hấp thụ trong vùng 240-270 nm

có thể tách thành 2 dải, cực đại này đặc trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên hợp gồm nhân thơm andehit và nhóm liên kết azometin, các nhóm thế ở trong nhân andehit có ảnh hưởng lớn đến vị trí cảu cực đại hấp thụ này Cực đại hấp thụ trong vùng sóng dài 320-390 nm có cường độ mạnh, đặc trung cho bước nhảy electron π-π* trong toàn bộ liên hợp Vạch này phụ thuộc vào bản chất và vị trí của nhóm thế ở cả phần amin

và andehit của phân tử azometin Cực đại hấp thụ trong vùng sóng ngắn 210-230 nm đặc trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên hợp gồm nhân thơm amin và cặp electron

tự do n của nguyên tử N ở liên kết azometin Sự xuất hiện của ba cực đại hấp thụ là do tính không đồng phẳng của phân tử azometin Ở các azometin mà cặp electron tự do n của nguyên tử N được sử dụng (hoặc là proton hóa, hoặc là metyl hóa) thì sự liên hợp n-π không còn nữa, tính đồng phẳng của phân tử azometin được bảo toàn, do đó vạch sóng K chuyển dịch rất mạnh về phía sóng dài hơn và cường độ vạch cũng tăng cao

Phổ khối lượng của azometin thường cho pic ion phân tử với cường độ lớn, phù hợp với khối lượng phân tử của azometin Trong phổ khối lượng của azometin còn xuất hiện các pic tương ứng với các mảnh của phân tử được phân cắt theo một số hướng nhất định Đặc biệt các mảnh ion ứng với sự cắt đứt liên kết N azometin –C thơm Dựa vào tỷ lệ cường

độ của các pic trong cụm ion phân tử cảu phổ đồ, số khối của chúng, ta có thể xác định được công thức cộng hưởng của các azometin và góp phần vào việc khẳng định cấu trúc của chúng

Trong phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của các azometin thường xuất hiện tín hiệu cộng hưởng nằm trong khoảng 8-9 ppm, đặc trưng cho proton ở liên kết azometin (-

CH=N-) Thông thường proton này cho tín hiệu singlet với cường độ mạnh, tùy thuộc vào nhóm thế trong phân tử azometin mà độ dịch chuyển hóa học của proton này có sự khác nahu chút ít Độ dịch chuyển hóa học của proton này có mối quan hệ trực tiếp với hằng

số Hammett của nhóm thế

I.3.2 Một số nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của azometin

I.3.2.1 Một số nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa azometin

Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo

Bằng phản ứng giữa andehit và hợp chất nitro thơm

Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxit hay natri xianua

Đi từ các dị vòng chưa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren

Đi từ amin bậc 1 và andehit

Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp amin bậc 1 và andehit

là thuận lợi và phổ biến hơn cả

*Chuyển hóa azometin

a Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử Hidro linh động

Azometin tham gia vào phản ứng với các hợp chất có nguyên tử H linh động ở nguyên tử

C trong các hợp chất cacbonyl như andehit, các metyl xeton, các etyl xeton của dị vòng, các dixeton Tùy theo cấu tao của azometin mà tiến trình phản ứng xảy ra khác nhau

b Phản ứng của azometin với diazometan

Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo – thơm, thơm hay dị vòng cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin Dung môi thường dùng trong phản ứng này là ete hay dioxan

c Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic

Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic (như phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat ) có thể xảy ra theo chiều hướng khác nhau với sự tạo thành uretidon, monoxotriazin, phụ thuộc vào tỉ lệ mol của azometin

và isothioaxiniat trong hỗn hợp phản ứng

d Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels-Alder)

e Phản ứng của azometin với dẫn xuất cacboxylic no

Phản ứng này thường được xúc tác bằng NaNH2, ancolat kiềm hay AlCl3 Hoạt độ của xúc tác này giảm theo dãy AlCl3 > NaNH2 > NaOR

f Phản ứng của azometin với các hợp chất cơ kim

Azometin có thể phản ứng với các hợp chất cơ kim như cơ magie, cơ kẽm cho sản phẩm cộng hợp là amin bậc 3

(M=Zn, Mg)

g Phản ứng của azometin với nitroankan

Các mono, đi, trinitroankan phản ứng với azometin cho các sản phẩm khác nhau Với trinitroankan và monoxicloankan thì tạo thành phức chất giữa azometin và hợp chất nitro

Với các đinitroankan lại cho sản phẩm cộng

h Phản ứng của azometin với axit α-thiolcacboxyl

Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp thiazolidin-4-on có nhóm thế ở vị trí 2

và 3 Phản ứng được tiến hành trong dung môi là ete khan hay benzen khan Trong

trường hợp các azometin của các amin béo thì tiến hàn trong skellysolve

i Phản ứng của azometin với triankyl và điankylphotphat

Các azometin dễ dàng cộng hợp với các hợp chất cơ photpho để nhận được các hợp chất của photphoaminoankan

*Một số sản phẩm tổng hợp azometin ứng dụng trong thực tiễn

Tổng hợp 3-methoxyl-4-hydroxyl benzadehyde Isonicotinoylhydrazon có tác dụng chống lao

I.3.2.2 Hoạt tính sinh học của các azometin

Do liên kết azometin là một liên kết khá hoạt động về mặt hóa học trong phân tử nên các azometin là những chất có hoạt tính sinh học khá cao và đa dạng Chúng tham gia vào quá trình trao đổi amino axit, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp peptit Azometin có tác dụng kháng khuẩn, kháng virut, khàng lao, chống viêm, diệt nấm và kháng HIV, Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các azometin tương đối rộng, tác động nên nhiều chủng loại vi khuẩn gram (-), gram (+) và các loại nấm men và nấm mốc Thường chỉ có các azometin có liên quan chặt chẽ với cấu trúc phân tử của chúng, hoạt tính sinh học tăng lên khi các nhóm thế trong các phân tử là những nhóm có hoạt tính hay những nhóm có tác dụng với cấu trúc imin trong phân tử Chúng đã được

nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (β-aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N như quinolin, pyrazol, thiazol ) bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học

Hiện nay một số hợp chất azometin đã được sử dụng làm thuốc, được thử nghiệm trên lâm sàng Nhiều azometin có hoạt tính cao là do trong phân tử có nhóm thế có tác dụng với liên kết azometin trong phân tử như các nhóm thế nitro, brom, cacbonyl

Chúng đã được tổng hợp nhằm mục đích ứng dụng trong ngành hóa dược, sinh học Ngoài ra các azometin còn được sử dụng làm chất lưu hóa cao su, chất tạo phức, phụ gia chịu cực áp, chất phát huỳnh quang Tính chất ức chế ăn mòn kim loại của các azometin

mấy năm gần đây rất được quan tâm nghiên cứu Nhiều công trình đã công bố cho thấy các azometin có khả năng ức chế ăn mòn kim loại cao với nhiều kim loại: thép, đồng, nhôm, kẽm trong môi trường axit

I.4 Giới thiệu về thioazolidin-4-on

thiazolidine là thuốc kháng sinh penicillin

Thiazolidine có thể được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa

một thiol và aldehyde hoặc cetone Phản ứng có thể đảo ngược được Do đó, nhiều thiazolidine không bền đối với thủy phân trong dung dịch nước

Trong phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on luôn xuất hiện các băng sóng hấp thụ ứng với dao động hóa trị của nhóm cacbonyl nằm tròn vùng 1655-1760 cm-1 Khi có nhóm thế thì dao động hóa trị của nhóm cacbonyl sẽ nằm trong vùng có số sóng nhỏ hơn khoảng từ 10-40 cm-1 Liên kết C-S (-CH2-S-) cho băng sóng hấp thụ với số sóng nằm trong vùng 660-630 cm-1

Phổ tử ngoại của hệ vong thiazolidin-4-on, ngoài pic ion phân tử thường xuất hiện pic ion (M+2)+ Ion phân tử của các thiazolidin-4-on khi phân mảnh trong quá trình ion hóa do va chạm electron, dễ bị phân cắt trên vòng thiazolidin và ở liên kết giữa vòng này với các nhóm thế

Trên phổ 1H-NMR của thiazoliđin-4-on có proton Ha (-S-CH-N) có tín hiệu cộng hưởng từ ở = 6,44-6,53 ppm, dạng singlet Các proton ở nhóm CH2 (Hb )có tín hiệu cộng hưởng từ ở  = 3,81- 4,10 ppm ở dạng đuplet

I.5.2 Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và hoạt tính sinh học của 4-on

Thiazolidin-I.4.2.1 Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(phenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-clophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(m-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-metoxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-flophenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(m-hydroxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(o-hydroxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(o-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(1’-naphthyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

I.4.2.2 Hoạt tính sinh học của thiazolidin-4-on

Nhiều hợp chất dị vòng thiazolidin-4-on đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đã dạng và quý giá như gây tê, gây mê, chống lao Chống nhiễm khuẩn, chống

co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm Ngoài ra nhiều dẫn xuất của chúng còn được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như bảo vệ màu của polivinyl clorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại, chất khơi mào cho hỗn hợp nổ, các muối tetrazole có thể bị khử thành chất màu Fomazan để làm phẩm nhuộm

I.5 Giới thiệu một số hợp chất và phản ứng liên quan[10]

I.5.1 Hợp chất nitro thơm và phản ứng nitro

I.5.1.1 Hợp chất nitro thơm

Hợp chất nitro thơm là những hợp chất hữu cơ có chứa chức nitro liên kết trực tiếp với vòng thơm Nét đặc trưng của nhóm nitro là khuynh hướng đồng phẳng với vòng thơm, tạo điều kiện tốt nhất cho sự liên hợp do lợi thế về mặt năng lượng

Tất cả các hợp chất nitro đều có độc tính cao, chúng gây hại cho hệ thần kinh và chủ yếu vào mạch máu phá vỡ quá trình cung cấp oxy cho cơ thể Mức gây độc cho con người của từng hợp chất nitro là khác nhau Nói chung độc tính của nó giảm khi tăng số nhóm nitro

I.5.1.2 Phản ứng nitro hóa

Các hợp chất nitro thơm được điều chế bằng cách nitro hóa với hỗn hợp axit

sunfuric-nitric Thông thường sản phẩm thu được bao gồm một số đồng phân với lượng

nhiều hay ít phụ thuộc vào điều kiện nitro hóa và quá trình xử lý tiếp theo

Nitro hóa các hydrocacbon thơm (Ar) là quá trình thế 1 nguyên tử H trên nhân thơm bằng 1 nhóm NO2+ Quá trình này thường xảy ra trong pha lỏng ở nhiệt độ cao với tác nhân nitro hóa là HNO3, N2O4, N2O5 với xúc tác H2SO4, trong trường hợp các chất có khả năng phản ứng cao thì dùng các tác nhân êm dịu như CH3COOH hay (CH3CO)2O

Phương trình hóa học của phản ứng:

I.5.2 Phản ứng đóng vòng tạo thiazolidin

Dị vòng thiazoliđin là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng no 5 cạnh

hai dị tố nitơ (N) và lưu huỳnh (S) ở vị trí 1 và 3 tương ứng:

Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta được cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on

Một số dẫn xuất của thiazolidin-4-on có hoạt tính kháng khuẩn tương đối mạnh

Nó có ức chế 30-55% môt số loại vi khuẩn như Aspergilllus flavus, Aspergilluc niger và

Candida albicans với 2 nồng độ chất là 50 ppm và 100 ppm

Phương pháp chung để tổng hợp dị vòng thiazolidin-4-on là thực hiện phản ứng ngưng tự azometin hoặc hidrazon với axit thioglycolic:

Các tác giả [35] đã tổng hợp 1,3-thiazolidin-4-on nhờ phản ứng kết hợp 3 phần: amin, hợp chất cacbonyl và axit thioglycolic:

Ngoài ra ở công trình [24] đã tiến hành phương pháp chiếu xạ đồng số mol giữa thiosemicabazon với đimetyl axetilen ddicacboxxylat trong 5 phút thu được thiazolidin-4-

on với hiệu suất 82-95%

Chương II THỰC NGHIỆM II.1 Phương pháp nghiên cứu

II.1.1 Hóa chất và dụng cụ

Hóa chất được sử dụng trong các phản ứng bao gồm:

etanol, etylaxetat Trung Quốc đimetyl sunfat Trung Quốc

p-asinidin, m-toluindin,

o-toluidin, 4-aminophenol, anilin 1-naphtyl amin,

 Bản mỏng (bản nhôm tráng silicagel của Merk)

 Đèn tử ngoại hai bước song 254nm và 365nm

 Bình cầu, sinh hàn, bếp khuấy từ, máy siêu âm

II.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc

II.1.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Melting point đặt tại bộ môn hóa Hữu cơ, khoa Hóa học, trường ĐHSPHN

II.1.2.2 Phổ hồng ngoại

Phổ hồng ngoại được đo trên máy IMPACT – 410, mẫu được ép viên với KBr Thiết bị được đặt tại viện Hóa học, viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

II.1.2.3 Phổ cộng hưởng từ proton

Phổ 1H-NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS được đo trên máy Brucker Avance 500MHz, với chất nội chuẩn TMS tại viện Hóa học, viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

II.2.Tổng hợp thiazolidin-4-on

II.2.1 Tổng hợp chất đầu VAL2

*Sơ đồ tổng hợp:

II.2.1.1 Phản ứng tạo Veratraldehyde (VAL 1)

Phương trình phản ứng:

VAL1

Cân 1,5 g vanillin (≈0,01 mol) cho vào bình cầu khuấy nóng chảy ở khoảng 80 -

83oC Sau đó nhỏ từ từ dung dịch NaOH (0,82 g NaOH trong 1,2 mL nước) với tốc độ 2 giọt/giây Sau khoảng 5 giây thì nhỏ từ từ 1,2 mL Me2SO4 với tốc độ tương tự Khuấy hỗn hợp trong suốt quá trình xảy ra phản ứng Ban đầu hỗn hợp có màu nâu đỏ nhạt, nếu hỗn hợp

có màu xanh thì phải thêm dung dịch kiềm ( phải đảm bảo môi trường phản ứng là môi trường bazơ) Sau khi cho khoảng ¾ chất tham gia Me2SO4 vào bình cầu thì hỗn hợp phản ứng bắt đầu chuyển sang dạng bùn Kết thúc phản ứng hỗn hợp phản ứng có màu vàng Sau khi kết thúc phản ứng , đổ hỗn hợp phản ứng ra một bát sứ để hỗn hợp phản ứng qua đêm là tốt nhất Sau một đêm đem lọc hỗn hợp bằng bơm hút chân không, và rửa chất rắn thu được bằng nước lạnh

Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu trắng, kết tinh trong etanol thì

thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 44-46oC Hiệu suất phản ứng đạt 80%

II.2.1.2 Phản ứng nitro hóa veratraldehyde(VAL2)

Chúng tôi tiến hành nitro hóa veratraldehyde theo quy trình sau:

 Nitro hóa veratraldehyde trong HNO3

VAL2

Cho 50 mL HNO3 vào bình cầu, giữ ở 0 - 5oC Sau đó cho 5 g VAL1 vào bình cầu

khuấy đều, để phản ứng xảy ra ở 0 - 5oC Khi đã khuấy tan hết VAL1 trong HNO3 tiếp tục khuấy hỗn hợp trong 30 phút ở trong bóng tối

Khi phản ứng kết thúc cho hỗn hợp vào 50 mL nước lạnh sẽ xuất hiện kết tủa vàng Lọc và rửa kết bằng nước lạnh Sau đó đem sản phẩm thu được kết tinh lại trong cồn Sản phẩm thu được có dạng tinh thể màu vàng hình kim Hiệu suất 81%

Trong các phương pháp trên chúng tôi thực hiện phương pháp nitro hóa veratraldehdye trong HNO3 với hiệu suất 81% Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy 132-133oC

II.2.2 Tổng hợp Azometin

VAL2

(Với R= R1, R2, R3, R4, R5, R6)

 Quy trình chung

Cho 0,553 g (0,0025 mol) VAL2 và 0,0026 mol amin thơm vào bình cầu rồi cho

thêm 30 mL ancol etylic(khan) Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong 8 giờ Hỗn hợp được làm lạnh đem lọc tách sản phẩm rắn, rửa chất rắn bằng etanol (hoặc axeton) Chất rắn thu được kết tinh trong etanol Sản phẩm được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng hệ dung môi hexan/etyl axetat (3/1) Xác định cấu trúc bằng 1

H-NMR, HSQC, HMBC Các quy trình tổng hợp cụ thể:

 Azometin với anilin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL3 là chất kết tinh hình kim màu cam Hiệu suất phản ứng

là 55% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy ( )

 Azometin với 4-aminophenol

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL4 có kết tinh hình kim màu cam Hiệu suất phản ứng 45% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 190-192oC

 Azometin với p-anisidin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL5 có kết tinh hình kim màu vàng sẫm Hiệu suất phản

ứng 75% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy( )

 Azometin hóa với m – toluidin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL6 có kết tinh kim màu vàng nhạt Hiệu suất phản ứng 65%

Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 124-126oC

 Azometin hóa với o – toluidin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL7 có kết tinh kim màu vàng nhạt Hiệu suất phản ứng 55%

Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy ()

 Azometin với phenylhydrazin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL8 có kết tinh hình hạt có màu đỏ đậm Hiệu suất phản ứng

63% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy ()

 Azometin với amin 1- naphtyl amin

Phương trình hóa học của phản ứng:

Sản phẩm thu được VAL9 có kết tinh hình kim có màu cam đậm Hiệu suất phản

ứng 40% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 148-150oC

II.2.3 Tổng hợp thiazolidin-4-on

 Tổng hợp VAL3A

Phương trình phản ứng:

Hòa tan 0,2g VAL3 trong 20mL toluen Sau khi VAL3 tan hết thì nhỏ 0,046mL

axit thioglycolic vào hỗn hợp Sử dụng sinh hàn có bộ tách nước rồi đun hồi lưu hỗn trong 6 tiếng Sau khi phản ứng xong đem đuổi hết dung môi (cô quay hút chân không)

Đem rửa chất rắn sau cô quay bằng hỗn hợp hexan/etyl acetat tỉ lệ 3/1 rồi đem phần chất rắn còn lại kết tinh trong EtOH

Sản phẩm thu được ( VAL3A ) là tinh thể màu vàng nhạt Hiệu suất 40%

 Tổng hợp VAL4A

Hòa tan 0,16 g VAL4 trong 20 mL toluen Sau khi VAL4 tan hết thì nhỏ 0,05mL

axit thioglycolic vào hỗn hợp Sử dụng sinh hàn có bộ tách nước rồi đun hồi lưu hỗn trong 6 tiếng Sau khi phản ứng xong đem đuổi hết dung môi (cô quay hút chân không) Đem rửa chất rắn sau cô quay bằng hỗn hợp hexan/etyl acetat tỉ lệ 3/1 rồi đem phần chất rắn còn lại kết tinh trong Axeton

Sản phẩm thu được ( VAL4A ) là tinh thể màu trắng Hiệu suất 38%

 Tổng hợp VAL5A

Hòa tan 0,3 g VAL5 trong 20 mL toluen Sau khi VAL5 tan hết thì nhỏ 0,08 mL

axit thioglycolic vào hỗn hợp Sử dụng sinh hàn có bộ tách nước rồi đun hồi lưu hỗn trong 12 tiếng Sau khi phản ứng xong đem đuổi hết dung môi (cô quay hút chân không) Đem rửa chất rắn sau cô quay bằng hỗn hợp hexan/etyl acetat tỉ lệ 3/1 rồi đem phần chất rắn còn lại kết tinh trong EtOH

Sản phẩm thu được ( VAL5A ) là tinh thể màu vàng nhạt Hiệu suất 80%

 Tổng hợp VAL6A

Hòa tan ( ) g VAL6 trong 20 mL toluen Sau khi VAL6 tan hết thì nhỏ ( ) mL axit

thioglycolic vào hỗn hợp Sử dụng sinh hàn có bộ tách nước rồi đun hồi lưu hỗn trong 8 tiếng Sau khi phản ứng xong đem đuổi hết dung môi (cô quay hút chân không) Do sản

phẩm thu được gồm hỗn hợp sản phẩm, khó kết tinh được trong các dung môi thông thường nên phải tiến hành chạy sắc ký lỏng Chất tách được kết tinh trong EtOH

 Tổng hợp VAL8A

Hòa tan ( ) g VAL8 trong 20 mL toluen Sau khi VAL8 tan hết thì nhỏ ( ) mL axit

thioglycolic vào hỗn hợp Sử dụng sinh hàn có bộ tách nước rồi đun hồi lưu hỗn trong 8 tiếng Sau khi phản ứng xong đem đuổi hết dung môi (cô quay hút chân không) Do sản phẩm thu được gồm hỗn hợp sản phẩm, khó kết tinh được trong các dung môi thông thường nên phải tiến hành chạy sắc ký lỏng Chất tách được kết tinh trong EtOH

Chương III KẾT QUẢ THẢO LUẬN

 Nhận xét:

- Các azometin tổng hợp được đều có chung bộ khung sau:

Do vậy việc quy kết giá trị phổ 1H NMR và 13C NMR ứng với các proton và hạt nhân trong bộ khung trên của các azometin tổng hợp được là tương tự nhau Các giá trị xác định được trên các phổ đồ không hoàn toàn trùng lặp nhưng có sự chênh lệch không đáng kể

- Các thiazolidin-4-on tổng hợp được cũng có chung bộ khung như sau:

Do vậy các giá trị cộng hưởng proton hay hạt nhân nguyên tử trong bộ khung trên dựa vào phổ đồ của các thiazolidin-4-on sẽ được quy kết tương tự nhau

Cụ thể với azometin và thiazolidin-4-on của các hợp chất tổng hợp được thì các giá trị H-2; H-5; H-2’; H-3’; H-1’; H-1”; C-1; C-2; C-3; C-4; C-5; C-6; C-2’; C-3’; C-1’; C-

1”; C-1”’ trong các hợp chất là tương tự nhau hoặc chênh lệch nhau không đáng kể

III.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc của VAL3

III.1.1 Tổng hợp và tính chất

Phản ứng tổng hợp:

Sản phẩm thu được VAL3 là chất kết tinh hình kim màu cam Hiệu suất phản ứng

là 55% Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy ( )

III.1.2 Xác định cấu trúc

Theo phản ứng chúng tôi dự đoán công thức của VAL3 như sau:

a Phổ 1H NMR