Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện trường đại học y khoa thái nguyên

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THỦY NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THỦY

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

HÀ NỘI - 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THỦY

NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm

Mã số: 60420114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Hoa

PGS TS Trịnh Hồng Thái

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào

Tác giả

Nguyễn Thị Thủy

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu trường Đại học Khoa học tự

nhiên, Phòng đào tạo Sau đại học, Ban chủ nhiệm Khoa Sinh học đã tạo điều

kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Hoa

người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cũng như truyền đạt những kinh nghiệm để giúp tôiđạt được kết quả tốt nhất Trong quá trình làm việc, cô luôn đưa ra những nhận xét, góp ý quý báu để tôi có thể thực hiện tốt nghiên cứu của mình

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đếnPGS.TS Trịnh Hồng

Thái, thầy luôn quan tâm nhắc nhở, đưa ra những lời chỉ dẫn, động viên giúp hoàn

thành luận văn Sự say mê khoa học của thầy luôn luôn là tấm gương sáng để học trò mãi noi theo

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Khoa Sinh học trường Đại

học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã truyền đạt những kiến thức

cơ sở để tôi có thể thực hiện được luận văn thạc sỹ cũng như vận dụng trong công việc sau này

Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể cán bộ trong bộ môn Giải phẫu bệnh-Ung

thư học, bộ môn Sinh Hóa trường Đại học Y dược Thái Nguyên đã luôn luôn

dành cho tôi sự quan tâm và giúp đỡ đặc biệt để tôi có thể hoàn thành công việc của mình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và kính trọngđến các thầy trong hội đồng chấm

luận văn đã dành nhiều thời gian và công sức, giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận văn

này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và người thân đã quan tâm, động

viên tinh thần, tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn

Một lần nữa xin trân trọng cảm ơn những sự giúp đỡ quý báu đó!

Hà Nội, tháng 02 năm 2017

Nguyễn Thị Thủy

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 7

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo WHO (1999) 4

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường 5

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến bệnh đái tháo đường 9

1.1.6 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh đái tháo đường 11

1.1.7 Biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường 14

1.2 TỔNG QUAN VỀ HOMOCYSTEIN 18

1.2.1 Cấu trúc phân tử của homocystein 18

1.2.2 Quá trình chuyển hóa homocystein 19

1.2.3 Tác động gây hại của homocystein 21

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ homocysteine máu 25

1.2.5 Tình hình nghiên cứu homocysteine trên thế giới và trong nước 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 32

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 32

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp nghiên cứu 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.3.2 Cỡ mẫu 32

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 33

2.4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

2.4.2 Chỉ tiêu lâm sàng 33

2.4.3 Chỉ tiêu cận lâm sàng 33

2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán và cách đánh giá 33

2.5.1 Chẩn đoán đái tháo đường 33

2.5.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lipid máu 34

2.5.3 Chẩn đoán THA và phân độ THA 35

2.5.4 Chẩn đoán tăng Hcy máu 35

2.5.5 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát glucose 35

2.5.6 Đánh giá chỉ số khối cơ thể 35

2.6 Thiết bị, hóa chất 36

2.6.1 Thiết bị 36

2.6.2 Hóa chất 36

2.6.3 Chất liệu nghiên cứu 36

2.7 Phương pháp thu thập số liệu 36

2.7.1 Phỏng vấn 36

2.7.2 Khám lâm sàng 36

2.7.3 Kỹ thuật định lượng các chỉ tiêu cận lâm sàng 37

2.8 Xử lý số liệu 43

CHƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 44

3.2 Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở nhóm nghiên cứu ………50

3.3 Mối liên quan giữa nồng độ homocystein huyết tương với một số yếu tố nghiên cứu 55

THẢO LUẬN CHUNG 64 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 70

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 Error! Bookmark not defined

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa của homocystein Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Cơ chế gây xơ vữa mạch, tạo huyết khối của homocystein Error! Bookmark not defined

Hình 1.4 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM Error! Bookmark not defined

Hình 2.1: Hệ thống máy AU 480 của hãng Beckman Coulter Error! Bookmark not defined

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phân loại tăng huyết áp theo JNC VI Error! Bookmark not defined Bảng 2.2 Phân loại tăng homocystein huyết tương [32] Error! Bookmark not

defined

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn kiểm soát glucose theo Hiệp hội đái tháo đường châu Á – Thái Bình Dương năm 2005 [92] Error! Bookmark not defined Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi Error! Bookmark not defined Bảng 3.2 Đặc điểm về giới Error! Bookmark not defined Bảng 3.3 Đặc điểm về nghề nghiệp Error! Bookmark not defined Bảng 3.4 Đặc điểm về dân tộc Error! Bookmark not defined Bảng 3.5 Đặc điểm về BMI Error! Bookmark not defined Bảng 3.6 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh Error! Bookmark not defined Bảng 3.7 Nồng độ homocystein huyết tương theo giới Error! Bookmark not

defined

Bảng 3.8 Nồng độ glucose và HbA1C ở nhóm nghiên cứu Error! Bookmark

not defined

Bảng 3.9 Nồng độ một số thành phần lipid huyết tương Error! Bookmark not

defined

Bảng 3.10 Nồng độ homocystein huyết tương theo mức độ kiểm soát glucose

Error! Bookmark not defined

Bảng 3.11 Nồng độ homocystein và theo chỉ số BMI Error! Bookmark not

đường quốc tế)

LDL-C Low density lipoprotein cholesterol (Cholesterol trong

lipoprotein tỷ trọng thấp)

MỞ ĐẦU

Theo Tổ chức Y tế thế giới WHO (World Health Organization-WHO) thì thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh không lây nhiễm Trong khi các bệnh lây nhiễm nguy hiểm như đậu mùa, lao, MERS, Ebola… đang từng bước được khống chế

và đẩy lùi thì các bệnh không lây như bệnh tim mạch, tâm thần, ung thư v.v…và đặc biệt là rối loạn chuyển hóa glucid và lipid ngày càng gia tăng

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính, khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Tỷ lệ bệnh có xu hướng tăng dần theo thời gian và theo tốc độ phát triển của xã hội Ước tính có khoảng 422 triệu người trưởng thành bị ĐTĐ vào năm 2014 so với 108 triệu người mắc vào năm

1980 Tỷ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới đã gia tăng gần gấp 2 lần so với năm 1980 (4,7% năm 1980 so với 8,5% năm 2014) Trong vài thập kỷ vừa qua, tỷ lệ ĐTĐ

đã tăng nhanh hơn ở các nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình so với các nước có thu nhập cao [89]

Tại Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐ cũng gia tăng một cách nhanh chóng Tại Việt Nam chỉ trong 10 năm vừa qua đã tăng tới 200% Tỷ lệ tiền đái tháo đường cũng gia tăng nhanh chóng từ 7,7% lên gần 14% [9]

Năm 2012, có 1,2 triệu BN ĐTĐ tử vong Hơn nữa, ở những BN có nồng

độ gluocse cao hơn mức mong đợi còn là nguyên nhân gây tử vong thêm 2,2 triệu người do gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và các bệnh khác [89]

ĐTĐ có thể gây ra rất nhiều biến chứng ở tất cả các bộ phận của cơ thể như bệnh tim mạch, đột quị, suy thận, giảm hoặc mất thị lực và có thể phải cắt cụt chi [89] Sự nguy hiểm của bệnh ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa nặng với rất nhiều biến chứng mạn tính cũng như cấp tính Ở BN ĐTĐ có tỷ lệ bệnh tim mạch gấp 2-4 lần so với người bình thường và đây là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở BN ĐTĐ [55] Vì vậy, việc điều chỉnh một số yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở những bệnh nhân này là rất quan trọng Homocystein (Hcy) được coi

là yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch [55], [56], [65] Tăng Hcy liên quan đến xơ vữa động mạch và ở BN ĐTĐ thì mối liên quan này mạnh hơn so với những đối

tượng không ĐTĐ, đây chính là nguyên nhân gây ra các biến chứng mạch máu lớn cũng như mạch máu nhỏ ở BN ĐTĐ, đặc biệt là BN ĐTĐ thận [55], [56] Hcy là một acid amin chứa sulfur có hoạt tính cao, được tạo thành trong quá trình chuyển hóa của methionin Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo

3 cách: gây độc trực tiếp, phá hủy màng trong thành mạch, ảnh hưởng đến các yếu tố đông máu và oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp [36] Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ Hcy và sự phá hủy thành mạch, các nghiên cứu này đều cho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ Hcy máu với bệnh tim mạch như THA, đặc biệt là bệnh mạch vành Tăng homocytein cũng đi kèm với microalbumin niệu và bệnh lý thận ở bệnh nhân ĐTĐ Hơn nữa, tăng Hcy máu còn là yếu tố dự báo nguy cơ bệnh tim mạch và nguy cơ tử vong ở

bệnh nhân ĐTĐ Vì vậy đề tài “Nồng độ homocystein và một số chỉ số hóa sinh huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Trường Đại học Y Khoa Thái Nguyên” được thực hiện với mục tiêu:

1 Xác định nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên

2 Đánh giá mối liên quan giữa homocystein huyết tương với một số yếu tố nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa

Theo Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ, “Đái

tháo đường là một nhóm các bệnh chuyển hoá, đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự khiếm khuyết trong hoạt động của insulin, trong bài tiết insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với rối loạn, sự hủy hoại chức năng của nhiều cơ quan” [3]

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh ĐTĐ là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ biến nhất hiện nay trên toàn cầu Theo báo cáo của WHO năm 2016, ước tính có khoảng 422 triệu người trưởng thành bị ĐTĐ vào năm 2014 so với 108 triệu người mắc vào năm 1980 Tỷ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới đã gia tăng gần gấp 2 lần so với năm

1980 (4,7% năm 1980 so với 8,5% năm 2014) [101] Trong vài thập kỷ vừa qua,

tỷ lệ ĐTĐ đã tăng nhanh hơn ở các nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình

so với các nước có thu nhập cao [89]

Theo số liệu của Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation-IDF), năm 2015 trên thế giới có 415 triệu người mắc bệnh ĐTĐ

Theo “Diabetes Atlas,” mới được phát hành phiên bản 7 của IDF thì cứ 11 người

thì có 1 người mắc bệnh ĐTĐ Hoa Kỳ vẫn là quốc gia có tỷ lệ ĐTĐ cao nhất trong các quốc gia phát triển với tỷ lệ ĐTĐ chiếm 11% ở độ tuổi từ 20-79 tuổi [59]

Theo Bác sĩ Cavan - Chủ tịch Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế cho rằng:

“Bệnh ĐTĐ týp 2 ngày càng gia tăng, có liên quan đến cuộc sống hiện đại được đặc trưng bởi chế độ ăn không lành mạnh, lười hoạt động thể lực và tăng tỷ lệ béo phì Nếu không có hành động ngay thì theo ước tính của IDF vào năm 2040,

sẽ có 642 triệu người sống chung với bệnh ĐTĐ, tăng hơn 50% so với con số hiện nay”

Bên cạnh số người ĐTĐ ngày càng gia tăng thì tỷ lệ người có rối loạn dung nạp glucose cũng ngày càng gia tăng Điều đáng chú ý là 75% số bệnh nhân ĐTĐ ở các nước có thu nhập thấp và trung bình Trung Quốc và Ấn Độ là hai quốc gia có tổng số người mắc ĐTĐ cao nhất, tương ứng có 110 triệu và 69 triệu, trong khi đó tỷ lệ ĐTĐ cao nhất được tìm thấy ở các đảo Thái Bình Dương

là Tokelu và Nauru, tương ứng 30% và 24% [59]

Tại Việt Nam, tình hình mắc bệnh ĐTĐ có chiều hướng gia tăng nhanh chóng, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau từng vùng Theo kết quả số liệu điều tra mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành năm 2012 tại 6 vùng trong cả nước, tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ ở Việt Nam hiện chiếm 5,7% dân số

Tỷ lệ nữ giới mắc nhiều hơn nam giới gần 5% Tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ trong cộng đồng không được phát hiện là 63,6% Các chuyên gia cho rằng có gần 5 triệu người đang bị bệnh nhưng chưa được phát hiện [1]

Kết quả điều tra cho thấy bệnh ĐTĐ đang gia tăng quá nhanh tại Việt Nam

Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng 200% trong khi đó WHO dự báo trên thế giới chỉ tăng 54% trong 20 năm [9] Trong đó 75,5% số người được hỏi có kiến thức rất thấp về bệnh ĐTĐ [1]

Bệnh ĐTĐ là bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng và gây ra nhiều biến chứng Theo IDF, bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4-5 ở các nước phát triển và được coi là đại dịch ở nhiều nước đang phát triển, những nước mới công nghiệp hóa Biến chứng của ĐTĐ thường rất phổ biến như bệnh mạch vành, các bệnh mạch máu ngoại vi, biến chứng mắt [22]

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ theo WHO (2001) [6]

Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Hoặc glucose máu tĩnh mạch khi đói (ít nhất 8 giờ sau ăn) ≥ 7 mmol/l (126 mg/dl)

Hoặc glucose máu tĩnh mạch sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose (cho bệnh nhân uống 75 gam đường glucose hòa với 250ml nước nguội uống

trong 5 phút) ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Chẩn đoán chỉ được xác định với xét nghiệm lần thứ 2 (ngày sau) có kết

quả thoả mãn 1 trong 3 tiêu chuẩn trên

Trong đó ĐTĐ type 2 được chẩn đoán chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng như tuổi khởi phát, thể trạng, diến biến bệnh lý và định lượng insulin lúc đói

* Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes) [3]

Trước đây người ta dùng các thuật ngữ như “ĐTĐ tiềm tàng”, “ĐTĐ sinh

hóa ”, “ĐTĐ tiền lâm sàng”, để chỉ các trường hợp có rối loạn dung nạp glucose

(RLDNG) mà chưa có biểu hiện lâm sàng Những trường hợp này chỉ được phát hiện khi làm nghiệm pháp tăng glucose huyết tương bằng đường uống Nhiều khi

để tăng độ nhạy của phương pháp người ta còn sử dụng cả corticoid

Hiện nay, người ta đưa ra hai khái niệm để chỉ các hình thái rối loạn này của chuyển hóa carbonhydrat của cơ thể

Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance-IGT) nếu mức ở

thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8 mmol/l (140mg/dl) đến dưới 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói (Impaired fasting glucose- IFG)

nếu lượng lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l (100 mg/dl) đến dưới 7,0 mmol/l (126 mg/dl) và lượng ở thời điểm 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đường máu dưới 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl)

1.1.4 Phân loại bệnh đái tháo đường

1.1.4.1 Đái tháo đường týp 1

Đái tháo đường týp 1 chiếm tỷ lệ khoảng 5 - 10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ Nguyên nhân do tế bào β bị phá hủy, gây nên sự thiếu hụt insulin tuyệt đối cho

cơ thể (nồng độ insulin giảm thấp hoặc mất hoàn toàn) Các kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen-HLA) có mối liên quan chặt chẽ với sự phát triển của ĐTĐ týp 1 [25]

ĐTĐ týp 1 phụ thuộc nhiều vào yếu tố gen và thường được phát hiện trước

40 tuổi Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và trẻ vị thành niên biểu hiện nhiễm toan ceton là triệu chứng đầu tiên của bệnh Đa số các trường hợp được chẩn

đoán bệnh ĐTĐ týp 1 thường là người có thể trạng gầy, tuy nhiên người béo cũng không loại trừ Người bệnh ĐTĐ týp 1 sẽ có đời sống phụ thuộc insulin hoàn toàn

ĐTĐ týp 1 có thể phân ra thành các dưới nhóm:

- ĐTĐ qua trung gian miễn dịch

- ĐTĐ týp 1 không rõ nguyên nhân

* Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 1

+ Cơ chế qua trung gian miễn dịch

Quá trình tổn thương tế bào β là quá trình tự miễn dịch Những cá nhân có tính mẫn cảm di truyền sẽ tăng nguy cơ bị đái tháo đường týp 1 sau một tấn công của môi trường bên ngoài như (virus quai bị, sởi, coxsakie B4 và B5, retro loại C)

Những cá thể có mang kháng nguyên HLA B8, B15 nhất là DR3, DR4, DR3/DR4 sẽ tăng nguy cơ bị ĐTĐ týp 1 [58]

Các yếu tố môi trường trên sẽ tấn công những cá thể có yếu tố di truyền đối với ĐTĐ týp 1 Chỉ một tổn thương rất nhỏ của tế bào β cũng làm giải phóng ra kháng nguyên, kích thích cơ thể sinh tự kháng thể gây hoạt hoá phản ứng viêm tiểu đảo tự miễn Các kháng nguyên có thể là GAD (glutamic acid decarboxylase) một protein Kd nằm trong bào tương của tế bào β Tự kháng thể

sẽ phản ứng với kháng nguyên Đại thực bào lympho được hoạt hoá sẽ tập trung quanh tiểu đảo gây ra phản ứng viêm Tế bào lympho T tiết ra các hoá chất trung gian trong đó có interleukin-1 gây độc với tế bào β Interleukin-1 cảm ứng sự hình thành các gốc tự do làm tế bào β bị tổn thương và phá hủy dẫn đến ngừng tiết insulin [58, 59]

+ Cơ chế không qua trung gian miễn dịch

Một số ít trường hợp ĐTĐ týp 1 không tìm thấy nguyên nhân, không có liên quan với HLA nhưng có yếu tố di truyền rất rõ

1.1.4.2 Đái tháo đường týp 2

ĐTĐ týp 2 chiếm tỷ lệ khoảng 90% ĐTĐ trên thế giới, thường gặp ở người

trưởng thành trên 40 tuổi Nguy cơ mắc bệnh tăng dần theo tuổi Tuy nhiên, do

có sự thay đổi nhanh chóng về lối sống, về thói quen ăn uống, ĐTĐ týp 2 ở lứa tuổi trẻ đang có xu hướng phát triển nhanh

Đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt tiết insulin tương đối ĐTĐ týp 2 thường được chẩn đoán rất muộn vì giai đoạn đầu tăng glucose máu tiến triển âm thầm không có triệu chứng Khi có biểu hiện lâm sàng thường kèm theo các rối loạn khác về chuyển hoá lipid, các biểu hiện bệnh lý về tim mạch, thần kinh, thận…, nhiều khi các biến chứng này đã ở mức độ rất nặng Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 là có sự tương tác giữa yếu tố gen và yếu tố môi trường trong cơ chế bệnh sinh Người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 có thể điều trị bằng cách thay đổi thói quen, kết hợp dùng thuốc để kiểm soát glucose máu, tuy nhiên nếu quá trình này thực hiện không tốt thì bệnh nhân cũng sẽ phải điều trị bằng cách dùng insulin

* Cơ chế bệnh sinh

Nhiều chuyên gia hàng đầu về ĐTĐ trên thế giới đều thống nhất cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 là do quá trình tác động qua lại phức tạp của sự kháng insulin và khiếm khuyết bài tiết insulin, không có sự huỷ hoại tế bào β miễn dịch, với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố gen [23]

- Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng sẽ xuất hiện bài tiết insulin sớm và đủ để kiểm soát nồng độ glucose máu Đối với người bị ĐTĐ, bài tiết insulin với kích thích tăng glucose máu chậm hơn (không

có pha sớm, xuất hiện pha muộn)

- Kháng insulin: ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động người bình thường Khi tế bào β không còn khả năng bài tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện ĐTĐ Kháng insulin chủ yếu là 2 cơ quan gan và cơ

- Sự đề kháng insulin: tăng sản xuất glucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi

- Kháng insulin không chỉ đóng góp vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh

sinh của ĐTĐ týp 2 mà còn là một trong những yếu tố gây tăng huyết áp (THA)

ở bệnh nhân ĐTĐ Kháng insulin gây tăng nồng độ insulin máu dẫn đến tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây THA [22]

Giảm khối lượng tế bào β

Nhiễm độc tế bào β do tăng glucose

Amyloid đảo tụy

Hình 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 [23]

1.1.4.3 Đái tháo đường thai kỳ

Người bệnh ĐTĐ khi mang thai chiếm khoảng 200 - 400/100.000 phụ nữ

có thai, đa số là ĐTĐ týp 1, týp 2 thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi hoặc béo phì ĐTĐ thai kỳ là tình trạng không dung nạp glucose được phát hiện lần đầu khi mang thai ĐTĐ khởi phát do quá trình phát triển thai, khi đó nhu cầu năng lượng và isulin của sản phụ tăng Phụ nữ được xếp vào nhóm nguy cơ cao của loại này bao gồm: tuổi  25, chỉ số khối cơ thể (body mass index BMI)  23 trước khi có thai, tiền sử ĐTĐ thai kỳ, tiền sử đẻ con có trọng lượng từ 4.000 gam trở lên, tiền sử sản khoa bất thường như: sảy thai, thai chết lưu, tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ, tiền sử bản thân có rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn glucose khi đói

Đối với những trường hợp này cần tiến hành nghiệm pháp tăng glucose huyết bằng đường uống

1.1.4.4 Các thể đái tháo đường khác (hiếm gặp)

- ĐTĐ khởi phát ở người trẻ tuổi được gọi là thể MODY (Maturity onset diabetes of youth), được mô tả lần đầu năm 1960 Thể MODY gồm 5 type: MODY 1  MODY 5, khác nhau ở vùng đột biến trên nhiễm sắc thể

- ĐTĐ và điếc di truyền từ mẹ (MIDD - Maternal inherited diabetes and

deafnees), bệnh do mẹ truyền cho con, do đột biến trên ty thể, bệnh khởi phát

sớm trước 25 tuổi, điếc và không béo phì

- ĐTĐ kết hợp với một số bệnh và hội chứng như bệnh tuyến tụy, các bệnh

nội tiết, tình trạng dùng các loại thuốc hoặc hóa chất

1.1.5 Một số yếu tố liên quan đến bệnh đái tháo đường

Sự gia tăng ĐTĐ týp 2 theo tuổi có nhiều yếu tố tham gia, các thay đổi chuyển hóa carbohydrate liên quan đến tuổi, điều này giải thích tại sao nhiều người mang gen di truyền ĐTĐ mà lại không bị ĐTĐ từ lúc còn trẻ đến khi về già mới bị bệnh

Hiện nay do lối sống thay đổi, thói quen ăn uống sinh hoạt không điều độ, lứa tuổi mắc ĐTĐ týp 2 ngày càng có xu hướng trẻ hóa dần Quan sát sự xuất hiện bệnh ĐTĐ týp 2 trong gia đình có yếu tố di truyền rõ ràng, người ta thấy rằng ở thế hệ thứ nhất mắc bệnh ở độ tuổi 60 - 70, ở thế hệ thứ 2 tuổi xuất hiện bệnh giảm xuống còn 40 - 50 tuổi và ngày nay người được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 dưới 20 tuổi không còn là hiếm [10]

1.1.5.2 Giới tính

Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở hai giới nam và nữ thay đổi tuỳ thuộc vào các vùng dân

cư khác nhau Ảnh hưởng của giới tính đối với bệnh ĐTĐ không theo quy luật, phụ thuộc vào chủng tộc, độ tuổi, điều kiện sống, mức độ béo phì

Ở các vùng đô thị Thái Bình Dương tỷ lệ nữ/nam là 3/1, trong khi ở Trung Quốc, Malaysia, Ấn Độ, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở cả hai giới tương đương nhau

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Hoàng Kim Ước và cộng sự, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở nam là 3,5%; ở nữ là 5,3% [37] Nghiên cứu về tình hình ĐTĐ và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước năm 2002 - 2003 cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo giới [2]

1.1.5.3 Béo phì

Ở bệnh nhân béo phì, sự tích lũy mỡ diễn ra trong một thời gian dài, do đó

sự suy giảm khả năng tự bảo vệ chống lại quá trình nhiễm mỡ có thể xảy ra ở một số thời điểm và triglycerid dần được tích lũy lại Ở người béo phì, ĐTĐ lâm sàng thường xuất hiện sau khi 50 - 70% tiểu đảo Langerhans bị tổn thương

Nhiều nghiên cứu đã kết luận rằng béo phì là nguyên nhân quan trọng nhất dẫn đến sự kháng insulin [19], [87] Nghiên cứu của Colditz và cộng sự kết luận béo phì và tăng cân đột ngột làm tăng nguy cơ của ĐTĐ [45] Kết quả nghiên cứu của Hoàng Kim Ước cho thấy những người có BMI > 23 có nguy cơ đái tháo đường týp 2 gấp 2,89 lần so với người bình thường [37]

Ngày nay, béo phì đang ngày càng gia tăng, kéo theo sự gia tăng của bệnh ĐTĐ týp 2 và bệnh tim mạch

1.1.5.4 Thuốc lá và bia rượu

Bia, rượu, thuốc lá là những sản phẩm gây tác động có hại đến sức khỏe con người, làm cản trở và rối loạn các quá trình chuyển hóa trong cơ thể

Một số nghiên cứu ở châu Âu cho thấy tỷ lệ hút thuốc lá ở bệnh nhân ĐTĐ khá cao, có nhiều vùng trên 50% [66] Những người hút thuốc có xu hướng hình thành những thói quen không có lợi khác, chẳng hạn như không tập thể dục thể thao hoặc ăn những thực phẩm không có lợi cho sức khỏe

Rượu có tác động rất xấu đến sức khỏe con người, gây ảnh hưởng đến toàn

bộ các cơ quan trong cơ thể Những người bệnh đái tháo đường nếu uống nhiều rượu thì hậu quả thường nặng hơn so với người bình thường Theo nghiên cứu của Tô Văn Hải, bệnh nhân nam đái tháo đường có tỷ lệ uống bia rượu 22,3% và

hút thuốc lá 16,8% [12]

1.1.6 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh đái tháo đường

1.1.6.1 Các biến đổi chuyển hóa ở bệnh ĐTĐ

Trong bệnh ĐTĐ mức độ giảm insulin về số luợng và chất lượng là nguyên nhân gây ra tình trạng thay đổi các con đường chuyển hoá khác Do thiếu insulin nên sự hấp thu glucose vào trong tế bào giảm, dẫn đến nồng độ glucose trong máu tăng cao vượt quá khả năng tái hấp thu của ống thận và glucose sẽ được đào thải ra ngoài nước tiểu Triệu chứng chính của bệnh là ăn nhiều, uống nhiều và đái nhiều Sự đào thải nhiều glucose làm cạn kiệt nguồn glucid dự trữ nên cơ thể phải tăng cường thoái hóa các chất lipid và protein để cung cấp năng lượng cho

cơ thể, hậu quả là kéo theo rối loạn chuyển hóa lipid và protein [17]

Ở bệnh nhân ĐTĐ không được điều trị còn thường xảy ra stress hormon mà biểu hiện là nồng độ glucagon và một số hormon khác tăng làm thay đổi các chuyển hoá Đặc biệt là con đường “đường phân” bị ức chế do glucose không được hấp thu từ máu vào trong tế bào Mặt khác, sự phân ly glycogen thành glucose tăng, thoái hoá glucid và con đường tổng hợp glucose từ các sản phẩm không phải glucid cũng tăng lên Các quá trình này gây sự tăng các sản phẩm pyruvat và acetyl CoA Các sản phẩm này không vào được chu trình citric mà chuyển hoá thành cholesterol và các thể cetonic, hậu quả là nồng độ cetonic trong máu tăng cao và xuất hiện thể cetonic trong nước tiểu Sản phẩm cetonic tăng cao trong máu là nguyên nhân gây tình trạng nhiễm toan chuyển hoá và giảm pH máu Để bù lại tình trạng giảm pH máu này nồng độ bicacbonat (trong

hệ đệm bicacbonat/acid carbonic) giảm bằng cách tạo thành CO2 và H2O Sự suy kiệt của bicacbonat có thể dẫn đến nhiễm acid chuyển hoá, trung tâm hô hấp bị kích thích gây ra thở nhanh và sâu, đào thải nhiều CO2 qua phổi, có thể gây hôn

mê Những trường hợp này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 (do không được theo dõi tích cực), cần được điều trị nhanh chóng với insulin để ngăn chặn tử vong [17]

Thiếu insulin, gây tăng glucose máu còn có thể gây giảm bài tiết natri, tăng

áp lực thẩm thấu, tăng acid latic Tình trạng này có thể gây hôn mê tăng áp lực thẩm thấu và hôn mê tăng acid latic Tình trạng này thường gặp ở bệnh nhân trên

50 tuổi (đa số là những bệnh nhân không biết mình bị ĐTĐ hoặc điều trị không đúng phác đồ), tiên lượng nặng và có tỷ lệ tử vong cao, cần được tích cực điều trị [17, 23]

1.1.6.2 Hiện tượng glycosyl hóa [17]

Glycosyl hóa là quá trình gắn các phân tử protein, enzym trong máu hoặc trong tổ chức với phân tử glucose hoặc các dẫn xuất của glucose Phản ứng kết hợp này không cần enzym xúc tác mà phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu, nồng độ glucose trong máu càng cao thì hiện tượng glycosyl hóa càng nhiều Glycosyl hóa albumin trong huyết tương: Protein huyết tương có thể bị glycosyl hóa tạo thành sản phẩm cetoamin Sản phẩm tận của quá trình glycosyl hóa này đẩy nhanh các tổn thương ở mạch máu của bệnh nhân ĐTĐ

Glycosyl hóa hemoglobin trong hồng cầu: Trong hồng cầu người trưởng thành chủ yếu là hemoglobin A (HbA) Một lượng nhỏ HbA bị glycosyl hóa với các phân tử đường khác nhau:

HbA gắn với fructose 1-6 diphosphat tạo thành HbA1A

HbA gắn với fructose 6-phosphat tạo thành HbA1B

HbA gắn với glucose tạo thành HbA1C

Sự glycosyl hóa phân tử hemoglobin có thể làm thay đổi hình dạng của phân tử hemoglobin và làm giảm khả năng tách oxy khỏi Hb, hậu quả là tổ chức

sẽ bị thiếu oxy

1.1.6.3 Gluco oxy hóa

Trong quá trình glycosyl hóa, phân tử glucose mở vòng tạo glucose dạng

mở vòng Glucose dạng mở vòng này cân bằng động với 3-deoxyglucoson Sự oxy hóa 3-deoxyglucoson thành glucose sản sinh ra các gốc tự do: anion superoxid (O-), hydrogen peroxid (H2O2), gốc tự do hydroxyl (OH-) Các gốc tự

do này sẽ mở đầu một dây chuyền sản sinh các gốc tự do nhiều gấp bội Trong tế bào có hàng loạt các enzym chống oxy hóa để dập tắt các phản ứng sinh ra gốc

tự do, trong đó có enzym superoxid dismutase (SOD) SOD xúc tác các phản ứng phân hủy superoxid để tạo thành H2O2 Khi nồng độ glucose máu tăng cao

sẽ gây ra quá trình glycosyl hóa nhiều protein và enzym trong đó có SOD SOD

bị glycosyl hóa sẽ giảm hoạt tính xúc tác, không thủy phân được superoxid

1.1.6.4 Stress oxy hóa

Khi nồng độ glucose huyết cao sẽ gây ra hiện tượng glycosyl hóa và oxy hóa Cả hai quá trình này đều sinh ra nhiều gốc tự do

gluco-Gốc tự do và sự peroxy hóa lipid: ở bệnh nhân ĐTĐ có sự tăng sản phẩm malonyl dialdehyd (MDA), một dấu ấn của sự tăng peroxy hóa lipid Người ta thấy ở màng hồng cầu của bệnh nhân ĐTĐ đồng thời với sự tăng MDA là sự giảm của nồng độ glutathion khử của hồng cầu Sự giảm của glutathion khử tương quan nghịch biến với nồng độ HbA1C, một giá trị biểu hiện sự tăng glucose huyết tương Mức độ lưu hành MDA trong huyết tương của bệnh nhân ĐTĐ cao hơn so với người bình thường, điều này thể hiện mức độ peroxy hóa

lipid tăng cũng như sự xuất hiện biến chứng mạch trong lâm sàng [54]

Gốc tự do làm tổn thương DNA: gốc tự do sinh ra trong quá trình glycosyl

hóa sẽ oxy hóa DNA và ức chế quá trình sửa chữa DNA

Gốc tự do và bệnh lý mạch máu trong bệnh ĐTĐ: tế bào nội mô (endothelium) có vai trò quan trọng trong việc làm mềm thành mạch bởi vì chúng sản xuất ra oxid nitric (NO), chất có hiệu lực nội sinh, yếu tố giãn mạch Anion superoxid là chất ức chế hoạt tính sinh học của NO, gây ra sự giảm hiện tượng giãn mạch, hạn chế hiệu lực tế bào cơ trơn, hậu quả làm thành mạch trương lên, tế bào cơ trơn tăng sinh Đó là cơ chế giải thích tổn thương mạch

máu trong bệnh ĐTĐ

1.1.6.5 Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Nồng độ lipid và lipoprotein trong máu tăng là một trong những đặc trưng của bệnh ĐTĐ, đặc biệt là ĐTĐ týp 2 Theo hội Xơ vữa động mạch Châu Âu (European Atherosclerosis Society-EAS năm 2011), khoảng 70 - 80% bệnh nhân

có tăng triglycerid đơn độc hoặc phối hợp tăng cholesterol Tăng lipid máu

(triglycerid > 2,0mmol/l, cholesterol > 6,0mmol/l) ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn gấp 17,6 lần so với người không bị ĐTĐ Sau 5 năm bị ĐTĐ chỉ có 12% số bệnh nhân có các trị số lipid máu còn bình thường Đối với những bệnh nhân được quản lý tốt glucose máu, tỷ lệ tăng  lipoprotein vẫn là 10% [51]

Rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 phổ biến hơn trong ĐTĐ týp 1 Ảnh hưởng của ĐTĐ týp 2 đến chuyển hóa lipid phức tạp hơn nhiều vì nó chịu tác động của nhiều yếu tố, bao gồm: kháng insulin, béo phì, phương pháp điều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, thuốc điều trị các rối loạn phối hợp cũng như các biến chứng của bệnh ĐTĐ

Rối loạn chuyển hóa lipid đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là tăng triglycerid và giảm HDL-C Tăng triglycerid là kết quả của tăng bài tiết các VLDL-C do quá trình dị hóa các VLDL-C có thể bị tổn thương mặc dù lipoprotien lipase vẫn ở mức bình thường

Chuyển hóa LDL-C cũng bị rối loạn: ở những người kiểm soát nồng độ glucose máu tương đối tốt, tốc độ tổng hợp và loại bỏ LDL cũng tăng lên đồng thời nên nồng độ LDL-C bình thường Tuy nhiên, ở những người không kiểm soát tốt nồng độ glucose máu, quá trình dị hóa LDL-C bị tổn thương dẫn tới tăng nhẹ mức LDL-C

Giảm nồng độ HDL-C: nồng độ HDL-C tăng lên nếu nồng độ TG giảm xuống và sau một thời gian điều trị do có sự cải thiện quá trình dị hóa VLDL-C, với sự chuyển các thành phần bề mặt của VLDL-C sang HDL-C

1.1.7 Biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường

ĐTĐ sẽ nhanh chóng tiến triển và xuất hiện các biến chứng cấp và mạn tính nếu bệnh nhân không được phát hiện và chữa trị kịp thời Các biến chứng này có thể khiến cho bệnh nhân tử vong

1.1.7.1 Biến chứng cấp tính

Các biến chứng cấp tính thường là hậu quả của việc phát hiện muộn, điều trị không đúng cách hoặc do nhiễm khuẩn cấp tính Ngay cả khi điều trị đúng, hôn mê nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu vẫn có thể là hai biến

chứng nguy hiểm ở bệnh nhân ĐTĐ

+ Hôn mê do nhiễm toan ceton: Là tình trạng trầm trọng của rối loạn chuyển hóa glucid do thiếu insulin nặng gây tăng glucose huyết, tăng thoái hóa lipid, tăng sinh thể ceton gây nhiễm toan chuyển hóa Thường xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 không được điều trị, bệnh nhân không kiểm soát được nồng độ glucose máu

+ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: Là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid nặng, mất nước nặng, áp lực thẩm thấu huyết tương tăng > 320 mosmol/kg Hôn

mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10% trong các biến chứng hôn mê ở bệnh nhân ĐTĐ và là một trong những hôn mê nặng nhất, thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao tuổi, tỷ lệ tử vong ở những BN này cao [25]

1.1.7.2 Biến chứng mạn tính

* Biến chứng mạch máu

Biến chứng mạch máu được chia thành hai nhóm lớn: biến chứng mạch máu nhỏ (tổn thương các vi mạch máu, chủ yếu là các mao mạch) và biến chứng mạch máu lớn (tổn thương mạch vành, mạch máu não và các mạch máu ngoại vi)

+ Biến chứng mạch máu lớn

Cả hai týp ĐTĐ đều dẫn đến hậu quả: thúc đẩy quá trình vữa xơ động

mạch và tăng hiện tượng tắc mạch do huyết khối (thrombosis) Biểu hiện lâm

sàng của bệnh tim mạch (mạch máu lớn) được chia ra 3 nhóm:

- Bệnh mạch vành (Coronary heart disease)

- Bệnh mạch máu não (Cerebrovascular disease)

- Bệnh mạch máu ngoại vi (Peripheral vascular disease), chủ yếu là bệnh

mạch máu chi dưới

Bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ là một trong những biến chứng thường gặp và nguy hiểm Có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh mạch vành, tuy nhiên nhiều kết quả nghiên cứu đã chứng minh việc tăng nồng độ glucose huyết sẽ gây

ra các biến chứng tim mạch và làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành Bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ mắc bệnh tim mạch là 45%, nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao

gấp 2 - 4 lần so với người bình thường Trong số những bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ tử vong thống kê có 75% mắc bệnh tim mạch, trong đó thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim là nguyên nhân gây tử vong chủ yếu Một nghiên cứu được tiến hành trên 353 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là người Mỹ gốc Mêhicô trong 8 năm thấy

có 67 bệnh nhân tử vong và 60% là do bệnh mạch vành [3]

Tăng huyết áp (THA) thường hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ Nhiều nghiên cứu cho thấy THA và ĐTĐ thường song hành cùng nhau vì chúng có cùng những yếu tố nguy cơ như: thừa cân hoặc béo phì; chế độ ăn nhiều chất béo, nhiều muối, đường; lười vận động THA là một yếu tố làm tăng mức độ nặng của ĐTĐ, ngược lại ĐTĐ cũng làm cho THA trở nên khó điều trị hơn Người ta thấy rằng tỷ lệ THA ở người ĐTĐ cao gấp 2 lần so với người không bị ĐTĐ Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 (cơ thể ngừng sản xuất Insulin hoặc sản xuất quá ít không đủ để điều hòa lượng đường trong máu), THA thường là hậu quả của biến chứng thận Còn ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (cơ thể có khả năng sản xuất insulin, nhưng mất một phần hoặc hoàn toàn khả năng sử dụng insulin này), THA có thể xuất hiện trước khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ hoặc được phát hiện đồng thời với ĐTĐ trong bệnh cảnh của hội chứng chuyển hóa Theo một nghiên cứu của Mỹ,

có khoảng 65% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có THA, THA đều làm cho tiên lượng bệnh xấu đi rõ rệt do làm cho tỷ lệ bệnh lý mạch vành và đột quỵ tăng gấp 2 - 3 lần so với người không bị ĐTĐ THA và ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ mắc các bệnh mạch máu lớn và nhỏ: bệnh mạch vành, tai biến mạch máu não, tắc mạch chi, bệnh võng mạc mắt, bệnh thận, bệnh lý thần kinh [2, 47]

Tỷ lệ biến chứng mạch máu não ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 1,5 - 2 lần so với người bình thường, viêm động mạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bình thường Ở Việt Nam, khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng tim mạch [2]

+ Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm:

Biến chứng mắt được thể hiện với tổn thương mạch máu võng mạc mắt ở các mức độ khác nhau Đục thủy tinh thể chiếm tỷ lệ 22 - 30% các biến chứng Đục thuỷ tinh thể là tổn thương thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, có tương quan

với thời gian mắc bệnh và mức độ tăng glucose huyết kéo dài Đục thuỷ tinh thể

ở người ĐTĐ cao tuổi sẽ tiến triển nhanh hơn người không ĐTĐ Sau 20 năm mắc bệnh, hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và khoảng 60% bệnh nhân ĐTĐ týp 2

có bệnh lý võng mạc do ĐTĐ Theo nghiên cứu của Tô Văn Hải, Phạm Hoài Anh tại Bệnh viện Thanh Nhàn - Hà Nội, số bệnh nhân có bệnh về mắt chiếm 72,5%, trong đó tỷ lệ bệnh võng mạc ĐTĐ 60,5%, đục thủy tinh thể 59% [12] Biến chứng thận do ĐTĐ được xem là tiến triển không tránh khỏi của bệnh ĐTĐ, là nguyên nhân chủ yếu của suy thận Bệnh thận do ĐTĐ khởi phát bằng protein niệu; sau đó khi chức năng thận suy giảm, ure và creatinin sẽ tích tụ trong máu

Bệnh thận do ĐTĐ là nguyên nhân chủ yếu thường gặp nhất gây ra suy thận Với người ĐTĐ týp 1, mười năm sau khi biểu hiện bệnh thận rõ ràng, khoảng 50% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20 năm sẽ có khoảng 75% số bệnh nhân trên cần chạy thận lọc máu chu kỳ Khả năng diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ít hơn so với bệnh nhân đái tháo đường týp 1, song số lượng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chiếm

tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chủ yếu là bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Để theo dõi bệnh thận đái tháo đường có thể định lượng microalbumin niệu, đo mức lọc cầu thận, định lượng protein niệu/24 giờ Ngày nay, nhiều phòng xét nghiệm chọn phương pháp định lượng protein niệu trong mẫu nước tiểu qua đêm

* Bệnh lý thần kinh ở bệnh nhân ĐTĐ

Những rối loạn trong hệ thần kinh ở bệnh nhân ĐTĐ rất thường gặp và xuất hiện rất sớm, biểu hiện ở các tổn thương thần kinh ngoại vi:

Tổn thương thần kinh cảm nhận vận động ngoại vi

Tổn thương thần kinh thực vật tự động gồm hai loại: rối loạn thần kinh thực vật nội tạng: hệ thống tim mạch, hệ thống tiêu hóa, hệ tiết niệu sinh dục và rối loạn thần kinh thực vật tự động ngoại vi là bệnh lý bàn chân ở bệnh ĐTĐ

Bệnh thần kinh do ĐTĐ thường được phân chia thành các hội chứng lớn

sau: Viêm đa dây thần kinh, bệnh đơn dây thần kinh, bệnh thần kinh thực vật, bệnh thần kinh vận động gốc chi

1.2.1 Cấu trúc phân tử của homocystein

Homocystein (Hcy) là một acid amin có chứa nhóm sulfur trong phân tử, được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin (một acid amin cần thiết

cho cơ thể) thành cysteine trong chu trình metyl [46]

Trong huyết tương Hcy toàn phần tồn tại dưới các dạng:

- Homocystein tự do: chiếm khoảng 1%

Hcy được chuyển hóa chủ yếu ở thận, chỉ khoảng 1% được lọc qua cầu thận

có thai, nồng độ Hcy giảm xuống một nửa và trở lại bình thường sau khi sinh 2 -

4 ngày Ở người cao tuổi Hcy tăng cao hơn có thể do hậu quả của giảm chuyển hóa, giảm bài tiết, chức năng thận suy giảm, thiếu vitamin B6, B12 Folate cũng như thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi sẽ dẫn tới tăng Hcy máu [46] Ở phụ nữ mãn kinh, sự giảm estrogen cũng góp phần làm gia tăng nồng độ Hcy máu [41]

1.2.2 Quá trình chuyển hóa homocystein

ATP + Met S-adenosyl methionin

- SAM là chất cung cấp nhóm metyl sinh học cho nhiều quá trình metyl hóa như metyl hóa phospholipid, protein, catecholamin, myelin, polysaccarid [43] Sản phẩm của quá trình metyl hóa là S-adenosyl homocystein (SAH):

SAM + R SAH + RCH3

- SAH bị thủy phân tạo Hcy Đây là phản ứng thuận nghịch:

SAH + H2O Adenosin + Hcy

Hcy được chuyển hóa theo 2 con đường chính: vận chuyển nhóm sulfur và metyl hóa Bình thường, khoảng 50% Hcy được chuyển hóa theo con đường chuyển đổi nhóm sulfur với serin tạo cystathionin, sau đó cystathionin tách thành cystein và α-ketobutyrate 50% còn lại đi vào chu trình metyl hóa để tái tạo Met

MAT

* Sự tái tạo Met từ Hcy

Trong phần lớn các mô, Hcy được gắn lại nhóm metyl tạo thành Met nhờ enzym methionin synthase (MS), enzym này có cofactor là vitamin B12 Ở gan, quá trình này được thực hiện bởi enzym betain homocystein methyltransferase (BHMT) Như vậy, quá trình chuyển hóa methyl-Hcy hay vòng methyl hóa này phụ thuộc chủ yếu vào enzym MS

* Sự chuyển hóa Hcy [76]

* Sự biến đổi Hcy thành cystein

Hcy kết hợp với serin dưới tác dụng xúc tác của enzym cystathionin β synthase (CBS) tạo thành cystathionin, sau đó chuyển hóa thành cystein và α-ketobutyrate Hai phản ứng này đều phụ thuộc vào vitamin B6

* Điều hòa chuyển hóa Hcy [76]

SAM là chất điều hòa 2 con đường chuyển hóa của Hcy Khi nồng độ SAM thấp, Hcy chuyển hóa trực tiếp theo con đường methyl hóa tạo Met dưới tác dụng của enzym MS có cofactor là vitamin B12 Khi nồng độ SAM cao, Hcy sẽ được

chuyển hóa trực tiếp theo con đường tạo cystathionin và cystein [43]

Hình 1.2 Sơ đồ chuyển hóa của homocystein

Sự mất cân bằng trong quá trình chuyển hóa của Hcy đều dẫn đến tăng nồng độ Hcy trong máu Nguyên nhân tăng Hcy máu là lối sống không giữ gìn sức khỏe (hút thuốc lá, uống rượu, cà phê…), tình trạng thiếu vitamin, tuổi và giới, sử dụng thuốc và một số tình trạng bệnh lý như: bệnh tuyến giáp, bệnh tim mạch, bệnh thận giai đoạn cuối [43]

1.2.3 Tác động gây hại của homocystein

Hcy có khả năng phá hủy thành mạch theo 3 cách: gây độc trực tiếp, phá hủy màng trong thành mạch, ảnh hưởng đến các yếu tố đông máu và oxy hóa lipoprotein tỷ trọng thấp

* Gây độc tế bào

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự bất thường tế bào nội mô, phá hủy tế bào nội mô sau tiêm Hcy [42] Hcy làm tăng sinh tế bào cơ trơn, gây tổn thương tế bào Tế bào nội mô và cơ trơn thành mạch có tác dụng kiểm soát trương lực của thành mạch và dòng máu chảy qua Nồng độ cao cũng như thời gian tồn tại của Hcy trong máu gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào nội mô và tế bào cơ trơn [42]

* Tạo gốc tự do

Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxid (H2O2), gốc hydroxyl và gốc homocystein Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế: gây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với ocid nitro (NO) Nồng độ Hcy trong máu cao sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion superoxid (O2‾) Các gốc tự do

và các chất oxy hóa được sinh ra trong tế bào sẽ đe dọa chức năng của các tế bào

đó [42] Hcy là chất ức chế glutathion peroxidase làm cho phản ứng chuyển H2O2 thành H2O không được thực hiện, vì vậy Hcy cao sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [43]

Tăng stress oxy hóa và Hcy thường gặp ở BN suy thận mạn giai đoạn cuối Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhóm oxy hoạt động Đồng thời với việc sử dụng một số thuốc cũng ảnh hưởng đến tạo ra

các nhóm oxy hoạt động làm tăng trạng thái stress oxy hóa [43]

Hâ ̣u quả của tổn thương do tăng stress oxy hóa có thể đánh giá được bằng viê ̣c đi ̣nh lươ ̣ng MDA

* Tạo huyết khối

Nồng độ Hcy tăng cao trong máu làm tăng hoạt hóa yếu tố V và VII, giảm hoạt động của protein phản ứng C (CRP), ngăn chặn tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối do làm tăng quá trình ngưng kết tiểu cầu, thúc đẩy sự kết hợp giữa fibrinogen và lipoprotein A cũng như làm thay đổi tế bào nội mô, một yếu

tố quan trọng trong hệ thống đông máu [46] Để đánh giá tình tra ̣ng này có thể xác định nồng độ fibrinogen trong máu

Hình 1.3 Cơ chế gây xơ vữa mạch, tạo huyết khối của homocystein

Chú thích: TF: Tissue Factor - Yếu tố tổ chức

AG: Antithrombin Anticoagulant - Yếu tố đông máu Antithrombin tPa: Tissue Plasminogen Activator – Yếu tố hoạt hóa plasminogen

Nhóm (-SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxid (H2O2) và gốc hydroxyl Các gốc tự do này gây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid hoặc phản ứng với oxid nitric Nồng độ Hcy trong máu cao sẽ gây ra tình trạng tự oxy hoá tạo ra H2O2 và anion superoxid, các gốc tự do này sẽ phá hủy hoặc gây rối loạn chức năng tế bào nội mạc [46] Hcy là chất ức chế glutathion peroxidase làm cho H2O2 không được biến đổi thành H2O, vì vậy nồng độ cao của Hcy huyết tương sẽ gây tăng quá trình phá hủy màng [46] Tăng Hcy có thể là nguyên nhân của tổn thương oxy hóa do tăng tạo ra các nhóm oxy hoạt động làm tăng trạng thái stress oxy hóa , hiện tượng này có thể đánh giá được bằng viê ̣c đi ̣nh lượng malondialdehyd

(MDA) trong huyết tương [46]

Nồng độ Hcy huyết tương tăng cao làm tăng quá trình hoạt hóa yếu tố V và

Va, giảm hoạt động của CRP, giảm tác dụng của heparin dẫn đến tạo huyết khối Tăng Hcy còn gây tổn thương tế bào nội mạc, cho phép hình thành các mảng bám, đồng thời Hcy cản trở hiệu quả giãn mạch của oxid nitric nội mạc, dẫn đến huyết khối [46]

Như vậy, Hcy huyết tương là một chỉ số có giá trị theo dõi, đánh giá tổn thương mạch máu và bệnh tim mạch Tăng Hcy huyết tương là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh tim mạch do rối loạn chức năng tế bào nội mô, tăng sinh tế bào

cơ trơn, thay đổi hệ thống đông máu và tăng quá trình oxy hóa [46]

*Cơ chế gây xơ vữa mạch máu do tăng homocystein máu

Cơ chế ở mức độ phân tử gây tổn thương mạch máu do Hcy vẫn chưa được xác định đầy đủ mặc dù các tổn thương stress oxy hóa sinh ra do nồng độ Hcy máu cao đã được đề cập

NO của nitrogen được giải phóng từ lớp tế bào nội mạc mạch máu, có chức năng bảo vệ lớp tế bào nội mạc mạch máu chống lại các tác nhân bất lợi do Hcy, ngoài

ra nó còn ức chế sự hình thành peroxide hydrogen Khi Hcy máu tăng, cơ chế bảo vệ này bị phá vỡ, dẫn đến tổn thương nội mạc mạch máu Bởi vai trò của các hợp chất sulfate trong sự hình thành các đường amin cần thiết cho màng cơ bản của các mạch máu Nồng độ Hcy cao gây tổn thương mạch máu bởi các phản

ứng oxy hóa Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hóa có hại và tình trạng không ổn định của các sợi collagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng xơ vữa [13, 41]

Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng Hcy máu liên quan đến sự tạo thành sản phẩm có tính oxy hóa Trong máu, Hcy nhanh chóng tự oxy hóa khi nồng độ Hcy tăng cao hình thành cysteine-Hcy disulfide, sản sinh ra anion superoxid, H2O2 có tính oxy hóa cao và gây giảm hoạt độ enzym superoxide dismutase và glutathion peroxidase tế bào (đây là hai enzym chống oxy hóa của cơ thể) Các sản phẩm có tính oxy hóa mạnh gây xơ vữa động mạch qua nhiều cơ chế: gây tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu, kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy peroxid hóa lipid và oxy hóa LDL-

C Tác giả Lentz và cộng sự khi nghiên cứu trên động vật linh trưởng ghi nhận tình trạng tăng Hcy làm suy giảm chức năng điều hòa vận mạch và chức năng chống huyết khối của nội mạc mạch máu ngoài cơ thể [72] Kết quả nghiên cứu của Woo và cộng sự nhận thấy khi tăng Hcy máu sẽ làm chức năng giãn mạch của nội mạc bị suy giảm [63] Tăng Hcy máu gây xơ vữa động mạch qua cơ chế kích thích quá trình tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu [60] Hcy làm bộc lộ chất nền dưới nội mạc mạch máu, gây ra hiện tượng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu [41] Nghiên cứu của Meng và cộng sự chỉ ra rằng Hcy là một acid amin tiền viêm và gây ra các con đường tín hiệu gây viêm, đáng chú ý là Hcy là giảm sự biểu hiện của 2 gen kháng viêm Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) α và PPARɣ [85] Hcy có khả năng hoạt hóa NF-Kb [70] (yếu tố đóng vai trò trung gian truyền tín hiệu của quá trình viêm) kích thích sản sinh các cytokin, inteferon, các phần tử kết dính bạch cầu, chemokin gây viêm mạch và cuối cùng dẫn tới xơ vữa động mạch [70] Hcy-thiolacton phản ứng mạnh với các sản phẩm phẩm phụ oxy hóa của Hcy, thường là lipoprotin tỷ trọng thấp (LDL-C) tạo thành hỗn hợp thu hút màng nội mạc và kết hợp với tế bào bọt ở các mảng xơ vữa mới sinh [69]

Độ thấm sự di trú sự bám vào sự bám

Lớp nội mạc bạch cầu lớp nội mạc vào bạch cầu

Hình 1.4 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong xơ vữa ĐM [69]

Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trong các nghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do NO xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu NO có tác dụng gây giãn mạch và khử hoạt tính gây hòa tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng

và giãn mạch NO tạo ra sự đồng dạng tổ chức nội mạc mạch máu do tổng hợp

NO nội sinh (eNOS), đây là yếu tố chính làm giãn nội mạc trong các mạch máu Khi thiếu arginin, eNOS sử dụng các phân tử oxygen làm chất nên thay thế, tạo thành các gốc O2. [62] Nghiên cứu của tác giả Isiklar và cộng sự chỉ ra rằng có mối tương quan thuận giữa Hcy với ADMA (Asymmetric Dimethylarginine-Dimethylarginine bất đối xứng), chất đối vận cạnh tranh với eNOS Dẫn đến hậu quả cuối cùng là gây huyết khối động mạch, xơ vữa động mạch [67]

1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ homocysteine máu

* Các yếu tố về sinh lý

Tuổi và giới có ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu Trẻ em cả hai giới có nồng độ Hcy thấp và tương tự nhau (khoảng 5 µmol/l) Đến tuổi thiếu niên, trưởng thành nam tăng nhiều hơn nữ, tăng dần theo tuổi, nồng độ Hcy máu

có tương quan thuận với nồng độ creatinin máu [78]

* Yếu tố về lối sống

Stress, hút thuốc lá, uống nhiều rượu, uống cà phê có chứa cafein đều gắn liền với sự gia tăng nồng độ Hcy máu Việc sử dụng bia cũng làm giảm Hcy

máu, có thể do trong bia có chứa folate [52]

* Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự thiếu hụt bất kỳ một enzym hoặc một đồng yếu tố liên quan đến quá trình trao đổi chất của Hcy đều có thể dẫn đến sự tích tụ Hcy huyết tương Thiếu hụt folate và vitamin B12 dẫn đến giảm quá trình methyl hóa của homocystein tạo thành methionin và làm tăng Hcy huyết tương được thấy ở bệnh nhân suy dinh dưỡng do thiếu vitamin B12 và folate Vitamin B2 là một đồng yếu tố cho MTHFR và sự thiếu hụt vitamin12 liên quan đến sự tăng Hcy huyết tương, đặc biệt ở những người có nồng độ folate thấp kết hợp với đồng hợp tử C667T đột

biến [84]

* Do thuốc

Các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primidone, valproate), methotrexate, trimethoprim, thuốc lợi tiểu, thuốc ngừa thai đường uống chứa estrogen, metfomin và cyclosporin là những thuốc làm tăng Hcy máu [34]

* Các bệnh lý làm tăng homocystein huyết tương

Suy thận, suy giáp, ĐTĐ Ngoài ra còn gặp trong bệnh bạch cầu cấp, ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, vẩy nến, đột quỵ [10, 16, 27]

 Cơ chế tăng homocysteine ở bệnh nhân đái tháo đường

Cơ chế tăng Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 rất phức tạp Cho dù 80% lượng Hcy lưu thông là dạng kết hợp, phần tự do còn lại được lọc ở cầu thận Sau khi được lọc ở cầu thận, Hcy gần như được tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận và thoái

hóa ở mô thận bởi chu trình sulfur hay metyl hóa Tăng Hcy máu mạn tính làm cho động mạch và các tiểu động mạch dày lên, làm tổn thương biểu mô kẽ và tế bào nội mô [57] Hcy gây kích hoạt MAP kinase và gây stress lưới nội nguyên sinh chất trong tế bào nuôi cấy mesangial [47] Sự đề kháng insulin là một giả thuyết cho sự tăng Hcy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Cơ chế đề xuất cho sự tăng Hcy

là do giảm mức lọc cầu thận [71] Ngoài ra sự gia tăng Hcy được xem là yếu tố gây tăng nguy cơ xuất hiện microalbumin niệu, chất chỉ điểm cho tổn thương thận giai đoạn sớm ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [49]

1.2.5 Tình hình nghiên cứu homocysteine trên thế giới và trong nước

1.2.5.1 Trên thế giới

Nghiên cứu đầu tiên về Hcy được McCully thực hiện vào năm 1969 ở bệnh

lý mạch máu như tăng sinh tế bào cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch và thay đổi hệ thống đông - cầm máu Tiếp sau đó có rất nhiều các nghiên cứu bệnh chứng, các nghiên cứu theo dõi dọc về mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy với các bệnh lý khác nhau như các biến chứng khi mang thai, dị tật ống thần kinh đặc biệt là các bệnh lý về mạch máu [46]

Nghiên cứu đầu tiên về nồng độ Hcy huyết tương ở bệnh nhân ĐTĐ được thực hiện bởi Buysschaert (2000) trên 122 bệnh nhân ĐTĐ có các biến chứng mạn tính gồm biến chứng mạch máu, albumin niệu vi lượng, bệnh thận do ĐTĐ, bệnh mắt do ĐTĐ Kết quả nghiên cứu cho thấy có 39% số bệnh nhân tăng nồng độ Hcy huyết tương (nhóm 1) và nồng độ Hcy trung bình là 20,8±5,1μmol/L, 69% bệnh nhân có nồng độ Hcy bình thường (nhóm 2) và nồng

độ Hcy trung bình là 10,2±2,0μmol/L Ở nhóm 1 số bệnh nhân có biến chứng mạch máu, bệnh mạch vành và suy giảm chức năm thận cao hơn có ý nghĩa so

thuốc trên đều có thể gây tăng hoặc giảm nồng độ Hcy [90]

Nghiên cứu của Maria trên 70 bệnh nhân ĐTĐ và 30 người khỏe mạnh bình thường kết quả cho thấy: ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ nồng độ Hcy huyết tương là 10,51±3,92 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng là 7,71±2,87 µmol/L [82] Hơn nữa, ở BN ĐTĐ, nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm nam cao hơn có ý nghĩa so với nhóm nữ (12,5±4,7 µmol/L so với 9,6±2,8 µmol/L) [82]

Howlader nghiên cứu trên 50 bệnh nhân ĐTĐ và 50 người khỏe mạnh bình thường, Hcy huyết tương 15,95±1,80 µmol/L so với 9,31±2,11 µmol/L; p<0,001 [57]

Hiện nay vẫn chưa chứng minh được là ĐTĐ týp 2 làm tăng Hcy máu hay tăng Hcy là yếu tố nguy cơ dẫn đến ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên, ĐTĐ týp 2 và tăng Hcy đều là yếu tố nguy cơ (YTNC) bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tính Vì vậy đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan giữa ĐTĐ và tăng Hcy trong tổng thể các YTNC mắc bệnh ĐTĐ nói chung Nồng độ Hcy máu cao là YTNC gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 so với người bình thường [65]

Cho và cộng sự (CS) (2010) đã nghiên cứu bệnh chứng trên 887 bệnh nhân ĐTĐ không có microalbumin niệu tại thời điểm nghiên cứu, bệnh nhân được theo dõi tiếp trong thời gian trung bình là 36,0±11,7 (tháng), trong quá trình này

có 76 bệnh nhân xuất hiện MAU dương tính và nhóm chứng gồm 152 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tương đồng về tuổi, không xuất hiện MAU trong thời gian nghiên cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy: ở nhóm bệnh nhân có MAU nồng độ Hcy huyết tương tại thời điểm ban đầu cũng như trong quá trình theo dõi đều cao hơn

có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không có MAU (11,8±3,7 µmol/l so với 10,3±3,1 µmol/l, p<0,003) Nghiên cứu này chỉ ra rằng tăng Hcy huyết tương là yếu tố nguy cơ xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và kết quả nghiên cứu đã

hỗ trợ giả thuyết là Hcy có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh thận do ĐTĐ [49]

Wang (2015) đã nghiên cứu trên 5935 bệnh nhân THA (nhóm chứng) và

594 bệnh nhân ĐTĐ THA (nhóm bệnh), kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ

homocystein huyết tương ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ THA là 13,5±5,4 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng là 12,7±5,7 µmol/L [88]

Faldetta (2000) đã nghiên cứu trên 13 bệnh nhân ĐTĐ không THA và 10 bệnh nhân ĐTĐ THA, kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ THA là 12,74±3,38 µmol/L cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ không THA là 10,2±2,1 µmol/L [53]

1.2.5.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, đã có khá nhiều nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương ở các đối tượng khác nhau như ở BN có hội chứng vành cấp, BN đột quị, THA, suy thận mạn cũng như ở BN ĐTĐ

Nghiên cứu đầu tiên về nồng độ Hcy huyết tương do Cao Phi Phong (2005) nghiên cứu ở 220 bệnh nhân nhồi máu não và 230 người khỏe mạnh làm đối chứng, kết quả nghiên cứu cho thấy: nồng độ Hcy huyết tương trung bình ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (13,28±5,49 µmol/l so với 9,67±3,07 µmol/l, p<0,001) Tỷ lệ tăng Hcy ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng (25,5% so với 3,9%, p<0,001) Sau khi hiệu chỉnh YTNC xơ vữa động mạch, tuổi, giới, tỷ suất chênh là 5,29 (95% CI = 2,4 -11,64 p<0,001) Dựa trên các bằng chứng tìm thấy tác giả đưa ra khuyến cáo tăng Hcy là YTNC độc lập của nhồi máu não [21]

Võ Tam và CS nghiên cứu trên 90 BN trong đó 60 BN suy thận mạn lọc màng bụng, 30 BN suy thận mạn giai đoạn cuối Kết quả cho thấy nồng độ Hcy huyết tương có tương quan thuận mức độ chặt với huyết áp tâm thu (r = 0,701; p<0,01), huyết áp tâm trương (r=0,719; p<0,01) và huyết áp trung bình (r=0,746; p<0,01) Nồng độ Hcy huyết tương có tương quan thuận mức độ vừa với lipid (r

= 0,302; p < 0,05) và mức độ chặt triglycerid (r=0,861; p<0,01) Tương quan nghịch mức độ vừa với mức lọc cầu thận (r=-0,305; p<0,05) [24]

Đỗ Gia Tuyển (2012) đã tiến hành nghiên cứu nồng độ Hcy máu ở bệnh nhân suy thận mạn chưa được điều trị thay thế Kết quả thu được nồng độ Hcy máu ở bệnh nhân suy thận mạn cao hơn nhóm không suy thận có ý nghĩa thống

kê Có mối liên quan giữa nồng độ Hcy với độ dày lớp nội trung mạc của động

mạch cảnh theo phương trình tuyến tính: Độ dày lớp nội trung mạc=0,62+0,0*Hcy (p<0,01) [28]

Nguyễn Thị Hương (2006) khi nghiên cứu ở bệnh nhân THA tác giả nhận thấy nồng độ Hcy trung bình ở bệnh nhân THA cao hơn nhóm chứng (12,82±5,98 µmol/l so với 7,87±2,26) µmol/l, p<0,05) và nồng độ Hcy huyết tương tăng theo giai đoạn THA, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) [15]

Dương Thị Tuyết (2011) nghiên cứu 57 BN ĐTĐ týp 2 và 46 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả cho thấy nồng độ Hcy máu trung bình ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng (12,19±3,47 µmol/l so với 7,87±2,26 µmol/l, p<0,05) Có mối tương quan tuyến tính nghịch giữa chỉ số Hcy máu và chỉ số đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (p<0,05) [28]

Nguyễn Hữu Quốc Nguyên (2011) nghiên cứu nồng độ Hcy, CRP huyết thanh trên 55 BN ĐTĐ týp 2 mới phát hiện lần đầu, 30 BN rối loạn dung nạp glucose chưa điều trị và 35 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự tăng dần nồng độ Hcy huyết tương ở nhóm chứng đến nhóm rối loạn dung nạp glucose và cao nhất ở nhóm ĐTĐ týp 2 [18]

Đỗ Trung Quân và CS (2013) khi nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Hcy với tổn thương võng mạc mắt ở BN ĐTĐ týp 2 Tác giả nhận thấy BN có tổn thương võng mạc mắt nồng độ Hcy trung bình cao hơn hẳn so với nhóm không có tổn thương võng mạc mắt (13,1±3,77 µmol/l so với 10,3±3,19 µmol/l, p<0,001) và nồng độ Hcy máu tăng theo mức độ tổn thương võng mạc [22] Như vậy có thể thấy nồng độ homocystein huyết tương ở bệnh đái tháo đường hiện nay đang là mối quan tâm lớn của y học thế giới Ở bệnh nhân đái tháo đường, nồng độ Hcy huyết tương tăng cao là một trong những yếu tố nguy

cơ gây ra các biến chứng nguy hiểm như biến chứng mạch máu, biến chứng thần kinh,…Do vậy các nghiên cứu trong lĩnh vực này nhằm góp phần đưa ra các hướng điều trị nhằm giảm tỷ lệ biến chứng, tăng khả năng kiểm soát glucose máu cũng như kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân ĐTĐ

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 60 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên Đối tượng được thông tin đầy đủ về mục đích, ý nghĩa, yêu cầu của đề tài

và đồng ý tham gia nghiên cứu và được chia thành hai nhóm:

+ Nhóm không tăng huyết áp (THA): gồm 30 bệnh nhân đái tháo đường týp

2 không bị THA đang điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên

+ Nhóm THA: Gồm 30 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có THA đang điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện trường Đại học Y khoa Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của WHO năm 2001:

- Tiêu chuẩn 1: glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (xét nghiệm ít nhất 2 lần)

- Tiêu chuẩn 2: ở thời điểm 2 giờ sau khi uống 75 g gluocse ≥ 11,1 mmol/L

- Tiêu chuẩn 3: bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L, kết hợp với các triệu chứng lâm sàng

+ Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới và vận dụng phù hợp với điều kiện Việt Nam:

- Tuổi > 30

- Triệu chứng lâm sàng không rầm rộ

- Thường có cơ địa béo phì

- Không có biến chứng nhiễm toan ceton

- Điều trị lâu dài có hiệu quả bằng chế độ ăn và/hoặc các thuốc viên hạ glucose máu