Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)

Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2(4,6diclo8metyl quinolin2yl)5,7di(tertbutyl)1,3tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại (LV thạc sĩ)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

PHẠM THỊ QUYÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA

MOT SO DAN XUAT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN- 2-YL)-5,7-DI(TERT-BUTYL)-1,3 TROPOLON BANG MOT SO

PHUONG PHAP HOA LY HIEN DAI

LUAN VAN THAC Si HOA HOC

THAI NGUYEN - 2016

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

PHẠM THỊ QUYÊN

PHAN TICH CAU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA

MOT SO DAN XUAT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN- 2-YL)-5,7-DI(TERT-BUTYL)-1,3 TROPOLON BANG MOT SO

PHUONG PHAP HOA LY HIEN DAI

Chuyén nganh: Héa phan tich

LOI CAM ON

Em xin chan thanh cam on PGS TS Duong Nghia Bang - Truong Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên, đã hướng dẫn em tận tình, chu đáo trong suốt quá trình làm luận văn, giúp em hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn:

- TS Phạm Thế Chính - Phó Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học- Đại Học Thái Nguyên, đã giúp em trong quá trình phân tích và xử lý kết quả

- Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN, tập thé

cac thay cô, anh chị và các bạn tại khoa Hóa học trường Đại học Khoa học -

ĐHTN đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn

Cũng nhân địp này em bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè

đã động viên, tạo điều kiện giúp đỡ em về cả vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tác giả luận văn

Phạm Thị Quyên

a

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

MỤC LỤC

Trang

0909.) 00 a

180/900 b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮTT -2¿++2++22E+++EE+++2E+++zxxezrrvceee e

DANH MỤC CÁC HÌNH -222+vcc+tttEEEEErrrrrrrirrrrrriiriie f

MƠ ĐÃ asennnanngrnsernnttsnirtidtntgatititsigGU0SS0NIAS00NG080300108810/0001050011800018 8m 1 Chuong 1 TONG QUAN

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc -. - 3 1.1.1 Phương pháp phơ tử ngoại (UV) 2¿-©22+Ek2xeEkErkerkrrkerrkerkee 3 1.1.2 Phương pháp phơ hồng ngoại (IR) -¿- +2 +22: 6

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân . -2- 2252 8 1.1.4 Phuong phap phé khéi long (MS) o.scesccsssesssecscessesssesssesseessesseeeseesseeses 13

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon -.-:-z++2s++2:s++:+z+cssez 14

1.2.2 TTODỌON - E22 4 11 19191 TT HH TH HT HH HH Hi 17 Chương 2 THỰC NGHIỆM 2 5+2t2tcErtererrererrrrerrrrrrrree 18 2.1 Dụng cụ, hĩa chất và phương pháp phân tích -¿- ¿s2 18 2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon -. -zsz555+ 19 2.2.1 Tổng hợp 3,5-đi(tert-buty])catechol -s¿-s2sz+cx++zzxezzxecrxs 19 2.2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon ‹ 2552 20 2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin - 20 2.3.1 Tổng hợp 6-Clo-2,8-đimetyl quinolin-4(1H)-on . -5- 20 2.3.2 Tổng hợp và kết quả phân tích 4,6-diclo-2,8-dimetyl quinolin 21 2.4.3 Téng hợp va phân tích 4,6-diclo-2,8-dimetyl-5-nitro quinolin 21 2.4 Téng hop va phan tich cdc mau tropolon c ccssceescsssesssessseeseesseesesseesseeaee 22 2.4.1 Téng hop va phan tich 2-(4,6-diclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7- di(tert-butyl)-1,3-tropOlon 0 ee eeceeseeseeseeeeeeseteceeeeeeeaeceeeeaeeaeceseaeeaeeneeeeeeaees 22

b

2.4.2 Tổng hợp và phân tích 2-(4,6-điclo-§-metyl-5-nitro quinolin-2-yl)- 5,7-đi(tert-butyl) - [,3-tFODỌOH -¿- 6 5+ +5 *+E£+tEeE+eExrEerErkerkrerrrskrrkrree 24 2.5 Phân tích hàm lượng chất thu được bằng phương pháp LC-MS 25

2.5.1 Hĩa chất, thiết bị, -22- 252222 223+222122211221122112221127112211 22112221 cze, 25 2.5.2 Thiết lập các thơng số cho hệ thống LC/MS -22©55z©cs2 25 2.5.3 Chuẩn bị mẫu -2¿- 22 +++©++EE++2EEE2EEE2EEE2EAESEEEEEEEErkrrrkrerree 26 2.5.4 Kết quả phân tíchh -2222++++SEE+EE+2EESEEESEEEEEEEEE2EX222E1eEeerree 26 Chương 3 KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN . 2-522ccccsccccsz Z7

3.1 Kết quả tổng hợp và phân tích các quinolin -zsz5++ 27 3.1.1 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 4,6-diclo-2,8- đimefyÏ QUITỌITA <5 1E EE1E3 E1 E91 1 3 1 111 1n HH nghệ 27

3.1.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 5-nitro-4,6-

bì 0910901411A483)0))/1905100022177 28 3.2 Kết quá tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc các tropolon 29

3.2.1 Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4,6-diclo-8-metyl-

quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-buty])- Í ,3-tropoÏOn -.- 5s «<< se <+es+ezsxsess 31 3.2.2 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(5-nitro-4,6-diclo-8-metyl quinolin-2-y])-5,7-di(tert-butyl) - 1,3-tropolon +s<++s++sx+ex+szse+ 34

3.3 Kết quả phân tích hàm lượng 2-2 22 +£+EE£E£+EE£+E+rxezrxerree 38

50009000757 431+£Œ£œ—£:Œœ)ằẰAĂ , à.à.)H, ƠỎ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO .- 22: ©22£++£+2E+££EEE+t2EEEetEExerrrxeerree Al

PHU LUC

€

DANH MUC CHU VIET TAT

Su phan bố mật độ electron trén vòng benzen ‹-« 29

Cau tric cla 2-(4,6-diclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7- di(tert-

f

MỞ ĐẦU

Hiện nay ở nước ta việc ứng dụng các phương pháp phổ trong giảng dạy, học tập, nghiên cứu khoa học và trong đời sống sản xuất là rất phổ biến Các phương pháp phổ không chỉ ứng dụng trong phạm vi ngành hóa học mà còn ở nhiều ngành khác nhau như hóa sinh, y dược, nông nghiệp, dầu khí, vật liệu, môi trường

Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp phổ đã giúp cho việc nghiên cứu trong các ngành Khoa học đặc biệt là Tổng hợp hữu cơ trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh hơn Trước đây, dé chứng minh cấu tạo của một chất có thể mất hàng năm hoặc có khi kéo dải nhiều năm thì nay có thể thực hiện sau vài giờ, sở dĩ làm được như vậy là nhờ sự hỗ trợ của các phương pháp vật lý hiện đại

Để phân tích cấu trúc của các hợp chất hữu cơ có thê sử dụng các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại, phố tử ngoại khả kiến, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng Mỗi phương pháp cho phép xác định một

số thông tin khác nhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác

định cấu trúc các hợp chất hữu cơ

Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thường thể hiện

có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành

phần chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường Quinin (thuốc

chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chỗng

sốt rét), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh

gút) Chính vì vậy trong những năm gần đây nhiều nhà khoa học trong nước cũng như trên thế giới tập trung mạnh mẽ vào việc tông hợp cũng như nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của chúng Điều này được thể hiện qua nhiều công trình được đăng tải trên các tạp chí có uy tín trên thế giới cũng

Quốc)[15], Hitomi Suzuki (Nhat Ban)[9], Maria Koufaki (Ba Lan)[7], Minkin

V.I (Nga) [3,20], Redington RL (Mi)[21], Nguyễn Minh Thao[1], Nguyén Đình Triệu [2], Dương Nghĩa Bang [3], v.v Dưới đây là một số quinolin, tropolon có trong dược phẩm đã và đang lưu hành:

HO— CH~ =

CHON(CH;)¿N(C;Hs); _

Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolon đã sử dụng làm thuốc

Từ những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “ Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2-(4,6-diclo-8-metyl quinolin-2-yl)-5,7-di(tert- butyl)-1,3-tropolon bang một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại”

Mục tiêu chính của đề tài là sử dụng các phương pháp phô hiện đại như

'H-NMR, !°C-NMR và phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích cau

trúc của một số dẫn xuất của 2-(4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-

butyl)-1,3-tropolon tổng hợp được Sử dụng phương pháp phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLUC để xác định hàm lượng của sản phẩm trong các

mẫu thu được

2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

Chương 1

TONG QUAN

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc

1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoạt (UV)

Phổ tử ngoại, viết tắt là UV (Utraviolet ) là phương pháp phân tích được sử dụng rộng rãi từ lâu Phương pháp dựa trên khả năng hấp thu chọn

lọc các bức xạ (tử ngoại) chiếu vào dung dịch chất phân tích trong 1 dung

môi nhất định

Phố tử ngoại của các hợp chất hữu cơ gắn liền với bước chuyển electron giữa các mức năng lượng electron trong phân tử khi các electron chuyền từ các obitan liên kết hoặc không liên kết lên các obitan phản liên kết

có mức năng lượng cao hơn, đòi hỏi phải hấp thụ năng lượng từ ngoài

Các electron nằm ở obitan liên kết ø nhảy lên obitan phản liên kết ø *

có mức năng lượng cao nhất, ứng với bước sóng 120-150 nm, nằm ở vùng tử ngoại xa Các electron 7r và các electron p (cặp electron tự do) nhảy lên obitan phản liên kết œ” có mức năng lượng lớn hơn, ứng với bước sóng nằm trong vùng tử ngoại (200-400 nm)

1.1.1.1 Cơ sở lý thuyết

a Bước chuyển dời năng lượng

Ở điều kiện bình thường, các electron trong phân tử nằm ở trạng thái

cơ bản, khi có ánh sáng kích thích với tần số v thích hợp thì các electron này sẽ hấp thụ năng lượng và chuyên lên trạng thái kích thích có bước năng lượng cao hơn

Hiệu số mức năng lượng giữa hai obitan chính là năng lượng hấp thụ từ nguồn sáng kích thích bên ngoài

Hiệu sô giữa các mức năng lượng này khác nhau là vì:

pe

=hv =—

3

Do đó chiều đài bước sóng của các cực đại hấp thụ sẽ ngược lại

Thường trong quá trình kích thích electron có kèm theo quá trình quay

và dao động của phân tử, do đó năng lượng chung của hệ phân tử bằng tổng năng lượng của các quá trình trên

Bảng só= Ea + Ea + E¿

Trong đó: E¿ là năng lượng kích thích electron

Ea là năng lượng dao động của các nguyên tử

E¿ là năng lượng quay

Bước nhảy năng lượng đối với sự kích thích electron lớn hơn bước nhảy năng lượng đối với sự dao động và lớn hơn bước nhảy năng lượng ứng với sự quay phân tử nhiều

E, >> Ey >> Eq

Do đó, khi ghi phổ tử ngoại của các hợp chất trang thai hoi, ta nhận được phổ với nhiều đỉnh tỉnh vi đặc trưng cho quá trình quay và dao động của phân tử

b Sự lién hop cua cac nhém mang mau

Các chất có màu là do trong phân tử có chứa nhiều nhóm nỗi đôi hay nối ba như C=C, C=O, C=N, N=N, C= C, N= N, do vậy các nhóm này

được gọi là nhóm mang màu Nếu như có nhiều nhóm liên hợp với nhau thì màu của chúng càng đậm các chất có chứa nhiều nhóm liên hợp có màu đậm thì cực đại hấp thụ chuyên dịch về phía sóng dài Có các kiểu liên hợp là:

Mỗi bước chuyền electron đều kèm theo bước chuyên dao động và các bước chuyền này đều tuân theo qui luật lựa chọn, gọi là nguyên lí Franck - condon Vì bước chuyên từ một trạng thái electron này sang một trạng thái khác xảy ra rất nhanh, trong khi đó dao động hạt nhân xảy ra chậm hơn nên khoảng cách hạt nhân hầu như không thay đổi trong khoảng thời gian chuyền electron này

Theo nguyên lí Franck - condon thì ở trong sự kích thích electron rất nhanh, bước chuyền giữa trạng thái dao động nào không làm thay đổi khoảng cách hạt nhân sẽ có xác suất lớn nhất

Ta phân biệt hai trường hợp:

- Khi phân tử bị kích thích electron, khoảng cách cân bằng giữa các nguyên tử không đổi thì đường phô có cấu trúc bất đối xứng

- Khi phân tử bị kích thích electron, khoảng cách cân bằng giữa các

nguyên tử lớn lên thì đường phô có cấu trúc đối xứng

d Cac yếu tô ảnh hưởng đến cực đại hấp thụ

- Hiệu ứng nhóm thể

Khi thay thế nguyên tử H của hợp chất anken hay vòng thơm bằng các nhóm thế khác nhau, tùy theo nhóm thế đó có liên hợp hay không với hệ nối đôi của phân tử mà ảnh hưởng nhiều hay ít đến phổ tử ngoại của phân tử Đối với các nhóm thế không liên hợp thì ảnh hưởng ít, còn các nhóm thế liên hợp

thì ảnh hưởng mạnh, làm chuyên dịch cực đại hấp thụ về phía sóng dài và làm

Dung môi có ảnh hưởng mạnh đến vị trí cực đại hấp thụ tùy theo độ phân cực của chúng Ảnh hưởng này khác nhau đối với các dải hấp thụ khác nhau Khi tăng độ phân cực của dung môi thì giải K chuyên dịch về phía sóng dài, còn giải R lại chuyền dịch về phía sóng ngắn

1.1.1.2 Ứng dụng của phương pháp phổ tử ngoại

Phương pháp phổ tử ngoại có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực phân tích định tính, phân tích cấu trúc phân tử và phân tích định lượng

Phương pháp phô tử ngoại trong phân tích định lượng có độ nhạy cao,

có thể phát hiện được một lượng nhỏ chất hữu cơ hoặc ion vô cơ trong dung

dich, sai số tương đối nhỏ ( chỉ 1% đến 3%) Ngoài ra cũng được sử dụng đề xác định hằng số cân bằng, hằng số phân li và nghiên cứu động học phản ứng 1.12 Phương pháp phổ hông ngoại (IR)

1.1.2.1 Cơ sở lí thuyết

Phương pháp phân tích theo phổ hồng ngoại là một trong những kỹ thuật phân tích rất hiệu quả Một trong những ưu điểm quan trọng nhất của phương pháp phô hồng ngoại vượt hơn những phương pháp phân tích cấu trúc khác (nhiễu

xạ tỉa X, cộng hưởng từ điện tử, vv ) là phương pháp này cung cấp thông tin về câu trúc phân tử nhanh, không đòi hỏi các phương pháp tính toán phức tạp

Kỹ thuật này dựa trên hiệu ứng đơn giản là: Các hợp chấp hoá học có khả năng hấp thụ chọn lọc bức xạ hồng ngoại Sau khi hấp thụ các bức xạ

hồng ngoại, các phân tử của các hợp chất hoá học dao động với nhiều vận tốc

dao động và xuất hiện đải phố hấp thụ gọi là phố hấp thụ bức xạ hồng ngoại

Các đám phổ khác nhau có mặt trong phổ hồng ngoại tương ứng với các nhóm chức đặc trưng và các liên kết có trong phân tử hợp chất hoá học Bởi vậy phổ hồng ngoại của một hợp chất hoá học coi như "dấu vân tay", có thé căn cứ vào đó để nhận dạng chúng

6

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHÌN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

Quang phổ hồng ngoại được sử dụng để nhận biết các chất (kiểm tra

độ tinh khiết), để xác định các nhóm chức (phân tích cấu tạo), để định

lượng hợp chất hữu cơ và đề nghiên cứu tác dụng tương hỗ nội phân tử và ngoại phân tử

Để kiểm tra độ tinh khiết người ta đem so phô đồ của chất với phổ đồ mẫu có sẵn trong phô đồ bản hoặc thư viện phổ (sử dụng phần mềm máy tính) Nói chung để nhận biết một chất chưa biết bằng phương pháp phổ hồng ngoại, điều quan trọng là phải biết giải thích phô

Cách giải phổ hồng ngoại:

1 Dựa vào dạng phổ đồ có thể đánh giá định tính hợp chất chưa biết thuộc loại thơm hay béo (vùng dấu vân tay)

2 Quan sát vùng dao động hóa trị C-H và nhận biết các dải có nguồn

gốc hoặc béo hoặc thơm/olefin

3 Đánh giá mức độ phân nhánh mạch cacbon dựa vào sự đánh giá gần đúng tỉ lệ metyl: metilen từ cường độ tương đối của các giải hấp thụ trong

vùng C-H bão hòa dưới 3000cm

4 Quan sát vùng tần số cao của phé 4000 - 3000 cm'! Sự xuất hiện của các dai trong vùng này là do sự có mặt của các liên kết O-H, N-H và = C — H

7

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHÌN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

5 Quan sát các đải có cường độ tương đối trong vùng 2500-1600 cmr! cho biết sự vắng mặt hay có mặt các liên kết C= C, C=N, C=O, C=C

6 Từ các kết quả quan sát I đến 5 cố gắng phân loại hợp chất, trên cơ

sở phân loại này ta quan sát tiếp vùng dấu vân tay để củng cố cho cấu tạo được giả thiết

7 Nếu không có các giải hấp thụ trong vùng nhóm chức, không kể các giải dao động hóa trị C-H thì xem có khả năng là các ete, ankyl hallogenua,

hợp chất chứa lưu huynh, amin bậc 3 và hợp chất nitro, và dựa vào bảng tần

số đặc trưng nhóm xem xét tiếp

Trong trường hợp thông tin cấu trúc dự đoán chưa đủ tin cậy thì cần dựa vào các phương pháp phô khác hoặc bằng mẫu thử hóa học thích hợp

Ngoài ra, trên cơ sở của định luật Lambert - Beer phổ hồng ngoại còn được ứng dụng trong phân tích định lượng

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Cộng hưởng từ hạt nhân (viết tắt NMR-Nuclear Magnetic Resonance)

là hiện tượng một hạt nhân nguyên tử nằm trong từ trường hấp thụ hoặc phát

xạ một bức xạ điện từ Cộng hưởng từ hạt nhân cũng được xem là một

nhóm các phương pháp khoa học áp dụng cộng hưởng từ hạt nhân vào việc nghiên cứu các phân tử Phương pháp phố biến được sử dụng là là phô !H- NMR và !C-NMR

1.1.3.1 Cơ sở lí thuyết

a Tính chất từ của hạt nhân

Các hạt nhân nguyên tử tích điện dương, tự quay quanh mình sinh ra một dòng điện vòng Dòng điện này tạo ra một từ trường có mômen từ p Mat khác khi hạt nhân quay cũng sinh ra một mômen quay được gọi là mômen spin hạt nhân P Chúng có quan hệ với nhau qua biểu thức:

u=y.P

8

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

h =y(h/⁄2n).I

1: số lượng tử spin hạt nhân I = 0 thì ¡ =P =0

Nếu Iz 0 thì u #0 và P #0 khi đó hạt nhân được gọi là hạt nhân từ

Đây là điều kiện để có cộng hưởng từ

Bang 1.1 Những hạt nhân thường gặp trong hợp chất hữu cơ

Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyên dịch hóa học được định nghĩa

một các tổng quát như sau:

10

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

c Tương tac spin- spin J

Đối với mỗi hạt nhân hoặc một nhóm hạt nhân, người ta nhận được một tín hiệu đặc trưng chỉ có một đỉnh nhưng cũng có khi gồm một nhóm 2, 3, 4,

5 đỉnh khác nhau Ví dụ phổ cộng hưởng từ proton của etanol có các tín hiệu đặc trưng cho nhóm OH (1 đỉnh), nhóm CH¡; (4 đỉnh), CH: (3 đỉnh) Nguyên

nhân của sự xuất hiên nhiều đỉnh trên là do mỗi hạt nhân có I=1/2 da sinh ra

hai từ trường riêng biệt Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân bên cạnh làm phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng lượng khác nhau Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của minh lên cùng một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó bị phân tách thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng cộng hưởng này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các hợp phần của một vân phổ Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thé rút ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau 1.1.3.2 Ứng dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân

- Phố cộng hưởng từ hạt nhân có nhiều ứng dụng quan trọng trong hóa hữu cơ Tuy nhiên, ứng dụng chủ yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ

tỉnh khiết và phân tích định tính, định lượng hợp chất hữu cơ

- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc

dạng hình học không gian của phân tử Dạng hình học không gian của phân tử

có liên hệ với sự có mặt ở trong các phân tử hợp chất hữu cơ những nhóm từ tính không đẳng hướng mà sự phân bố không gian của chúng ảnh hưởng mạnh đến dạng phổ Thuộc vào những nhóm như là các vòng thơm, vòng béo, các nhóm cacbonyl, axetilen và nitrin Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân

có thể xem là vô giá để xác định các đồng phân hình học, thành phần hỗn hợp

xefo - enol và những tautome khác

- Phân tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ:

- Với mục đích định tính, phô cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để

đồng nhất hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng

cách so sánh phố của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu (atlas) ghi trong cùng điều kiện

- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp chất

cùng một loại hoặc cùng một hợp chất Việc phát hiện các nhóm chức bằng

cộng hưởng từ hạt nhân khá đơn giản đối với các nhóm có chứa các hạt nhân từ như các nhóm amino, hidroxi, cacboxyl, anđehit, cũng như các nhóm có chứa flo, photpho Trong trường hợp không chứa các hạt nhân từ (nhóm cacbonyl, một số nhóm chứa oxi và lưu huỳnh hoặc các halogen không phải là flo) thì có thể dựa vào sự biến đồi sinh ra trong đặc tính của những proton ở gần (proton)

hoặc xa hơn Mặc dù có sự trùng lặp đáng kế về độ dịch hóa học Sự phân biệt các vùng hấp thụ vẫn có thể nhận biết được đối với từng nhóm chức Việc

nghiên cứu đồng thời phô hồng ngoại và phố cộng hưởng từ hạt nhân cũng như phổ khối lượng đề phân tích nhóm chức sẽ cho kết quả chắc chắn hơn

- Việc áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ định lượng là dựa vào điện tích của vạch hấp thụ (cường độ tín hiệu cộn hưởng) tỉ

lệ với số hạt nhân tạo ra sự hấp thụ đó Việc tính hàm lượng chất nghiên cứu

có thê được thực hiện theo phương pháp thêm hoặc đường chuẩn

12

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng (MS)

Phương pháp phổ khối lượng là phương pháp vât lý nghiên cứu cấu trúc phân tử của các hợp chất trên cơ sở xác định chính xác khối lượng của các phần tử và toàn phân tử

1.1.4.1 Cơ sở lí thuyết

Khi cho các phân tử ở trạng thái khí va chạm với một dòng electron có năng lượng cao thì các phân tử sẽ bật ra I hay 2 electron, và nó trở thành các ion có điện tích +1 (chiếm tỉ lệ lớn) và +2:

— ABC” + 3e Nếu các ion phân tử tiếp tục va chạm với dòng electron có năng lượng lớn thì chúng sẽ bị phá vỡ thành nhiều mảnh ion, thành các gốc hoặc các phân

tử trung hòa khác nhau, được gọi là quá trình phân mảnh

ABC+e— BC + At ABC” AB' + C ABT—= A* + B

—

Năng lượng của quá trình phân mảnh chỉ vào khoảng 30-100eV, cao hơn năng lượng 1on hóa phân tử (5-15eV) Quá trình biến các phân tử trung hòa thành các 1on được gọi là sự ion hóa

Xác suất sự có mặt của các mảnh ion phụ thuộc chủ yếu vào năng lượng va chạm của các phân tử

Các ion có khối lượng m và điện tích e Tỉ số m/e được gọi là số khối

z Bằng cách nào đó tách các ion có số khối khác nhau ra khỏi nhau và xác

định đươc xác suât có mặt của chúng rôi vẽ đô thị biêu diễn mối liên quan

giữa xác suất có mặt (hay cường độ I) và số khối z thì đồ thị này được gọi

là phổ khối lượng

1.1.4.2 Ứng dụng của phổ khối

- Xác định các hợp chất chưa biết bằng cách dựa vào khối lượng của phân tử hợp chất hay từng phần tách riêng của nó

- Xác định kết cấu chất đồng vị của các thành phần trong hợp chất

- Xác định cấu trúc của một hợp chất bằng cách quan sát từng phần tách riêng của nó

- Định lượng lượng hợp chất trong một mẫu dùng các phương pháp khác (phương pháp phổ khối vốn không phải là định lượng)

- Nghiên cứu cơ sở của hóa học Ion thể khí (ngành hóa học về ion và

chất trung tính trong chân không)

- Xác định công thức phân tử dựa vào phân tử khối chính xác hoặc dựa

vào cường độ tương đối của ion phân tử đồng vị

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon

1.2.1 Quinolin

1.2.1.1 Giới thiểu chung vé Quinolin

Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tinh sinh

học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nắm Đó là các phức selat

của 8-hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen va nhiều dẫn xuất khác

COOCH3

Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm

mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iodo-8-hidroxiquinolin la chất diệt khuẩn li

14

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính

mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét

Đặc biệt là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn

có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu trắng

Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại Hai chất tiêu biểu là cyanin va pinacynol:

1.2.1.2 Tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thom va hop chat cacbonyl, thuc hién qua trinh tao di vòng thường bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay chỉ d

đã được sử dụng làm thành phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [6] Trong số đó Colchicin được chiết xuất từ hoa Colchium

autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Ucraina,v.v) được sử dụng dé

chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp

tính, bệnh viêm gan C và có hoạt tính chống khuẩn Mito [7,8] Ngoài ra,

colchicn được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinic keratoses,

bệnh vây nến Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình

nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín[9,10] Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết

OH HOOC

Tropolon R=OH Axit Pyberul R=OH Colxamine R;=R2=Me

Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (1), nhôm

(HD và coban (II) với 4-isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [11] Hinokitiol (P-thujaplicin) là một tropolon tự nhiên có trong cây tùng bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ Nhóm các nhà khoa

học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and

Pharmaceutical Chemistry Athens téng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuất B-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) va da

có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin cua B-Thujaplicin có khả năng bảo vệ tế bảo thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [12]

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật,

O

HO

8- thujaplicm

có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [8] và có hoạt tính kháng khuẩn

và côn trùng, kháng virus, kháng nắm Chúng đã được biết và sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[ 13]

Chương 2 THỰC NGHIỆM 2.1 Dụng cụ, hóa chất và phương pháp phân tích

18

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

- Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản mỏng silicagel tráng sẵn trên bản nhôm mỏng (Merck), Sắc kí cột sử dụng bột silicagel (Merck) trên cột thủy tính

- Hóa chất thực hiện được cung cấp bởi hãng Sigma - Aldrich, Merck,

Trung Quốc, Việt Nam, tùy vào phản ứng cụ thể

» Nhiệt độ nóng chảy thực hiện trong ống capila do trong glixerol

* Pho NMR - 'H va NMR - #C thực hiện trén may “Bruker-Advance 500

MHz” tai Vién Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

* Phé MS duoc đo trên máy Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems

» Phân tích hàm lượng các chất bằng máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC “Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems” với cột

sắc ky “Zorbax Eclipse XDB Cis (250 x 4.6 mm, 5j1m) va cot bao vé Cig

cua hang Agilent” tai Vién Hoa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Thực nghiệm làm tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ của Trường Đại

Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đỗ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit

sunfurie đặc (trong 1,5 giờ) vào dung dịch gồm 40 gam (0,364mol) catechol

màu chuyên sang hồng nhạt Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trang duc Sau 24 gid lọc lay tinh thé, rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm và

kết tỉnh lai bang ete dầu lửa Thu được 41,5g (H = 51%) sản phẩm (2) tinh khiết với Tạ¿ = 100-1019C

Trong điều kiện khuấy đều ở nhiệt độ phòng, thêm từ từ 12,43 g (0,18

mol) NaNO; (trong 1h) vao dung dich gồm 40 gam (0,18 mol) 3,5-di(tert-

butyl)catechol (2) tan trong 80ml axit axetic (99,9%) Thay hiện tượng là có

kết tủa màu đỏ tím Sau 12 giờ đem lọc lay tinh thể và rửa lại bằng nước Say khô sản phẩm thu được và kết tỉnh lại bằng ete dầu lửa thu được 26,5 gam

tác Sau khoảng 30 phút, khi thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành

bình, cho thêm Na;SO¿ (để hút nước) đến khi không thấy nước xuất hiện trên

thành bình Hỗn hợp giữ ở nhiệt độ phòng khoảng 12 giờ, sau đó chuyển sang

bình cầu 3 cổ và thêm vào bình 30 ml PPA (Axit PoliPhotphoric) Lắp thêm

20

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

sinh hàn, nhiệt kế và máy khuấy Bật máy khuấy và đun nóng hỗn hợp tới nhiệt độ 140° C thì bắt đầu tính giờ Sau khoảng1,5h thấy hỗn hợp không còn

bọt khí thoát ra thì ngừng đun Đề nguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích lít có sẵn 0,2 kg H;ạO đá Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy khô thu được

Cho vao binh cau dung tich 250 ml, 8,3g (0,04 mol) 6-clo-2,8-

đimetylquinolin-4(1H)-on Thêm từng phần nhỏ 25 ml POCI; Sau đó lắp sinh

hàn và đun sôi trong vòng 2 h Hỗn hợp được làm nguội, chuyền từ từ sang

cốc thuỷ tinh dung tích 1 lit có chứa sẵn 0,2 kg HO đá Trung hoà hỗn hợp

bằng NaOH 40% đến môi trường trung tính Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagen bằng dung môi CHCI; Thu được 6,§ gam tinh

thể màu vàng nhạt chính là 4,6-điclo 2,8-đimetylquinolin ( H= 75,6%)

Cân lấy 20 mg mẫu chất 6 ở trên cho vào trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau đó cho 0,8 ml CDC]; và lắc

đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

1H-NMR (CDC];, ồ, ppm, J/Hz): 2,70 (s, 3H, 8-Me), 2.75 (s, 3H, 2-Me),

7.37 (s, 1H, 3-H), 7.50 (d, 1H, 7-H, J=2,0), 7,99 (d, 1H, 5-H, J = 2.5 Hz)

ở nhiệt độ 20-250C trong thời gian 3h Dung dịch được trung hòa bằng NaOH 40% Lọc lấy kết tủa rửa bằng nước ấm, làm khô, tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột (CHCIz/silica gel) Kết tỉnh lại bằng ancol isopropylic thu được 3,8

gam (H=70,1%) tinh thể màu vàng nhạt

Phân tích 5-nitro - 4,6-diclo-2,8-dinetylquinolin bằng phương pháp NMR: Cân lấy 20 mg mẫu chất 7 ở trên được cho vào trong ống NMR loại

(tubes NMR cua Aldrich) dài 20,3 mm, rong 5 mm sau do cho 0,8 ml CDCl;

và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được

đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

'H-NMR (CDCI;, 5, ppm, J/Hz): 2,72 (s, 3H, 8-Me), 2.79(s, 3H, 2- Me), 7.49 (s, 1H, 3-H), 7.62 (s, 1H, 7-H,)

2.4 Tổng hợp và phân tích các mẫu tropolon

2.4.1 Tổng hop va phan tich 2-(4,6-diclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-di(tert- butyl)-1, _~

Hòa tan 0,57g (2,5 mmol) 4,6-diclo-2,8-dimetyl quinolin trong 8ml axit

axetic (99,0%) trong bình nón 50 ml, sau đó thêm 1,1 g (5 mmol) 3,5-di(tert- butyl)-1,2-benzoquinon, đun nóng nhẹ cho tan hoàn toàn và giữ ở nhiệt độ từ

60-70°C trong thời gian khoảng 18h Phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí bản

mỏng cho đến khi không còn các hợp chất ban đầu Cho vào hỗn hợp 50 ml nước cất, chiết bằng 50 ml chloroform Làm khô dung dịch bằng Na;SO¿, cô cạn và tỉnh chế qua cột sắc ký (Silica gel, CHCIz/Petroleum 30-60 theo tỉ lệ 2:1) Thu phân đoạn có màu vàng sáng, loại bỏ dung môi và kết tinh lại bằng propan-2-ol Thu được 0,25g (22,5%) 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-y]l)- 5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon dang tỉnh thể màu vàng sáng

Phân tích cấu trúc của 2-(4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5, 7-di(tert- butyl)-1,3-tropolon bang phwong phap NMR:

Để đo mẫu, ta cân lấy 20 mg mẫu chất 8 (QUYEN3) ở trên cho vào

trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau

đó cho 0,8 ml CDCI; và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ

đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất

chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

‘H-NMR (CDCh, 5, ppm, J/Hz): 1.25 (s, 9H, 7-CMes), 1.49 (s, 9H, 5-

CMes), 2.81 (s, 3H, 8’-CH3), 7.65(d, 1H, 4-H, J=2,5), 7,66 (d, 1H, 7’-H, J=2,0), 8.07 (s, 1H, 3-H), 8.10 (d, 1H, 6-H, J=2,5), 8.16 (d, 1H, 5’-H, J=2,0)

13C-NMR (CDCl, 125 MHz) 6 ppm: 197,3 (C=O); 162,0 (C-3); 154,2 (C-7); 144,9 (C-2’); 143,1 (C-5); 141.2 (C-9’); 140,0 (C-6’); 137,9 (C-4’); 135,3 (C-8’); 132,2 (C-7’); 132,1 (C-5”); 128,5 (C-6); 127,7 (C-2); 122,0 (C- 4); 121.0 (C-3’); 117,7 (C-10); 35,2 (C-C7); 34,3 (C-C5); 31,4 (3C-C-C?);

2.4.2 T ống hop va phan tich 2-(4,6-diclo-8-metyl-5-nitro quinolin-2-yl)-5,7- di(tert-butyl) -1,3-tropolon

NO;

Hòa tan hỗn hop 0,68 g (2,5 mmol) 4,6-diclo-2,8-dimetyl-5-nitro quinolin va 0,55 g (5 mmol) 3,5-di(tert-butyl)-1,2-benzoquinon vao 8ml axit

axetic (99,9%) trong bình nón 50 ml Khuấy đều và giữ ở nhiệt độ từ 60-70%C

trong thời gian khoảng 13h Hỗn hợp phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng cho tới khi không còn các hợp chất ban đầu thì dừng lại Cho vào hỗn hợp 50 ml nước cắt, chiết bằng 50 ml chloroform Lam khô dung dịch bằng Na;SO¿, cô cạn và tỉnh chế qua cột sac ky (Silica gel, CHCIz/Petroleum 30-60 theo tỉ lệ 1:1) Thu phân đoạn có màu vàng sáng, loại bỏ dung môi và kết tỉnh

lại bằng propan-2-ol Thu duoc 0,33g (27 %) 2-(5-nitro-4,6-diclo-8-metyl-

quinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon dạng tinh thể màu vàng sáng

Phân tích cấu trúc của 2-(4,6-diclo-5-nitro-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- di(tert-butyl)-1,3-tropolon bang phương pháp NMR:

Để đo mẫu, ta cân lấy 20 mg mẫu chất 9 (QUYEN4) ở trên cho vào

trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau

đó cho 0,8 ml CDCI; và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ

đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất

chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

24

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

‘H-NMR (CDCI, 5, ppm, J/Hz): 1.25 (s, 9H, 7-C(CHs)3), 1.49 (s, 9H, 5-C(CHs)3), 2.84 (s, 3H, 8’-CH3), 7.67 (d, 1H, 4-H, J=2,5Hz), 7,77 (s, 1H, 7’- H), 7,93 (d, 1H, 6-H, J=2.5), 8.15 (s,1H, 3’-H)

BC-NMR (CDC];, 125 MHz) ổ ppm: 196,3 (C=O); 162,2 (C-3); 155,4 (C-7); 155,0(C-2)); 145,0 (C-5); 143,6 (C-5”); 142.6 (C-9”); 140,3 (C-6’); 139,8 (C-4'); 138,2 (C-8'); 132,8 (C-7”); 131,5 (C-6); 128,0 (C-2); 125,4 (C- 3”); 119,2 (C-4); 117,3 (C-10); 35,3 (C-C?7); 34,4 (C-C5); 31,4 (3C-C-C7); 29,4 (3C-C-C5), 18,8 (C-C8’)

Phan tich céu tric cia 2-(4,6-diclo-5-nitro-8-metylquinolin-2-yl)-5,7- di(tert-butyl)-1,3-tropolon bang phé MS:

Để đo mẫu, ta cin Img mau chat 9 (QUYEN4) 6 trén dem pha trong |

ml dung dich DMSO, lắc đều để tao thé thống nhất Sau đó mẫu được đưa vảo may Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems tai phong hoat

tính sinh học, Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ

Việt Nam để ghi phổ MS

bao vé Cis cua hang Agilent

- Màng lọc cho kim bơm mẫu dùng để lọc mẫu trước khi bơm vào hệ

théng LC

2.5.2 Thiết lập các thông số cho hệ thống LC/MS

- Pha động sử dụng hệ dung môi: MeOH/H›O chạy đẳng hệ với tỉ lệ là 92/8

phun đạt 40 psi, nhiệt độ làm khô đạt 250°C Chế độ bắn mảnh phô khối lựa

chon 6 ESI mode positive va ESI mode negative

Chương 3

KÉT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Kết quả tổng hợp và phân tích các quinolin

3.1.1 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 4,6-điclo-2,8-

dimetyl quinolin

Có rất nhiều phương pháp tông hợp quinolin, nhưng trong luận văn này chúng tôi chọn phương pháp tổng hợp Conrad-Limpach (tương tự phương pháp Combes) là đi các dẫn xuất của anilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn giản, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm

Thực hiện phản ứng 4-clo-2-metylanilin với etylaxetoaxetat trong điều kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu được sản phẩm của phản ứng ngưng tụ Trong quá trình phản ứng, lượng nước thoát ra được loại

bỏ bằng cách thêm NazSOx vào hỗn hợp phản ứng nhằm nâng cao hiệu xuất phản ứng

Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ được vòng hoá trong axit poliphotphoric

(PPA) trong điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140° C Kết quả phản ứng

thu được 6-clo-8- metylquinolin-4(17)-on (5)

Oo C,H;0H ~O 2115 c£

Cấu trúc quinolin (6) được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân !H

-NMR Trên phổ !H -NMR cho thấy (phổ 1-phụ lục): Tín hiệu singlet ở 2,70 ppm

của 3H là đặc trưng của nhóm -CH: trên vòng thơm, được xác định là của nhóm metyl ở vị trí số 8 Tương tự ta có thê xác định được tín hiệu của nhóm -CHạ ở vị trí

số 2 là tín hiệu của 3H ở 2,75 ppm Hai tín hiệu doublet ở vị trí 7,50 và 7,99 được

xác định lần lượt của các Hidro trên vòng thơm tương ứng ở vị trí số 7 và vị trí sỐ 5

có tương tác spin-spin giữa chúng với nhau Tín hiệu singlet còn lại ở vị trí 7,37 ppm của LH được xác định là của Hidro ở vị trí số 3

Từ những dữ kiện phân tích phổ !H- NMR chúng ta có thể kết luận quinolin

(6) có cấu trúc như dự kiến

3.1.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 5-nitro-4,6- diclo-2,8-dimetyl quinolin

28

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHÌN _ http://www.lre.tnu.edu.vn

Theo tài liệu tham khảo [1] thì sự phân bố mật độ electron trên vòng

benzen được xác định như sau:

0,011 +0,068 -0,003 0,008 +0,016 +0,104

N

“0.013 0,784 Hình 3.1: Sự phân bố mật độ electron trên vòng benzen

Từ đó chúng ta có thể dự đoán hướng tấn công của các tác nhân electrophin lên vòng quinolin sẽ tập trung chủ yếu vảo vị trí số 5 và số 8 Trong trường hợp quinolin (6) đã có nhóm metyl thế ở vị trí số 8 nên dự đoán kết quả nitro hóa sẽ xảy ra chủ yếu ở vị trí số 5

Cấu trúc quinolin (7) được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt

nhân !H -NMR Trên phổ !H -NMR cho thấy (hình 3- Phụ lục) Tín hiệu của

các nhóm metyl ở vị trí số 8 và số 2 lần lượt được ghi nhận ở dạng singlet ở vị

trí 2,72 ppm (của 3H) và ở vị trí 2,79 ppm (của 3H) Hai tín hiệu singlet còn lại ở vị trí 7,49 ppm và 7,62 ppm được xác định lần lượt của các Hidro trên

vòng thơm tương ứng ở vị trí số 3 và vị trí số 7 Điểm đặc biệt khi so sánh với

phổ của chất (6), chúng ta dễ dàng nhận thấy không có sự xuất hiện của các

tín hiệu doublet, đặc biệt là sự biến mắt tín hiệu của Hidro ở vị trí số 5 Điều

đó cho thấy phản ứng nitro hóa đã xây ra ở vị trí số 5 như dự đoán

3.2 Kết quả tống hợp và phân tích xác định cấu trúc các tropolon

Phản ứng của nhóm cacbonyl với các hợp chất có nhóm metyl hoạt hoá

đã được phát hiện cách đây hàng trăm năm, đó là một trong những phương pháp hình thành liên kết C-C trong các hợp chất hữu cơ [16] Nhưng đưa phản

ứng đó vào áp dụng với các quinon thì hầu như rất mới mẻ Cùng với khả năng phản ứng cao và khả năng bên nhiệt của các quinon, cụ thể là các đi(tert- butyl)benzo quinon đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều

loại hợp chất mới [5,17,18,19] có khả năng thể hiện những tính chất lí thú,

trong đó có hoạt tính sinh học

Cách đây chưa lâu [4], một số nhà khoa học đã tiến hành phản ứng của các dẫn xuất 2-metylquinolin với 3,5-đi(err-butyl)-1,2-benzoquinon trong điều kiện nóng chảy ở 160-170°C hoặc đun sôi trong o-Xilen có xúc tác axit sẽ thu được sản phẩm là các dẫn xuất cản của quinolin với hiệu xuất từ 7-43 %

160 -170 °C TsOH

R,, Ry, R3 =H, CH;

Trong nội dung của luận văn này chúng tôi tong hợp các dẫn xuất 2- (4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng cách cho các quinolin điều chế được ở trên phản ứng voi 3,5-di(tert-butyl)-1,2-

benzoquinon trong axit axetic (99,9%) ở điều kiện nhiệt độ thích hợp

Phản ứng tạo thành dẫn xuất quinolin của Ø-tropolon xảy ra theo cơ chế

như sơ đồ sau:

30

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

Đầu tiên là sự tạo thành sản phẩm cộng hợp vào nhóm cacbonyl ở vị trí

số 1 do nhóm này ít bị ảnh hưởng về không gian cản trở của nhóm ứz7-butyl

có thê tích rất lớn Sau đó là phản ứng vòng hoá tạo nên hệ thống vòng kép (bixielo) Do vòng Xyclopropan không bền nên bước tiếp theo là vòng này sẽ

bị phá vỡ tạo nên hệ hiđro-tropolon Cuối cùng là phản ứng oxi hoá hiđro- tropolon tạo nên sản phẩm là dẫn xuất quinolin của Ø-tropolon Tác nhân oxi hoá ở đây có thể là oxi không khí, hoặc chính quinon Chính vì vậy trong phản ứng chúng tôi dùng lượng quinon gấp đôi so với lượng quinolin (về số mol) và kết quả thu được hiệu suất tạo tropolon tăng lên đáng kẻ

3.2.1 Kết quả tổng hợp va phân tích cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8-metyl- quinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon

Figure 1

31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐHÌN _ http://www.lrc.tnu.edu.vn

di(tert-butyl)-1,3-tropolon

Trên phổ 'H-NMR của hợp chất QUYEN3 xuất hiện đầy đủ tín hiệu

cộng hưởng của các proton có mặt trên phân tử (hình 3.2) Giá trị cộng hưởng vùng trường cao tại 1,25 ppm (9H, s) duoc gan cho 9 proton của 3 nhóm metyl của nhóm ứez-butyl gắn với vị tri C-7 trên vòng tropolon Tín hiệu cộng hưởng singlet của 9H vùng trường cao tại 1,49 ppm 1a proton của 3 nhóm metyl của tert-butyl gắn với vị trí C-5 trên vòng tropolon, ngoải ra tín hiệu cộng hưởng singlet cua 3 proton tai 2,81 ppm là đặc trưng của nhóm metyl liên kết với nhân thơm Tín hiệu vùng trường thấp tại 7,65 ppm của một proton dạng doublet có hằng số tương tác J = 2,5 Hz là đặc trưng của proton H-4 trên khung tropolon Giá trị cộng hưởng tại của proton H-6 trên khung tropolon thể hiện tại 8,10 ppm (d, J = 2,5 Hz) Hai tín hiệu cộng hưởng của proton tai 7,66 ppm va 8,16 ppm đều có hằng số tương tác J = 2,0 Hz được gán lần lượt cho vị trí H-7' và H-5' trên khung quinonlin Tín hiệu cộng hưởng singlet tại 8,Ø7 ppm là đặc trưng của proton H-3° trên khung quinolin Tín hiệu cộng hưởng singlet tại 12,83 là đặc trưng của proton của nhóm OH enol có liên kết hydro

32

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu DHTN _ http://www.lre.tnu.edu.vn