Phân tích cấu trúc, hàm lượng của dẫn xuất 2 (4,6 diclo 8 metyl quinolin 2 yl) 5,7 di(tertbutyl) 1,3 tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại

Dưới đây là một số quinolin, tropolon có trong dược phẩm đã và đang lưu hành: NR1R2H MeO MeO Colxamine R1=R2=Me Colchicine R1=H, R2=COMe Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolo

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

PHẠM THỊ QUYÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA

MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN- 2-YL)-5,7-DI(TERT-BUTYL)-1,3 TROPOLON BẰNG MỘT SỐ

PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

PHẠM THỊ QUYÊN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC, HÀM LƯỢNG CỦA

MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4,6-DICLO-8-METYLQUINOLIN- 2-YL)-5,7-DI(TERT-BUTYL)-1,3 TROPOLON BẰNG MỘT SỐ

PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ HIỆN ĐẠI

Chuyên ngành: Hóa phân tích

LỜI CẢM ƠN

Em xin chân thành cảm ơn PGS TS Dương Nghĩa Bang - Trưởng Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên, đã hướng dẫn em tận tình, chu đáo trong suốt quá trình làm luận văn, giúp em hoàn thành luận văn này

Em xin chân thành cảm ơn:

- TS Phạm Thế Chính - Phó Khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Đại Học Thái Nguyên, đã giúp em trong quá trình phân tích và xử lý kết quả

Học Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Học ĐHTN, tập thể các thầy cô, anh chị và các bạn tại khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn

Cũng nhân dịp này em bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè

đã động viên, tạo điều kiện giúp đỡ em về cả vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tác giả luận văn

Phạm Thị Quyên

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT e DANH MỤC CÁC HÌNH f

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc 3

1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoại (UV) 3

1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 6

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 8

1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 13

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon 14

1.2.1 Quinolin 14

1.2.2 Tropolon 17

Chương 2 THỰC NGHIỆM 18

2.1 Dụng cụ, hóa chất và phương pháp phân tích 18

2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon 19

2.2.1 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol 19

2.2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon 20

2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin 20

2.3.1 Tổng hợp 6-Clo-2,8-đimetyl quinolin-4(1H)-on 20

2.3.2 Tổng hợp và kết quả phân tích 4,6-điclo-2,8-đimetyl quinolin 21

2.4.3 Tổng hợp và phân tích 4,6-điclo-2,8-đimetyl-5-nitro quinolin 21

2.4 Tổng hợp và phân tích các mẫu tropolon 22

2.4.1 Tổng hợp và phân tích 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 22

c

2.4.2 Tổng hợp và phân tích 2-(4,6-điclo-8-metyl-5-nitro

quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl) -1,3-tropolon 24

2.5 Phân tích hàm lượng chất thu được bằng phương pháp LC-MS 25

2.5.1 Hóa chất, thiết bị 25

2.5.2 Thiết lập các thông số cho hệ thống LC/MS 25

2.5.3 Chuẩn bị mẫu 26

2.5.4 Kết quả phân tích 26

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

3.1 Kết quả tổng hợp và phân tích các quinolin 27

3.1.1 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 4,6-điclo-2,8-đimetyl quinolin 27

3.1.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của 5-nitro-4,6-điclo-2,8-đimetyl quinolin 28

3.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc các tropolon 29

3.2.1 Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 31

3.2.2 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(5-nitro-4,6-diclo-8-metyl quinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl) -1,3-tropolon 34

3.3 Kết quả phân tích hàm lượng 38

KẾT LUẬN 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolon đã sử dụng làm thuốc 2

Hình 1.2: Phổ hồng ngoại của benzyl ancol 7

Hình 3.1: Sự phân bố mật độ electron trên vòng benzen 29

Hình 3.2: Cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7- đi(tert-butyl)-1,3-tropolon 32

Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của hợp chất QUYEN3 33

Hình 3.4: Phổ 13C-NMR của hợp chất QUYEN3 34

Hình 3.5: Cấu trúc của 2-(5-nitro-4,6-diclo-8-metyl quinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl) -1,3-tropolon 35

Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QUYEN4 35

Hình 3.7: Phổ 13C-NMR của hợp chất QUYEN4 36

Hình 3.8: Phổ MS của hợp chất QUYEN4 37

Hình 3.9: Phổ HPLC của hợp chất QUYEN4 39

MỞ ĐẦU

Hiện nay ở nước ta việc ứng dụng các phương pháp phổ trong giảng

dạy, ho ̣c tâ ̣p, nghiên cứu khoa ho ̣c và trong đời sống sản xuất là rất phổ biến

Các phương pháp phổ không chỉ ứng dụng trong pha ̣m vi ngành hóa học mà

cò n ở nhiều ngành khác nhau như hóa sinh, y dươ ̣c, nông nghiê ̣p, dầu khí,

vật liê ̣u, môi trường

Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp phổ đã giúp cho việc nghiên cứu trong các ngành Khoa học đặc biệt là Tổng hợp hữu cơ trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh hơn Trước đây, để chứng minh cấu ta ̣o của mô ̣t chất có thể mất hàng năm hoă ̣c có khi kéo dài nhiều năm thì nay có thể thực hiện sau vài giờ , sở dĩ làm được như vâ ̣y là nhờ sự hỗ trợ của các phương pháp vật lý hiện đa ̣i

Để phân tích cấu trúc của các hợp chất hữu cơ có thể sử du ̣ng các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại, phổ tử ngoa ̣i khả kiến, phổ cô ̣ng hưởng từ ha ̣t nhân, phổ khối lươ ̣ng Mỗi phương pháp cho phép xác định mô ̣t số thông tin khác nhau củ a cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ

Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thường thể hiện

có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút) Chính vì vậy trong những năm gần đây nhiều nhà khoa học trong nước cũng như trên thế giới tập trung mạnh mẽ vào việc tổng hợp cũng như nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của chúng Điều này được thể hiện qua nhiều công trình được đăng tải trên các tạp chí có uy tín trên thế giới cũng như ở trong nước như công trình của Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo (Trung

Quốc)[15], Hitomi Suzuki (Nhật Bản)[9], Maria Koufaki (Ba Lan)[7], Minkin V.I (Nga) [3,20], Redington RL (Mĩ)[21], Nguyễn Minh Thảo[1], Nguyễn Đình Triệu [2], Dương Nghĩa Bang [3], v.v Dưới đây là một số quinolin, tropolon có trong dược phẩm đã và đang lưu hành:

NR1R2H MeO

MeO

Colxamine R1=R2=Me Colchicine R1=H, R2=COMe

Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolon đã sử dụng làm thuốc

Từ những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “ Phân tích cấu trúc,

hàm lượng của dẫn xuất 2-(4,6-diclo-8-metyl butyl)-1,3-tropolon bằng một số phương pháp phân tích hóa lý hiện đại”

quinolin-2-yl)-5,7-di(tert-Mục tiêu chính của đề tài là sử du ̣ng các phương pháp phổ hiê ̣n đa ̣i như

1H-NMR, 13C-NMR và phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất của 2-(4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-

butyl)-1,3-tropolon tổng hợp được Sử dụng phương pháp phân tích sắc ký

lỏng hiệu năng cao HPLC để xác định hàm lượng của sản phẩm trong các mẫu thu được

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc

1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoại (UV)

Phổ tử ngoại, viết tắt là UV (Utraviolet ) là phương pháp phân tích được sử dụng rộng rãi từ lâu Phương pháp dựa trên khả năng hấp thu chọn lọc các bức xạ (tử ngoại) chiếu vào dung dịch chất phân tích trong 1 dung môi nhất định

Phổ tử ngoại của các hợp chất hữu cơ gắn liền với bước chuyển electron giữa các mức năng lượng electron trong phân tử khi các electron chuyển từ các obitan liên kết hoặc không liên kết lên các obitan phản liên kết

có mức năng lượng cao hơn, đòi hỏi phải hấp thụ năng lượng từ ngoài

Các electron nằm ở obitan liên kết nhảy lên obitan phản liên kết

có mức năng lượng cao nhất, ứng với bước sóng 120-150 nm, nằm ở vùng tử ngoại xa Các electron và các electron p (cặp electron tự do) nhảy lên obitan phản liên kết π* có mức năng lượng lớn hơn, ứng với bước sóng nằm trong vùng tử ngoại (200-400 nm)

1.1.1.1 Cơ sở lý thuyết

a Bước chuyển dời năng lượng

Ở điều kiện bình thường, các electron trong phân tử nằm ở trạng thái

cơ bản, khi có ánh sáng kích thích với tần số v thích hợp thì các electron

này sẽ hấp thụ năng lượng và chuyển lên trạng thái kích thích có bước năng lượng cao hơn

Hiệu số mức năng lượng giữa hai obitan chính là năng lượng hấp thụ từ nguồn sáng kích thích bên ngoài

Hiệu số giữa các mức năng lượng này khác nhau là vì:

Do đó chiều dài bước sóng của các cực đại hấp thụ sẽ ngược lại

Thường trong quá trình kích thích electron có kèm theo quá trình quay

và dao động của phân tử, do đó năng lượng chung của hệ phân tử bằng tổng năng lượng của các quá trình trên

Etổng số= Eq + Ed + Ee

Trong đó: Ee là năng lượng kích thích electron

Ed là năng lượng dao động của các nguyên tử

Eq là năng lượng quay

Bước nhảy năng lượng đối với sự kích thích electron lớn hơn bước nhảy năng lượng đối với sự dao động và lớn hơn bước nhảy năng lượng ứng với sự quay phân tử nhiều

Ee >> Ed >> Eq

Do đó, khi ghi phổ tử ngoại của các hợp chất trạng thái hơi, ta nhận được phổ với nhiều đỉnh tinh vi đặc trưng cho quá trình quay và dao động của phân tử

b Sự liên hợp của các nhóm mang màu

Các chất có màu là do trong phân tử có chứa nhiều nhóm nối đôi hay nối ba như C=C, C=O, C=N, N=N, C C, N N,… do vậy các nhóm này được gọi là nhóm mang màu Nếu như có nhiều nhóm liên hợp với nhau thì màu của chúng càng đậm các chất có chứa nhiều nhóm liên hợp có màu đậm thì cực đại hấp thụ chuyển dịch về phía sóng dài Có các kiểu liên hợp là:

Liên hợp

Liên hợp

Liên hợp

c Nguyên lí Franck-condon

Mỗi bước chuyển electron đều kèm theo bước chuyển dao động và các bước chuyển này đều tuân theo qui luật lựa chọn, gọi là nguyên lí Franck - condon Vì bước chuyển từ một trạng thái electron này sang một trạng thái khác xảy ra rất nhanh, trong khi đó dao động hạt nhân xảy ra chậm hơn nên khoảng cách hạt nhân hầu như không thay đổi trong khoảng thời gian chuyển electron này

Theo nguyên lí Franck - condon thì ở trong sự kích thích electron rất nhanh, bước chuyển giữa trạng thái dao động nào không làm thay đổi khoảng cách hạt nhân sẽ có xác suất lớn nhất

Ta phân biệt hai trường hợp:

- Khi phân tử bị kích thích electron, khoảng cách cân bằng giữa các nguyên tử không đổi thì đường phổ có cấu trúc bất đối xứng

- Khi phân tử bị kích thích electron, khoảng cách cân bằng giữa các nguyên tử lớn lên thì đường phổ có cấu trúc đối xứng

d Các yếu tố ảnh hưởng đến cực đại hấp thụ

- Hiệu ứng nhóm thế

Khi thay thế nguyên tử H của hợp chất anken hay vòng thơm bằng các nhóm thế khác nhau, tùy theo nhóm thế đó có liên hợp hay không với hệ nối đôi của phân tử mà ảnh hưởng nhiều hay ít đến phổ tử ngoại của phân tử Đối với các nhóm thế không liên hợp thì ảnh hưởng ít, còn các nhóm thế liên hợp thì ảnh hưởng mạnh, làm chuyển dịch cực đại hấp thụ về phía sóng dài và làm tăng cường độ hấp thụ

Dung môi có ảnh hưởng mạnh đến vị trí cực đại hấp thụ tùy theo độ phân cực của chúng Ảnh hưởng này khác nhau đối với các dải hấp thụ khác nhau Khi tăng độ phân cực của dung môi thì giải K chuyển dịch về phía sóng dài, còn giải R lại chuyển dịch về phía sóng ngắn

1.1.1.2 Ứng dụng của phương pháp phổ tử ngoại

Phương pháp phổ tử ngoại có ứng dụng quan trọng trong lĩnh vực phân tích định tính, phân tích cấu trúc phân tử và phân tích định lượng

Phương pháp phổ tử ngoại trong phân tích định lượng có độ nhạy cao,

có thể phát hiện được một lượng nhỏ chất hữu cơ hoặc ion vô cơ trong dung dich, sai số tương đối nhỏ ( chỉ 1% đến 3%) Ngoài ra cũng được sử dụng để xác định hằng số cân bằng, hằng số phân li và nghiên cứu động học phản ứng

1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)

1.1.2.1 Cơ sở lí thuyết

Phương pháp phân tích theo phổ hồng ngoại là một trong những kỹ thuật phân tích rất hiệu quả Một trong những ưu điểm quan trọng nhất của phương pháp phổ hồng ngoại vượt hơn những phương pháp phân tích cấu trúc khác (nhiễu

xạ tia X, cộng hưởng từ điện tử, vv…) là phương pháp này cung cấp thông tin về cấu trúc phân tử nhanh, không đòi hỏi các phương pháp tính toán phức tạp

Kỹ thuật này dựa trên hiệu ứng đơn giản là: Các hợp chấp hoá học có khả năng hấp thụ chọn lọc bức xạ hồng ngoại Sau khi hấp thụ các bức xạ hồng ngoại, các phân tử của các hợp chất hoá học dao động với nhiều vận tốc dao động và xuất hiện dải phổ hấp thụ gọi là phổ hấp thụ bức xạ hồng ngoại

Các đám phổ khác nhau có mặt trong phổ hồng ngoại tương ứng với các nhóm chức đặc trưng và các liên kết có trong phân tử hợp chất hoá học Bởi vậy phổ hồng ngoại của một hợp chất hoá học coi như "dấu vân tay", có thể căn cứ vào đó để nhận dạng chúng

Hình 1.1 Phổ hồng ngoại của benzyl ancol

1.1.2.2 Ứng dụng phổ hồng ngoại trong phân tích hữu cơ

Quang phổ hồng ngoại được sử dụng để nhận biết các chất (kiểm tra

độ tinh khiết), để xác định các nhóm chức (phân tích cấu tạo), để định lượng hợp chất hữu cơ và để nghiên cứu tác dụng tương hỗ nội phân tử và ngoại phân tử…

Để kiểm tra độ tinh khiết người ta đem so phổ đồ của chất với phổ đồ mẫu có sẵn trong phổ đồ bản hoặc thư viện phổ (sử dụng phần mềm máy tính) Nói chung để nhận biết một chất chưa biết bằng phương pháp phổ hồng ngoại, điều quan trọng là phải biết giải thích phổ

4 Quan sát vùng tần số cao của phổ 4000 - 3000 cm-1 Sự xuất hiện của các dải trong vùng này là do sự có mặt của các liên kết O-H, N-H và

5 Quan sát các dải có cường độ tương đối trong vùng 2500-1600 cm-1cho biết sự vắng mặt hay có mặt các liên kết C C, C N, C=O, C=C

6 Từ các kết quả quan sát 1 đến 5 cố gắng phân loại hợp chất, trên cơ

sở phân loại này ta quan sát tiếp vùng dấu vân tay để củng cố cho cấu tạo được giả thiết

7 Nếu không có các giải hấp thụ trong vùng nhóm chức, không kể các giải dao động hóa trị C-H thì xem có khả năng là các ete, ankyl hallogenua, hợp chất chứa lưu huỳnh, amin bậc 3 và hợp chất nitro, và dựa vào bảng tần

số đặc trưng nhóm xem xét tiếp

Trong trường hợp thông tin cấu trúc dự đoán chưa đủ tin cậy thì cần dựa vào các phương pháp phổ khác hoặc bằng mẫu thử hóa học thích hợp

Ngoài ra, trên cơ sở của định luật Lambert - Beer phổ hồng ngoại còn được ứng dụng trong phân tích định lượng

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Cộng hưởng từ hạt nhân (viết tắt NMR-Nuclear Magnetic Resonance)

là hiện tượng một hạt nhân nguyên tử nằm trong từ trường hấp thụ hoặc phát

xạ một bức xạ điện từ Cộng hưởng từ hạt nhân cũng được xem là một nhóm các phương pháp khoa học áp dụng cộng hưởng từ hạt nhân vào việc nghiên cứu các phân tử Phương pháp phổ biến được sử dụng là là phổ 1H-NMR và 13C-NMR

1.1.3.1 Cơ sở lí thuyết

a Tính chất từ của hạt nhân

Các hạt nhân nguyên tử tích điện dương, tự quay quanh mình sinh ra một dòng điện vòng Dòng điện này tạo ra một từ trường có mômen từ μ Mặt khác khi hạt nhân quay cũng sinh ra một mômen quay được gọi là mômen spin hạt nhân P Chúng có quan hệ với nhau qua biểu thức:

μ=γ.P

µ = γ (h/2π).I I: số lượng tử spin hạt nhân I = 0 thì µ = P = 0

Nếu I ≠ 0 thì µ ≠ 0 và P ≠ 0 khi đó hạt nhân được gọi là hạt nhân từ Đây là điều kiện để có cộng hưởng từ

Bảng 1.1 Những hạt nhân thường gặp trong hợp chất hữu cơ

Số nơtron

Ngoài ra khoảng cách giữa hai đỉnh liền nhau ở mỗi nhóm được đo bằng Hertz (Hz) và được gọi là hằng số tương tác spin-spin J

c Độ chuyển dịch hoá học:

Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt

nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau Đặc trưng cho các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt nhân 1H thì:

) ( 10 6 ppm o

x TMS

) ( 10 6 ppm o

x chuan

c Tương tác spin- spin J

Đối với mỗi hạt nhân hoặc một nhóm hạt nhân, người ta nhận được một tín hiệu đặc trưng chỉ có một đỉnh nhưng cũng có khi gồm một nhóm 2, 3, 4,

5 đỉnh khác nhau Ví dụ phổ cộng hưởng từ proton của etanol có các tín hiệu đặc trưng cho nhóm OH (1 đỉnh), nhóm CH2 (4 đỉnh), CH3 (3 đỉnh) Nguyên nhân của sự xuất hiên nhiều đỉnh trên là do mỗi hạt nhân có I=1/2 đã sinh ra hai từ trường riêng biệt Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân bên cạnh làm phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng lượng khác nhau Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của minh lên cùng một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó bị phân tách thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng cộng hưởng này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các hợp phần của một vân phổ Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thể rút ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau

1.1.3.2 Ứng dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân có nhiều ứng dụng quan trọng trong hóa hữu cơ Tuy nhiên, ứng dụng chủ yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ

tinh khiết và phân tích định tính, định lượng hợp chất hữu cơ

- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc biệt quan trọng đối với việc nghiên cứu cấu hình mạch chính, đòng phân và

dạng hình học không gian của phân tử Dạng hình học không gian của phân tử

có liên hệ với sự có mặt ở trong các phân tử hợp chất hữu cơ những nhóm từ tính không đẳng hướng mà sự phân bố không gian của chúng ảnh hưởng mạnh đến dạng phổ Thuộc vào những nhóm như là các vòng thơm, vòng béo, các nhóm cacbonyl, axetilen và nitrin Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân

có thể xem là vô giá để xác định các đồng phân hình học, thành phần hỗn hợp xeto - enol và những tautome khác

- Phân tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ:

- Với mục đích định tính, phổ cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để đồng nhất hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng cách so sánh phổ của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu (atlas) ghi trong cùng điều kiện

- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp chất cùng một loại hoặc cùng một hợp chất Việc phát hiện các nhóm chức bằng cộng hưởng từ hạt nhân khá đơn giản đối với các nhóm có chứa các hạt nhân từ như các nhóm amino, hidroxi, cacboxyl, anđehit, cũng như các nhóm có chứa flo, photpho Trong trường hợp không chứa các hạt nhân từ (nhóm cacbonyl, một số nhóm chứa oxi và lưu huỳnh hoặc các halogen không phải là flo) thì có thể dựa vào sự biến đổi sinh ra trong đặc tính của những proton ở gần (proton) hoặc xa hơn Mặc dù có sự trùng lặp đáng kể về độ dịch hóa học Sự phân biệt các vùng hấp thụ vẫn có thể nhận biết được đối với từng nhóm chức Việc nghiên cứu đồng thời phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cũng như phổ khối lượng để phân tích nhóm chức sẽ cho kết quả chắc chắn hơn

- Việc áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ định lượng là dựa vào điện tích của vạch hấp thụ (cường độ tín hiệu cộn hưởng) tỉ

lệ với số hạt nhân tạo ra sự hấp thụ đó Việc tính hàm lượng chất nghiên cứu

có thể được thực hiện theo phương pháp thêm hoặc đường chuẩn

1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng (MS)

Phương pháp phổ khối lượng là phương pháp vât lý nghiên cứu cấu trúc phân tử của các hợp chất trên cơ sở xác định chính xác khối lượng của các phần tử và toàn phân tử

1.1.4.1 Cơ sở lí thuyết

Khi cho các phân tử ở trạng thái khí va chạm với một dòng electron có năng lượng cao thì các phân tử sẽ bật ra 1 hay 2 electron, và nó trở thành các ion có điện tích +1 (chiếm tỉ lệ lớn) và +2:

ABC + e → ABC+* + 2e

→ ABC+2* + 3e Nếu các ion phân tử tiếp tục va chạm với dòng electron có năng lượng lớn thì chúng sẽ bị phá vỡ thành nhiều mảnh ion, thành các gốc hoặc các phân

tử trung hòa khác nhau, được gọi là quá trình phân mảnh

ABC+* + e → BC* + A+ABC+* → AB+ + C*

AB + → A+ + B

→ …

Năng lượng của quá trình phân mảnh chỉ vào khoảng 30-100eV, cao hơn năng lượng ion hóa phân tử (8-15eV) Quá trình biến các phân tử trung hòa thành các ion được gọi là sự ion hóa

Xác suất sự có mặt của các mảnh ion phụ thuộc chủ yếu vào năng lượng va chạm của các phân tử

Các ion có khối lượng m và điện tích e Tỉ số m/e được gọi là số khối

z Bằng cách nào đó tách các ion có số khối khác nhau ra khỏi nhau và xác định đươc xác suất có mặt của chúng rồi vẽ đồ thị biểu diễn mối liên quan

giữa xác suất có mặt (hay cường độ I) và số khối z thì đồ thị này được gọi

là phổ khối lượng

1.1.4.2 Ứng dụng của phổ khối

- Xác định các hợp chất chưa biết bằng cách dựa vào khối lượng của phân tử hợp chất hay từng phần tách riêng của nó

- Xác định kết cấu chất đồng vị của các thành phần trong hợp chất

- Xác định cấu trúc của một hợp chất bằng cách quan sát từng phần tách riêng của nó

- Định lượng lượng hợp chất trong một mẫu dùng các phương pháp khác (phương pháp phổ khối vốn không phải là định lượng)

- Nghiên cứu cơ sở của hóa học ion thể khí (ngành hóa học về ion và chất trung tính trong chân không)

- Xác định công thức phân tử dựa vào phân tử khối chính xác hoặc dựa vào cường độ tương đối của ion phân tử đồng vị

1.2 Tổng quan về quinolin và tropolon

1.2.1 Quinolin

1.2.1.1 Giới thiều chung về Quinolin

Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh học khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm Đó là các phức selat của 8-hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác

N

COOCH3Br

Cl

N

OH I

Cl

N OH

COCH3Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị

Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng virut:

N

NHCH2CH(OH)CH2N(C2H5)2.2HCl

OCH3Cl

Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin

N N

mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

N Cl

X NHCH[CH2]3NCH2CH3

N NHR

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét

N Cl

3,6-điamino-10-Đặc biệt là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn

có tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu trắng

Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:

1.2.1.2 Tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thường bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay chỉ d

N b c d

C C C

a

d

N C C C

a

c N

C C C

a

N C C C d

1.2.2 Tropolon

Tropon và tropolon đã được biết đến từ lâu Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v Đa số những hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và

đã được sử dụng làm thành phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [6] Trong số đó Colchicin được chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Ucraina,v.v) được sử dụng để chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan C và có hoạt tính chống khuẩn Mito [7,8] Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinic keratoses, bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín[9,10] Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết

Colchicine R1=H, R2=COMe Colxamine R1=R2=Me

OMe

O OMe

NR1R2H MeO

MeO

Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH

O

OH HOOC

học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and Pharmaceutical Chemistry Athens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuất β-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã

có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-Thujaplicin có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [12]

O HO

thujaplicin

 

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật,

có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [8] và có hoạt tính kháng khuẩn

và côn trùng, kháng virus, kháng nấm Chúng đã được biết và sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[13]

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Dụng cụ, hóa chất và phương pháp phân tích

• Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản mỏng silicagel tráng sẵn trên bản nhôm mỏng (Merck), Sắc kí cột sử dụng bột silicagel (Merck) trên cột thủy tinh

• Hóa chất thực hiện được cung cấp bởi hãng Sigma - Aldrich, Merck, Trung Quốc, Việt Nam, tùy vào phản ứng cụ thể

• Nhiệt độ nóng chảy thực hiện trong ống capila đo trong glixerol

• Phổ NMR - 1H và NMR - 13C thực hiện trên máy “Bruker-Advance 500 MHz” tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

• Phổ MS được đo trên máy Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems

• Phân tích hàm lượng các chất bằng máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC “Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems” với cột sắc ký “Zorbax Eclipse XDB C18 (250 x 4.6 mm, 5μm) và cột bảo vệ C18 của hãng Agilent” tại Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Thực nghiệm làm tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ của Trường Đại học Khoa học - ĐHTN

xt OH

màu chuyển sang hồng nhạt Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trắng đục Sau 24 giờ lọc lấy tinh thể, rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm và

kết tinh lại bằng ete dầu lửa Thu được 41,5g (H = 51%) sản phẩm (2) tinh

butyl)catechol (2) tan trong 80ml axit axetic (99,9%) Thấy hiện tượng là có

kết tủa màu đỏ tím Sau 12 giờ đem lọc lấy tinh thể và rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm thu được và kết tinh lại bằng ete dầu lửa thu được 26,5 gam (H=67%) sản phẩm màu đỏ sẫm To nc= 118-119 oC

2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin

2.3.1 Tổng hợp 6-Clo-2,8-đimetyl quinolin-4(1H)-on

5 4

4-clo-2-sinh hàn, nhiệt kế và máy khuấy Bật máy khuấy và đun nóng hỗn hợp tới nhiệt độ 140o C thì bắt đầu tính giờ Sau khoảng1,5h thấy hỗn hợp không còn bọt khí thoát ra thì ngừng đun Để nguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích 1lít có sẵn 0,2 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy khô thu được 8,7 g sản phẩm (H=59,2%)

2.3.2 Tổng hợp và kết quả phân tích 4,6-điclo-2,8-đimetyl quinolin

CH3

CH3O

H

Cl

POCl3

Cho vào bình cầu dung tích 250 ml, 8,3g (0,04 mol)

6-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on Thêm từng phần nhỏ 25 ml POCl3 Sau đó lắp sinh

hàn và đun sôi trong vòng 2 h Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích 1 lít có chứa sẵn 0,2 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến môi trường trung tính Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagen bằng dung môi CHCl3 Thu được 6,8 gam tinh thể màu vàng nhạt chính là 4,6-điclo 2,8-đimetylquinolin ( H= 75,6%)

Cân lấy 20 mg mẫu chất 6 ở trên cho vào trong ống NMR loại (tubes

NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau đó cho 0,8 ml CDCl3 và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

1 H-NMR (CDCl3, δ, ppm, J/Hz): 2,70 (s, 3H, 8-Me), 2.75 (s, 3H, 2-Me), 7.37 (s, 1H, 3-H), 7.50 (d, 1H, 7-H, J=2,0), 7,99 (d, 1H, 5-H, J = 2.5 Hz)

2.4.3 Tổng hợp và phân tích 4,6-điclo-2,8-đimetyl-5-nitro quinolin

Hòa tan 4,5 gam (0,02 mol) 4,6-điclo-2,8-đimetylquinolin vào 5ml H2SO4 đặc ở nhiệt độ từ 10-150C Dung dịch được làm lạnh tới -5 0C và thêm từng giọt hỗn hợp (3,0 ml H2SO4 + 3,0 ml HNO3 đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá -50C Thu bỏ hệ thống làm lạnh, hệ thống được giữ

ở nhiệt độ 20-250C trong thời gian 3h Dung dịch được trung hòa bằng NaOH 40% Lọc lấy kết tủa rửa bằng nước ấm, làm khô, tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột (CHCl3/silica gel) Kết tinh lại bằng ancol isopropylic thu được 3,8 gam (H=70,1%) tinh thể màu vàng nhạt

Phân tích 5-nitro - 4,6-diclo-2,8-dimetylquinolin bằng phương pháp NMR:

Cân lấy 20 mg mẫu chất 7 ở trên được cho vào trong ống NMR loại

(tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau đó cho 0,8 ml CDCl3

và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được

đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

1 H-NMR (CDCl3, δ, ppm, J/Hz): 2,72 (s, 3H, 8-Me), 2.79(s, 3H, Me), 7.49 (s, 1H, 3-H), 7.62 (s, 1H, 7-H,)

2-2.4 Tổng hợp và phân tích các mẫu tropolon

2.4.1 Tổng hợp và phân tích butyl)-1,3-tropolon

2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-60-70 oC

8

N Cl

t-Bu

Hòa tan 0,57g (2,5 mmol) 4,6-điclo-2,8-đimetyl quinolin trong 8ml axit

axetic (99,9%) trong bình nón 50 ml, sau đó thêm 1,1 g (5 mmol)

3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon, đun nóng nhẹ cho tan hoàn toàn và giữ ở nhiệt độ từ 60-700C trong thời gian khoảng 18h Phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí bản mỏng cho đến khi không còn các hợp chất ban đầu Cho vào hỗn hợp 50 ml nước cất, chiết bằng 50 ml chloroform Làm khô dung dịch bằng Na2SO4, cô cạn và tinh chế qua cột sắc ký (Silica gel, CHCl3/Petroleum 30-60 theo tỉ lệ 2:1) Thu phân đoạn có màu vàng sáng, loại bỏ dung môi và kết tinh lại bằng propan-2-ol Thu được 0,25g (22,5%) 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon dạng tinh thể màu vàng sáng

Phân tích cấu trúc của

2-(4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng phương pháp NMR:

Để đo mẫu, ta cân lấy 20 mg mẫu chất 8 (QUYEN3) ở trên cho vào

trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau

đó cho 0,8 ml CDCl3 và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

1 H-NMR (CDCl3, δ, ppm, J/Hz): 1.25 (s, 9Н, 7-СMe3), 1.49 (s, 9Н, СMe3), 2.81 (s, 3Н, 8’-CH3), 7.65(d, 1H, 4-H, J=2,5), 7,66 (d, 1Н, 7’-Н, J=2,0), 8.07 (s, 1H, 3’-H), 8.10 (d, 1H, 6-H, J=2,5), 8.16 ( d, 1H, 5’-H, J=2,0)

5-13 C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm: 197,3 (C=O); 162,0 (C-3); 154,2 (C-7); 144,9 (C-2’); 143,1 (C-5); 141.2 (C-9’); 140,0 (C-6’); 137,9 (C-4’); 135,3 (C-8’); 132,2 (C-7’); 132,1 (C-5’); 128,5 (C-6); 127,7 (C-2); 122,0 (C-4); 121.0 (C-3’); 117,7 (C-10); 35,2 (C-C7); 34,3 (C-C5); 31,4 (3C-C-C7); 29,5 (3C-C-C5), 18,1 (C-C8’)

2.4.2 Tổng hợp và phân tích 2-(4,6-điclo-8-metyl-5-nitro đi(tert-butyl) -1,3-tropolon

quinolin-2-yl)-5,7-9 3

7

O H

60 -70 oC

N CH3Cl

Hòa tan hỗn hợp 0,68 g (2,5 mmol) 4,6-điclo-2,8-đimetyl-5-nitro

quinolin và 0,55 g (5 mmol) 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon vào 8ml axit

axetic (99,9%) trong bình nón 50 ml Khuấy đều và giữ ở nhiệt độ từ 60-700C trong thời gian khoảng 13h Hỗn hợp phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng cho tới khi không còn các hợp chất ban đầu thì dừng lại Cho vào hỗn hợp 50 ml nước cất, chiết bằng 50 ml chloroform Làm khô dung dịch bằng Na2SO4, cô cạn và tinh chế qua cột sắc ký (Silica gel, CHCl3/Petroleum 30-60 theo tỉ lệ 1:1) Thu phân đoạn có màu vàng sáng, loại bỏ dung môi và kết tinh lại bằng propan-2-ol Thu được 0,33g (27 %) 2-(5-nitro-4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon dạng tinh thể màu vàng sáng

Phân tích cấu trúc của

2-(4,6-diclo-5-nitro-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng phương pháp NMR:

Để đo mẫu, ta cân lấy 20 mg mẫu chất 9 (QUYEN4) ở trên cho vào

trong ống NMR loại (tubes NMR của Aldrich) dài 20,3 mm, rộng 5 mm sau

đó cho 0,8 ml CDCl3 và lắc đều cho mẫu tan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được đo trên máy Bruker-Advance 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

1 H-NMR (CDCl3, δ, ppm, J/Hz): 1.25 (s, 9H, 7-C(CH3)3), 1.49 (s, 9H, 5-C(CH3)3), 2.84 (s, 3H, 8’-CH3), 7.67 (d, 1H, 4-H, J=2,5Hz), 7,77 (s, 1H, 7’-H), 7,93 (d, 1H, 6-H, J=2.5), 8.15 (s,1H, 3’-H)

13 C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ ppm: 196,3 (C=O); 162,2 (C-3); 155,4 (C-7); 155,0(C-2’); 145,0 (C-5); 143,6 (C-5’); 142.6 (C-9’); 140,3 (C-6’); 139,8 (C-4’); 138,2 (C-8’); 132,8 (C-7’); 131,5 (C-6); 128,0 (C-2); 125,4 (C-3’); 119,2 (C-4); 117,3 (C-10); 35,3 (C-C7); 34,4 (C-C5); 31,4 (3C-C-C7); 29,4 (3C-C-C5), 18,8 (C-C8’)

Phân tích cấu trúc của di(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng phổ MS:

2-(4,6-diclo-5-nitro-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-Để đo mẫu, ta cân 1mg mẫu chất 9 (QUYEN4) ở trên đem pha trong 1

ml dung dịch DMSO, lắc đều để tạo thể thống nhất Sau đó mẫu được đưa vào máy Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems tại phòng hoạt tính sinh học, Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ

Việt Nam để ghi phổ MS

- Màng lọc cho kim bơm mẫu dùng để lọc mẫu trước khi bơm vào hệ thống LC

2.5.2 Thiết lập các thông số cho hệ thống LC/MS

- Pha động sử dụng hệ dung môi: MeOH/H2O chạy đẳng hệ với tỉ lệ là 92/8

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Kết quả tổng hợp và phân tích các quinolin

3.1.1 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của đimetyl quinolin

4,6-điclo-2,8-Có rất nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, nhưng trong luận văn này chúng tôi chọn phương pháp tổng hợp Conrad-Limpach (tương tự phương

pháp Combes) là đi các dẫn xuất của anilin do phản ứng xảy ra trong điều

kiện đơn giản, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm

Thực hiện phản ứng 4-clo-2-metylanilin với etylaxetoaxetat trong điều kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu được sản phẩm của phản ứng ngưng tụ Trong quá trình phản ứng, lượng nước thoát ra được loại

bỏ bằng cách thêm Na2SO4 vào hỗn hợp phản ứng nhằm nâng cao hiệu xuất phản ứng

-H2O

H+(HCl) ++CH3COCH2COOC2H5

NH2

CH3

Cl

Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ được vòng hoá trong axit poliphotphoric (PPA) trong điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140o C Kết quả phản ứng

thu được 6-clo-8- metylquinolin-4(1H)-on (5)

PPA, 140-170o C

N

CH3

CH3O

H

Cl

5

CH3N

Quinolon (5) được clo hoá bằng POCl3, phản ứng thực hiện dễ dàng bằng cách hòa tan Quinolon (5) trong lượng POCl3 vừa đủ và đun sôi hỗn hợp trong vòng 2 giờ Quinolon (5) sử dụng làm phản ứng phải được sấy khô hoàn

toàn do POCl3 bị thủy phân mạnh tỏa nhiệt làm nhiệt độ tăng cao, giảm hiệu xuất phản ứng

6 5

N CH3

CH 3

O

H Cl

Cấu trúc quinolin (6) được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H -NMR Trên phổ 1 H -NMR cho thấy (phổ 1-phụ lục): Tín hiệu singlet ở 2,70 ppm của 3H là đặc trưng của nhóm -CH 3 trên vòng thơm, được xác định là của nhóm metyl ở vị trí số 8 Tương tự ta có thể xác định được tín hiệu của nhóm -CH 3 ở vị trí

số 2 là tín hiệu của 3H ở 2,75 ppm Hai tín hiệu doublet ở vị trí 7,50 và 7,99 được xác định lần lượt của các Hidro trên vòng thơm tương ứng ở vị trí số 7 và vị trí số 5

có tương tác spin-spin giữa chúng với nhau Tín hiệu singlet còn lại ở vị trí 7,37 ppm của 1H được xác định là của Hidro ở vị trí số 3

Từ những dữ kiện phân tích phổ 1 H- NMR chúng ta có thể kết luận quinolin

(6) có cấu trúc như dự kiến

3.1.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc của điclo-2,8-đimetyl quinolin

5-nitro-4,6-Theo tài liệu tham khảo [1] thì sự phân bố mật độ electron trên vòng benzen được xác định như sau:

+0,016 -0,003

Hình 3.1: Sự phân bố mật độ electron trên vòng benzen

Từ đó chúng ta có thể dự đoán hướng tấn công của các tác nhân electrophin lên vòng quinolin sẽ tập trung chủ yếu vảo vị trí số 5 và số 8

Trong trường hợp quinolin (6) đã có nhóm metyl thế ở vị trí số 8 nên dự đoán

kết quả nitro hóa sẽ xảy ra chủ yếu ở vị trí số 5

7 6

xt H2SO4

HNO3N

Cl

CH3

CH3Cl

Cấu trúc quinolin (7) được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt

nhân 1H -NMR Trên phổ 1H -NMR cho thấy (hình 3- Phụ lục) Tín hiệu của các nhóm metyl ở vị trí số 8 và số 2 lần lượt được ghi nhận ở dạng singlet ở vị trí 2,72 ppm (của 3H) và ở vị trí 2,79 ppm (của 3H) Hai tín hiệu singlet còn lại ở vị trí 7,49 ppm và 7,62 ppm được xác định lần lượt của các Hidro trên vòng thơm tương ứng ở vị trí số 3 và vị trí số 7 Điểm đặc biệt khi so sánh với

phổ của chất (6), chúng ta dễ dàng nhận thấy không có sự xuất hiện của các

tín hiệu doublet, đặc biệt là sự biến mất tín hiệu của Hidro ở vị trí số 5 Điều

đó cho thấy phản ứng nitro hóa đã xẩy ra ở vị trí số 5 như dự đoán

3.2 Kết quả tổng hợp và phân tích xác định cấu trúc các tropolon

Phản ứng của nhóm cacbonyl với các hợp chất có nhóm metyl hoạt hoá

đã được phát hiện cách đây hàng trăm năm, đó là một trong những phương pháp hình thành liên kết C-C trong các hợp chất hữu cơ [16] Nhưng đưa phản

ứng đó vào áp dụng với các quinon thì hầu như rất mới mẻ Cùng với khả năng phản ứng cao và khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các đi(tert-butyl)benzo quinon đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới [5,17,18,19] có khả năng thể hiện những tính chất lí thú, trong đó có hoạt tính sinh học

Cách đây chưa lâu [4], một số nhà khoa học đã tiến hành phản ứng của

các dẫn xuất 2-metylquinolin với 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon trong điều

kiện nóng chảy ở 160-170oC hoặc đun sôi trong o-Xilen có xúc tác axit sẽ thu được sản phẩm là các dẫn xuất β-tropolon của quinolin với hiệu xuất từ 7-43 %

t-Bu

t-Bu

TsOH N

R1, R2, R3 = H, CH3

Trong nội dung của luận văn này chúng tôi tổng hợp các dẫn xuất (4,6-diclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-di(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng cách cho

2-các quinolin điều chế được ở trên phản ứng với

3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon trong axit axetic (99,9%) ở điều kiện nhiệt độ thích hợp

N

Cl

O t-Bu

t-Bu O

Phản ứng tạo thành dẫn xuất quinolin của β-tropolon xảy ra theo cơ chế

như sơ đồ sau:

60 -70 oC

+

O O

N H

R = H, NO2

Đầu tiên là sự tạo thành sản phẩm cộng hợp vào nhóm cacbonyl ở vị trí

số 1 do nhóm này ít bị ảnh hưởng về không gian cản trở của nhóm tert-butyl

có thể tích rất lớn Sau đó là phản ứng vòng hoá tạo nên hệ thống vòng kép (bixiclo) Do vòng Xyclopropan không bền nên bước tiếp theo là vòng này sẽ

bị phá vỡ tạo nên hệ tropolon Cuối cùng là phản ứng oxi hoá

hiđro-tropolon tạo nên sản phẩm là dẫn xuất quinolin của β-hiđro-tropolon Tác nhân oxi

hoá ở đây có thể là oxi không khí, hoặc chính quinon Chính vì vậy trong phản ứng chúng tôi dùng lượng quinon gấp đôi so với lượng quinolin (về số mol) và kết quả thu được hiệu suất tạo tropolon tăng lên đáng kể

3.2.1 Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc của quinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon

2-(4,6-điclo-8-metyl-Figure 1

Hình 3.2: Cấu trúc của 2-(4,6-điclo-8-metyl-quinolin-2-yl)-5,7-

đi(tert-butyl)-1,3-tropolon

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất QUYEN3 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt trên phân tử (hình 3.2) Giá trị cộng hưởng vùng trường cao tại 1,25 ppm (9H, s) được gán cho 9 proton của 3 nhóm metyl

của nhóm tert-butyl gắn với vị trí C-7 trên vòng tropolon Tín hiệu cộng hưởng

singlet của 9H vùng trường cao tại 1,49 ppm là proton của 3 nhóm metyl của tert-butyl gắn với vị trí C-5 trên vòng tropolon, ngoải ra tín hiệu cộng hưởng singlet của 3 proton tại 2,81 ppm là đặc trưng của nhóm metyl liên kết với nhân thơm Tín hiệu vùng trường thấp tại 7,65 ppm của một proton dạng doublet có

hằng số tương tác J = 2,5 Hz là đặc trưng của proton H-4 trên khung tropolon

Giá trị cộng hưởng tại của proton H-6 trên khung tropolon thể hiện tại 8,10

ppm (d, J = 2,5 Hz) Hai tín hiệu cộng hưởng của proton tại 7,66 ppm và 8,16 ppm đều có hằng số tương tác J = 2,0 Hz được gán lần lượt cho vị trí H-7’ và

H-5’ trên khung quinonlin Tín hiệu cộng hưởng singlet tại 8,07 ppm là đặc trưng của proton H-3’ trên khung quinolin Tín hiệu cộng hưởng singlet tại 12,83 là đặc trưng của proton của nhóm OH enol có liên kết hydro