Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Hà Nội trong giai đoạn từ tháng2/1993 đến tháng 2/1995 cho thấy tỷ lệ viêm gan E có huyết thanh IgM dươngtính chiếm 3% trong tổng số 188 trường hợp làm xét
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, bệnh viêm gan E đã trở thành một trong những vấn đề sức khoẻcộng đồng được quan tâm ở nhiều nước đang phát triển Theo các y văn, vi rútviêm gan E có thể lây truyền qua đường tiêu hóa và gây ra những vụ dịch liênquan tới đường tiêu hoá cũng như những ca bệnh rải rác trong cộng đồng Theođiều tra của tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) về các nhóm bệnh có nguy cơ gâydịch toàn cầu, chỉ tính riêng năm 2005, trên thế giới có khoảng 20,1 triệu ngườinhiễm vi rút viêm gan E, trong số đó có 3,4 triệu người có biểu hiện triệuchứng, 70000 người tử vong, bao gồm cả 3000 ca tử vong sau sinh [1]
Bệnh viêm gan E phân bố khắp trên thế giới, các yếu tố góp phần tăng tỷ
lệ nhiễm bệnh gồm tình trạng khí hậu nhiệt đới, môi trường vệ sinh kém [2].Theo các kết quả nghiên cứu, tỷ lệ hiện mắc bệnh viêm gan vi rút E có thể lêntới hơn 25% ở Châu Á, châu Phi, Trung Đông và Trung Mỹ [3] Đặc biệt,trong một vụ dịch ở Tân Cương - Trung Quốc giữa những năm 1986 và 1988,
đã có trên 100000 trường hợp nhiễm vi rút viêm gan E được thông báo [4] Viêm gan E là một bệnh lây truyền theo đường tiêu hoá có liên quan tớinguồn nước nhiễm bẩn và vấn đề vệ sinh môi trường, ngoài ra bệnh cũng cóthể lây truyền qua đường truyền máu ở những vùng dịch tễ [5] Theo các báocáo, biểu hiện lâm sàng của bệnh viêm gan E tương tự với các viêm gan do virút khác [6] Bệnh viêm gan E thường là tự khỏi nhưng cũng có thể tiến triểnthành suy gan cấp hay mạn tính, thậm chí có thể tử vong, hay gặp ở nhữngbệnh nhân có tiền sử ghép tạng đặc, phụ nữ có thai [2], [7] Hiện nay chưa cóthuốc điều trị đặc hiệu, chủ yếu là điều trị hỗ trợ chức năng gan Do tầm quantrọng của bệnh, đặc biệt là vấn đề dịch tễ nên bệnh viêm gan E ngày càngđược quan tâm nhiều hơn
Trang 2Tại Việt Nam, trong giai đoạn gần đây, có ít các nghiên cứu về bệnhviêm gan E Tuy nhiên, một nghiên cứu tại Hà Nội trong giai đoạn từ tháng2/1993 đến tháng 2/1995 cho thấy tỷ lệ viêm gan E có huyết thanh IgM dươngtính chiếm 3% trong tổng số 188 trường hợp làm xét nghiệm, tương tự kết quảcủa một nghiên cứu khác được thực hiện tại khu vực sông MeKong - miềnNam Việt Nam vào năm 1999 cho thấy tỷ lệ người mang anti HEV IgG là 9%[4] Như vậy, cũng như các nước trên thế giới, bệnh viêm gan E cũng là mộtbệnh đang lưu hành tại Việt Nam
Để góp phần tìm hiểu về bệnh viêm gan E và các đặc điểm của bệnh tạiViệt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:
1. Tìm hiểu một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan E cấp điều trị tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương.
2. Đánh giá những thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan E cấp theo thời gian điều trị.
Trang 3Chương 1 TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử phát hiện viêm gan E
Năm 1978, tại Kashmir - Ấn Độ, Kamar và cộng sự đã tiến hành nghiêncứu nguồn gốc phổ biến của các bệnh viêm gan vi rút lây theo đường nướcuống trong hơn 6 tháng (từ tháng 10/1978 - tháng 4/1979) Kết quả cho thấytrong 16620 người được kiểm tra 44 lần trong 6 tháng, tỉ lệ viêm gan do vi rút
là 1,65% Tác giả cũng nhận thấy có 128 người (27,3%) bị viêm gan có tiền
sử tiếp xúc với những người bị viêm gan, có đặc điểm vàng da của viêm gan.Khi phân tích về phương thức lan truyền, thời gian ủ bệnh, đặc điểm lâmsàng, xét nghiệm sinh hoá, tác giả gợi ý căn nguyên gây bệnh do vi rút viêmgan A Tuy nhiên, tác giả có nhận xét nhiều khả năng có một căn nguyên virút khác gây viêm gan và lan truyền theo con đường phân miệng [8]
Năm 1980, Wong và cộng sự nghiên cứu 69 mẫu huyết thanh từ 2 vụdịch và một loạt ca bệnh viêm gan ở Ấn Độ được kiểm tra viêm gan vi rút A
và B cho thấy không có bệnh nhân nào có bằng chứng viêm gan A, chỉ có10,11% số bệnh nhân có bằng chứng viêm gan B Như vậy một tỉ lệ lớntrường hợp viêm gan dường như do một căn nguyên khác chưa biết trước đó
và được gợi ý rằng có thể là viêm gan tự miễn [9]
Năm 1983, Balayan tìm được bằng chứng ở những người tình nguyện đãmiễn dịch với viêm gan A sau khi sử dụng nước uống nguồn nước nhiễm bẩn
từ vụ dịch viêm gan không do vi rút viêm gan A và B Lấy bệnh phẩm phân từnhững người tình nguyện, khi soi trên kính hiển vi điện tử miễn dịch, ôngphát hiện có những hạt giống vi rút đường kính 27 - 30nm [10]
Năm 1990, căn nguyên gây bệnh trong các vụ dịch trên được đặt tên là virút viêm gan E và được phân thành 4 kiểu gen 1,2,3,4 [11]
Đặc điểm vi sinh học và phân loại
Trang 4Bảng 1.1 Tóm tắt đặc điểm dịch tễ 4 kiểu gen vi rút viêm gan E [ 12 ].
Người sang người
Từ động vật sang người , ănthịt cá, động vật bệnh không nấu chín, truyền máuPhân bố
Châu Á, châu
Mỹ La Tinh
Mexico và vài nước Châu Phi
Toàn thế giới
Đông Nam Á,Trung Âu, Trung quốc, Nhật Bản
du lịch
Gây vụ dịch ởcác nước đangphát triển, phổbiến ở người trẻ
Gây các ca bệnh lẻ tẻ tại chỗ, ở các nước phát triển
và không có dịch tễ, tỉ lệ mắc cao ở lứa tuổi trung niên và cao tuổi
Biểu hiện
lâm sàng
Hầu hết không triệu chứng, tử vong cao ở phụ
nữ có thai và người có bệnh gan mạn tính
Hầu hết không triệu chứng, viêm gan cấp thể trung bình, nặng tự khỏi
Thay đổi từ không triệuchứng tới biểu hiện cấp tính
có thể tiến triển thành mạntính ở các trường hợp ức chếmiễn dịch, ghép tạng
Tuổi Thanh thiếu niên, trưởng thành (15 - 30 tuổi) Trung niên (> 50 tuổi)
Vi rút viêm gan E thuộc giống Hepevirus, họ Hepeviridae, được chia
thành 4 nhóm theo kiểu gen bao gồm [11]:
Kiểu gen 1: hay gặp ở các nước đang phát triển ở Châu Á và Châu Phi
gồm 5 dưới typ 1a - 1e
Kiểu gen 2: được mô tả ở Mexico và vài nước Châu Phi gồm 2 dưới typ
2a - 2b
Kiểu gen 3: phân bố rộng rãi và được phân lập từ vài ca rải rác ở các nước
công nghiệp và vài chuỗi phân lập từ lợn, cừu ở nhiều nước trên thế giới ngoạitrừ các nước Châu Phi Kiểu gen này được chia thành 10 dưới typ từ 3a - 3j
Trang 5Kiểu gen 4: phân lập từ những ca rải rác trên người và lợn ở châu Á.
Kiểu gen 4 được chia thành 7 dưới typ 4a - 4g
Gần đây, một chủng vi rút viêm gan mới đã được phân lập từ những conthỏ nuôi ở trang trại tỉnh Cam Túc của Trung Quốc Chủng vi rút này xuấthiện khác biệt về mặt di truyền với 4 phân nhóm vi rút viêm gan E ở ngườitrước đó và có thể có khả năng được thêm vào kiểu gen thứ 5 của giốngHepes vi rút [13]
Vi rút viêm gan E có kích thước 27 - 34 nm, không có vỏ [14]
Vi rút viêm gan E nhạy cảm với nhiệt độ, ở nhiệt độ 600C, phần lớn virút bị bất hoạt trong vài phút Một vài nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữanguồn nước chlorid và vài vụ dịch viêm gan E Mặc dù vậy cũng không cóbằng chứng rằng chlorid có thể bất hoạt vi rút viêm gan E
− Vi rút viêm gan E có bộ gen dài 7,2kb, nhân RNA vòng xoắn đơn
− Cấu trúc hệ gen được sắp xếp giống như nhiều Alphavirus khác, kết thúc làmột gen không cấu trúc ở đầu 5’ và một gen cấu trúc ở đầu 3’
− Bộ gen gồm 3 khung giải mã mở:
+ ORF1: mã hoá cho protein không cấu trúc chịu trách nhiễm việc nhân lêncủa vi rút Khối lượng phân tử xấp xỉ 186 kDa, chịu trách nhiệm cho tiến trìnhnhân lên của vi rút
Trang 6Hình 1.1 Cấu trúc hệ gen của vi rút viêm gan E
(Nguồn Hoofnagle và cộng sự [ 15 ])
+ ORF2: ORF2 mã hoá cho protein capsid chính của vi rút có 660 acidamin Sự biểu hiện của ORF2 trong suốt quá trình nhiễm vi rút được chứngminh bởi sự có mặt của kháng thể trong huyết thanh người nhiễm vi rút + ORF3: Vị trí của ORF3 ở phần kết thúc 3’ của bộ gen, là một gen kíchthước nhỏ 13,5kDa mã hoá cho protein cấu trúc không rõ chức năng
1.3. Chu kì nhân lên của vi rút [ 16 ]
Phương thức nhân lên của HEV dựa trên cơ sở tính liên tục và tương đồngvới những căn nguyên khác, có đặc trưng của loại vi rút RNA sợi dương của liên
họ Alphavirus Một giả thuyết nêu lên phương thức sao chép của vi rút viêm gan
E là, khi bộ gen của vi rút vào trong tế bào chủ, gen ORF1 phiên giải trong một
vỏ trung gian để tạo ra polyprotein không cấu trúc Sự sao chép của vi rút giốngnhư trong hầu hết các vi rút RNA chuỗi dương, tức là qua một RNA hướng âmtrung gian và sự sao chép này xảy ra hầu hết ở trong bào tương
Trang 7Hình 1.2 Chu kì nhân lên của vi rút viêm gan E (Nguồn: Cao, D và cộng sự (2012) [ 16 ])
Tế bào đích chính cho sự sao chép của vi rút là các tế bào gan Khángnguyên HEV được phát hiện trong tế bào gan của người nhiễm vi rút Sự hiệndiện của ARN HEV chuỗi âm sao chép trung gian trong tế bào gan khỉRhessus củng cố thêm bằng chứng trực tiếp đầu tiên của việc sao chép vi rútviêm gan E trong tế bào gan Tuy nhiên có những bằng chứng của sự sao chép
vi rút ngoài tế bào gan như tế bào biểu mô đường mật ở khỉ Rhesus, tế bàoruột non, lách ở lợn [17]
Các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy vi rút gắn với tế bào chủ nhạycảm bởi các thụ thể có ái lực cao và xâm nhập vào bào tương bởi các clathrintrung gian nội bào
Trang 8Enzyme HEV replicase được tìm thấy có vị trí ở màng của lưới nguyênsinh chất Sự sao chép được bắt đầu bởi sự tương tác của enzyme replicasevới yếu tố hoạt động cis - kết thúc 3’ qua RNA trung gian cảm ứng âm.
Có thể tóm tắt quá trình nhân lên của vi rút viêm gan E như sau:
Bước a: Vi rút tiếp cận tế bào gan, phần protein vỏ HEV gắn với thụ thể
bề mặt tế bào để khởi đầu quá trình xâm nhập và sao chép Phân tử HSPGsđược xác định như một thụ thể gắn, được định vị trên bề mặt tế bào
Bước b: Sau khi vi rút xâm nhập vào tế bào, vi rút tháo bỏ lớp vỏ ngoài.
Một yếu tố ức chế đặc hiệu HSP90 khoá sự vận chuyển trong tế bào củaprotein vỏ vi rút viêm gan E nhưng không ảnh hưởng tới việc gắn và xâmnhập của các protein vỏ phân đoạn Điều này gợi ý rằng HSP90 đóng một vaitrò quan trọng trong việc vận chuyển của vi rút trong tế bào
Bước c: Sau khi bỏ lớp áo ngoài và giải phóng sợi RNA hướng dương
vào trong tế bào, phần cấu trúc trống 7 - methylguanosine trong đoạn 5’NCRcủa gen sẽ gắn với tiểu đơn vị Ribosome 40S để khởi đầu dịch mã protein virút tạo ra các polyprotein không cấu trúc ORF1 trong bào tương
Bước d: RdRp của vi rút tổng hợp một sợi RNA hướng âm trung gian từ
sợi RNA hướng dương, từ đó làm khuôn mẫu tổng hợp lên các sợi RNAhướng dương
Bước f: Tiến hành tổng hợp pORF2 và ORF3 từ sợi RNA dương.
Bước g: Phần vỏ protein OFR2 bao gói RNA vi rút và hình thành một
virion mới
Bước h: Virons mới hình thành được vận chuyển tới màng tế bào.
Protein ORF3 tạo điều kiện thuận lợi cho sự trao đổi lưu thông của virions
Bước i: Các virion mới được đào thải ra khỏi tế bào bị nhiễm, lưu hành
trong máu và tới các tế bào gan khác, bắt đầu một chu trình nhân lên mới
Trang 91.4. Sinh bệnh học
Sinh bệnh học của bệnh viêm gan E còn chưa được hiểu rõ Đường vàocủa vi rút thường là từ đường miệng do ăn hoặc uống thức ăn, nguồn nước bịnhiễm bẩn có chứa mầm bệnh Vị trí ban đầu của sự sao chép vi rút viêm gan
E cũng chưa được xác định rõ nhưng có thể tin rằng vị trí đầu tiên là ở ốngtiêu hoá vì từ đây, vi rút có thể đi tới gan qua tĩnh mạch cửa Sau đó, vi rútnhân lên ở trong bào tương của tế bào gan và thải trừ vào mật, máu mà không
rõ cơ chế
Vi rút đào thải trong phân khi kết thúc tuần đầu hoặc bắt đầu sang tuầnthứ 2 sau khi nhiễm vi rút, điều này có thể được cân nhắc như là dấu hiệu đầutiên của nhiễm vi rút Bằng kĩ thuật RT - PCR có thể phát hiện RNA HEVtrong phân và huyết thanh ở hầu hết các bệnh nhân trong 6 ngày sau khi phơinhiễm với vi rút, biến mất với việc tăng men gan ALT và sự có mặt của khángthể kháng vi rút viêm gan E Tuy nhiên, thời gian tồn tại của vi rút trong máu
có thể thay đổi từ 4 - 16 tuần, chiếm khoảng 10% những bệnh nhân không cóchuyển đảo huyết thanh
Tăng men aminotransferase đồng thời với sự biến đổi mô bệnh học ở ganđáp ứng với sự có mặt của kháng thể kháng vi rút viêm gan trong huyết thanh
và với việc giảm nồng độ vi rút trong các tế bào gan Điều này chỉ ra rằng tổnthương gan trong suốt thời gian nhiễm vi rút có thể là do cơ chế miễn dịchtrung gian Ngoài ra các kết quả nghiên cứu cho thấy, trên mô bệnh học cóhình ảnh thâm nhiễm của các tế bào lympho trong gan
Việc xuất hiện muộn của kháng thể anti HEV đến khi có những thay đổibệnh lý gợi ý rằng kháng thể không thực sự cần thiết cho tiến triển bệnh lýban đầu Kháng thể và thành phần bổ thể của vật chủ đáp ứng miễn dịch trunggian với sự đào thải vi rút và các tế bào gan bị nhiễm vi rút, bởi vậy gây ranhững thay đổi mô bệnh học nổi bật hơn Sự hiện diện của tế bào lympho gợi
ý cơ chế miễn dịch trung gian tế bào đóng vai trò trong tổn thương tế bào gantrong suốt thời kì nhiễm vi rút
Trang 10Hình 1.3 Bản đồ phân bố theo tỉ lệ mắc viêm gan E
(Nguồn: Teo, CG và cộng sự [ 19 ])
Trong một nghiên cứu liên quan tới phụ nữ có thai ở các vùng dịch tễ,37% trường hợp nhiễm vi rút viêm gan E cấp tính và 81% trường hợp viêmgan tối cấp, hơn một phần bốn có ảnh hưởng tới sự phát triển của thai nhi
Trang 11Khi tìm hiểu về kiểu gen của vi rút viêm gan E và đường lây truyền bệnh
ở các nước đang phát triển, các kết quả cho thấy rằng kiểu gen typ 1 - 2 đượccân nhắc là căn nguyên chủ yếu gây bệnh [20] Trong vụ dịch ở Mexico năm
1986 và Tây Phi năm 1995 liên quan tới nguồn nước, hầu hết các mẫu bệnhphẩm đều phân lập được vi rút kiểu gen typ 2 [21] Trong vài ca bệnh lẻ tẻ,việc đào thải vi rút trong suốt thời kì phục hồi chính là nguồn gây ô nhiễmcho môi trường nước Một số báo cáo cũng ghi nhận đường lây truyền viêmgan E qua truyền máu cũng gặp ở HEV1 và HEV3 [22] Ngoài ra trong một
vụ dịch ở bắc Uganda, các tác giả cũng đưa ra bằng chứng về phương thứctruyền bệnh từ người sang người [23]
Ở các nước phát triển, nhiễm vi rút viêm gan E thường gặp ở nhữngngười đi du lịch trở về từ các nước có dịch tễ viêm gan vi rút E Tuy nhiên,cũng có báo cáo một vài trường hợp rải rác bệnh viêm gan E mà không cótiền sử đi du lịch trước đó [21] Một đánh giá giám sát dịch tễ từ năm 1988 -
1994 ở Mỹ cho thấy 21% người trưởng thành có kháng thể kháng vi rút viêmgan E Ở Anh năm 1996 - 2003 có 186 ca bệnh viêm gan E, ở Đức, Pháp, BồĐào Nha cũng có phát hiện anti HEV IgG trong máu đối tượng nghiên cứu[4] Những ca bệnh rải rác ở các nước công nghiệp thường có liên quan tới sựtiêu thụ các động vật hoang dại hoặc được thuần hoá, đặc biệt là thịt tạngđộng vật sống Kiểu gen của vi rút gây bệnh hay gặp ở các nước phát triển làHEV3 và HEV4 trong đó HEV4 thường có biểu hiện lâm sạng nặng hơnHEV3 [21] HEV3 thường lây nhiễm từ động vật như lợn hoang dại, có thểgây nhiễm rộng rãi ở các vùng sản xuất nông nghiệp Theo một nghiên cứucho thấy, vi rút viêm gan E được phát hiện ở 14 (11%) trong số 127 sản phẩmgan lợn bày bán ở các quầy tạp phẩm nước Mỹ [14]
Trang 12Hình 1.4 Phân bố theo kiểu gen của vi rút viêm gan E
(Nguồn Aggarwal [ 24 ]) 1.5.2 Trong nước
Một nghiên cứu viêm gan cấp được tiến hành ở Hà Nội từ tháng 1/1993– tháng 2/1995, trong số 188 mẫu huyết thanh từ các ca lâm sàng viêm ganđược kiểm tra tìm kháng thể HAV IgM, HBV IgM, HCV IgG, HEV IgG vàIgM Kết quả cho thấy có 29% nhiễm HAV, 24% nhiễm HBV, 53% trườnghợp nhiễm cả hai, 10% là HCV, tỷ lệ anti HEV IgG là 21%, anti HEV IgM là3% [25] Một vụ dịch do viêm gan E xảy ra trong tháng 6 - 7 năm 1994 ởvùng Đông nam- Việt Nam, các tác giả tìm thấy căn nguyên là do vi rút viêmgan E Trong số 50 người được kiểm tra sau khi vụ dịch kết thúc có tỉ lệ antiHEV IgG, anti HEV IgM, HEV RNA lần lượt là 76%, 16%, 6% [26] Một kếtquả nghiên cứu khác được thự hiện trên 646 trường hợp chọn ngẫu nhiên từcác hộ gia đình ở vùng dọc sông Mekong, miền nam Việt Nam cho thấy, tỷ lệanti HEV IgG là 9%, trong đó có 3% ở trẻ nhỏ (< 5 tuổi), 16% người trưởng
Trang 13thành (≥ 50 tuổi) Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới là 7%, nữ giới 11% Không cóbằng chứng về những người trong cùng gia đình của những cá nhân trên cóanti HEV IgG Kết quả nghiên cứu khác tại Nha Trang trên 90 trường hợptăng men gan, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể HEV IgG là 2% [4].
1.6. Đường lây truyền
1.6.1 Nguồn bệnh
Ngoài người là nguồn bệnh thì vi rút viêm gan E cũng được xác định ởđộng vật Năm 1997, vi rút viêm gan E lần đầu được phát hiện ở lợn và hiệntại được xem như là phổ biến khắp nơi Cấu trúc phân tử vi rút ở người và lợn
từ các vùng địa lý giống nhau, có tỷ lệ nucleotide tương đồng khá cao, nhưvậy có sự truyền chéo giữa chuỗi từ người sang lợn và ngược lại Khi nghiêncứu sự lây truyền vi rút viêm gan E ở các nước công nghiệp, Ruggeri và cộng
sự chứng minh rằng, những người làm việc tiếp xúc với lợn có nguy cơ nhiễmHEV cao hơn những người bình thường [27]
Một số loài động vật được biết như là vật chủ tự nhiên cũng như là ổ chứa
vi rút viêm gan E gồm có chuột, lợn rừng, lợn nuôi, thỏ, gà, cừu, dơi [28], [29]
1.6.2 Đường lây
Đường lây truyền chủ yếu là đường phân miệng hoặc qua uống nguồnnước bị ô nhiễm Những nghiên cứu gân đây cho thấy nhiều loài động vậtkhác cũng có kháng thể với vi rút viêm gan E, điều này gợi ý rằng bệnh viêmgan E cũng có thể gặp ở động vật và có thể lây từ động vật sang người Ngoài
ra, vi rút còn có thể lây truyền ngoài đường tiêu hoá: đường máu, từ ngườisang người và truyền từ mẹ sang con [12], [22], [30]
1.6.2.1 Đường lây truyền từ nguồn nước
Sự có mặt của vi rút viêm gan E trong môi trường được chứng minh ở cảcác nước công nghiệp và các nước đang phát triển Trong nước thải sinh hoạt
và nước biển đều có chứa “chuỗi HEV” có liên quan gần với vi rút ở người và
Trang 14động vật [31] Nghiên cứu điều tra của tác giả Corwin A và cộng sự năm 1995cho rằng việc thực hành sử dụng nước đun sôi ở Indonesia có liên quan đáng
kể tới sự vắng mặt và lưu hành tình trạng nhiễm vi rút viêm gan E Ngược lại,việc sử dụng nguồn nước sông để sinh hoạt (không đun sôi để uống, tắm giặt)làm tăng nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan E [32]
1.6.2.2 Đường lây truyền từ động vật và thức ăn sang người
Vi rút viêm gan E phát triển và nhân lên ở gan của động vật, tuy nhiên sựsao chép của vi rút cũng được thấy ở các vị trí ngoài gan, như các mô đườngtiêu hoá, hạch lympho ở gan, hạch mạc treo ruột, lách [33] Ngoài ra HEVRNA còn được phát hiện ở dạ dày, thận, tuyến nước bọt, lưỡi, phổi, cơ ở lợn,
gà sau khi được tiêm vi rút viêm gan E [17] Vi rút viêm gan E vẫn có khảnăng lây nhiễm khi ở nhiệt độ 60oC, do vậy khả năng lây truyền của vi rút nàyqua các thực phẩm nhiễm chưa nấu chín là rất cao Miyashita và cộng sựnghiên cứu thấy có 3 trường hợp mắc bệnh viêm gan E cấp tính tại Nhật Bản
do ăn thịt lợn chưa nấu chín [34] Ở Nhật Bản, một báo cáo khác 4 ca bệnhviêm gan E có liên quan trực tiếp tới việc ăn thịt cừu sống 6 - 7 tuần trước đó.Khi tiến hành kiểm tra phần thịt cừu để đông lạnh còn lại, kết quả cho thấycác mẫu đều HEV RNA dương tính [31] Nghiên cứu của Matsuda năm 2003cũng cho thấy một vài trường hợp nhiễm vi rút viêm gan E cấp có yếu tố dịch
tễ là ăn gan lợn hoặc thịt lợn chưa nấu chín Trong 10 ca viêm gan cấp tínhgiữa hai năm 2001 - 2002, 9 ca có tiền sử ăn gan lợn nướng, không nấu chíntrước đó 2 - 8 tuần Tương tự, khi kiểm tra các túi đựng thực phẩm gan lợnsống tại cửa hàng thực phẩm đều có kết quả HEV RNA dương tính Said vàcộng sự trong một nghiên cứu năm 2008 trên các hành khách người Anh trongchuyến du lịch tàu biển, cho thấy 4% (33/789 trường hợp) có anti HEV IgMdương tính và 21% (162/789) anti HEV IgG dương tính, 75% là nam giới,
Trang 15giải thích cho kết quả này, các tác giả cho rằng có thể do nam giới uống rượu
và ăn cá là nguy cơ nhiễm vi rút tăng cao hơn [31]
Vi rút viêm gan E cũng có thể lây trực tiếp từ động vật nhiễm vi rút sangngười Người làm trang trại, bác sĩ thú y và công nhân là đối tượng có nguy
cơ cao do tiếp xúc gần với động vật mắc bệnh [27]
1.6.2.3 Đường lây truyền từ mẹ sang con
Ở trong vùng dịch tễ, vi rút viêm gan E là nguyên nhân phổ biến củabệnh viêm gan trong suốt thời kỳ mang thai và trong đó vi rút viêm gan E cóthể truyền từ mẹ sang con khi còn ở trong tử cung, thời kì bào thai, trẻ sơsinh, gây ra bệnh lý gan nặng có thể tử vong [30] Ở các nước đang phát triển,mỗi năm có khoảng 2400 - 3000 trẻ chết non yếu do bệnh viêm gan E và cóliên quan tới tỉ lệ tử vong trước sinh của các bà mẹ Không có dữ liệu báo cáo
vi rút viêm gan E có thể truyền từ mẹ sang con thông qua sữa mẹ [35]
1.6.2.4 Đường lây truyền từ người sang người
Vài trò của lây nhiễm vi rút từ người sang người vẫn còn được tranh cãi
và có ý kiến cho rằng ít có ý nghĩa đáng kể tới bệnh tật Tuy nhiên ở các nướcđang phát triển, vấn đề rửa tay, nước uống và thực phẩm luôn là cơ hội để cholây nhiễm chéo vi rút từ nước, thức ăn, từ đó làm tăng nguy cơ truyền bệnh từngười sang người, đặc biệt trong các vụ dịch bệnh viêm gan E Một vài nghiêncứu cũng gợi ý rằng đường lây truyền vi rút viêm gan E từ người sang người là
có thể xảy ra ở trong vùng dịch tễ Báo cáo gần đây từ một vụ dịch ở miền BắcUganda, đưa ra bằng chứng trực tiếp về phương lây truyền bệnh này [12]
1.6.2.5 Lây truyền ngoài đường tiêu hoá khác
Ở các nước công nghiệp, mặc dù chỉ có một vài ca bệnh viêm gan E rảirác và nguồn lây truyền có thể được xác định, hầu hết các ca bệnh đều có liên
Trang 16quan tới nguồn thức ăn sống từ động vật, tuy nhiên đa phần là không có biểuhiện triệu chứng Một vài điều tra báo cáo tỷ lệ hiện nhiễm vi rút viêm gan Etrong huyết thanh cao (5 - 50%) trong số những người khoẻ mạnh Như vậy,nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan E có thể gặp ở những đối tượng được truyềnmáu khi nhận máu từ người mang vi rút không có biểu hiện lâm sàng Mặc dùđường lây truyền này không được coi là thường xuyên, nhưng vẫn chưa đượcđánh giá hệ thống về nguy cơ tiềm tàng lây nhiễm vi rút qua truyền máu [12]
1.7. Đặc điểm lâm sàng viêm gan E 1.7.1 Viêm gan E cấp
1.7.1.1. Thời kì ủ bệnh
Thay đổi từ 15 - 60 ngày, không có biểu hiện triệu chứng [36] Nhữngngười nhiễm vi rút có thể đào thải vi rút vài ngày trước và sau khi khởi phátbệnh tới 3 - 4 tuần Khoảng 95% trường hợp nhiễm vi rút mà không có biểuhiện triệu chứng [7]
1.7.1.2. Thời kì khởi phát
− Thời kì tiền triệu thường ngắn
− Các triệu chứng tiền triệu gợi ý :
+ Đau cơ khớp+ Sốt nhẹ chiếm từ 25 - 97%
+ Chán ăn (66 - 100%)+ Buồn nôn, nôn (30 - 100%)+ Giảm cân (từ 2 - 4 kg)+ Mất nước
+ Đau hạ sườn phải khi hoạt động mạnh gặp từ 35-80%
1.7.1.3. Thời kì toàn phát
Có thể kéo dài vài ngày tới vài tuần (1 - 6 tuần), gồm các triệu chứng sau:
− Vàng da: vàng củng mạc có thể gặp, thường xảy ra giữa các tuần thứ 5 – tuầnthứ 8 sau khi nhiễm bệnh
Trang 17− Nước tiểu thẫm màu
− Phân nhạt màu (20-40%)
− Ngứa (50%)
Một số trường hợp, bệnh viêm gan do vi rút viêm gan E có thể nặng, tiếntriển thành suy gan cấp, nguy cơ tử vong cao Suy gan cấp thường xảy ra ởnhững trường hợp có tiền sử bệnh lý gan, phụ nữ có thai, đặc biệt trong 3tháng cuối thai kì, nguy cơ tử vong cho mẹ, đẻ non, thậm chí thai lưu [2] 1.7.1.4. Các biểu hiện lâm sàng ngoài gan
Các triệu chứng lâm sàng khác có thể gặp:
− Viêm khớp: biểu hiện cơ xương khớp liên quan tới giai đoạn nhiễm HEV cấp
được báo cáo như tăng men creatinin phosphokinase không rõ nguyên nhân,viêm đa khớp cấp tính kéo dài 3 tháng và tự hồi phục, viêm cơ hoại tử liênqua tới hội chứng Guilain – Barre’ ở những bệnh nhân ghép gan, viêm cơ mủ
4 tuần sau khi hồi phục bệnh viêm gan E cấp bệnh nhân có tiền sử đái tháođường, đau cơ khớp [37]
− Viêm tụy cấp: viêm tụy cấp liên quan tới nhiễm kiểu gen HEV1 Trong hơn
334 bệnh nhân viêm tụy cấp nhập viện, có 3 trường hợp liên quan tới nhiễm
vi rút viêm gan E cấp, tất cả đều không có tiền sử nghiện rượu, bệnh lý đườngmật, chấn thương bụng, hoặc sử dụng các thuốc gây viêm tụy, 2 bệnh nhân cómức độ viêm tụy D – E [38] Tại Ấn Độ, một số báo cáo vài ca bệnh viêm tụycấp liên quan đến vi rút viêm gan E như của Mishraet (3 ca), Jainet (2 ca),Bhagatet (4 ca) [39] Cơ chế viêm tụy cấp trong bệnh viêm gan E vẫn chưađược rõ Nhiều giả thuyết được đề xuất như nhiễm vi rút gây phù bóng Vater,hay suy gan cấp Gần đây, một vài nghiên cứu thấy những ảnh hưởng về mặt
tế bào học của vi rút gợi ý rằng tụy cũng có thể là nơi vi rút viêm gan E saochép, từ đó gây ra những tổn thương tế bào tụy nhất định
− Huyết học: thiếu máu tan máu do thiếu hụt G6PD, giảm tiểu cầu và thiếu
máu bất sản được báo cáo trong nhiễm HEV cấp Colson báo cáo ca lâm sànggiảm tiểu cầu nặng có liên quan tới vi rút viêm gan E
Trang 18− Các rối loạn thần kinh: các triệu chứng thần kinh được mô tả ở các trường
hợp nhiễm HEV1 và nhiễm HEV3 cấp hay mạn Các triệu chứng thần kinh cóthể quan sát được là hội chứng Guillain – Barré, liệt Bell, bệnh thần kinhngoại vi, viêm não màng não cấp, rối loạn điều hoà và tinh thần lẫn lộn Trongmột nghiên cứu 126 bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan E cho thấy các triệuchứng thần kinh quan sát thấy ở 7 bệnh nhân (5,5%), gồm 3 bệnh nhân nhiễmHEV3 cấp, 03 bệnh nhân ghép tạng đặc, 01 bệnh nhân HIV nhiễm vi rút mạntính Trong một số nghiên cứu, các tác giả tìm thấy ở những bệnh nhân cóbiến chứng thần kinh có một số kháng thể, như kháng thể kháng ganglioside.Những kháng thể này được sản sinh do sự kích hoạt của vi rút viêm gan E,dẫn tới phản ứng viêm đa dây thần kinh tự miễn [40]
− Tổn thương thận: suy giảm chức năng thận cũng được chú ý ở cả nhiễm vi
rút cấp và mạn tính Kamar N và cộng sự báo cáo một ca viêm gan E cấp cósuy giảm chức năng thận ở trường hợp được ghép thận Trong một nghiên cứukhác cho thấy, trong suốt thời kì nhiễm vi rút, có sự suy giảm mức lọc cầuthận đáng kể ở cả những bệnh nhân ghép thận và gan Bệnh lý cầu thận quansát thấy trên hình ảnh mô bệnh học từ kết quả sinh thiết thận trong cả thời kìcấp và mạn tính Chức năng thận được cải thiện, giảm protein niệu sau khiHEV được đào thải khỏi cơ thể [41]
− Biểu hiện khác qua trung gian miễn dịch: 6 ca bệnh lý tuyến giáp được báo
cáo có liên quan đến nhiễm vi rút viêm gan E [42] Các giả thuyết đưa ra chorằng, nhiễm vi rút viêm gan có thể kích hoạt sự phát triển viêm tuyến giáp tựmiễn Các biểu hiện tự miễn khác như viêm cơ tim, Schoenlein -Henoch cũngxảy ra và tự khỏi sau khi vi rút được đào thải hoàn toàn [43]
1.7.1.5. Thời kì lui bệnh
Bệnh thường tự khỏi trong vòng 1 - 6 tuần mà không để lại biến chứng
gì Bệnh nhân cảm giác ăn ngon miệng, đi tiểu đỡ sẫm màu
Trên những người có cơ địa khỏe mạnh, bệnh hầu như tự khỏi và không
có bằng chứng cho thấy nhiễm vi rút viêm gan E tái phát Bệnh chuyển thành
Trang 19mạn tính được ghi nhận ở những đối tượng suy giảm miễn dịch, dùng thuốc
ức chế miễn dịch và hay gặp ở kiểu gen HEV3 [7], [14]
xơ gan trong vòng 3 - 5 năm kể từ thời điểm nhiễm vi rút [7] Năm 2008,Kamar lần đầu tiên báo cáo 8/14 ca bệnh viêm gan E mạn tính trên nhữngbệnh nhân ghép tạng [44] Một vài trường hợp nhiễm vi rút viêm gan E daidẳng kết hợp với bệnh gan tiến triển trên những đối tượng ghép tạng được báocáo ở Hà Lan [45], Đức [41] , Pháp [46] Tất cả những ca bệnh xác nhận bệnhviêm gan E mạn tính đều có tăng men gan kéo dài, anti HEV IgG, HEV RNAtrong huyết thanh dương tính, HEV RNA có thể được phát hiện trong mẫubệnh phẩm phân thời gian trung bình trên 12 tháng Các ca bệnh mạn tínhđược mô tả xảy ra ở Châu Âu, Bắc Mỹ đều do kiểu gen HEV3
Bệnh viêm gan E mạn tính cũng được mô tả ở những bệnh nhân nhiễmHIV Tỷ lệ anti HEV IgG trong huyết thanh hiện có ở nhóm bệnh nhân HIVthay đổi từ 1,5 - 11,2% Tỷ lệ nhiễm vi rút (phát hiện HEV RNA trong huyếtthanh) thấp hơn, từ 0 – 1,3% [47] Các phương thức lây truyền vi rút ở nhómbệnh nhân này cũng tương tự các nhóm khác và như quần thể dân cư nóichung Đặc biệt trong một nghiên cứu cho thấy, những đối tượng quan hệđồng tính nam, nhóm tiêm chích ma tuý cũng có nguy cơ nhiễm vi rút viêmgan E [48]
Trang 201.7.3 Bệnh viêm gan E ở phụ nữ có thai
Phụ nữ ở một vài vùng có dịch tễ bệnh viêm gan E có tỷ mắc bệnh vàmức độ nặng cao Khuroo và cộng sự gợi ý, nhiễm vi rút viêm gan E thời kìmang thai có thể làm tăng bệnh nặng cho người mẹ và ngược lại Trong 62trường hợp nghiên cứu, có 45,2% nhiễm vi rút, 9% số trường hợp tiến triểnthành suy gan cấp, khoảng 2/3 trường hợp sinh sớm Tỷ lệ tử vong trong sốcác phụ nữ mang thai có mang vi rút là 26,9%, cũng quan sát thấy khả nănglây truyền từ mẹ sang con là 33,3% [49]
Những thay đổi về hormone steroid có thể thúc đẩy sự sao chép của virút và ức chế trực tiếp lên tế bào gan, như gây rối loạn chức năng gan khi cơthể có phơi nhiễm với căn nguyên nhiễm trùng Jilani và cộng sự nghiên cứutrên những người phụ nữ mang thai có suy gan tối cấp thường có số lượngCD4 thấp và CD8 cao hơn bình thường Ngoài ra nồng độ estrogen,progesterone và Beta- HCG cũng cao hơn đáng kể ở nhóm chứng mang thaikhông bị viêm gan E [50] Điều này giải thích tác động trực tiếp của vi rút lên
hệ thống miễn dịch Những thay đổi trong phức hợp hoà hợp mô chính, trong
đó sự biểu hiện của kháng nguyên trung gian có thể giải thích một vài sự khácnhau về tỉ lệ tử vong ở phụ nữ ở các vùng địa lý khác nhau
Tuy nhiên, không phải tất cả phụ nữ mang thai nhiễm vi rút viêm gan Eđều có biểu hiện nặng Một nghiên cứu ở Đông Nam - Ấn Độ năm 2007 chothấy, suy gan tối cấp gặp ở 55% trường hợp phụ nữ nhiễm vi rút cao hơn 2,7lần so với các trường hợp không nhiễm vi rút Tỷ lệ tử vong của mẹ do suygan cấp ở nhóm nhiễm vi rút viêm gan E là 41%, so với 7% ở nhóm chứng.Ngược lại ở Ai Cập, nghiên cứu trên 2428 phụ nữ có thai, tỷ lệ phát hiện cóanti HEV là 84,3%, nhưng không có trường hợp nào có biểu hiện viêm gancấp Các tác giả đưa ra giả thuyết rằng có thể sự khác nhau trong kiểu gen
Trang 21hoặc dưới typ của vi rút viêm gan E gây ra tình trạng như trên Độc lực củakiểu gen vi rút viêm gan E ở Ai Cập ít độc lực hơn ở vùng Châu Á [51]
1.7.4 Nhiễm vi rút viêm gan E ở bệnh nhân có tiền sử bệnh lý gan
Những người có bệnh lý gan trước đó thường có tiên lượng tồi hơn vìbệnh thường tiến triển thành suy gan cấp hoặc bán cấp Trong một nghiên cứuthuần tập ở Ấn Độ trên những đối tượng có bệnh gan mạn tính mất bù, kếtquả cho thấy những trường hợp do vi rút viêm gan E có tiên lượng nặng hơnđáng kể so với những trường hợp bệnh gan mất bù do căn nguyên khác
1.8. Xét nghiệm chẩn đoán nhiễm vi rút viêm gan E
1.8.1 Kháng thể HEV IgM
Chẩn đoán bệnh viêm gan vi rút E thường được dựa trên sự phát hiện virút viêm gan E trong huyết thanh, phân của người bệnh bằng kĩ thuật PCR,hoặc phát hiện kháng thể anti HEV IgM
Trong suốt giai đoạn cấp của bệnh, kháng thể anti HEV IgM có thể pháthiện vài ngày trước khi có biểu hiện triệu chứng, phản ứng dương tính mạnhvào khoảng 3 tháng đầu của bệnh, biến mất trong thời gian từ 4 – 6 tháng [52].Nghiên cứu của Favorov MO và cộng sự cho thấy anti HEV IgM có thể dươngtính ở 73% số trường hợp trong 26 ngày đầu sau khi khởi phát vàng da, sau 1 -
4 tháng còn 50%, sau 6-7 tháng dương tính chỉ còn là 6 % Độ nhạy của xétnghiệm anti HEV IgM thay đổi từ 90 - 97%, giá trị dương tính giả là 2,5% [53].Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm anti HEV IgM có thể bị ảnh hưởng bởi kiểukháng nguyên vi rút viêm gan E Các kĩ thuật chẩn đoán huyết thanh học hiệntại trên thị trường dựa trên sự phát hiện của kháng nguyên kiểu gen typ 1 và 2
và do đó có thể ít nhạy hơn trong việc phát hiện kiểu gen typ 3 và 4 [54]
Trang 22Hình 1.5 Thay đổi miễn dịch trong khi nhiễm vi rút viêm gan E
(Nguồn Hoofnagle và cộng sự (2012) [ 15 ]).
1.8.2 Kháng thể HEV IgG
Xuất hiện sớm sau khi cơ thể sinh anti HEV IgM đáp ứng với việc nhiễm
vỉ rút và có thể tồn tại lên tới 12 năm sau khi nhiễm vi rút Anti HEV IgG cóthể được phát hiện ở 93% bệnh nhân viêm gan cấp và duy trì thời gian pháthiện sau 1 - 24 tháng là 89 - 100% Nghiên cứu trên 320 người nhiễm vi rútviêm gan E trong vụ dịch năm 1978, Khuroo nhận thấy 50% trường hợp cóphát hiện được anti HEV IgG sau 14 năm kể từ khi nhiễm vi rút [55] Nhưvậy nồng độ anti HEV IgG là bao nhiêu thì có thể có tác dụng phòng ngừanhiễm trùng sau tiêm vaccine trong thử nghiệm lâm sàng Một nghiên cứu vềtiêm chủng vaccine gợi ý rằng, nồng độ anti HEV IgG trong máu là 2,5 UI/mlthì có tác dụng bảo vệ chống nhiễm vi rút viêm gan E và IgG có tác dụng bảo
vệ chống nhiễm cả 4 kiểu gen [56]
Trang 231.8.3 Xét nghiệm HEV RNA
HEV RNA được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh viêm gan E
cấp Tổ chức Y Tế Thế giới đưa ra khuyến cáo sử dụng chuỗi gen HEV 3 đểphát hiện HEV RNA với ngưỡng khởi đầu là 250 000 UI/ml [57] Mẫu bệnhphẩm có thể là máu, hoặc phân của người bệnh Trong bệnh phẩm máu, HEVRNA có thể được phát hiện ngay khi có biểu hiện triệu chứng và thời gian cóthể phát hiện được sau khởi phát triệu chứng tới 3 - 4 tuần Tuy nhiên, HEVRNA vẫn có thể phát hiện trong phân người nhiễm bệnh ở tuần thứ 5 sau khởiphát triệu chứng [57] Theo nghiên cứu của tác giả Chandra thì HEV RNAđược phát hiện trog máu của 51/60 bệnh nhân viêm gan E cấp ở tuần đầu củabệnh, chỉ còn 4/60 trường hợp phát hiện được ở tuần thứ 5 - 6, không cótrường hợp nào ngoài 6 tuần có HEV RNA dương tính Trên mẫu bệnh phẩmphân bệnh nhân viêm gan E cấp, HEV RNA có thể phát hiện trong phân của42/60 bệnh nhân ở tuần thứ nhất từ khi khởi phát triệu chứng, 12/60 trườnghợp phát hiện được ở ngày thứ 28, không có trường hợp nào sau 28 ngày [58].Nồng độ HEV RNA trong giai đoạn cấp thay đổi từ 2,1 đến 8,3 log copy/ml ởbệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường Không có mối quan hệ giữa nồng độHEV RNA trong huyết thanh với các triệu chứng lâm sàng
Độ nhạy của xét nghiệm HEV RNA phụ thuộc vào thời điểm biểu hiệnbệnh và thời điểm lấy mẫu xét nghiệm, cũng như bảo quản và vận chuyển Dovậy nếu không phát hiện được RNA thì cũng không loại trừ nhiễm vi rút viêmgan E [22]
Trang 241.9. Chẩn đoán bệnh viêm gan E theo hướng dẫn của Bộ Y Tế
2014 [ 59 ] 1.9.1 Chẩn đoán
1.9.1.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng viêm gan vi rút E nhẹ, nhất thời, kéo dài từ vài ngày đến vàituần lễ Triệu chứng chủ yếu là sốt, đau mỏi cơ, nhức đầu, chán ăn, mệt mỏi,nước tiểu sẫm màu, vàng mắt, vàng da tăng dần Ở những vùng có dịch tễ lưuhành, diễn biến lâm sàng có thể gặp thể nặng với những biểu hiện của suy gancấp và có thể tử vong
1.9.1.2 Cận lâm sàng
− ALT, AST máu tăng
− Bilirubin máu tăng
− Anti HEV IgM (+) ngay khi có triệu chứng và có thể kéo dài đến 6 tháng
− Anti HEV IgG (+) sau 10 - 12 ngày khi có biểu hiện bệnh và kéo dài nhiềunăm
− Vi rút viêm gan E có thể hiện diện trong phân của người bị nhiễm bệnh lênđến hai tháng sau khi có biểu hiện lâm sàng
1.9.2 Chẩn đoán xác định
− Dịch tễ: tiền sử tiếp xúc với thực phẩm hoặc nguồn nước bị ô nhiễm hay trực
tiếp qua quan hệ tình dục miệng – hậu môn, hoặc tiếp xúc trực tiếp với bệnhnhân bị viêm gan E
− Lâm sàng: chán ăn, mệt mỏi, vàng mắt, vàng da.
− Cận lâm sàng: anti HEV IgM (+)
1.9.3 Chẩn đoán thể lâm sàng
1.9.3.1 Viêm gan cấp tính
Triệu chứng chủ yếu là sốt, đau mỏi cơ, nhức đầu, chán ăn, mệt mỏi,nước tiểu sẫm màu, vàng mắt, vàng da tăng dần Diễn biến thường tự khỏi
Trang 251.9.3.2 Viêm gan tối cấp
Sốt cao, vàng mắt, mệt lả, gan teo nhỏ, hôn mê gan dẫn đến tử vong
1.9.3.3 Viêm gan E mạn tính
− Ít gặp, chủ yếu ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch như ghép tạng, HIV,điều trị thuốc ức chế miễn dịch
− Phát hiện HEV RNA trong huyết thanh hoặc trong phân kéo dài > 6 tháng
1.10. Điều trị viêm gan E theo phác đồ Bộ Y Tế
Viêm gan vi rút E không có điều trị đặc hiệu, chỉ điều trị hỗ trợ
1.10.1.Điều trị đặc hiệu: viêm gan vi rút E không có điều trị đặc hiệu.
1.10.2 Điều trị hỗ trợ
1.10.2.1 Chế độ chăm sóc:
− Nghỉ ngơi hoạt động nhẹ nhàng
− Ăn giàu đạm, vitamin, giảm mỡ động vật Tăng cường hoa quả tươi
− Không uống rượu, bia và hạn chế sử dụng các thuốc, hoá chất gây độc chogan
1.10.2.2 Thuốc điều trị:
− Thuốc bảo vệ tế bào gan: nhóm BDD (Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate)
− Thuốc tăng cường chuyển hoá: chuyển ammoniac độc hại thành ure nhưnhóm L- Ornithin L- Aspartat, Lactulose
− Thuốc có tác dụng khử các gốc tự do bảo vệ tế bào khỏi các chất oxy hoá cóhại: Glutathione
− Thuốc cường các yếu tố đông máu: Vitamin k, Plasma tươi…
− Thuốc lợi mật, sử dụng khi có vàng mắt, vàng da: chophytol, sorbitol…
− Thuốc lợi tiểu: khi bệnh nhân tiểu ít, bắt đầu với nhóm kháng aldosterol, cóthể kết hợp với thuốc lợi tiểu khác
1.11. Phòng ngừa nhiễm vi rút viêm gan E
− Vaccine viêm gan vi rút E: Những người có khả năng trở thành mạn tính nếu
họ bị nhiễm vi rút viêm gan E (những người có hệ thống miễn dịch bị suy yếu
Trang 26hoặc bệnh gan mạn tính) Liệu trình tiêm vaccine gồm 3 mũi được tiêm vàtháng 0, 1, tháng 6.
− Phòng ngừa không đặc hiệu
Uống nước sạch: các chai lọ được bịt kín, nước đun sôi hoặc lọc khử trùng.Chế độ ăn: các loại thứ ăn được nấu chín, hoa quả rửa với nước sạch ,
Vệ sinh: rửa tay thường xuyên, tránh tiếp xúc gần như ôm hôn hay dùngchung dụng cụ chứa thức ăn, đồ uống với người bệnh
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm 40 bệnh nhân có chẩn đoán xác định bệnhviêm gan E
Tiêu chuẩn lựa chọn [59], [ 60 ]:
− Bệnh nhân có triệu mệt mỏi, vàng mắt vàng da và / ALT tăng trên 1,25 lầngiới hạn trên bình thường và
− Huyết thanh chẩn đoán anti HEV IgM dương tính
Trang 27Tiêu chuẩn loại trừ:
− Các trường hợp có đồng nhiễm bệnh viêm gan vi rút cấp khác:
+ Viêm gan vi rút A cấp: có anti HAV IgM dương tính
+ Viêm gan vi rút B: có xét nghiệm HBsAg dương tính
+ Viêm gan vi rút C: kết quả xét nghiệm anti HCV dương tính và / có kếtquả tải lượng HCV RNA trên ngưỡng bình thường,
− Các trường hợp viêm gan do rượu, viêm gan tự miễn, viêm gan nhiễm độc
2.2 Thời gian và địa điểm
2.2.1 T
h ời gi a
n
− Thời gian hồi cứu: từ 01/01/2013 đến 30/9/2015: 30 bệnh nhân
− Thời gian tiến cứu: từ 30/9/2015 đến 30/8/2016: 10 bệnh nhân
2.2.2 Đ
ịa đi ể m
Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương
Trang 282.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 T
hi ết k ế n g hi ê n c ứ u
Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu vàtiến cứu
2.3.2 M
ẫ u v à cá c h c h
Trang 29ọ n m ẫ
Trang 30ứ u
2.3.3.1. Giai đoạn hồi cứu
Tất cả bệnh nhân có kết quả anti HEV IgM dương tính sẽ được hồi cứulại các chỉ số nghiên cứu, dựa trên các bệnh án lưu trữ tại phòng kế hoạchtổng hợp
2.3.3.2. Giai đoạn tiến cứu
Bệnh nhân có biểu hiện mệt mỏi, vàng mắt, vàng da đến khám tại khoakhám bệnh - bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương sẽ được tiến hành:
− Hỏi bệnh và tiền sử (đặc biệt tiền sử uống rượu, dùng thuốc nam, bắc, hóachất, bệnh lý nền) để loại trừ bệnh lý khác
− Khám và đánh giá các chỉ số nghiên cứu lâm sàng
− Làm các xét nghiệm:
+ Công thức máu+ Chức năng gan+ Làm các xét nghiệm HBsAg và Anti HCV + Khi kết quả âm tính, sẽ làm xét nghiệm anti HAV IgM, anti HIV, antiHEV IgM
− Những trường hợp có kết quả anti HEV IgM dương tính và đủ tiêu chuẩnnghiên cứu sẽ được lấy vào nghiên cứu
− Bệnh nhân được khám và theo dõi lâm sàng hàng ngày, xét nghiệm kiểm trađịnh kì
2.4 Các chỉ số nghiên cứu
2.4.1 C
ác c hỉ số dị c
Trang 31h tễ lâ m sà n g
− Tuổi, giới, nghề nghiệp
− Địa dư bệnh nhân sống và làm việc
− Đặc điểm dịch tễ bệnh tại nơi sinh sống
− Thời gian nhập viện
− Tiền sử bệnh lý nền: các bệnh mạn tính, suy giảm miễn dịch, tình trạngnghiện rượu, sử dụng các thuốc có hại cho gan
− Tình trạng thai nghén (nếu phụ nữ mang thai) và đánh giá tình trạng nhiễm cả
mẹ và con (đối với trẻ đang trong độ tuổi bú mẹ)
2.4.2 C
ác c hỉ số n g hi ê n c ứ u
Trang 32lâ m sà n g
Trong nghiên cứu này chúng tôi tìm hiểu và đánh giá các biểu hiện sau:
− Biểu hiện toàn thân: các triệu chứng sốt, chán ăn, đau khớp, đau cơ, mệt mỏi,giảm cân, ngứa, ban trên da
− Biểu hiện: vàng da, vàng mắt, nước tiểu, gan to
− Biểu hiện khác (nếu có): hội chứng Guilain – Barré, viêm đa rễ thần kinh,viêm dây thần kinh hai bên, viêm não, tổn thương khớp
Trang 332.4.3 C
ác c hỉ số cậ n lâ m sà n g
+ Enzyme gan (AST, ALT)
+ Chỉ số đông máu và tỷ lệ prothrombin
Trang 34Nguyên lý: Thử nghiệm miễn dịch gắn men dựa trên nguyên lý kháng
thể Sandwich, phát hiện kháng thể trong huyết thanh hoặc huyết tương Kĩthuật được thực hiện theo quy trình chuẩn DIA.PRO
− Kĩ thuật xét nghiệm PCR HEV
Nguyên lý: phát hiện sự hiện diện của HEV RNA bằng phản ứng RT
PCR ở mẫu bệnh phẩm phân của người bệnh HEV RNA sẽ được sao chépngược thành cDNA bằng việc sử dụng kít Plantium III Quantitation =>Imitrosgen Cặp mồi được thiết kế dựa trên vùng bảo tồn cao của ORF2 vàvùng lặp ORF2/3 của hệ gen HEV
2.5 Các thời điểm đánh giá
− Lâm sàng: từ thời điểm nhập viện, theo dõi đánh giá các dấu hiệu, triệu
chứng lâm sàng hàng ngày
− Cận lâm sàng: các xét nghiệm được thực hiện định kỳ 1 lần/ tuần đến khi
bệnh ổn định
2.6 Các tiêu chuẩn đánh giá
− Bilirrubin máu: bình thường BIL toàn phần ≤ 17 µmol/L, tăng Bilirubin toànphân khi >17 µmol/L, BiL trực tiếp >14 µmol/L
− Protein toàn phần và albumin máu: protein toàn phần giảm ≤ 65 g/L, albuminmáu giảm ≤ 35 g/L
− Hoạt độ enzyme gan ALT, AST bình thường ≤ 40 UI/L
− Chỉ số điện giải đồ: kết quả xét nghiệm bình thường (Na+: 135 - 145 mmol/L,K: 3,5 - 5 mmol/L, Cl-: 98 - 106 mmol/L)
− Tăng ure máu: khi ure máu > 7,5 mmol/L
Trang 35− Tăng creatinin: khi > 120 µmol/l đối với bệnh nhân nam và > 100 µmol/L vớibệnh nhân nữ.
− Nồng độ Hemoglobin: bình thường nam: Hb > 130g/L, nữ: Hb > 120g/L
− Số lượng bạch cầu: bình thường từ 4 – 10 G/L, BC tăng: > 10 G/L, BC giảm:
< 4 G/L
− Số lượng tiểu cầu: bình thường 150 – 450 G/L
2.7 Quản lý và phân tích số liệu
Xử lý bằng phần mềm thống kê y học SPSS 16.0
2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu không tiến hành bất cứ can thiệp nào vì vậy không gây bất
kỳ nguy cơ nào cho đối tượng tham gia nghiên cứu
Thông tin bệnh nhân trong nghiên cứu này được đảm bảo giữ bí mật theoquy định
Trang 36CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian từ tháng 01/01/2013 - 30/8/2016, chúng tôi sàng lọcđược 40 bệnh nhân viêm gan vi rút E cấp, có đầy đủ tiêu chuẩn để phân tích
3.1 Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nhóm tuổi (n = 40) Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy, bệnh viêm gan E gặp ở mọi nhóm
tuổi, trong đó các nhóm tuổi có tỷ lệ mắc cao là từ 21-60 tuổi (85%), nhómdưới 20 tuổi và trên 60 tuổi có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất là 7,5%
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới tính (n = 40) Nhận xét: Bệnh viêm gan E gặp cả hai giới, trong đó tỷ lệ nam: nữ = 1,35 : 1.
Tỷ lệ mắc bệnh ở giữa 2 giới khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp (n = 40)
Nhận xét: Trong nghiên cứu này, bệnh viêm gan E gặp nhiều nhất ở nhóm
nghề nghiệp nông dân và người làm công việc hành chính (35,0% và 32,5%).Bệnh cũng gặp ở nhóm sinh viên học sinh (15%) và ít gặp hơn ở những đốitượng hưu trí (5,0%)
Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo địa phương Nhận xét: Trong nghiên cứu này, bệnh nhân bệnh viêm gan E gặp ở nhiều
tỉnh thành khác nhau, trong đó số bệnh nhân gặp nhiều nhất ở Hà Nội(47,5%)
Trang 37Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tháng (n = 40) Nhận xét: Bệnh viêm gan E mắc rải rác trong năm Số ca bệnh gặp nhiều hơn
vào những tháng đông xuân (tháng 11- tháng 2) hàng năm
Nhận xét: Trong nghiên cứu này, hầu hết các trường hợp đều khỏe mạnh
trước đó (90%) Chỉ có 4 trường hợp mắc bệnh kèm theo là Basedow (01trường hợp), nhiễm trùng tiết niệu (02) và tăng tăng huyết áp (01)
Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ phụ nữ có thai trong nhóm nghiên cứu
Nhận xét: Trong số 17 trường hợp nữ giới được nghiên cứu, có 3 trường hợp
(17,6%) mang thai ở 3 tháng cuối của thai kỳ
3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan E
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.2 Thời gian nhập viện kể từ khi có triệu chứng lâm sàng (n = 40)
Trang 38Thời gian ngắn nhất - dài nhất (ngày) 0 – 71
Nhận xét: Trong nghiên cứu này, bệnh nhân nhập viện trong tuần đầu của
bệnh là 47,5%, ngoài ra bệnh nhân còn nhập viện vào rải rác từ ngày thứ 8đến ngày 71 của bệnh
Bảng 3.3 Biểu hiện lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân viêm gan E (n = 40)
Nhận xét: Biểu hiện lâm sàng hay gặp ở bệnh nhân viêm gan E là mệt mỏi
chán ăn (100%), tiếp theo là vàng mắt vàng da (75%), đi tiểu sẫm màu(62,5%) Ngoài ra có các biểu hiện khác như đau hạ sườn phải 20%, sốt 7,5%,buồn nôn, nôn 15,%, gan to 7,5%, ngứa 2,5%
3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng
3.2.2.1 Kết quả xét nghiệm công thức máu
Bảng 3.4 Kết quả xét nghiệm bạch cầu máu ngoại vi (n = 32)
Trang 3990,6%, có 2 trường hợp (6,2%) có tình trạng tăng số lượng bạch cầu
Bảng 3.5 Kết quả xét nghiệm tiểu cầu của nhóm nghiên cứu (n = 33)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có số lượng tiểu cầu bình
thường chiếm đa số (84,8%) Có 03 trường hợp (9,1%) có số lượng tiểu cầugiảm dưới 125 G/L Không có trường hợp nào có số lượng tiểu cầu giảm <
Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu có xét nghiệm nồng độ
Hemoglobin bình thường, chiếm tỉ lệ 90,9% Ngoài ra cũng gặp 9,1% trườnghợp bệnh nhân viêm gan E biểu hiện thiếu máu nhẹ
Trang 403.2.2.2 Kết quả xét nghiệm chức năng gan
Bảng 3.7 Hoạt độ enzyme gan ALT ở bệnh nhân viêm gan E (n = 40)
Nhận xét: Có 52,55 trường hợp tăng hoạt độ enzyme gan ALT ≥ 10 lần, hoạt
độ enzyme gan ALT trung bình là 740,2 U/L
Bảng 3.8 Hoạt độ enzyme AST ở bệnh nhân viêm gan E (n = 38)
Nhận xét: Hoạt độ enzyme AST tăng gặp ở hầu hết các bệnh nhân viêm gan
E cấp, trong đó enzyme gan tăng ≥ 10 lần có tỉ lệ cao nhất 44,7% Hoạt độ
enzyme AST trung bình tại thời điểm nhập viện của nhóm nghiên cứu là467,6 UI/L
Bảng 3.9 Thay đổi Bilirubin của nhóm nghiên cứu