Đánh giá kết quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị diệt trừ helicobacter pylori ở bệnh nhân loét hành tá tràng

pylori chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị diệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân loét hành tá tràng” với hai mục tiêu: 1.. Cơ chế bệnh

VŨ CÔNG PHONG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ CñA PH¸C §å NèI TIÕP

TRONG §IÒU TRÞ DIÖT TRõ HELICOBACTER PYLORI

ë BÖNH NH¢N LOÐT HµNH T¸ TRµNG

Chuyên ngành: Nội Khoa

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN CÔNG LONG

HÀ NỘI - 2016

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được

sự dạy bảo tận tình của các thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự động viên to lớn của gia đình và những người thân.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội Tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

- Tập thể Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai.

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng khoa học thông qua

đề cương và bảo vệ luận văn đã góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân

thành tới TS Nguyễn Công Long, người thầy đã tận tình truyền đạt kiến

thức cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quý nhất tới cha mẹ, người thân trong gia đình,đồng nghiệp, những người luôn chia sẻ khó khăn và động viên khích lệ giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Cuối cùng tôi xin cảm tạ và đánh giá cao sự hợp tác, hỗ trợ của những bệnh nhân trong nghiên cứu này, họ chính là những người thầy lặng lẽ giúp tôi hoàn thành luận văn này

Vũ Công Phong

LỜI CAM ĐOAN

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

TS Nguyễn Công Long.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công

bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Vũ Công Phong

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

H pylori : Helicobacter pylori

H pylori (+) : Helicobacter pylori dương tính

H pylori (-) : Helicobacter pylori âm tính

NSAID : Non-Steroid Anti Inflammation Drug

(Thuốc chống viêm không steroid)

PG : Prostaglandin

COX : Cyclo-oxygenase

PPI : Proton Pump Inhibitors

(Thuốc ức chế bơm Proton)

PCR : Polymerase Chain Reaction

(Phương pháp khuếch đại gen)

PP : Per protocole (theo đề cương)

ITT : Intention to treat (theo chủ định điều trị)OAC : Omeprazole+ Amoxicillin+ ClarithromycinOAL : Omeprazole+ Amoxicillin+Levofloxacin

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loét dạ dày - hành tá tràng là một bệnh thường gặp, bệnh xảy ra ở mọiquốc gia, mọi lứa tuổi, bệnh thường hay tái phát và có những biến chứng nguyhiểm như: chảy máu, thủng ổ loét, hẹp môn vị hoặc ung thư hóa… làm ảnhhưởng đến chất lượng cuộc sống, khả năng lao động và gây nguy hiểm chotính mạng người bệnh Tỷ lệ bệnh loét dạ dày hành tá tràng gần đây có giảm

so với 20 năm trước, song còn ở mức cao Theo Mc Cathy, tỷ lệ mắc bệnh loét

dạ dày hành tá tràng tại Mỹ chiếm 10% dân số [1] Theo Friedman, tại Châu

Âu tỷ lệ này là 615% [2] Tại Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh này là khoảng 5 10% dân số, gặp ở nam nhiều hơn nữ [3]

-Helicobacter Pylori (H pylori) được coi là nguyên nhân chính dẫn đến

viêm loét dạ dày hành tá tràng và là tác nhân quan trọng liên quan đến ung

thư dạ dày [4] H pylori được tìm thấy ở 95-100% bệnh nhân loét hành tá tràng, ở 60-80% bệnh nhân loét dạ dày Tỷ lệ nhiễm H pylori đang giảm ở

vùng Châu Á - Thái Bình Dương, nhưng ở Việt Nam tỷ lệ nhiễm còn cao, dao

động từ 50-70% tùy theo địa phương [5],[6] Tỷ lệ nhiễm H pylori ở lứa tuổi

từ 15 - 75 là 56 - 75,2% với xét nghiệm huyết thanh học và tỷ lệ nhiễm trongcác thể bệnh qua nội soi ở người lớn vào khoảng 53 - 89,5% tại một số bệnh

viện thành phố lớn Nếu diệt trừ H pylori thì loét không tái phát, ung thư dạ

dày giảm 6-7 lần Tuy nhiên diệt trừ vi trùng bằng các phác đồ thuốc luôn làvấn đề gây nhiều tranh cãi từ nhiều năm qua [7]

Điều trị diệt trừ H pylori trong bệnh lý dạ dày hành tá tràng đã được tiến

hành ở Việt Nam từ hơn 20 năm nay Song gần đây, tỷ lệ thành công có xuhướng giảm dưới 80% Một số nghiên cứu về kháng sinh đồ cho thấy tìnhtrạng kháng các kháng sinh chủ yếu gia tăng, đặc biệt kháng Clarithromycine

có nơi lên đến 30 - 38,5%, kháng Metronidazole 59,8 - 91,8% Amoxicilline,Tetracycline trước kia không ghi nhận kháng thuốc, nay có nơi đã thấy tỷ lệkháng Tetracycline 9,2 - 55,9% Trước tình trạng kháng thuốc nêu trên,nhiều phác đồ khác nhau được đề nghị để sử dụng thay thế cho phác đồchuẩn, trong đó có phác đồ nối tiếp được một số tác giả Ý báo cáo đạt được

tỷ lệ diệt trừ H pylori thành công đến 93,4% [8],[9],[10],[11],[12],[13].

Mặc dù đã có rất nhiều các nghiên cứu về phác đồ điều trị viêm loét dạdày tá tràng trên thế giới Tuy nhiên, những nghiên cứu này ở Việt Nam làchưa nhiều Với mục đích tìm kiếm một phác đồ hiệu quả để có thêm một

phương cách chọn lựa cho việc điều trị H pylori chúng tôi tiến hành nghiên

cứu “Đánh giá kết quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị diệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân loét hành tá tràng” với hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả diệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ nối tiếp ở các bệnh nhân loét hành tá tràng.

2 Đánh giá kết quả trên lâm sàng, nội soi của loét hành tá tràng sau điều trị.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Loét dạ dày - hành tá tràng

Khái niệm loét dạ dày - hành tá tràng

Loét dạ dày - hành tá tràng (DD-HTT) là tổn thương mất niêm mạc đãphá huỷ qua lớp cơ niêm xuống tới lớp hạ niêm mạc hoặc sâu hơn

- Loét DD-HTT nguyên phát: khi không có bệnh nền, bệnh kèm theo hay thuốcphá hủy niêm mạc gây ra, vi khuẩn Helicobacter pylori được xem là nguyênnhân quan trọng

- Loét DD-HTT thứ phát: xảy ra khi bệnh nhân có bệnh nền như ngạt thở, thởmáy, bỏng, chấn thương, u não, xuất huyết não hay do thuốc, hay gặp nhất làloét do các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) gây ra

Đặc điểm giải phẫu bệnh lý của ổ loét dạ dày - hành tá tràng

- Ổ loét non (loét mới): niêm mạc gần chỗ loét bị thoái hóa, các tuyếnngắn và ít, chỗ loét có tổ chức xơ và bạch cầu, tổ chức dưới niêm mạc cónhiều huyết quản giãn và bạch cầu

- Loét cũ (loét mạn tính): tổn thương thường méo mó, ở giữa ổ loétkhông có niêm mạc, xung quanh niêm mạc thoái hóa mạnh Tổ chức đệm cónhiều tế bào viêm, các tổ chức liên kết tăng sinh quanh ổ loét, thành huyếtquản dày, dây xơ sinh sản nở to

- Loét chai: thường là ổ loét to, bờ cao, rắn, cứng, niêm mạc xung quanh

bị co kéo, dúm dó, niêm mạc dày, tuyến ít hoặc không có, tổ chức xơ tạothành bó liên kết với nhau, có nhiều tế bào viêm đơn nhân thoái hóa

- Loét sẹo: là tổn thương đã được hàn gắn, có thể hình tròn hoặc méo

mó, nhiều góc màu trắng nhạt, đã có niêm mạc che phủ, dưới niêm mạc cóhoặc không có tổ chức xơ, khó xác định các tuyến dạ dày Loét sẹo có thể tiếntriển thành loét chai hoặc thành sẹo, điều này tùy thuộc vào nhiều yếu tố,trong đó điều trị đúng nguyên nhân đóng vai trò quyết định

Cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày - hành tá tràng

Ngay từ thế kỷ XIX, các nhà sinh lý học đã nghiên cứu về mối liên quangiữa tăng độ toan dịch vị và sự xuất hiện của các ổ loét dạ dày hành tá tràng.Thuyết “không acid – không loét” của Schwartz năm 1910 được các tác giảcủa nhiều nghiên cứu công nhận và có ảnh hưởng lớn đến các phương phápđiều trị nội khoa cũng như ngoại khoa Suốt một thời gian dài mọi nghiêncứu về loét dạ dày hành tá tràng đã không thoát khỏi ảnh hưởng của thuyết

“ không acid – không loét”, mọi vấn đề đều xoay quanh nó cho đến năm

1983 phát hiện về H pylori được công nhận, và người ta nhận thấy loét DD

- HTT là kết hợp của nhiều vấn đề mà acid và H pylori là những căn

nguyên quan trọng [14],[15]

1.1.3.1 Yếu tố tấn công

• Sự tấn công của HCl – pepsin

- Do tính tiêu hủy protein – lipid của HCl – pepsin nên chúng có khả năng thayđổi cấu trúc của chất nhày và do nồng độ cao ion H+ dễ khuếch tán ngược vềphía lòng mạch, việc tiết HCl – pepsin tạo thành môi trường ăn mòn mạnh đốivới thành niêm mạc dạ dày hành tá tràng

- Pepsin được tiết dưới dạng tiền chất pepsinogen, trong đó pepsin 3 là nhiều nhất.Pepsin thủy phân protein thức ăn ở pH tối ưu là 1,8 Pepsin ăn mòn lớp nhày,bình thường tạo thành một lớp gel bao phủ bề mặt của niêm mạc

- Sự hiện diện của acid dạ dày rất quan trọng trong việc phát triển ổ loét Bệnhnhân bị loét hành tá tràng đều có tăng tiết acid dạ dày, nhưng không có mối

liên quan giữa diện tích ổ loét và thời gian loét kéo dài các triệu chứng Trongloét dạ dày, lượng acid tiết ra bình thường thậm chí có thể thấp hơn và quantrọng là sự đề kháng (bảo vệ) của tổ chức đã thay đổi trong việc đề phòng sựhình thành loét.

• Sự khuếch tán ngược của ion H + vào niêm mạc: Ion H+ trong lòng dạ dàykhuếch tán ngược vào thành dạ dày xuyên qua những chỗ đứt của niêm mạc

Nó làm giãn mạch máu, phù nề, xuất huyết và sự sản xuất ion H+ ở tế bàoviền làm trầm trọng thêm hiện tượng khuếch tán ngược

1.1.3.2 Yếu tố bảo vệ

• Sự bảo vệ niêm mạc

Hàng rào niêm mạc là một hệ thống gồm 2 thành phần: sự bảo vệ ngoại lai

là tuyến bảo vệ niêm mạc thứ nhất, sự bảo vệ nội tại là tuyến bảo vệ thứ hai

- Tuyến bảo vệ thứ nhất: Chất nhày giàu bicarbonate tạo thành sự bảo vệ tiền

biểu mô Chất nhày che phủ bề mặt lòng ống tiêu hóa và có thể xem như mộtphần chính của một lớp nước không biến động Với đặc tính nhớt đàn hồi nó

có thể chống lại các tác hại cơ học gây ra do áp lực cọ sát của sự tiêu hóa.Nhờ có cấu trúc polime, nó tạo thành một hàng rào thẩm thấu chống lại sựxâm nhập của các phân tử cao như pepsin Nhờ có sự hiện diện của lipid vàprotein, nó làm chậm sự khuếch tán ngược của ion H+ về phía niêm mạc

Dòng máu tạo nên thành phần hậu biểu mô góp phần vào sự oxy hóa, mang

dinh dưỡng và tham gia duy trì gradient pH ở bề mặt niêm mạc bằng cách vậnchuyển ion bicarbonate

- Tuyến bảo vệ thứ hai: Lớp surfactant (nằm dưới lớp nhày được cấu tạo bởi

phospho-lipid) tạo thành một lớp bao phủ kỵ nước làm gia tăng sức đề kháng

của niêm mạc đối với sự tấn công hóa học và cơ học Glycocalase tạo bởi các

lớp phức hợp hydrate carbon tăng cường bảo vệ tế bào biểu mô chống lại các

chất tấn công trong lòng ống tiêu hóa Tế bào biểu mô với các phức hợp liên kết và thành phần hạt nhày trung tính là cản trở cuối cùng chống lại các tác

nhân tấn công lên niêm mạc

- Lamia propria: đảm nhận nhiệm vụ hậu cần oxy và carbonate được mang trựctiếp đến biểu mô bởi các mao mạch

• Yếu tố điều hòa hàng rào bảo vệ: Gồm có Prostaglandin E, F, I và hệ thần

kinh Prostaglandin nội sinh tác động lên hệ bảo vệ ngoại lai bằng cách tăngsinh và bài tiết chất nhày, tiết carbonate, surfactant và kích thích lưu lượngmáu, tăng cường đổi mới tế bào, đảm bảo cho sự bảo vệ chống lại độc tínhcủa một số tác nhân gây hoại tử và các tác nhân gây loét Prostaglandin bảo

vệ sự toàn vẹn của niêm mạc

Các yếu tố nguy cơ của loét dạ dày – hành tá tràng

- Vai trò của yếu tố di truyền: loét hành tá tràng xảy ra cao gấp 3 lần ở nhữngngười trong gia đình có người bị loét (cha mẹ, con cái) Nhóm máu O có tầnsuất loét hành tá tràng cao hơn, khoảng 67,56% theo Hoàng Gia Lợi Tác giảnày không gặp những trường hợp nào có nhóm máu AB trong loét DD-HTT.Theo Sobhani biểu hiện của kháng nguyên Lewis còn có liên quan đến sự kết

dính của H pylori trên niêm mạc dạ dày [14]

- Thuốc lá: thuốc lá có liên quan đến loét hành tá tràng và làm giảm đáp ứngđối với điều trị Thuốc lá không làm tăng chế tiết acid, nhưng nicotin có thể

ức chế tiết bicarbonat ở tụy [16]

- Bệnh kết hợp: loét hành tá tràng thường hay kết hợp với các bệnh lý khácnhiều hơn so với người bình thường: suy thận mạn, xơ gan do rượu, cườngtuyến cận giáp trạng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Theo Nguyễn XuânHuyên, loét hành tá tràng kết hợp với xơ gan trong 10% trường hợp [16], vàtheo Hoàng Gia Lợi là 33,3% [14]

- Vai trò của yếu tố nội tiết: nhiều rối loạn nội tiết có thể kèm tăng tiết acid dịch

vị và gây loét hành tá tràng Hội chứng Zollinger-Ellison là do u gastrinomahay do tăng sản các tế bào non-beta ở các tiểu đảo Langerhans của tuỵ, chếtiết gastrin Hội chứng Zollinger-Ellison chiếm tỷ lệ từ 0,1%-1% các nguyênnhân gây loét và thường xảy ra ở tuổi 30 đến 60 [17]

- Yếu tố căng thẳng thần kinh-Stress:

Người ta thấy rằng từ những năm 1950 đến nay, ngày càng có sự gia tăngthêm số người bị loét dạ dày tá tràng do các yếu tố stress M.R.Lasky (1998)nghiên cứu trên 455 bệnh nhân loét do chấn thương tâm lý thấy rằng tỷ lệchảy máu là 27,3% [3] Trạng thái Stress kích thích vùng dưới đồi(Hypothalamus) làm tăng tiết ACTH và Glucocorticoide, kích thích tăng tiếtHCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy làm rối loạn lớp hàng rào bảo vệ của dạdày Các yếu tố trên, cùng với tác động của hiện tượng rối loạn vi tuần hoàngây thiếu máu cục bộ, dẫn đến niêm mạc bị hoại tử và loét

- Thời tiết: đây là yếu tố ngoại lai quan trọng liên quan tới tiến triển của ổ loét vàtình trạng chảy máu Theo các tác giả trong nước tần suất xuất hiện chảy máutiêu hoá trong mùa lạnh (từ tháng 10 đến tháng 3) là 57 - 65%, tăng hơn mùaxuân hè [16],[18] Nghiên cứu của H.J.Lin trên 10.331 bệnh nhân loét dạ dàyhành tá tràng trong 7 năm tại Đài Loan có 2951 bệnh nhân chảy máu do loét dạdày hành tá tràng thì 63% là vào mùa lạnh từ tháng 10 đến tháng 3 [19]

Nguyên nhân của loét dạ dày - hành tá tràng

Ngày nay các nghiên cứu đã làm sáng tỏ nhiều hơn về bệnh sinh của loét

dạ dày hành tá tràng Cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày hành tá tràng là sự mấtcân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và yếu tố tấn công tại niêm mạc dạ dày, nhưnhận định kinh điển của Schwartz (1910) “Loét là hậu quả vượt trội quá mứccủa các tác nhân ăn mòn so với khả năng bảo vệ của niêm mạc” Sự mất cân

bằng giữa các yếu tố tấn công và bảo vệ trong dạ dày tạo ra những vết giánđoạn ở niêm mạc Giới hạn cuối cùng của sự mất cân bằng để lại ổ loét

Có thể chia các yếu tố dẫn đến loét thành 3 nguyên nhân:

- Sự tăng đột biến của acid, điển hình trong hội chứng Zollinger-Elison

- Tác động của các thuốc chống viêm không steroid

- Ảnh hưởng của vi khuẩn Helicobacter Pylori

1.1.5.1 Vai trò của acid và pepsin với loét hành tá tràng:

Có thể gọi tác nhân tấn công là chlohydro-peptic vì khó có thể tách vaitrò riêng rẽ của acid chlohydric và pesin trong cơ chế bệnh sinh của loét hành

tá tràng Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy phải có sự phối hợpcủa hai yếu tố này mới sinh ra loét hành tá tràng

Vai trò của acid chlorhydric: các tuyến của niêm mạc dạ dày vùng thân

vị và phình vị có khả năng bài tiết acid chlorhydric (HCl) từ các tế bào thành.Bài tiết acid là một quá trình oxy hoá và phosphoryl hoá Mỗi ion H+ đượcthực hiện bằng cơ chế bơm proton liên quan với H+/ K+- ATPase ở màng vinhung mao tại các kênh xuất tiết của tế bào thành Bài tiết acid được kíchthích do gastrin và các sợi thần kinh phó giao cảm hậu hạch thông qua các thụthể muscarin trên tế bào thành Ảnh hưởng kích thích của gastrin và dây thầnkinh X lên việc bài tiết acid có liên quan chặt chẽ với nhau Tác động của acidlên niêm mạc dạ dày theo cơ chế khuếch tán ngược ion H+ Đó là hiện tượngkhuếch tán thụ động do sự chênh lệch quá cao giữa nồng độ ion H+ ở lòng dạdày và nồng độ ion H+ ở dưới lớp nhầy Thông thường lớp nhầy chỉ đủ sứccản khoảng 70-80% acid Sự khuếch tán ngược càng lớn nếu nồng độ ion H+

trong lòng dạ dày càng cao Đó là yếu tố tấn công chính gây phá huỷ niêmmạc dạ dày Ở nồng độ pH < 4, acid chlorhydric sẽ chuyển pepsinogen thànhpepsin Nồng độ acid càng cao, pepsin hoạt động càng mạnh, nó cùng với acidgây nên sự phá huỷ niêm mạc dạ dày.

Vai trò của pepsin với loét: các tế bào chính ở vùng thân vị không bài tiếtngay ra pepsin mà bài tiết ra pepsinogen Pepsinogen bản chất là một protein

và là tiền chất của pepsin ở dạng không hoạt động có trọng lượng phân tử42.500 kDa.Trọng lượng phân tử của pepsin sau khi đã hoạt hoá là 35.000kDa Pepsinogen được phân ra làm 2 nhóm: Pepsinogen I hay A (pepsinogen

từ 1-5), và pepsinogen II hay C (pepsinogen từ 6-7) Trong môi trường acidcủa dạ dày khi pH ≤6, pepsinogen trở thành pepsin có hoạt tính tiêu protein.Tác dụng phân huỷ protein của pepsin cùng với việc tiết acid ở dạ dày gâynên loét Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạt động khipH>4 và không hoạt động khi pH trung tính hay kiềm Ở những bệnh nhânloét hành tá tràng, hoạt động tiêu nhầy của pepsin tăng lên gấp 6 lần (ở pH=4)

so với người bình thường

1.1.5.2 Vai trò của thuốc chống viêm không steroid

Kể từ khi Hoffmam (Đức-1889) tổng hợp được acetyl salicilat, thì cácthuốc chống viêm không steroid được sử dụng rộng rãi và trở thành một dượcchất không thể thiếu được Nhưng từ lâu người ta đã biết thuốc chống viêmkhông steroid là một yếu tố quan trọng gây nên loét dạ dày hành tá tràng vàcác biến chứng chảy máu đường tiêu hóa trên Thuốc chống viêm khôngsteroid là nguyên nhân gây ra loét ở dạ dày nhiều hơn ở hành tá tràng và đượcxem là nguyên nhân chủ yếu của loét dạ dày trên những bệnh nhân không

nhiễm H pylori.

Tìm hiểu về cơ chế gây loét dạ dày hành tá tràng của thuốc chống viêmkhông steroid thấy có hai đặc điểm chính sau:

- Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra Prostaglandin (đặc biệt là PG.E2), cótác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thaythế các tế bào bị phá huỷ Như vậy, vai trò của Prostaglandin E là để bảo vệniêm mạc đường tiêu hoá Thuốc chống viêm không steroid với mức độ khácnhau ức chế cyclo-oxygenase (COX) làm giảm tổng hợp Prostagladin, tạođiều kiện cho acid chlorhydric và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêmmạc khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu

- Ngoài ra các chống viêm không steroid còn tác động trực tiếp huỷhoại các tế bào biểu mô tiêu hoá do phần lớn chúng là những acid Cácthuốc này ức chế sự phân chia của tế bào biểu mô đường tiêu hoá làm thayđổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hoá, làm giảm thiểu các chất cungcấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hoá men 5-lipoxygenaselàm tăng các Leucotrien là chất gây huỷ hoại tế bào biểu mô của hệ tiêuhoá, gây thủng ổ loét

1.1.5.3 Vai trò của H pylori trong loét DD-HTT

Tại hội thảo quốc tế ở Dublin, Ireland (7/1992) đã kết luận: H pylori có

vai trò chủ yếu trong nguyên nhân sinh bệnh viêm loét DD – HTT và cònđược xếp vào nhóm I các tác nhân gây ung thư dạ dày

H pylori gây bệnh chủ yếu thông qua 3 cơ chế [16],[20]:

+ Thay đổi sinh lí dạ dày (tăng tiết acid HCL, tăng hoạt hóa pepsinogenthành pepsin)

+ Nhiễm độc trực tiếp từ các sản phẩm của vi khuẩn như Amoniac,Cytotoxin, endocytotoxin

+ Các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩm độc tố khác nhau

H pylori được tìm thấy ở 95-100% bệnh nhân loét hành tá tràng, ở 80% bệnh nhân loét dạ dày Ngay cả khi loét hành tá tràng đã liền sẹo, H pylori vẫn còn tìm thấy trong 63% Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc loét hành tá tràng chỉ chiếm 1% trong những trường hợp nhiễm H pylori, và chỉ 10-15% cá thể nhiễm H pylori xuất hiện loét hành tá tràng trong một thời điểm nào đó trong

60-cuộc đời họ [16],[20], [17],[21]

Do đó, tuy H pylori là nguyên nhân chính nhưng vẫn còn có các yếu tố bệnh sinh khác đóng vai trò hoặc độc lập hoặc liên kết H pylori gây loét hành

tá tràng Với ổ loét chảy máu, H pylori là một yếu tố “hỗ trợ” quan trọng cho

những tác nhân tấn công vào ổ loét gây chảy máu

Chẩn đoán loét hành tá tràng

1.1.6.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh loét hành tá tràng

Triệu chứng lâm sàng của bệnh loét HTT nguyên phát thường thay đổi,không đặc hiệu và rất đa dạng tùy thuộc vào giai đoạn tiến triển của bệnh (đợtcấp hay thuyên giảm), phụ thuộc vào vị trí ổ loét (mặt trước hay mặt sau củahành tá tràng), thay đổi theo lứa tuổi Khi đang có đợt cấp các triệu chứng lâmsàng rầm rộ hơn Có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng thường gặp ở nam giới trẻtuổi từ 18 - 40 tuổi.Tổn thương khu trú ở hành tá tràng mặt sau hoặc mặttrước Triệu chứng chính: đau rát, nóng ở vùng thượng vị lệch sang phải làtriệu chứng sớm của bệnh Đau lúc đói (sau ăn từ 2 - 3 giờ) hoặc đau vào banđêm, tính chất đau cường độ thay đổi, đau mang tính chất chu kỳ theo thời

gian trong ngày, theo mùa trong năm Nôn và buồn nôn cả lúc đói Ợ hơi, ợchua trong thời kỳ tiến triển, bệnh nhân thấy cồn cào nếu ăn một chút gì vàothì thấy dễ chịu hơn Thăm khám bụng trong cơn đau thấy co cứng vùngthượng vị lệch sang phải, tăng cảm giác đau khi ta sờ nắn bụng, tùy theo vị trícủa ổ loét ở mặt trước hay mặt sau của hành tá tràng mà vị trí lan của đau ratrước, ra sau lưng hoặc lan tỏa xung quanh.

1.1.6.2 Cận lâm sàng

Chụp X quang

Ngày nay, phương pháp chụp X quang chẩn đoán viêm loét dạ dày –hành tá tràng thường ít được sử dụng do giá trị chẩn đoán không cao Tuynhiên, phương pháp này vẫn được áp dụng tại các cơ sở không có nội soi hoặcbệnh nhân có chống chỉ định với nội soi dạ dày

Nội soi dạ dày

Nội soi là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoán loét dạ dày - hành

tá tràng Bằng hình ảnh nội soi có thể nhìn thấy số lượng, hình dạng (bờ, đáy),kích thước ổ loét

Các giai đoạn của ổ loét dạ dày- hành tá tràng trên nội soi:

- Ổ loét hoạt động (A-Active)

+ A1: Ổ loét thẳng đứng, bờ cao đều, đáy tròn, nhẵn sạch hoặc có chấttiết đọng, niêm mạc xung quanh bờ ổ loét phù nề, xung huyết nhô cao, cácnếp niêm mạc bị co kéo cho tới sát bờ ổ loét

Hình 1.1 Loét hành tá tràng: Giai đoạn A1

+ A2: Ổ loét trở lên nông hơn, nhỏ hơn, tổ chức hạt bắt đầu thay thế tổchức hoại tử

Hình 1.2 Loét hành tá tràng: Giai đoạn A2

- Lành ổ loét (H-Healing):

+ H1: niêm mạc xung quanh ổ loét bớt phù nề xung huyết, đáy ổ loétnhỏ hơn, tổ chức hạt dần dần thay thế toàn bộ các tổ chức hoại tử

Hình 1.3 Loét hành tá tràng: Giai đoạn H1

+ H2: ổ loét nhỏ hơn hoặc phẳng hơn hoặc chỉ còn là một khe nhỏ, cácnếp niêm mạc bớt phù nề nhiều tạo thành những nếp nhăn theo xung quanh ổ loét

Hình 1.4 Loét hành tá tràng: Giai đoạn H2

- Liền sẹo ổ loét (S-Scar):

+ S1: liền sẹo đỏ: tổ chức xơ thay thế tạo thành vết sẹo, bờ và niêmmạc xung quanh ổ loét còn phù nề nhẹ

Hình 1.5 Loét dạ dày: Giai đoạn S1

+ S2: liền sẹo trắng: tổ chức xơ thay thế hoàn toàn, niêm mạc xungquanh ổ loét hoàn toàn bình thường, chỉ còn lại một vết sẹo trắng

Hình 1.6 Loét dạ dày: Giai đoạn S2

Vi khuẩn Helicobacter pylori

Vài nét về lịch sử phát hiện H pylori

Năm 1982, Warren JR và Marshall BJ đã phân lập được chủng vi khuẩnmới từ mẫu sinh thiết dạ dày của một bệnh nhân loét dạ dày hành tá tràng vàđặt tên là Campylobacter pyloridis Năm 1983, các ông đã nuôi cấy thành

công chủng vi khuẩn này và công trình nghiên cứu được đăng lên tạp trí The Lancet [22] Những nghiên cứu tiếp theo cho thấy Campylobacter pyloridis

khác hẳn với những Campylobacter về đặc điểm sinh hóa học, do đóGoodwin và cộng sự đã đề nghị xếp vào giống Helicobacter

Phân loại H pylori

Đến nay đã có 15 loại Helicobacter được tìm thấy ở người và độngvật Trong đó có 8 loài quần cư ở dạ dày, 6 ở ruột non và 1 ở gan Trongcác loài quần cư ở dạ dày chỉ có 2 loài là Helicobacter polori vàHelicobacter heilmanni [20]

Đường lây truyền của H pylori

Qua các công trình nghiên cứu ước lượng có khoảng gần 50% dân số

trên thế giới nhiễm H pylori Tần xuất nhiễm H pylori tương quan nghịch

với trình độ kinh tế xã hội của dân chúng Nghèo đói, vệ sinh thấp, gia đình

đông con là những yếu tố thuận lợi cho sự lây truyền H pylori Với lý do này

số ca mắc bệnh mới giảm đáng kể ở các nước phát triển, trong khi ở các nướcđang phát triển tỉ lệ này vẫn giữ ở mức cao Tiến triển này đưa đến hệ quả củathế hệ với một tần suất nhiễm khuẩn ở những nước phát triển ngày một giảmtheo tuổi Sự khẳng định khuynh hướng này có thể dẫn đến trong những thập

kỷ tới tình trạng nhiễm H pylori sẽ giảm rất nhiều hoặc biến mất ở các nước

này.Những dữ kiện về dịch tễ này cũng cho phép biết được sự giảm tần suất

các bệnh liên quan đến H pylori [23].

Ở Việt Nam, Vương Tuyết Mai và cộng sự (2001) sử dụng kỹ thuật Elisa

phát hiện tỉ lệ nhiễm H pylori trong quần thể nghiên cứu là 75,2%, tỉ lệ nam

-nữ tương đương nhau, trẻ nhỏ tỉ lệ nhiễm thấp hơn người lớn, ở các địaphương khác nhau tỉ lệ nhiễm cũng khác nhau [24]

Yếu tố có khả năng bảo vệ chống lại sự lây nhiễm H pylori là tình trạng

dinh dưỡng thích hợp, đặc biệt là ăn nhiều trái cây, rau xanh và vitamin C

Nguy cơ lây nhiễm H pylori tăng lên nếu thực phẩm được chế biến không

đảm bảo vệ sinh hoặc là phơi nhiễm với nước và đất bị nhiễm vi khuẩn

Nhiều nghiên cứu thấy rằng H pylori lây chủ yếu qua đường: miệng

-miệng, phân - -miệng, dạ dày - miệng thông qua nguồn nước bị ô nhiễm Quanniệm về cách lây lan từ người này sang người khác được ủng hộ bởi tỉ lệ

nhiễm H pylori cao hơn trong số những trẻ em và người lớn sống tập thể, nhiễm H pylori tập trung trong các gia đình Những gia đình có nhiều thế hệ thành viên cùng chung sống nếu có người bị nhiễm H pylori thì nguy cơ lây

nhiễm cho các thành viên khác trong gia đình là rất cao đặc biệt là từ mẹ sangcon, giữa các anh chị em ruột hoặc giữa vợ và chồng

Quan niệm này còn được ủng hộ bởi việc phát hiện được DNA của

H pylori trong dịch nôn, nước bọt, mảng bám răng, phân và nhiều sản phẩm

khác của người và động vật [20],[25]

Ở người nhiễm H pylori, vi khuẩn có thể tồn tại suốt đời Tuy nhiên sự

biến mất vi khuẩn một cách tự nhiên cũng có thể xảy ra chủ yếu là ở trẻ em,hoặc muộn về sau trong tiến trình viêm dạ dày mạn teo và làm mất HCl làm

vi khuẩn khó tồn tại [25]

Hiểu biết về cách lây truyền của H pylori là một vấn đề quan trọng để có

thể ngăn ngừa lây lan bằng biện pháp y tế công cộng và có thể hữu ích để xácđịnh được các quần thể có nguy cơ cao, đặc biệt là những vùng có tỉ lệ caobệnh nhân bị u lympho dạ dày, ung thư dạ dày và loét DD-HTT

Một số đặc điểm của H pylori

Hình 1.7 Vi khuẩn H pylori dưới kính hiển vi điện tử

• Đặc điểm: H pylori là một trực khuẩn Gram âm, hình cong vặn hoặc hình chữ

S, hiếu khí, đường kính từ 0,3- 1μm, dài 1,5-5 μm với 4-6 lông mảnh ở mỗi đầu,

chính nhờ có cấu trúc hình xoắn và các lông này mà H pylori có thể chuyển động trong môi trường nhớt [26],[27],[28],[15] H pylori có thể tồn tại được

12 tháng trong môi trường nhiệt độ -70oC

H pylori thường cư trú ở trong lớp nhày tập trung chủ yếu ở hang vị sau

đó là thân vị và có thể thấy H pylori ở những vùng có dị sản dạ dày ở tá tràng Không thấy H pylori trên bề mặt niêm mạc ruột và vùng dị sản ruột ở

dạ dày H pylori gắn chọn lọc vào một vị trí đặc hiệu của chất nhày và một vị

trí glycerolipidic của màng Nó sản sinh ra một lượng lớn urease, lớn hơnnhiều so với bất kỳ một loại vi khuẩn nào khác, vì thế ở dạ dày sự hiện diện

của urease gần như đồng nghĩa với sự có mặt của H pylori H pylori tăng

trưởng ở nhiệt độ 30-40 độ, chịu được môi trường pH từ 5- 8,5 và sống ởphần sâu của lớp nhầy bao phủ niêm mạc dạ dày, giữa lớp nhày với bề mặt

của lớp tế bào biểu mô và ở các vùng nối giữa các tế bào này Nhiễm H pylori là một trong những nhiễm khuẩn mạn tính thường gặp nhất ở người Tần suất nhiễm H pylori thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế và chủng tộc Ước tính có khoảng hơn nửa dân số trên thế giới đã bị nhiễm H pylori,

chủ yếu ở các nước đang phát triển với tần suất nhiễm rất cao từ 50-90% ở lứatuổi >20 và hầu hết trẻ em bị nhiễm ở độ tuổi từ 2-8 [29],[26],[30] Việt Nam

cũng thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm H pylori cao, vào khoảng> 70% ở người lớn.

Ở các nước phát triển tuổi bị nhiễm thường >50 tuổi, chiếm 50% dân số [17]

Tỷ lệ nhiễm H pylori trong viêm dạ dày mạn ở miền Bắc Việt Nam từ

53-72,8%; ở thành phố Hồ Chí Minh 64,7% [26]

• Màu sắc: Tùy phương pháp nhuộm mà H pylori có màu sắc khác nhau:

+ Màu xanh thẫm trên tiêu bản nhuộm Giemsa

+ Màu tím đỏ trên tiêu bản nhuộm Hematoxilin-Eosin (HE)

• Tính chất nuôi cấy: H pylori là 1 vi khuẩn rất khó nuôi cấy, muốn nuôi cấy

được phải có môi trường đặc biệt Môi trường cấy được ủ ở 37 độ C, vi ái khíbão hòa trong nước với 5% O2 và 5-10% CO2 Thời gian mọc là 3-7 ngày vớikhuẩn lạc mang đặc tính đặc hiệu, nếu dùng giảm tiết trước thì mọc chậm hơn

có thể đến 12 ngày [31] H pylori phát triển tốt nhất ở pH khoảng 7-8 Một trong những khâu quan trọng trong việc phân lập H pylori là bảo quản và vận

chuyển các mảnh sinh thiết từ phòng nội soi về cơ sở nuôi cấy Có tài liệu đềcập đến những trường hợp âm tính giả do bảo quản và vận chuyển bệnhphẩm Nhiệt độ bảo quản bệnh phẩm: không quá 4 giờ ở nhiệt độ thường, <

24 giờ thì nên bảo quản ở 4 độ C, > 24 giờ thì ở - 70 độ C [32]

• Đặc điểm sinh học quan trọng của H pylori là sản sinh ra nhiều enzym, quan

trọng nhất là urease

+ Urease là một trong những enzym của H pylori có tính kháng nguyên cao nhất đối với người bệnh Số lượng urease do H pylori sản xuất ra

lớn hơn rất nhiều so với vi khuẩn khác Cho nên ở dạ dày sự có mặt của

urease biểu hiện sự có mặt của H pylori Urease thủy phân ure có trong dạ

dày thành amoniac và CO2

+ Vai trò của amoniac tạo nên 1 lớp đệm bao quanh H pylori giúp cho

H pylori sống được trong môi trường acid của dạ dày Nhưng đồng thời

amoniac do urease thủy phân gây độc cho tế bào niêm mạc dạ dày và như vậyurease đóng một vai trò quan trọng trong tổn thương niêm mạc dạ dày Đặc

điểm sinh hóa trên của H pylori là nguyên lý xét nghiệm test urease dùng để chẩn đoán nhiễm H pylori

Ngoài niêm mạc dạ dày H pylori còn cư trú ở niêm mạc tá tràng, niêm

mạc thực quản khi có dị sản niêm mạc dạ dày

Cơ chế gây bệnh của H pylori

Nhờ hoạt động của các tiêm mao và cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn H pylori dễ dàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp dưới niêm mạc dạ dày để

tồn tại trong môi trường acid của dịch vị Sau khi vận động vào trong lớp

nhày dạ dày, H pylori bám dính vào biểu mô tiết ra nhiều men urease, phân

hủy ure thành amoniac trong dạ dày, gây kiềm hóa môi trường xung quanh,

giúp H pylori tránh được sự tấn công của acid-pesin trong dịch vị Amoniac

cùng các độc chất tế bào (cytotoxin) phân hủy các thành phần của chất nhầy

dạ dày Mặt khác, sau khi bám vào màng tế bào thông qua các thụ thể, H pylori sẽ tiết ra các nội độc tố (endocytotoxin), gây tổn thương trực tiếp các tế

bào biểu mô dạ dày, gây thoái hóa, hoại tử, long tróc tế bào, tạo điều kiện đểacid – pepsin thấm vào tiêu hủy, gây trợt rồi loét [27],[33]

Do H pylori gây tổn thương niêm mạc dạ dày sẽ làm giảm tiết

somatostatin Chất này được sản xuất từ tế bào D có mặt ở nhiều nơi trongniêm mạc ống tiêu hóa trong đó có dạ dày Lượng somatostatin giảm sẽ gâytăng gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17 (từ hangvị), còn gastrin -34 (từ hành tá tràng) tăng không đáng kể Hậu quả trên làmtăng tế bào thành ở thân vị, tăng tiết acid HCL và kèm theo là tăng hoạt hóapepsinogen thành pepsin Đây là 2 yếu tố tấn công chính trong cơ chế bệnh

sinh của loét dạ dày hành tá tràng H pylori sản xuất ra nhiều yếu tố có tác

dụng hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào,giải phóng các yếu tố trung gian hóa học trong viêm (các Interleukin, các gốcoxy tự do), giải phóng ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- một chất trung gian quantrọng trong viêm, làm cho biểu mô phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin

ăn mòn dẫn đến trợt rồi loét Cơ thể bị nhiễm H pylori, sản xuất ra kháng thể chống lại H pylori Các kháng thể này lại gây phản ứng chéo với các thành

phần tương tự trên các tế bào biểu mô dạ dày của cơ thể, gây tổn thương niêmmạc dạ dày [27],[34]

Như vậy tổn thương niêm mạc dạ dày do H pylori gây viêm loét dạ dày

qua 3 cơ chế khác nhau: sự thay đổi sinh lí dạ dày, nhiễm độc trực tiếp từ cácsản phẩm của vi khuẩn, các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩmphản ứng độc tố khác nhau Nếu nhiễm trùng không được điều trị thì sau 10-

20 năm sẽ teo niêm mạc dạ dày, làm tăng pH dạ dày lên 6-8 Các tuyến bịmất, viêm teo niêm mạc dạ dày và dị sản ruột, điều này có thể khởi đầu chogiai đoạn ác tính [5],[20],[27],[24]

Các phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori

Kể từ khi H pylori được tìm ra vào năm 1982 đến nay đã có nhiều phương pháp chuẩn đoán nhiễm H pylori Trong chẩn đoán, mỗi phương

pháp có những ưu nhược điểm khác nhau và việc lựa chọn tùy thuộc vào mụcđích nghiên cứu hoặc ứng dụng trong thực hành và còn tùy thuộc vào giáthành của thử nghiệm Điều quan trọng nhất là các thử nghiệm phải có độnhạy và độ đặc hiệu cao để giúp cho chẩn đoán trước điều trị và theo dõi sau

điều trị đạt hiệu quả tốt Các phương pháp chẩn đoán H pylori có thể chia

làm 2 nhóm: Các phương pháp trực tiếp và các phương pháp gián tiếp

1.2.6.0 Phương pháp trực tiếp

- Test nhanh urease:

Dựa vào đặc tính H pylori tiết rất nhiều men urease, người ta làm xét nghiệm tìm urease qua đó xác định sự có mặt của H pylori trong dạ dày tá

tràng Qua nội soi dạ dày tá tràng, sinh thiết một mảnh niêm mạc, mảnh niêmmạc này được vùi vào môi trường lỏng (test maison, CU test) hoặc bán đặc(CLO test, HUT test) hoặc trên một màng gọi là Pyloritek có chứa ure và chấtchỉ thị màu theo pH Nguyên tắc của thử nghiệm là nhằm phát hiện men

urease của H pylori, H pylori gần như là loại vi khuẩn duy nhất trong dạ dày

tiết urease với khối lượng lớn (ngoại trừ một số ít bệnh nhân bị nhiễm

Helicobacter helmani) Men urease của H pylori có trong mẫu mô dạ dày sẽ

biến đổi ure thành amoniac (NH3), NH3 làm môi trường thuốc thử có pHkiềm, vì vậy làm đổi màu chất chỉ thị theo phản ứng:

Urease ↓

Urea + H2O → CO2 + NH3 (môi trường kiềm) → Đổi màu chất chỉ thị màu

+ Ưu điểm của test nhanh urease: Sau 20 phút, ngay trong phòng nội soi

đã có thể chẩn đoán được 75% trường hợp nhiễm H pylori mà không có phản

ứng dương tính giả [35],[36]

+ Hạn chế của test urease:

Trong điều kiện hiện nay người ta thừa nhận ngưỡng phát hiện vi khuẩn

là 104 – 105 vi khuẩn/ml

Nếu đọc test sau 24 giờ, do 1 số vi khuẩn có nguồn gốc ở miệng hoặc ở

ruột cũng sản xuất urease nhưng chậm hơn H pylori cho nên có thể cho kết

quả dương tính giả

- Mô bệnh học: Mô bệnh học được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm

H pylori với các phương pháp nhuộm hexamtoxyline và eosin (HE), Giemsa,

Warthin-Starry, nhuộm tím Cresyle, nhuộm bạc hoặc Acridin Orange, nhuộm

bạc cho hình ảnh H pylori rõ nhất

Bảng 1.1: Mật độ nhiễm H pylori trên phương pháp mô bệnh học

1 (+) H pylori xếp rời rạc thấy từng khóm nhỏ

Mật độ nhiễm H pylori có liên quan đến thương tổn mô bệnh học Trong trường hợp nhiễm H pylori với mật độ 2(+) hoặc 3(+) có thể thấy toàn bộ các

tuyến ở niêm mạc dạ dày bị phá hủy Ngoại trừ các tuyến môn vị ở sâu ít khi

bị ảnh hưởng và chỉ bị khi mật độ nhiễm H pylori nhiều 3(+).

• Nhuộm Giemsa là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất bởi kỹ thuật đơngiản, dễ thực hiện, giá rẻ mà độ nhạy và độ đặc hiệu cao

• Nhuộm Warthin-Starry cho hình ảnh rõ nét của H pylori với độ nhạy và độ

đặc hiệu cao nhưng lâu, kỹ thuật phức tạp và khá tốn kém

• Nhuộm Hematoxilin-Eosin tuy độ nhạy thấp hơn nhuộm Giemsa và starry Nhưng cho phép xác định tốt những mô bệnh học [35]

Warthi Nuôi cấy: Đây là phương pháp đặc hiệu nhất (tiêu chuẩn vàng có độ dặc hiệu

100%) nhưng có độ nhạy thấp, kết quả chậm nên chỉ dùng trong nghiên cứu

hoặc đánh giá tính nhạy cảm kháng sinh của H pylori và trong nghiên cứu về

di truyền

- Phương pháp khuếch đại gen (PCR – Polymerase Chain Reaction)

Cho phép phát hiện chuỗi AND đặc hiệu của H pylori trong mẫu sinh

thiết dạ dày, trong dịch dạ dày, trong chất nhầy hoặc trong nước bọt, mảngbám răng, trong phân có thể phát hiện mật độ vi khuẩn (VK) thấp <106/1gphân Tuy nhiên không cho phép phát hiện sự hiện diện của VK sống Kỹthuật này cũng cho phép phát hiện VK từ mẫu sinh thiết dạ dày, sự đột biếnnhiễm sắc thể gây đề kháng với các macrolides sự hiện diện của các gen cótiềm năng gây bệnh như gen CagA, allen VacA [37] Sự khuếch đại của thửnghiệm PCR dựa vào 30 – 40 chu kỳ nhiệt theo 3 bước: giai đoạn làm biếntính, giai đoạn bắt cặp, giai đoạn kéo dài Cuối cùng, những sản phẩm khuếchđại trên 109 bản sao từ ADN đích ban đầu sẽ được phát hiện bằng phươngpháp điện di Hiện nay, PCR là một kỹ thuật chẩn đoán tiên tiến nhưng chưa

được phổ biến ở Việt Nam trong chuẩn đoán H pylori.

1.2.6.0 Phương pháp gián tiếp

- Huyết thanh học:

Phương pháp phát hiện kháng thể IgG đặc hiệu với H pylori trong

huyết thanh

+ Xét nghiệm huyết thanh học định tính: Xác định có hay không có

kháng thể H pylori trong huyết thanh Độ nhạy và độ đặc hiệu cao, kỹ thuật

đơn giản với những Kit bán sẵn trên thị trường cho chẩn đoán nhanh Tuy

nhiên, phương pháp này chỉ cho biết có hay không có nhiễm H pylori còn hiện tại không biết rõ có còn H pylori hay không

+ Xét nghiệm huyết thanh học định lượng (với test ELISA chuẩn): Xácđịnh hàm lượng kháng thể trong huyết thanh Vì thế, để đánh giá kết quả điềutrị, test ELISA phải làm sau điều trị ít nhất 6 tháng mới thấy được hàm lượng

kháng thể kháng H pylori trong huyết thanh giảm Do đó, phương pháp này chỉ có giá trị trong nghiên cứu dịch tễ học nhiễm H pylori

- Test thở: Được coi là phương pháp đáng tin cậy nhất và dễ thực hiện Tuy

nhiên, việc sử dụng test thở còn hạn chế do giá thành cao và máy khá đắt + Nguyên tắc: Sử dụng urea đã được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ 13C hoặc

14C cho bệnh nhân uống, urea nhanh chóng bị thủy phân bởi urease của H pylori thành NH3 và CO2 Khí CO2 (có 13C hoặc 14C) được hấp thu vào máu,vận chuyển đến phổi và được đào thải ra ngoài Sự có mặt hoặc không có mặt

của H pylori được đánh giá bởi nồng độ 13C , 14C đo được qua lượng CO2 màbệnh nhân thở ra

Hình 1.8 Nguyên lý test hơi thở tìm Helicobacter pylori [17]

+ Ưu điểm: Là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (> 90%)

Dùng để đánh giá kết quả diệt H pylori sau điều trị mà không cần nội soi.

+ Nhược điểm: giá thành cao và trang thiết bị đắt tiền nên còn chưa phổbiến rộng rãi ở các tỉnh nhất là các tỉnh vùng sâu vùng xa

Các phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori qua phân, nước bọt và

nước tiểu đang trong thời kỳ nghiên cứu

Phương pháp miễn dịch phát hiện H pylori trong phân có thể được thực

hiện nhờ kỹ thuật ELISA Khả năng chẩn đoán khá tốt (độ đặc hiệu 94,6%, độnhạy 88,9%) Phương pháp này cũng đầy hứa hẹn để theo dõi sự điều trị diệt

trừ H pylori [31]

Điều trị diệt trừ Helicobacter pylori

Việc diệt trừ nhiễm vi khuẩn này đã được chứng minh là có lợi với nhiều

bệnh lý DD – HTT liên quan đến H pylori Điều trị diệt trừ H pylori phải

tuân thủ các nguyên tắc điều trị sau:

- Phải diệt được H pylori>80%

- Đơn giản, an toàn, ít tác dụng phụ trên lâm sàng và sinh hóa máu

- Dung nạp tốt, có tác dụng hợp đồng

Các thuốc hiện nay được sử dụng để điều trị diệt trừ H pylori gồm:

* Thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc ức chế bơm proton (PPI: Proton Pump Inhibitors) nhưOmeprazole ra đời vào năm 1979 và đưa vào sử dụng trên người vào đầunhững năm của thập niên 1980 (có các biệt dược: Losec, Mopral, Mepraz…),Lansoprazole (Prevacid, Lanzor…), Pantoprazole (Pantoloc…), Rabeprazole(Veloz, Pariet…), năm 2000 là Esomeprazole (biệt dược: Nexium), và mớiđây năm 2009 có thêm các thế hệ thuốc ức chế bơm proton mới ra đời… lànhững thuốc kháng tiết mạnh và có hiệu quả cao khi kết hợp với thuốc kháng

sinh trong các phác đồ điều trị diệt trừ H pylori Tác dụng của thuốc kháng

tiết acid, thí dụ Omeprazole với liều 20 mg ngày sẽ làm giảm chế tiết acid dạdày trong 24 giờ đến 90% Khi tăng liều lên 40 mg thì acid dạ dày sẽ giảmxuống 98% trong 24 giờ và thời gian duy trì pH > 5,5 kéo dài hơn 16 giờ PPI

có tác dụng hiệp đồng đối với các thuốc kháng sinh và tự nó cũng có khả năng

ức chế vi khuẩn H pylori PPI làm giảm chế tiết acid và cùng với việc giảm

thể tích dịch vị, vì vậy làm cho nồng độ của kháng sinh trong dạ dày tăng lêndẫn đến tác dụng diệt khuẩn cao của các kháng sinh trong phác đồ được dùng

để điều trị Thêm vào đó, PPI còn có tác dụng trực tiếp diệt H pylori trên in vitro và cũng có tác dụng ức chế H pylori trên in vivo [38].

* Thuốc kháng thụ thể H2

Các thuốc kháng thụ thể H2 ra đời vào giữa những năm của thập niên

1970 của thế kỷ trước, là những thuốc có tác dụng ức chế tiết acid chọn lọctrên các thụ thể H2 ở màng đáy của tế bào thành Các loại thuốc được sử dụngbao gồm: Cimetidine (biệt dược: Tagamet), Ranitidine (biệt dược: Zantac,Azantac…), Famotidine (biệt dược: Pepcidine), và Nizatidine So sánh giữahai nhóm thuốc kháng tiết: kháng thụ thể H2 với nhóm ức chế bơm proton,nhóm thuốc ức chế bơm proton có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày

có ý nghĩa cao hơn

Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận Châu Á-Thái Bình Dương năm

1997, trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết, khuynh hướngchung hiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [2]

* Các thuốc kháng sinh

Có nhiều loại kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn

trên in vitro nhưng không có tác dụng diệt trừ H pylori trên in vivo Điều này

có thể giải thích là do: (1) Thuốc không tác động đầy đủ trên niêm mạc dạ dày

do ảnh hưởng của lớp chất nhầy bảo vệ và do đó làm giảm hoạt lực của cáckháng sinh, và (2) Quan trọng hơn ở trong môi trường acid của dạ dày thì tácdụng của các loại kháng sinh còn phụ thuộc vào pH, và vì vậy ảnh hưởng đến

hiệu quả điều trị diệt trừ H pylori trên in vivo [39]

Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị diệt trừ H pylori từ

trước tới nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặcTinidazole, Tetracycline, và Bismuth (vừa có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ

dày – hành tá tràng vừa có tác dụng diệt H pylori) Kết quả của những nghiêncứu gần đây cho thấy việc kháng thuốc với Metronidazole và Clarithromycin

ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị diệt trừ H pylori Đây là vấn đề quan trọng

đặt ra cho những nghiên cứu tiếp tục trong tương lai, vì kháng thuốc có ảnh

hưởng trực tiếp đến thành công hoặc thất bại của điều trị Những năm gần

đây, với sự ra đời của nhiều loại kháng sinh mới được dùng diệt trừ H pylori,

và sự kết hợp với các kháng sinh mới này được coi là các phác đồ điều trị

“cứu vãn” như:

+ Nhóm Fluoroquinolones trong đó Levofloxacin là thuốc có tác dụngngăn chặn DNA gyrase và sự tổng hợp DNA của vi khuẩn, tuy nhiên khángthuốc với nhóm Fluoroquinolones hiện nay đang gia tăng nhanh chóng tại cácvùng khác nhau trên thế giới

+ Furazolidone là một kháng sinh phổ rộng có tác dụng ức chếmonoamine oxydase dựa trên liên kết với các men của vi khuẩn Khi kết hợp

Furazolidone trong phác đồ điều trị 3 thuốc sẽ làm tăng tỷ lệ diệt trừ H pylori

và là thuốc hiện nay mà vi khuẩn H pylori hiếm khi kháng với Furazolidone

+ Rifabutin là kháng sinh Ansamycin bán tổng hợp có nồng độ ức chế tối

thiểu thấp đối với H pylori Hiện nay Rifabutin được dùng kết hợp với Amoxicillin và PPI trong điều trị diệt trừ H pylori với tỷ lệ diệt trừ thành

công cao

Nhìn chung, việc vận dụng linh hoạt và thích hợp các phác đồ điều trịtrong thực hành ở những vùng địa dư có tỷ lệ kháng thuốc khác nhau, ngoài

việc góp phần và quyết định đến tỷ lệ diệt trừ H pylori thành công còn có ý

nghĩa nhằm hạn chế tối đa tỷ lệ kháng thuốc thứ phát hay là tỷ lệ kháng thuốcmắc phải có thể xảy ra do thất bại của điều trị lần đầu Theo quan điểm điềutrị cập nhật mới hiện nay, có thể kéo dài thời gian của các phác đồ điều trị lênđến 14 ngày, và trong trường hợp thất bại với phác đồ 3 thuốc PPI + 2 khángsinh, hoặc phác đồ 4 thuốc, cần sử dụng một trong các kháng sinh mới thaythế để làm tăng hiệu quả điều trị diệt trừ H pylori

Tổng hợp các quan điểm điều trị diệt trừ H pylori hiện nay, một số các

phác đồ theo trình tự dưới đây

+ Các phác đồ điều trị diệt trừ H pylori hiện nay

Tên phác đồ Thuốc dùng (ngày)Thời gian

Phác đồ nối tiếp PPI+A(5-7ngày), sau đó:

PPI+C+M/Ti (5-7ngày) 10-14Phác đồ 4 thuốc không Bismuth PPI+A+C+M/Ti 10

Ghi chú: PPI: thuốc ức chế bơm proton; A: Amoxcilline; C: Clarythromycine; M:

Metronidazole; Ti; Tinidazole; B: Bismuth; Te: Tetracycline

Liều thuốc sử dụng trong các phác đồ điều trị diệt trừ H pylori

lần/ngày

Ghi chú: PPI: thuốc ức chế bơm proton; A: Amoxcilline; C: Clarythromycine; M: Metronidazole; Ti: Tinidazole; B: Bismuth; Te: Tetracycline

Tại miền Trung và Bắc, vì tỷ lệ kháng Clarythromycine không quá cao,

có thể sử dụng phác đồ PPI + A + C trong 10-14 ngày Ngược lại, ở miền Nam

vì tỷ lệ kháng thuốc cao, tỷ lệ thành công của phác đồ có Clarythromycine chỉkhoảng 70% hay thấp hơn,nên sử dụng phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ 4 thuốc(có / không có Bismuth) sử dụng đồng thời

Phác đồ diệt trừ H pylori lần 2:

Sử dụng phác đồ 4 thuốc có Bismuth nếu trước đó chưa dùng

Sử dụng phác đồ PPI+A+L(Levofloxacin 250-500mg uống 2 lần/ngày)nếu trước đó đã dùng phác đồ 4 thuốc có Bismuth thất bại

Không dùng lại kháng sinh đã sử dụng trong phác đồ điều trị bị thất bạitrước đó, đặc biệt là Clarithromycine (ngoại trừ Amoxicilline) vì tỉ lệ khángthứ phát rất cao

Phác đồ điều trị cứu vãn:

Trong trường hợp điều trị thất bại với phác đồ 3 thuốc kinh điển và hoặc

kể cả phác đồ 4 thuốc, việc điều trị tiếp theo cần dựa trên kết quả kháng sinh

đồ Tùy trường hợp cụ thể và hết sức linh hoạt, có sử dụng một loại khángsinh mới như Levofloxacin, Rifabutin, và/hoặc Furazolidone thay thếClarithromycin hoặc Metronidazole trong các phác đồ 3 thuốc kinh điển

 Phác đồ nối tiếp:

Những năm gần đây, người ta ghi nhận có tình trạng kháng thuốc mà đặcbiệt là kháng với clarithromycin đang có khuynh hướng gia tăng và khángmetronidazole chiếm > 50% ở một số quốc gia Trước tình trạng kháng thuốcnêu trên, nhiều phác đồ khác nhau được đề nghị để sử dụng thay thế cho phác

đồ chuẩn, trong đó có phác đồ nối tiếp được một số tác giả Ý báo cáo đạt

được tỷ lệ diệt trừ H pylori thành công là 93,4% [8], [9], [10], [11], [12],

[13] Việc sử dụng amoxicillin 5-7 ngày đầu không những có tác dụng diệtkhuẩn, làm giảm nhanh mật độ vi khuẩn ở dạ dày mà còn phá hủy vách tế bào

vi khuẩn, ngăn cản hình thành bơm đẩy kháng sinh (cơ chế đề khángclarithromycin) Chính nhờ vậy, phương pháp điều trị nối tiếp làm tăng hiệuquả của Clarithromycin khi được dùng tiếp theo 5-7 ngày sau [8],[9],[12]

Phác đồ nối tiếp ( 14 ngày):

+ Clarithromycin 500mg 1 viên x 2 lần/ngày

+ Tinidazole 500mg (hoặc Metronidazole 500mg) 1 viên x 2 lần/ngày VẤN ĐỀ VI KHUẨN KHÁNG THUỐC

Đây là vấn đề rất lớn Tại Đức và Hà Lan tỷ lệ kháng với Clarithromycinlên đến 20% Tại Âu Châu và Mỹ tỷ lệ kháng với Metronidazole là 20-40%.Tại Việt Nam các nghiên cứu còn ít nhưng cũng cho kết quả như sau:

Nghiên cứu trong và ngoài nước về H pylori và loét DD – HTT

Nghiên cứu trên thế giới

Nhiễm H pylori là một trong những nhiễm khuẩn mạn tính thường gặp nhất ở người WHO đã xếp H pylori là nguyên nhân hàng đầu trong bệnh sinh ung thư dạ dày vì viêm dạ dày do H pylori có thể là nguyên nhân chính

trong lộ trình viêm teo niêm mạc, chuyển sản, nghịch sản, ung thư dạ dày.Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã chứng minh có mối liên quan

chặt chẽ giữa H pylori với viêm loét DD - HTT H pylori đóng một vai trò

quan trọng trong bệnh sinh của viêm loét DD - HTT Nó làm cho người tahiểu sâu hơn về nguyên nhân gây bệnh và góp phần vào việc tìm ra phương

pháp chẩn đoán nhiễm H pylori và điều trị diệt trừ H pylori hiệu quả.

Theo Adachi K và cộng sự (2003), nghiên cứu trên 120 bệnh nhân nhiễm

H pylori với phác đồ điều trị trong 5 ngày là RAC (Rabeprazole, Amoxicillin,

Clarythromycin) và OAC (Omeprazole, Amoxicillin, Clarythromycin) Kết

quả ghi nhận tỷ lệ diệt trừ H pylori (ITT, PP) ở nhóm RAC là 90% và 92%

cao hơn nhóm OAC là 85% và 90% [25]

Một nghiên cứu khác của Kim B.G và cộng sự về thời gian điều trị 7ngày so với 14 ngày của phác đồ PPI-AC (PPI, Amoxicillin vàClarithromycin) trên 598 bệnh nhân được chia 2 nhóm điều trị với PPI-AC

thời gian 7 ngày và 14 ngày Hiệu quả diệt trừ H pylori của nhóm PPI-AC 7

ngày là 71,2% so với 75,5% nhóm PPI-AC 14 ngày [23]

Đã có rất nhiều các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị diệt trừ H pylori của phác đồ nối tiếp được thực hiện trên thế giới như: Zullo và công

sự (2003) tiến hành trên 179 bệnh nhân hiệu quả đạt 95% Park HG và cộng

sự (2011) tiến hành nghiên cứu trên 300 bệnh nhân, hiệu quả diệt trừ Hpcủa phác đồ là 83% Các nghiên cứu này đều sử dụng phác đồ nối tiếp 10ngày [12], [66]

Nghiên cứu trong nước

Theo Đào Hữu Ngôi và cộng sự (2010) với nghiên cứu phác đồ OAC(Omeprazole, Amoxicillin, Clarithromycin) và OAL (Omeprazole,

Amoxicillin, Levofloxacin) cho thấy tỷ lệ diệt trừ H pylori ở nhóm OAC là

68,5% (100/146) theo đề cương (PP-Per protocole) và 57,1% (100/175) theo

chủ định điều trị (ITT- intention to treat); Hiệu quả diệt trừ H pylori ở nhóm

OAL là 88,2% theo PP và 68% theo ITT [38]

Nghiên cứu của Bùi Hữu Hoàng (2011) về hiệu quả của phác đồ nối tiếp

10 ngày trong điều trị diệt trừ H pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày hành tá

tràng tại Khoa tiêu hóa Bệnh viện đại học Y dược TPHCM cho thấy hiệu quả

diệt trừ H pylori ở phác đồ nối tiếp theo PP là 86,1% và theo ITT là 72,5% Hiệu quả diệt trừ H pylori ở phác đồ 3 thuốc chuẩn theo PP là 62,5% và theo

và 16,3% Có tác dụng diệt H pylori đạt 59,5%, so với nhóm dùng OAC là

69,8% Có tác dụng làm liền sẹo với tỷ lệ loại tốt là 68,2%, loại trung bình là27,3%, loại kém là 4,5% so với nhóm dùng OAC các tỷ lệ này lần lượt là

71,1%, 24,4% và 4,5% Kết quả điều trị ở nhóm dùng H pylorimax tương đương với nhóm chứng dùng OAC H pylorimax có ít tác dụng không mong

muốn, có thể tự hết trong thời gian ngắn (2-3 ngày) [42]

Một nghiên cứu khác của Lê Văn Nho (2012) về lâm sàng, nội soi, môbệnh học, gen CagA, VacA và hiệu quả của phác đồ Esomeprazole -

Amoxicilin – Clarithromycin ở bệnh nhân loét hành tá tràng có H pylori (+)

tại bệnh viện đa khoa Hoàn Mỹ - Đà Nẵng đưa ra kết quả như sau: Tỷ lệ diệt

H pylori (-) theo phân tích PP là 86.2%, theo ITT là 72.3%; triệu chứng lâm

sàng được cải thiện rõ rệt và thang điểm triệu chứng GSRS giảm sau điều trị

diệt trừ H pylori so với trước điều trị [43].

Gần đây, nghiên cứu của Trương Văn Lâm và cộng sự (2014) về đánh

giá hiệu quả phác đồ 4 thuốc đồng thời và phác đồ trình tự trong diệt trừ H.