Điều quan trọng là việc lựa chọn kháng sinh phải phụthuộc vào mô hình tác nhân gây bệnh vì tỷ lệ nhiễm trùng, loại vi khuẩnthường gặp, tình trạng kháng kháng sinh không giống nhau giữa n
Trang 1PHẠM THỊ HẰNG
NGHI£N CøU §ÆC §IÓM NHIÔM TRïNG
ë BÖNH NH¢N L¥ X£ MI CÊP §¦îC §IÒU TRÞ HãA CHÊT
T¹I KHOA HUYÕT HäC TRUYÒN M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI 2014 - 2016
Chuyên ngành : Huyết học- Truyền máu
Trang 2Trong quá trình học tập để hoàn thành luận văn tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè đồng nghiệp cùng cơ quan
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS Vũ Minh Phương - Giảng viên Bộ môn Huyết Học Truyền
máu Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã tận tình dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
GS.TS Phạm Quang Vinh cùng các thầy, cô Bộ môn Huyết học
-Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình truyền thụ các kiến thức trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học Trường đại học Y Hà Nội Các cán bộ trong khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu Tôi bày tỏ lòng kính trọng và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong Hội đồng khoa học thông qua đề cương đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình viết và hoàn chỉnh luận văn Một phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn này là sự động viên, giúp đỡ, quan tâm sâu sắc của các bạn đồng nghiệp, cha mẹ, chồng con, anh chị em và những người thân trong đại gia đình.
Hà Nội ngày 18 tháng 10 năm 2016
Học viên
Phạm Thị Hằng
Trang 3Tôi là Phạm Thị Hằng, cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS.Vũ Minh Phương
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này
Hà Nội ngày 18 tháng 10 năm 2016
Học viên
Phạm Thị Hằng
Trang 4ALL : Acute Lymphoblastic Leukemia (lơ xê mi cấp dòng lympho)
G-CSF : Granulocyte colony stimulating factor
(Yếu tố kích thích sinh trưởng dòng bạch cầu)
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1 LƠ XÊ MI CẤP 3
1.1.1 Định nghĩa bệnh 3
1.1.2 Dịch tễ và nguyên nhân gây bệnh LXM cấp 3
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh 4
1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 4
1.1.5 Các xét nghiệm 5
1.1.6 Chẩn đoán xác định và phân loại LXM cấp 6
1.1.7 Điều trị 9
1.1.8 Tiến triển, biến chứng sau điều trị 12
1.2 TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT 12
1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng sau điều trị hóa chất 12
1.2.2 Các nguyên nhân gây nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp 14
1.2.3 Những yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng 17
1.2.4 Điều trị nhiễm trùng 19
1.3 NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP TẠI VIỆT NAM 21
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 24
2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 24
2.1.2 Thời gian nghiên cứu 24
2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24
2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 24
2.3.2 Cách chọn mẫu 24
2.3.3 Vật liệu sinh phẩm dùng trong nghiên cứu 24
2.3.4 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu 26
Trang 62.3.7 Quy trình nghiên cứu 32
2.3.8 Thu thập số liệu và xử lý số liệu 33
2.3.9 Quản lý tài liệu tham khảo 34
2.3.10 Đạo đức trong nghiên cứu 34
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35
3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35
3.1.1 Phân bố theo tuổi 35
3.1.2 Phân bố theo giới 35
3.1.3 Phân bố theo thể bệnh 36
3.1.4 Phân bố theo đáp ứng điều trị trước đó 36
3.2 ĐẶC ĐIỂM NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT 37
3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có nhiễm trùng 37
3.2.2 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất 37
3.2.3 Đặc điểm xét nghiệm 41
3.2.4 Đáp ứng với kháng sinh 45
3.3 YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NHIỄM TRÙNG 45
3.3.1 Tuổi 45
3.3.2 Giới 46
3.3.3 Thể bệnh 46
3.3.4 Mức độ đáp ứng điều trị 47
3.3.5 Tiền sử bệnh lý kèm theo 48
3.3.6 Tình trạng nhiễm trùng trước điều trị 48
3.3.7 Phác đồ điều trị 49
3.3.8 Số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính thấp nhất 50
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52
4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 52
4.1.1 Đặc điểm về tuổi 52
Trang 74.1.4 Phân bố theo mức độ đáp ứng điều trị 53
4.2 ĐẶC ĐIỂM NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT 54
4.2.1 Tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp được điều trị hóa chất 54
4.2.2 Đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất 55
4.2.3 Đặc điểm xét nghiệm của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất 60
4.2.4 Mức độ đáp ứng với điều trị kháng sinh 66
4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP 66
4.3.1 Tuổi 66
4.3.2 Giới 67
4.3.3 Thể bệnh 67
4.3.4 Mức độ đáp ứng với điều trị 68
4.3.5 Tiền sử bệnh lý kèm theo 68
4.3.6 Tình trạng nhiễm trùng trước điều trị 69
4.3.7 Phác đồ hóa chất 70
4.3.8 Số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính 70
KẾT LUẬN 72
KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 8BẢNG 1.1 PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG TỦY 7
BẢNG 1.2 PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG LYMPHO THEO FAB 1986 8
BẢNG 1.3 PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG LYMPHO THEO DẤU ẤN MIỄN DỊCH 8
BẢNG 3.1 ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ TUỔI 35
BẢNG 3.2 ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ THEO THỂ BỆNH 36
BẢNG 3.3 ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ THEO MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ .36
BẢNG 3.4 TỶ LỆ BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG CÓ SỐT 37
BẢNG 3.5 TỶ LỆ TÌM THẤY VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG 38
BẢNG 3.6 SỐ LƯỢNG VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG THƯỜNG GẶP 39
BẢNG 3.7 NHIỄM TRÙNG MIỆNG HỌNG 39
BẢNG 3.8 NHIỄM TRÙNG HUYẾT 40
BẢNG 3.9 SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU VÀ BCHTT KHI XUẤT HIỆN NHIỄM TRÙNG 41
BẢNG 3.10 .TỶ LỆ PHÂN LẬP ĐƯỢC TÁC NHÂN GÂY BỆNH .41
BẢNG 3.11 .MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG VỚI KHÁNG SINH .45
BẢNG 3.12 TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG THEO NHÓM TUỔI .45
BẢNG 3.13 .TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO GIỚI .46
BẢNG 3.14 TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO THỂ BỆNH .46
BẢNG 3.15 .TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ .47
BẢNG 3.16 .TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO TIỀN SỬ BỆNH LÝ MẠN TÍNH 48
BẢNG 3.17 TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG SAU ĐIỀU TRỊ THEO TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 48
BẢNG 3.18 .TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG THEO PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ .49
Trang 9BẢNG 3.20 LIÊN QUAN GIỮA SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU THẤP NHẤT VÀ
TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG 50BẢNG 3.21 .LIÊN QUAN GIỮA SỐ LƯỢNG BCHTT THẤP NHẤT VÀ TỶ
LỆ NHIỄM TRÙNG 51BẢNG 4.1 SO SÁNH NHÓM TUỔI LXM CẤP TRONG MỘT SỐ
NGHIÊN CỨU 52BẢNG 4.2 SO SÁNH TỶ LỆ THỂ BỆNH LXM CẤP TRONG MỘT SỐ
NGHIÊN CỨU 53BẢNG 4.3 SO SÁNH TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ VỚI MỘT
SỐ NGHIÊN CỨU 55BẢNG 4.4 TỶ LỆ TÌM THẤY VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG TRONG MỘT SỐ
NGHIÊN CỨU 56BẢNG 4.5 VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG THƯỜNG GẶP TRONG MỘT SỐ
NGHIÊN CỨU 57BẢNG 4.6 TỶ LỆ TÁC NHÂN GÂY BỆNH TRONG MỘT SỐ NGHIÊN
CỨU 61
Trang 10BIỂU ĐỒ 3.1 .ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ GIỚI NHÓM BỆNH NHÂN
NGHIÊN CỨU 35BIỂU ĐỒ 3.2 .TỶ LỆ BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG TRƯỚC VÀ SAU
ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT 37BIỂU ĐỒ 3.3 .TỶ LỆ VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG GẶP
38BIỂU ĐỒ 3.4 .TRIỆU CHỨNG CỦA NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP
40BIỂU ĐỒ 3.5 .TỶ LỆ TÁC NHÂN GÂY BỆNH ĐƯỢC TÌM THẤY
42BIỂU ĐỒ 3.6 .TÁC NHÂN GÂY BỆNH PHÂN LẬP ĐƯỢC
42BIỂU ĐỒ 3.7 .MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CỦA VI
KHUẨN E COLI 43BIỂU ĐỒ 3.8 .MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN
K PNEUMONIAE 44
Trang 11ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủyếu là sự tăng sinh tích lũy tế bào non ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast)trong tủy xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trìnhsinh sản và biệt hóa của tế bào tạo máu bình thường của tủy xương Bệnhnhân LXM cấp thường có những biểu hiện bất thường trong cơ chế miễn dịchbảo vệ cơ thể, bao gồm cả miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, do đó dễ bịnhiễm trùng Ngoài ra, việc sử dụng hóa trị liệu trong điều trị LXM cấp gâygiảm mạnh các dòng tế bào máu đặc biệt là giảm bạch cầu hạt trung tính(BCHTT), tổn thương niêm mạc làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng Đặc biệt,tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện, tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩndiễn biến rất phức tạp Chính những lý do trên làm tăng khả năng nhiễmtrùng, kéo dài thời gian nhiễm trùng, làm giảm hiệu quả điều trị kháng sinh vàlàm tăng nguy cơ cũng như tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng sau điều trị hóa chất.Việc khống chế nhiễm trùng đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong chăm sóc
hỗ trợ bệnh nhân LXM cấp, đặc biệt trong giai đoạn giảm BCHTT sau điều trịhóa chất Chính vì vậy việc cân nhắc lựa chọn kháng sinh được đặt ra ở mỗi
cơ sở điều trị bệnh máu Điều quan trọng là việc lựa chọn kháng sinh phải phụthuộc vào mô hình tác nhân gây bệnh vì tỷ lệ nhiễm trùng, loại vi khuẩnthường gặp, tình trạng kháng kháng sinh không giống nhau giữa những cơ sởđiều trị
Tại khoa Huyết học- Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai, là khoa điều trịbệnh máu, hiện tượng nhiễm trùng khi điều trị hóa chất khá phổ biến Do đó từthực tế lâm sàng yêu cầu cần có những hiểu biết cập nhật về tình hình nhiễmtrùng, nhằm nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân Để có những hiểu biết
Trang 12về tình trạng nhiễm trùng tại khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện BạchMai, góp phần giúp các bác sỹ lâm sàng có định hướng sớm về loại vi khuẩngây nhiễm trùng, từ đó có thể dự phòng cũng như sử dụng kháng sinh hợp lý,
an toàn và hiệu quả, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm
trùng ở bệnh nhân lơ xê mi cấp được điều trị hóa chất tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai 2014 - 2016”, với hai mục tiêu:
-1 Mô tả một số đặc điểm nhiễm trùng của các bệnh nhân lơ xê mi cấp được điều trị hóa chất tại khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai năm 2014 - 2016.
2 Bước đầu tìm hiểu một số yếu tố có liên quan đến tình trạng nhiễm trùng.
Trang 13Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 LƠ XÊ MI CẤP
1.1.1 Định nghĩa bệnh
Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủyếu là sự tăng sinh tích lũy tế bào non ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast)trong tủy xương và máu ngoại vi Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trình sinhsản và biệt hóa của tế bào tạo máu bình thường của tủy xương LXM cấp đượcchia làm 2 nhóm chính: LXM cấp dòng tủy (Acute Myelogenous Leukemia-AML) và LXM cấp dòng lympho (Acute Lymphoblast Leukemia- ALL)
1.1.2 Dịch tễ và nguyên nhân gây bệnh LXM cấp
Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhất là trẻ em và người lớn tuổi Ởtrẻ em gặp nhiều là LXM cấp dòng lympho, ở người lớn thì tỷ lệ LXM cấpdòng tủy nhiều hơn
Theo các nghiên cứu thì tỷ lệ mắc hàng năm là khoảng 4- 6 trườnghợp/100000 dân Ở Mỹ, hàng năm có 30800 người được chẩn đoán mắc bệnh
lơ xê mi và nó cướp đi sinh mạng của khoảng 21700 người Tại Việt Nam,năm 1986 nghiên cứu của Viện Huyết học-Truyền máu cho thấy tỷ lệ mắckhoảng 3 - 4 trường hợp/100000 dân Có thể do nhiều nguyên nhân mà bệnhnhân ở các vùng xa chưa được phát hiện Theo thống kê thì LXM cấp là bệnhđứng hàng đầu trong số các bệnh về máu Cũng theo số liệu tại Viện Huyếthọc-Truyền máu, từ năm 1997- 1999 LXM cấp chiếm 38,5%
Tại bệnh viện Bạch Mai: LXM cấp chiếm 21% các bệnh máu vào thời
kỳ 1979- 1984, chiếm 39,2% năm 1997; trong đó dòng tủy chiếm 64,3% vàdòng lympho chiếm 25%
Trang 14Các nguyên nhân gây bệnh bao gồm:
- Yếu tố di truyền: yếu tố gia đình, bệnh di truyền
- Yếu tố môi trường
- Hội chứng xuất huyết: biểu hiện xuất huyết do giảm tiểu cầu cụ thể là
xuất huyết dưới da đa dạng, xuất huyết niêm mạc như chảy máu chân răng,máu mũi, đái máu LXM cấp M3 thường có hội chứng xuất huyết nặng hơncác thể khác
- Hội chứng nhiễm trùng: do thiếu bạch cầu trưởng thành có chức năng
nên bệnh nhân thường bị nhiễm trùng, biểu hiện sốt, có các dấu hiệu nhiễm
Trang 15trùng tại chỗ như viêm nhiễm đường hô hấp, tiết niệu… trường hợp nặng cóthể nhiễm trùng huyết.
- Hội chứng thâm nhiễm: phì đại lợi, gan to, lách to, hạch to, có u da Một
số thâm nhiễm thần kinh trung ương nên có thể có dấu hiệu thần kinh khu trúnhư liệt mặt, sụp mi mắt; dấu hiệu tăng áp lực nội sọ: đau đầu, nôn, tê đầu chi.Các triệu chứng thâm nhiễm thường hay gặp trong LXM cấp dòng mono vàtrong các thể khác của LXM cấp dòng tủy với số lượng bạch cầu cao
- Hội chứng loét, hoại tử: bệnh nhân thường loét miệng, họng, hoại tử
tổ chức tạo mùi hôi đặc biệt
Thường các triệu chứng xuất hiện rầm rộ cấp tính
1.1.5 Các xét nghiệm
1.1.5.1 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi
Đa số bệnh nhân thể hiện tình trạng giảm 3 dòng của tế bào máu ngoại vi
và có bạch cầu non trong công thức bạch cầu Các chỉ số hồng cầu máu ngoại
vi cho thấy thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường Số lượng bạch cầu cóthể dưới 1 G/l đến hơn 200 G/l và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trongmáu ngoại vi
1.1.5.2 Xét nghiệm tủy xương
Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán với tế bào blast >20% các tếbào có nhân trong tủy
Tủy đồ của bệnh nhân LXM cấp thường cho thấy tình trạng giàu tế bào.Tuy nhiên trong những trường hợp LXM cấp thứ phát, tủy thường nghèo tếbào hoặc có mật độ bình thường Các dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu bị lấn
át bởi các tế bào blast
Trang 161.1.5.3 Nhuộm hóa học tế bào
Nhuộm hóa học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theo bảngxếp loại của FAB Các phương pháp nhuộm hóa học tế bào dang được sửdụng là: nhuộm periodic acid- Schiff (PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase(MPO) và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu)
1.1.5.4 Sinh thiết tủy xương
Sinh thiết tủy xương và nhuộm reticulin được chỉ định trong trường hợpchọc hút tủy không chẩn đoán được do tủy nghèo tế bào
1.1.5.5 Xét nghiệm miễn dịch
Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấnmiễn dịch trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương Dấu ấn miễn dịch thay đổitùy theo lứa tuổi và dòng tế bào Các tế bào LXM dòng tủy sẽ phản ứngdương tính với kháng nguyên CD13, CD14, CD15, CD33 LXM cấp dònglympho dương tính với kháng nguyên CD10, CD19, CD22 Một tỷ lệ bệnhnhân LXM cấp có thể có dấu ấn dòng tủy và dòng lympho trên cùng một loại
tế bào ác tính, hoặc có cùng lúc 2 quần thể tế bào ác tính mang dấu ấn dòngtủy hoặc dòng lympho (LXM cấp lai tủy- lympho)
1.1.5.6 Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen
Trong LXM cấp gặp khá nhiều rối loạn NST và gen, trong đó có nhữngbất thường NST và gen đặc trưng trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị
và tiên lượng bệnh nhân Ví dụ như NST Philadenphia và/hoặc genBCR/ABL trong LXM cấp dòng lympho, chuyển đoạn t (15;17) và/hoặc genPML/RARα trong LXM cấp tiền tủy bào
1.1.6 Chẩn đoán xác định và phân loại LXM cấp
1.1.6.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp
Theo FAB năm 1986 có bổ sung, bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấpkhi số lượng tế bào blast trong tủy xương ≥ 30% số lượng tế bào có nhân
Trang 17trong tủy xương Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra tiêu chuẩn mới,theo đó chẩn đoán xác định LXM cấp khi tỷ lệ blast trong tủy xương ≥ 20%
số lượng tế bào có nhân trong tủy, kết hợp với các bất thường về di truyền là
có thể chẩn đoán LXM cấp Trong nghiên cứu này, việc chẩn đoán LXM cấp
áp dụng khi số lượng blast ≥ 20% số lượng tế bào có nhân trong tủy
1.1.6.2 Phân loại LXM cấp dòng tủy
Bảng 1.1 Phân loại LXM cấp dòng tủy
M0
Tế bào non chưa biệt hóa ≥ 90% các tế
bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu,
không có thể Auer, < 3% MPO+
CD34+
M1
Tế bào non chưa biệt hóa ≥ 90% các tế
bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu,
hiếm thể Auer, > 3% MPO+
HLA-DR, CD13,CD33, CD15, CD11±M2
Tế bào non chưa biệt hóa < 90% các tế
bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu,
nhiều thể Auer
HLA-DR, CD13,CD33, CD15, CD11±
M3 Lơ xê mi cấp tiền tủy bào
Dưới nhóm: M3v
CD13, CD33, CD15,
CD11M4
Lơ xê mi cấp dòng tủy- mono
Dưới nhóm: M4eo
HLA-DR, CD34±,CD33, CD15±, CD14,CD64, CD11M5
CD33, CD15±, CD14,CD64, CD11M6
≥ 50% là các tiền thân dòng hồng cầu
Blast dòng tủy ≥ 30% các tế bào có nhân
không thuộc dòng hồng cầu
Glycophorin A
tiểu cầu
HLA-DR, CD61,CD42, CD34±, CD33±
1.1.6.3 Phân loại LXM cấp dòng lympho
a Phân loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo FAB 1986
Trang 18Bảng 1.2 Phân loại LXM cấp dòng lympho theo FAB 1986
ALL thể L1 Các tế bào có kích thước nhỏ, đồng đều
ALL thể L2 Các tế bào có kích thước lớn, to nhỏ không đều
ALL thể L3 Các tế bào có kích thước lớn,nhiều hốc trong nguyên sinh chất
b Phân loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo đặc trưng dấu ấn miễn dịch
Bảng 1.3 Phân loại LXM cấp dòng lympho theo dấu ấn miễn dịch
Dòng
CD10(-), CD19(+), cCD79a(+),
cCD22(+), TdT(+)ALL tế bào tiền B (pre-B) Bào tương μ(+), trên màng Ig(-),
CD10(±)ALL có kháng nguyên B phổ
CD34(±)
CD2(+), CD4(-), CD8(-), CD34(±)ALL tế bào T trưởng thành
(Mature T)
Trên màng CD3(+), CD1a(-) hoặc
CD4 hoặc CD8(±)
Trang 191.1.7 Điều trị
1.1.7.1 Mục tiêu điều trị
Kiểm soát diễn biến của LXM cấp bằng các thuốc hóa học, thường kết
hợp với nhau thành một tổ hợp (đa hóa trị liệu) bằng các phác đồ khác nhautùy theo dòng bị tổn thương, có thể phối hợp với miễn dịch liệu pháp với mụcđích tạo nên và duy trì sự lui bệnh
Làm giảm triệu chứng và biến chứng, nhất là thiếu máu, nhiễm trùng,
xuất huyết và tổn thương não, thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương Phương
thức của điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố, duy trì với hóahọc liệu pháp Các phương pháp điều trị khác cũng được sử dụng như: kíchthích miễn dịch, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị nhắm đích
Kết quả điều trị được đánh giá lui bệnh hoàn toàn hay đáp ứng một phần,
tái phát hoặc biến chứng tùy theo biểu hiện lâm sàng để quy định các
phương thức điều trị thích hợp
Điều trị hỗ trợ chống thiếu máu, chống xuất huyết, chống nhiễm trùng,
phòng ngừa hội chứng tiêu khối u, như truyền máu, kháng sinh, thuốc hạ acid uric máu, vitamin
1.1.7.2 Đi u tr đ c hi u ều trị đặc hiệu ị đặc hiệu ặc hiệu ệu.
a LXM cấp dòng tủy
Điều trị tấn công:
Phác đồ tấn công tiêu chuẩn là phác đồ 3+7 Phác đồ này bao gồmdaunorubicin 40mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1,2,3 và ARA-C 100-200mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-7
Điều trị củng cố hay tái tấn công Sử dụng cho những trường hợp sau
một tháng kết thúc điều trị tấn công đạt lui bệnh hoàn toàn Thường dùngphác đồ tương tự điều trị tấn công hay diệt tế bào nhanh hơn, và điều trị liêntiếp 2 đợt, mỗi đợt cách nhau một tháng Hai phác đồ phổ biến hiện nay là:
Trang 20 Phác đồ ADE (phác đồ 3+7 thêm epotoside 100 mg/m2 da/ ngàytruyền tĩnh mạch ngày 1-5).
truyền TM 2 lần/ ngày, trong các ngày 1,3,5,7)
m2 da/ ngày, trong các ngày 1,3,5,7)
Với thể M3 cần kết hợp thêm all trans retinoic acid (ATRA) ở cả điều trị tấncông cũng như điều trị củng cố Liều: ATRA 45mg/m2 da uống trong 60 ngày
Điều trị tái phát và kháng thuốc: một số phác đồ kết hợp nhiều hóa chất
liều cao dùng cho các bệnh nhân tái phát hay điều trị tấn công không kết quả,
ví dụ như dùng cytarabin liều cao kết hợp 3 ngày truyền TM daunorubicin 50mg/m2 da và epotoside 75 mg/m2 da 7 ngày
Với thể M3 thì điều trị tái phát bằng arsenic trioxide 10 mg/ ngày, trong
30 ngày
Điều trị duy trì: điều trị lâu dài bằng cách dùng đều đặn hàng tháng với các
hóa chất liều nhẹ (khoảng 1/2 liều tấn công); hoặc dùng một loại thuốc nhưARA-C hay 6MP Hiện nay phổ biến dùng 50-100 mg 6MP, uống liên tục
Cyclophosphamid 300 mg/m2 da, 2 lần/ ngày, TM, ngày 1- 3
giờ, ngày 1-3
Daunorubicin 50 mg/m2 da, TM, ngày 4
Vincristin 2 mg/m2 da, TM ngày 1,4
Trang 21 Dexamethazone 40 mg/ngày 1-4, 11-14.
Course B:
Methotrexate 1 mg/m2 da, ngày 1
Cytarabin 3000 mg/m2 da, 2 lần/ ngày, ngày 2,3
Calcifolinat 25 mg/m2 da , 4 lần/ngày , ngày 2,3
1.1.7.3 Điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương
Trường hợp có thâm nhiễm thần kinh trung ương, tiêm tủy sống phốihợp các thuốc sau, tiêm cách ngày: methotrexate 10 mg, solumedrol 40mg,cytarabin 50mg
Có thể điều trị dự phòng thâm nhiễm bằng cách tiêm tủy sống 10mgmethotrexate vào tuần thứ 2 và tuần thứ 4 của đợt điều trị tấn công và củng cố
1.1.7.4 Điều trị duy trì
Đối với LXM cấp dòng lympho, điều trị duy trì cũng dùng phối hợpthuốc liều thấp, thường phối hợp xen kẽ giữa một tháng dùng 6MP : 100 mguống từ ngày 1-30 và methotrexate 5mg uống từ ngày 1-20 rồi một thángdùng cytarabin 50 mg tiêm dưới da ngày 1-8, 18-24 và cyclophosphamid 100
mg, uống từ ngày 1-14
1.1.6.5 Điều trị hỗ trợ
Đây là vấn đề rất quan trọng, bệnh nhân cần được chăm sóc tốt trongđiều kiện càng sạch càng tốt, cần được truyền máu và chế phẩm máu, sử dụngkháng sinh phổ rộng khi có nhiễm trùng
1.1.7.6 Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại
Có thể sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại sau khidùng hóa chất mạnh tiêu diệt tế bào ác tính ở tủy xương
1.1.8 Tiến triển, biến chứng sau điều trị
Nếu không được điều trị đúng cách theo phác đồ bệnh diễn biến ngày
Trang 22càng nặng, các triệu chứng nhiễm trùng, thiếu máu, xuất huyết có thể giảmtạm thời do sử dụng kháng sinh và chế phẩm máu, nhưng nhanh chóng táiphát và bệnh nhân tử vong do nhiễm trùng hay xuất huyết.
Nếu được điều trị đúng phác đồ có thể có các tình huống sau:
Lui bệnh hoàn toàn, bệnh nhân có tình trạng sức khỏe trở lại gần bìnhthường; hết các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm thấy hết tế bào LXM trongmáu, nồng độ huyết sắc tố hơn 100 g/l không phải do truyền máu Xét nghiệmtủy có số lượng tế bào tủy bình thường, trong tủy có tỷ lệ tế bào blast dưới5% Tùy từng trường hợp cụ thể nếu được điều trị củng cố và duy trì tốt cóthể kéo dài tình trạng lui bệnh hoàn toàn hàng năm, tuy nhiên nhiều trườnghợp tái phát nhanh Khi tái phát điều trị vẫn có thể đạt lui bệnh hoàn toànnhưng sau đó sẽ sớm tái phát hơn
Không lui bệnh, bệnh diễn biến ngày càng nặng và tử vong
1.2 TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT
1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng sau điều trị hóa chất
Chẩn đoán nhiễm trùng sau điều trị hóa chất thường rất khó vì bệnh nhântrong giai đoạn này bị giảm BCHTT không có khả năng tạo ra một đáp ứngviêm đầy đủ với nhiễm trùng Hậu quả là các triệu chứng lâm sàng của nhiễmtrùng như rale phế nang, có BC trong dịch cơ thể và sự hình thành apxe có thể
là không có Bằng kỹ thuật đo cửa sổ da, nhiều nghiên cứu đã cho thấy chứcnăng di chuyển và thực bào của BCHTT ở những bệnh nhân điều trị hóa chất
bị tổn thương nặng nề Do đó bệnh nhân có thể bị viêm phổi mà không cóbiểu hiện lâm sàng hay có đám mờ trên X quang, viêm thận bể thận mà không
có BC niệu, hoặc viêm màng não mà không có BC trong dịch não tủy Nhữngtriệu chứng XQ cổ điển của nhiễm trùng, đặc biệt trong khi viêm phổi thườngkhông có vì viêm phổi trong trường hợp này thường đi kèm với dịch rỉ máu
Trang 23tạo hình ảnh giống như viêm phổi lan tỏa Nghiên cứu giải phẫu bệnh chothấy hình ảnh những mô hoại tử và dịch tiết ngoại tế bào và sự biến mất gầnnhư hoàn toàn của các tế bào viêm cùng vô số vi khuẩn nằm trên thành mạchmáu và khắp cả vùng tổn thương.
Mặc dù những bệnh nhân này không có khả năng tạo ra một đáp ứngviêm đầy đủ, họ vẫn có sốt trong thời gian nhiễm trùng Sốt thường là triệuchứng báo trước nhiễm trùng mặc dù một số bệnh nhân dù bị nhiễm trùngnặng nhưng không hề có sốt, phần lớn sốt là do nhiễm trùng đã có từ trước.Sốt trong giai đoạn này gợi ý rằng tác nhân gây bệnh đang được giải phóng rakhỏi tế bào hơn là do tác dụng của các yếu tố gây sốt do BCHTT giải phóng
ra Sốt trên 390C hoặc cao hơn gặp ở hầu hết các bệnh nhân có nhiễm trùng
Gr(-) nặng 90- 97% bệnh nhân có nhiễm trùng huyết do Pseudomonas và
Klebsiella biểu hiện sốt 390C hoặc cao hơn vào lúc bắt đầu nhiễm trùng Tuynhiên vẫn có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân giảm BCHTT có sốt nhưng khôngtìm thấy nhiễm trùng; đó có thể là do những nguyên nhân sau :
Nhiễm trùng do nấm (Candida, Aspergillus).
Nhiễm trùng do virus (CMV, Herpes virus…)
Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng lại loại kháng sinh đang sử dụng
Có nhiễm trùng thứ phát
Nhiễm trùng do vi khuẩn không bị tiêu diệt hết do nồng độ kháng sinhtrong máu và trong mô không đủ
1.2.2 Các nguyên nhân gây nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp
Xu hướng đi tìm các tác nhân gây bệnh thường gặp bắt đầu có từ nhữngnăm 1950 và năm 1960 khi các hóa chất gây độc tế bào bắt đầu được đưa vào
sử dụng trong điều trị bệnh lý ung thư Vào những năm này cầu khuẩn Gr(+)
là tác nhân gây bệnh hay gặp nhất Đến những năm 1970 trực khuẩn Gr(-) lại
Trang 24là tác nhân gây bệnh hay gặp hơn cả ở những bệnh nhân có truyền hóa chấtđiều trị Tuy nhiên đến những năm 1980 và 1990 cầu khuẩn Gr(+) lại tái xuấthiện, là loại vi khuẩn gây bệnh được phân lập ở rất nhiều trung tâm nghiêncứu, điều trị bệnh về máu trên toàn thế giới Trong khi ý nghĩa của nhữngthay đổi về loại vi khuẩn thường gặp rất hữu ích trên lâm sàng, thì vẫn khôngthể áp dụng được một mô hình nhiễm trùng chung ở tất cả những nơi điều trịbệnh máu Thực tế ở một số trung tâm đang điều trị bệnh nhân LXM cấp vẫnthấy trực khuẩn Gr(-) là tác nhân gây bệnh quan trọng nhất gây nên tình trạngnhiễm trùng Vì vậy mỗi bác sỹ lâm sàng nên có những hiểu biết cập nhật vềtác nhân gây bệnh thường gặp tại nơi bệnh viện họ đang làm việc
Nhiễm trùng ở bệnh nhân có điều trị hóa chất có thể do vi khuẩn nội sinhtrong cơ thể do sự thay đổi nơi cư trú mà gây nhiễm trùng ở vị trí khác hoặc
do vi khuẩn sống trong môi trường bệnh viện xâm nhập vào cơ thể gây nhiễmtrùng Theo nghiên cứu của Victorio năm 1976, 50% bệnh nhân bị LXM cấp
trở thành người mang Pseudomonas aeruginosa trong khi đang được điều trị
tại bệnh viện Tỷ lệ bệnh nhân là người mang vi khuẩn tăng lên từ 25% lúcvào viện đến gần 50% trong quá trình điều trị, phần lớn tác nhân gây bệnhtrong thời gian bệnh nhân nằm viện là vi khuẩn Gr(-)
Trang 251.2.2.1 Vi khuẩn Gr(-)
Là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng và tử vong Những bệnh nhânsau truyền hóa chất thường có nguy cơ nhiễm trùng nặng do bản thân bị giảmbạch cầu, đặc biệt là BCHTT, do đó rất dễ bị các vi khuẩn Gr(-) xâm nhiễm,
đặc biệt là các vi khuẩn như Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,
Klebsiella pneumonia…trong đó E coli và Klebsiella là những vi khuẩn cư
trú trên đường tiêu hóa Nhiễm trùng huyết ở những bệnh nhân này thường là
do các vi khuẩn từ đường tiêu hóa gây ra, các vi khuẩn từ đường hô hấp vàđường tiết niệu có thể là tác nhân gây ra nhiễm trùng huyết nhưng hiếm gặp
hơn Vào những năm 1960- 1970 P aeruginosa là loại hay gặp và thường gây
nhiễm trùng huyết ở những bệnh nhân LXM cấp, nhưng theo thời gian tỷ lệ
nhiễm trùng do P aeruginosa đã giảm đi đáng kể Tuy nhiên gần đây những loại vi khuẩn có thể gây nhiễm trùng nặng là Enterobacter, Citrobacter và
Serratia marcescens đang gặp ngày càng nhiều Hầu hết những bệnh nhân bị
nhiễm trùng đường ruột do vi khuẩn Gr(-) thường không có triệu chứng lâm
sàng điển hình, ngược lại nhiễm trùng P aeruginosa thường biểu hiện triệu
chứng rầm rộ hơn và chắc chắn gây nhiễm trùng sau khi xâm nhập vào cơ thể,đặc biệt là sau điều trị hóa chất, lượng BCTT giảm nặng Nghiên cứu củaTrần Việt Hà (2001) trên 136 bệnh nhân bệnh cơ quan tạo máu cho thấy vikhuẩn Gr(-) là tác nhân gây bệnh hàng đầu, chiếm 80% Vi khuẩn hay gặp
nhất là Acinetobacter spp, P aeruginosa, E coli, Klebsiella pneumonia
1.2.2.2 Vi khuẩn Gr(+).
Hay gặp nhất là Staphylococci coagualase (+) (S aureus), Staphylococci
coagualase (-), Streptococci nhóm D hay gặp nhất là S faecalis và
Streptococcus α (S mutans hoặc S viridian) Nhiễm trùng do Staphylococci
coagualase(+) hoặc coagulase(-) thường gặp ở những bệnh nhân đặt catheter
tĩnh mạch hoặc hàng rào da bị phá vỡ do nhiều nguyên nhân S aureus có xu
Trang 26hướng gây ra những nhiễm trùng nặng hơn và có thể nhanh chóng chuyểnthành sốc nhiễm khuẩn hoặc tạo những ổ mủ sâu Hầu hết những nhiễm
khuẩn do Staphylococci coagualase (-) thường tương đối nhẹ hơn so với S.
aureus, hiếm khi gây sốc nhiễm khuẩn Staphylococci nhóm D bình thường
nằm trên đường tiêu hóa phần lớn nằm trong khoang miệng và là tác nhânthường gặp của những nhiễm trùng trong ổ bụng và nhiễm khuẩn đường tiếtniệu Nhiễm trùng này ngày càng tăng lên sau khi dùng các hóa chất gây ratổn thương niêm mạc miệng(ví dụ liều cao ARA-C) Vi khuẩn Gr(+) khác
hay gặp nữa gồm những loài Bacillus, C jeikeium, S faecium và
Lactobacillus Nhóm vi khuẩn này hầu hết khu trú trên da và đường tiêu hóa ở
người bình thường, trong khi một số khác như S aureus kháng methicillin và
Corynebacterium jeikeium thường không nằm trong các khoang tự nhiên mà
thường mắc phải từ các nguyên nhân bên ngoài, đặc biệt hay gặp ở nhữngbệnh nhân nằm viện lâu ngày Nhiễm trùng huyết do những vi khuẩn cư trútrên da thường do việc sử dụng kim tiêm chọc tĩnh mạch và đặt catheter tĩnhmạch Một nghiên cứu của Klastersky và cộng sự (Anh) năm 1998 cho thấynhiễm trùng huyết thường do các vi khuẩn sống trên đường tiêu hóa gây ranhiều hơn những vi khuẩn nằm trên da
thường gặp nhất là B flagilis và loài Clostridium, cả hai loại này bình thường
đều sống trong đường tiêu hóa của người Nhiễm trùng do vi khuẩn kỵ khíhay gặp nhất ở những bệnh nhân có tổn thương đường tiêu hóa, thường là hậuquả của hóa trị liệu và sự xâm lấn của tế bào ác tính Nhiễm trùng do
Trang 27Clostridium difficile là nguyên nhân hay gặp nhất và thường gây tử vong
nhanh chóng Nó ít gây ra nhiễm trùng huyết hoặc tổn thương khu trú màthường gây ỉa chảy do tác dụng của độc tố Điều này gây ra tình trạng rối loạnđiện giải và rối loạn thăng bằng kiềm toan nghiêm trọng
Những vi khuẩn yếm khí ở trên khi phân lập được thường là tác nhân củaviêm lợi hoại tử hoặc của những nhiễm trùng trong ổ bụng gồm viêm phúcmạc, apxe trong ổ bụng, viêm mô tế bào hoặc apxe quanh trực tràng Nhiễmtrùng do vi khuẩn kỵ khí thường là nhiễm trùng thứ phát
1.2.2.4 Nấm
Nấm là tác nhân gây bệnh hay gặp thứ hai sau vi khuẩn Những bệnhnhân đang dùng hóa chất hoặc kháng sinh phổ rộng trước đó có nguy cơnhiễm trùng nấm cao hơn cả Mặc dù có nhiều loại nấm có thể gặp nhưng loài
Candida và Aspergillus hay gặp hơn cả Bình thường Candida cư trú trong
đường tiêu hóa, nhưng một số tác nhân nhất định tác động tới bệnh nhân làm
thay đổi môi trường sống của loại nấm này Loài Candida có thể gặp trong
nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng đường tiêu hóa ở những bệnh nhân có giảm
BCHTT sau một thời gian dài điều trị hóa chất Loài Aspergillus bình thường
không nằm trên đường tiêu hóa của người nhưng dễ mắc phải từ những tácnhân bên ngoài có trong môi trường bệnh viện, nó thường gây nhiễm trùngphổi nhiều hơn Có thể gặp hai thể loại đó là: nhiễm trùng nấm toàn thể cấp
tính hoặc mạn tính tiến triển dần nặng hơn
Trang 281.2.3 Những yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng
1.2.3.1 Giảm nặng bạch cầu hạt trung tính
- Giảm BCHTT là tình trạng khi số lượng bạch cầu hạt trung tính trongmáu ngoại vi dưới 0,5G/l hoặc từ 0,5-1G/l nhưng đang có xu hướng giảmdưới 0,5G/l
- Nguyên nhân gây giảm BCHTT
Do ức chế tủy xương và suy tủy: ở những bệnh nhân LXM cấp, tủyxương thường bị lấn át bởi tế bào non ác tính nên không thể sản xuất đượcBCHTT
Do hóa chất: hóa trị liệu gây giảm BCHTT với nhiều mức độ, gâygiảm tiểu cầu và làm giảm sự hình thành hồng cầu
- Ý nghĩa của giảm BCHTT
Trong một loạt những bất thường gặp trên các bệnh nhân LXM cấp,giảm BCHTT có lẽ là biến đổi quan trọng nhất Vì:
loại vi khuẩn Số lượng BCHTT càng thấp thì nguy cơ nhiễm trùng càng cao,đặc biệt khi số lượng BCHTT≤0,1G/l là một yếu tố nguy cơ cao đối với sựxuất hiện và mức độ nhiễm trùng
nhiều
Quá trình nhiễm khuẩn ở bệnh nhân giảm BCHTT xảy ra nhanh chóng
và thường không có những triệu chứng và hội chứng điển hình
1.2.3.2 Tổn thương hàng rào da và niêm mạc
Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thểchống lại các tác nhân gây nhiễm trùng cả bên trong và bên ngoài cơ thể Khi
da và niêm mạc tổn thương tạo cửa ngõ để vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể
Trang 29Những bệnh nhân LXM cấp thường có những tổn thương hàng rào da vàniêm mạc có thể do sự xâm nhập của tế bào ác tính hoặc là hậu quả sau dùnghóa chất, tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần, hoặc những nhiễm trùng gây tổnthương niêm mạc
Những vị trí tổn thương trên niêm mạc sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho vikhuẩn khu trú, sinh sôi và xâm nhập vào cơ thể Loại vi khuẩn hay gặp tại vị trítổn thương trên da và niêm mạc sẽ phụ thuộc vào vị trí tổn thương và sự có mặthay không các yếu tố đi kèm khác Ví dụ da bị chọc do tiêm tĩnh mạch hoặc đặtcatheter sẽ tăng nguy cơ nhiễm trùng do cầu khuẩn Gr(+), hay gặp là
Streptococcus viridans Tuy nhiên ở những bệnh nhân nằm viện lâu ngày hoặc
những bệnh nhân đang điều trị hóa chất có số lượng bạch cầu giảm nặng hoặcđang điều trị kháng sinh phổ rộng trước đó thì nhiễm trùng tại vị trí chọc thườnggây ra bởi rất nhiều loại vi khuẩn, có thể gặp vi khuẩn Gr(-) hoặc nấm
Bình thường đường tiêu hóa cũng tồn tại các loại vi khuẩn ái khí và kỵkhí Tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa có thể dẫn đến nhiễm trùng do cáctác nhân gây bệnh khác nhau và đôi khi còn nhiễm trùng do nhiều loại vikhuẩn cùng lúc Phát hiện tổn thương trên niêm mạc đường tiêu hóa có thểgiúp chẩn đoán được loại vi khuẩn gây bệnh từ hiểu biết về vị trí khu trú tạivùng tổn thương của nó và định hướng phương pháp điều trị thích hợp trướckhi có kết quả cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ
1.2.3.3 Yếu tố môi trường
Môi trường xung quanh bệnh nhân là những nguồn vi khuẩn bên ngoài
cơ thể có thể đến cư trú hoặc gây nhiễm trùng khi đang điều trị hóa chất Tácnhân nhiễm trùng có thể mắc phải từ người ví dụ bệnh nhân khác hoặc nhânviên y tế, hoặc từ môi trường ví dụ những đồ vật bị nhiễm bẩn, thức ăn, nước,không khí….Bất cứ vị trí ẩm ướt nào trong môi trường bệnh viện cũng cungcấp một môi trường màu mỡ cho sự tồn tại và nhân lên của các trực khuẩn
Trang 30Gr(-), đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa và các vi khuẩn thuộc nhóm
Klebsiella, Enterobacter, Serratia
1.2.4 Điều trị nhiễm trùng
1.2.4.1 Kháng sinh
Nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCHTT có hoặc không kèm theo sốt cầnđược điều trị ngay lập tức với kháng sinh phổ rộng, liều cao nhằm tránh tửvong do chậm trễ điều trị
Cơ sở xử trí nhiễm trùng là cho kháng sinh theo kinh nghiệm ở nhữngbệnh nhân sốt và giảm BCHTT Điều này rất cần thiết bởi vì những xétnghiệm chẩn đoán hiện nay chưa đủ nhanh, nhạy cảm hoặc chuyên biệt đểnhận dạng hoặc loại trừ nguyên nhân vi sinh gây sốt từ những nguyên nhânkhông do nhiễm trùng khác
Lựa chọn kháng sinh ban đầu dựa vào:
Bệnh sử của bệnh nhân, tiền sử dị ứng thuốc
Các triệu chứng, dấu hiệu nghi ngờ tổn thương cơ quan
Chủng vi khuẩn gây nhiễm trùng phổ biến ở nơi điều trị
Kháng sinh đã được dùng trước đó
Những hiểu biết về tác nhân gây nhiễm trùng bệnh viện
Rối loạn chức năng cơ quan trước đó
Đánh giá yếu tố nguy cơ nhễm trùng của bệnh nhân:
Lý tưởng nhất là dùng kháng sinh diệt khuẩn, phổ rộng, đường tĩnhmạch Đối với bệnh nhân nặng cần phối hợp đa kháng sinh
Giảm liều kháng sinh ở bệnh nhân suy thận (dựa và mức lọc cầu thận)
Sự lựa chọn cẩn thận những kháng sinh khởi đầu có thể giúp tăng hiệuquả điều trị và giảm tối thiểu phản ứng phụ của thuốc
Trang 311.2.4.2 Sử dụng thuốc kích thích tăng sinh bạch cầu
Ở những bệnh nhân điều trị hóa chất có nhiễm trùng nặng dai dẳng,không đáp ứng với kháng sinh, tủy xương bị ức chế mức độ nặng với sốlượng BCHTT < 0,5 G/l nên được chỉ định sử dụng thuốc kích thích tăng sinhbạch cầu hạt (G-CSF ) Các cytokine này kích thích tăng sinh biệt hóa các tếbào tiền thân dòng bạch cầu trong tủy xương, tăng giải phóng bạch cầu hạt từtủy xương vào máu ngoại vi, nhờ đó rút ngắn thời gian giảm BCHTT, giảmnguy cơ nhiễm trùng, giảm thời gian sử dụng kháng sinh
Ở Việt Nam, từ năm 1970 các tác giả đã có những nghiên cứu đầu tiên
về LXM cấp Từ năm 1974 đến năm 1990 đa phần là những nghiên cứu xếploại về đặc điểm lâm sàng, hình thái tế bào và hóa học tế bào
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, từ năm 1998 đến nay,nhiều tác giả đã nghiên cứu về dấu ấn miễn dịch trong quá trình biệt hóa tếbào máu, từ đó nâng cao xếp loại và tiên lượng bệnh nhân LXM cấp Năm
2003, Phạm Quang Vinh đã công bố những kết quả cụ thể về biến đổi NSTtrên 200 bệnh nhân LXM cấp Tất cả các công trình này góp phần xếp loạichính xác thể bệnh từ đó điều trị đúng hướng Về điều trị, từ sau năm 1995,các thầy thuốc bắt đầu xây dựng và áp dụng phác đồ hóa trị liệu mạnh chobệnh nhân LXM cấp Từ đó đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu công
Trang 32bố về hiệu quả điều trị hóa chất, mang lại đời sống không bệnh kéo dài chobệnh nhân Song trong quá trình điều trị bệnh nhân LXM cấp, các tác giả thấyrằng tình trạng nhiễm trùng, các rối loạn đông cầm máu là những nguyênnhân gây tử vong chính, đặc biệt sau hóa trị liệu.
Để góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân LXM cấp, tạiviện Huyết học- Truyền máu Trung ương, tình trạng nhiễm trùng đã và đangđược quan tâm nghiên cứu Trần Việt Hà (2001), Trương Thị Như Ý (2004)
và Nguyễn Hà Thanh (2008) đã nghiên cứu về tình trạng nhiễm trùng do giảmBCHTT ở bệnh nhân LXM cấp sau hóa trị liệu tấn công Kết quả cho thấy tỷ
lệ nhiễm trùng gặp khá cao, lần lượt là 76,1%; 85% và 85% Trong đó cónhững nhiễm trùng nặng đe dọa mạng sống của bệnh nhân như nhiễm trùnghuyết, sốc nhiễm trùng, viêm phổi…Vị trí nhiễm trùng hay gặp nhất là nhiễmtrùng miệng họng, nhiễm trùng hô hấp Vi khuẩn hay gặp nhất là vi khuẩnGr(-) [4],, Hoàng Thị Thủy (2014) đã đi sâu nghiên cứu đặc điểm nhiễmtrùng ở nhóm bệnh nhân LXM cấp người lớn và nhận thấy vị trí nhiễm trùngthường gặp là nhiễm trùng họng miệng, tác nhân thường gặp là vi khuẩn Gr(-)(62,5%) Gần đây, Bùi Thị Vân Nga (2016) đã có những nghiên cứu về đặcđiểm vi khuẩn- vi nấm gây bệnh, đặc điểm các tác nhân gây nhiễm khuẩnhuyết tại viện Huyết học- Truyền máu trung ương, là cơ sở tin cậy cho việcđiều trị kháng sinh theo kinh nghiệm
Bệnh viện Truyền máu- Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh cũng đã cónhiều công trình nghiên cứu về phác đồ điều trị LXM cấp, trong đó tình trạngnhiễm trùng cũng được các thầy thuốc quan tâm Năm 2004 và 2007, NguyễnTấn Bỉnh đã có những nghiên cứu tổng hợp để góp phần điều trị nhiễm trùng
ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính
Tại Bệnh viện trung ương Huế, Nguyễn Văn Tránh năm 2006 đã nghiêncứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh nhân LXM cấp người lớn Năm
Trang 332010 tác giả tiếp tục nghiên cứu biến chứng điều trị tấn công ở bệnh nhânLXM cấp dòng tủy người lớn Năm 2016, Đặng Trần Hữu Hiếu và cộng sự
đã tiến hành nghiên cứu một số đặc điểm vi khuẩn gây nhiễm trùng huyết tạikhoa huyết học lâm sàng, từ đó góp phần định hướng điều trị kháng sinh theokinh nghiệm sớm cho bệnh nhân
Tại khoa Huyết học -Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, tình trạng nhiễmtrùng cũng đã và đang được đặc biệt quan tâm nghiên cứu Nguyễn Thị Lan
và cộng sự (2010) đã tiến hành nghiên cứu đánh giá tình trạng nhiễm trùng ởtất cả bệnh nhân bệnh máu điều trị tại khoa Kết quả cho thấy LXM cấp làmột trong hai bệnh có tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng cao nhất Vị trí nhiễmtrùng thường gặp là hô hấp (viêm phổi chiếm 20,7%) Vi khuẩn phân lậpđược khi cấy máu hầu hết là trực khuẩn (84,37%) và vi khuẩn Gr(-)(80,26%) Nguyễn Ngọc Khôi (2013) đã nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng ởbệnh nhân LXM cấp hóa trị liệu tại khoa Kết quả cho thấy 100% bệnh nhânLXM cấp có nhiễm trùng sau truyền hóa chất Vị trí nhiễm trùng hay gặp nhất
là đường hô hấp, sau đó là đường tiêu hóa, nhiễm khuẩn huyết Vi khuẩnGr(-) là loại vi khuẩn hay gặp nhất, là tác nhân gây bệnh hàng đầu chiếm58,8%, nhiễm trùng do cầu khuẩn Gr(+) ít gặp hơn (29,4%), nấm (11,8%)
Loại vi khuẩn hay gặp nhất là Escherichia coli và Staphylococcus aureus
Trang 34Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
2.1.1 Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện tại phòng lâm sàng, khoa Huyết học- Truyềnmáu Bệnh viện Bạch Mai
2.1.2 Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 7/2014 đến tháng 5/2016
2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 408 lượt bệnh nhân đủ tiêu chuẩn:
Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên
Được chẩn đoán xác định LXM cấp theo tiêu chuẩn của WHO 2001
Được điều trị bằng cách truyền hóa chất theo các phác đồ tấn công,củng cố …
2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.3.2 Cách chọn mẫu: Theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện
2.3.3 Vật liệu sinh phẩm dùng trong nghiên cứu
2.3.3.1 Bệnh phẩm xét nghiệm
Trang 35- Máu tĩnh mạch: lấy 1ml máu tĩnh mạch chống đông bằng EDTA K3,
lắc đều, máu được xét nghiệm trong 6 giờ để đếm số lượng BCHTT trongmáu ngoại vi
- Chất loét ở miệng họng: lấy bằng tăm bông vô trùng, cho vào ống vô
trùng để bảo quản
- Đờm: lấy đờm vào buổi sáng, bệnh nhân ngủ dậy đánh răng xúc miệng,
sau đó khạc đờm vào lọ vô khuẩn
- Nước tiểu: lấy nước tiểu vào buổi sáng Cả đêm bệnh nhân nhịn tiểu
hoặc nhịn tiểu trước đó 2 giờ Rửa sạch bộ phận sinh dục ngoài bằng xàphòng Lấy nước tiểu đoạn giữa vào ống vô khuẩn Bệnh phẩm được gửi tớiphòng xét nghiệm trong 2 giờ
- Cấy máu tĩnh mạch: lấy máu 2 vị trí, mỗi vị trí 10 ml cho vào chai cấy
máu kỵ khí, hiếu khí theo tỷ lệ 1 : 5
- Mủ: với vị trí apxe chưa vỡ, dùng bơm tiêm vô khuẩn hút cho mủ vào
lọ vô khuẩn; với apxe đã vỡ, rửa sạch bằng natriclorua 0,9%, dùng tăm bông
vô khuẩn quệt ở vùng ranh giới giữa mô lành và mô bệnh
- Phân: lấy phân qua bô Bô không có chất sát trùng và tráng bằng nước
sôi để nguội Chọn chỗ phân có biểu hiện bệnh lý như nhầy máu, lợn cợntrắng Dùng tăm bông lấy một lượng phân ít là 1g (khoảng bằng ngón tay út).Lấy xong gửi ngay đến phòng xét nghiệm trong 2 giờ
Trang 36- Máy đếm tế bào tự động, kính hiển vi quang học Xét nghiệm tổngphân tích tế bào máu ngoại vi, huyết tủy đồ được làm tại Phòng Tế bào khoaHuyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai
- XQ tim phổi được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh việnBạch Mai
2.3.4 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu
2.3.4.1 Đặc điểm của nhiễm trùng và tỷ lệ nhiễm trùng
* Tỷ lệ nhiễm trùng
* Đặc điểm lâm sàng:
- Sốt, rét run khi sốt
- Ho, loét họng, khạc đờm, phổi có rale
- Đái buốt, đái rắt
- Buồn nôn, nôn, đại tiện phân lỏng
- Mụn mủ hoặc bọng nước trên da, ổ áp xe ở da
- Ngày nhiễm trùng, ngày bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính thấp nhất
- Sốc
- Tử vong
* Đặc điểm xét nghiệm chung:
- Xét nghiệm nước tiểu 10 thông số
- Tổn thương phổi qua phim X quang phổi, CT- scanner ngực
* Đặc điểm xét nghiệm theo từng ổ nhiễm khuẩn:
- Kết quả cấy máu, dịch ngoáy họng, đờm, nước tiểu, phân, dịch ổ apxe
- Kết quả kháng sinh đồ với vi khuẩn mọc
2.3.4.2 Các yếu tố liên quan:
- Tuổi
- Thể bệnh LXM cấp
Trang 37- Tình trạng nhiễm trùng trước điều trị.
- Mức độ đáp ứng điều trị
- Phác đồ hóa chất điều trị
- Số lượng bạch cầu, BCHTT khi nhiễm trùng, khi giảm thấp nhất
- Đáp ứng kháng sinh
2.3.5 Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu
2.3.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp
- Lâm sàng: bệnh nhân có các hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễmtrùng và thâm nhiễm
- Xét nghiệm: bệnh nhân có số lượng blast ≥ 20% tế bào có nhân trongtuỷ xương
2.3.5.2 Chẩn đoán phân loại LXM cấp
- Phân loại LXM cấp theo tiêu chuẩn FAB 1986 có bổ sung (bảng 1.1 vàbảng 1.2)
2.3.5.3 Đánh giá kết quả điều trị :
Đánh giá bằng huyết tủy đồ (sau 4 tuần khi kết thúc điều trị) theo tiêuchuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1990)
- Lui bệnh hoàn toàn (LBHT): bệnh nhân ổn định trên lâm sàng, có sốlượng bạch cầu trung tính >1,5G/l, Hct >0,3l/l, số lượng tiểu cầu >100 G/l,không còn blast ở máu ngoại vi, blast trong tủy xương < 5% trên một nền tủysinh máu bình thường
- Lui bệnh không hoàn toàn (LBKHT): blast ở tủy xương từ 5- 25%
- Không lui bệnh (KLB): blast ở tủy xương >25%
2.3.5.4 Định nghĩa nhiễm trùng (Theo American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, 1992)
* Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS)
Trang 38Đáp ứng viêm toàn thân đối với các tổn thương lâm sàng nặng được biểuhiện ≥2 trong các điều kiện sau:
Thân nhiệt > 380C hoặc < 360C
* Nhiễm trùng nặng: nhiễm trùng kèm theo hạ huyết áp (nhưng đáp ứng tốt
với truyền dịch) và/ hoặc giảm tưới máu và/ hoặc rối loạn chức năng ít nhất 1
cơ quan:
• Bệnh não do nhiễm khuẩn: thiếu O2, đông máu nội mạch rải rác, tăngtính thấm, phù não
• Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển: P/F <200
• Thiểu niệu hoặc vô niệu (< 0,5 ml/kg/giờ), creatinin máu > 130 mcmol/l
• Nhiễm toan chuyển hoá pH< 7,3
• Tăng lactat máu: > 2 mmol/l
* Sốc nhiễm trùng: Là tình trạng nhiễm trùng nặng có kèm theo:
Hạ huyết áp không đáp ứng với truyền dịch, cần phải sử dụng thuốcvận mạch
Phối hợp với giảm tưới máu
Và/hoặc rối loạn chức năng ít nhất 1 cơ quan
2.3.5.5 Sốt:
Trang 39Sốt là trạng thái thân nhiệt cơ thể lớn hơn bình thường Sốt khi nhiệt độ
cặp sau 1 lần ≥ 3805 hoặc ≥ 380C kéo dài trên 4 giờ với thân nhiệt đo ở miệng.Nhiệt độ ≥ 37,80C nếu đo ở nách Loại trừ tất cả các trường hợp do thuốc hoặc
do truyền máu
Trang 402.3.5.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm trùng ở các vị trí theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (Centrer for Disease Control and Prevention- CDC)
* Nhiễm trùng họng miệng: Bệnh nhân đáp ứng ít nhất một trong các tiêu
chuẩn:
TC1: cấy dịch từ vùng viêm dương tính
nhìn trực tiếp hoặc khi phẫu thuật làm mô bệnh học
TC3: BN có ít nhất một trong các dấu hiệu sau: apxe, loét, tăng cácnốt, mảnh trắng do viêm niêm mạc và có ít nhất một trong các dấu hiệu sau:
Có vi khuẩn trên nhuộm Gram
Có tế bào đa nhân khổng lồ khi soi trên kính hiển vi của dịch tiết
Soi thấy nấm từ bệnh phẩm lấy từ họng miệng
Bác sĩ chẩn đoán nhiễm trùng và điều trị thuốc chống nấm miệng
* Nhiễm trùng đường hô hấp:
Biểu hiện viêm phổi, áp xe phổi: bệnh nhân phải có ít nhất một trongcác tiêu chuẩn sau:
TC1: nghe phổi có rale và gõ đục khi khám phổi Và có ít nhất 1 trongcác dấu hiệu:
Xuất hiện ho đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm
Phân lập được tác nhân gây bệnh từ đờm, dịch khí quản, phế quản gốchoặc sinh thiết
TC2: trên XQ phổi thâm nhiễm mới hoặc thâm nhiễm tiến triển, hìnhảnh đông đặc, hình ảnh hang hoặc tràn dịch màng phổi, viêm mủ màng phổi
Và ít nhất xuất hiện một trong các dấu hiệu sau:
Xuất hiện ho đờm mủ mới hoặc thay đổi tính chất của đờm, sốt, hokhò khè, có rale phổi