NHẬN xét HIỆU QUẢ PHÁC đồ CHỐNG ĐÔNG BẰNG HEPARIN TRONG kỹ THUẬT TIM PHỔI NHÂN tạo tại GIƯỜNG (ECMO) của KHOA hồi sức TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Quá trình đông máu huyết tương Quá trình đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng xảy raliên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúctác cho phản ứng sau

Mã số: 60720122

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Đào Xuân Cơ

2 TS Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN

Trong suốt thời gian học tập, nguồn động lực để tôi luôn cố gắng chính

là những tình cảm quý giá mà tôi nhận được từ Thầy cô, gia đình và bạn bè

bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học; người luôn tận tình chỉ bảo, động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến GS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS Lê Thị Diễm Tuyết, TS Nguyễn Công Tấn và các Thầy cô Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai -

những người Thầy đã dìu dắt, dạy dỗ và truyền cho tôi những kiến thức chuyên môn quý giá.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS Nguyễn Đạt Anh

và các Thầy cô Bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại học Y Hà Nội - những người Thầy đã truyền cho tôi kiến thức, sự say mê nghiên cứu và lòng yêu nghề trong công việc giảng dạy.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Cấp cứu, Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai

đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn tất cả các Thầy cô, các anh chị trong Bộ môn Hồi sức cấp cứu và Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện đa khoa Thái Bình - nơi tôi công tác đã luôn động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè - những người thân thiết luôn động viên, cổ vũ và đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Phạm Đăng Thuần

Tôi là Phạm Đăng Thuần, học viên cao học khóa 23 - Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của TS Đào Xuân Cơ và TS Nguyễn Tuấn Tùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, tháng 11 năm 2016

Tác giả

Phạm Đăng Thuần

ARDS : Acute Respiratory Ditress Syndrome

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển) APTT : Activated Partial Thromboplastin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)APACHE : Acute Physiology And Chronic Health Evaluation

(Đánh giá tình trạng bệnh mạn tính và bệnh lý cấp tính)DIC : Disseminated Intravascular Coagulation

(Đông máu rải rác trong lòng mạch)

ECMO : Extracorporeal Membrane Oxygenation

(Trao đổi oxy qua màng)FiO2 : Inspired Oxygen Fraction – Nồng độ oxy khí thở vào

HSTC : Hồi sức tích cực

NMCT : Nhồi máu cơ tim

PaCO2 : Arterial Partial Pressure of Carbon Dioxide

(Áp lực riêng phần CO2 trong máu động mạch)PaO2 : Arterial Partial Pressure of Oxygen

(Áp lực riêng phần O2 trong máu động mạch)

PT : Prothrombin Time – Thời gian prothrombin

rAPTT : Rate Activated Partial Thromboplastin Time - APTTbệnh/chứng

SOFA : Sequential Organ Failure Assessment

TB : Trung bình

VA : Veno-Arterial (Tĩnh mạch- động mạch)

VCT : Viêm cơ tim

VV : Veno-Venous (Tĩnh mạch-tĩnh mạch)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Kỹ thuật ECMO 3

1.1.1 Các phương thức ECMO 3

1.1.2 Tuần hoàn ECMO và thiết bị 4

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 8

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu 8

1.2.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 12

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO 15

1.3.1 Heparin không phân đoạn 15

1.3.2 Các thuốc chống đông khác 27

1.3.3 Một số nghiên cứu về sử dụng heparin trong ECMO 27

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế và địa điểm nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu 29

2.2.3 Phác đồ chống đông của Khoa Hồi sức tích cực 29

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 31

2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.3 Xử lý số liệu 35

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 35

3.1.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 36

3.1.2 Đặc điểm về giới 37

3.1.3 Đặc điểm về tuổi 37

3.1.4 Đặc điểm về mức độ nặng và kết quả điều trị 38

3.2 Hiệu quả của phác đồ chống đông 39

3.2.1 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO 39

3.2.2 Diễn biến liều heparin và xét nghiệm APTT của các nhóm nguy cơ chảy máu trong quá trình ECMO 39

3.2.3 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có dùng chống đông trước khi chạy ECMO 41

3.2.4 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có chảy máu nặng và phẫu thuật trong quá trình ECMO 43

3.2.5 Sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 44

3.2.6 Tỉ lệ tắc màng 45

3.2.7 Tỉ lệ DIC và tắc mạch 46

3.3 Tác dụng không mong muốn khi sử dụng heparin theo phác đồ 48

3.3.1 Chảy máu 48

3.3.2 Giảm tiểu cầu 54

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 56

4.1.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 56

4.1.2 Đặc điểm đường vào mạch máu và màng ECMO 57

4.1.3 Đặc điểm về tuổi, giới, mức độ nặng và kết quả điều trị 58

4.2 Hiệu quả của phác đồ chống đông 60

4.2.1 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO 60 4.2.2 Diễn biến liều heparin và xét nghiệm APTT của các nhóm nguy cơ

4.2.4 Tỉ lệ DIC và tắc mạch 65

4.2.5 Sử dụng heparin ở bệnh nhân đã dùng chống đông trước khi chạy ECMO 67

4.2.6 Phối hợp thuốc chống đông trong ECMO 68

4.2.7 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có chảy máu nặng và phẫu thuật trong quá trình ECMO 68

4.3 Tác dụng không mong muốn khi dùng heparin theo phác đồ 70

4.3.1 Biến chứng chảy máu 70

4.3.2 Biến chứng giảm tiểu cầu 73

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm ACT 25

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT bệnh/chứng 26

Bảng 2.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT 30

Bảng 3.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 36

Bảng 3.2 Đặc điểm về giới 37

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi 37

Bảng 3.4 Kết quả điều trị 38

Bảng 3.5 Đặc điểm mức độ nặng, thời gian chạy ECMO và thời gian điều chỉnh liều heparin theo kết quả APTT 38

Bảng 3.6 Phân nhóm xét nghiệm APTT trong quá trình ECMO 40

Bảng 3.7 Các thuốc chống đông sử dụng trước ECMO 41

Bảng 3.8 Vị trí chảy máu 48

Bảng 3.9 Phân nhóm APTT khi chảy máu 49

Bảng 3.10 APTT trung bình và liều heparin trung bình khi chảy máu 49

Bảng 3.11 Các xét nghệm máu khi vào ECMO và ECMO ngày thứ 7 50

Bảng 3.12 Các xét nghệm máu của nhóm có chảy máu và không chảy máu ở ngày thứ 7 của ECMO 50

Bảng 3.13 Tỉ lệ bệnh nhân và lượng các chế phẩm máu phải truyền 51

Bảng 3.14 Liên quan giữa phương pháp đặt canuyn ECMO và biến chứng chảy máu 51

Bảng 3.15 Liên quan giữa phương pháp đặt canuyn và lượng truyền các chế phẩm máu 52

Bảng 3.16 Liên quan giữa sử dụng protamine sulfate và lượng truyền các chế phẩm máu 52

Bảng 3.17 Liên quan giữa biến chứng chảy máu và các nhóm nguy cơ 53

Bảng 3.18 Liên quan giữa biến chứng chảy máu và sử dụng thuốc chống đông trước khi vào ECMO 53

Biểu đồ 3.2 Diễn biến liều heparin của các nhóm nguy cơ 39

Biểu đồ 3.3 Diễn biến APTT của các nhóm nguy cơ trong quá trình ECMO40 Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ dùng thuốc chống đông trước khi chạy ECMO 41

Biểu đồ 3.5 Diễn biến liều heparin của nhóm có dùng và không dùng chống đông trước khi chạy ECMO 42

Biểu đồ 3.6 Diễn biến APTT của nhóm có dùng và không dùng chống đông trước khi vào ECMO 42

Biểu đồ 3.7 Tỉ lệ dùng protamine sulfate trong quá trình chạy ECMO 43

Biểu đồ 3.8 Diễn biến liều heparin của nhóm có dùng và không dùng protamine sulfate trong quá trình ECMO 43

Biểu đồ 3.9 Diễn biến APTT của nhóm có dùng và không dùng

protamine sulfate trong quá trình ECMO 44

Biểu đồ 3.10 Tỉ lệ sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 44

Biểu đồ 3.11 Diễn biến liều heparin và APTT của bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 45

Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ tắc màng 45

Biểu đồ 3.13 Diễn biến APTT của BN tắc màng trong quá trình ECMO 46

Biểu đồ 3.14 Tỉ lệ tắc mạch 46

Biểu đồ 3.15 Tỉ lệ DIC trong quá trình ECMO 47

Biểu đồ 3.16 Diễn biến của xét nghiệm D-dimer trong quá trình ECMO 47

Biểu đồ 3.17 Tỉ lệ chảy máu 48

Biểu đồ 3.18 Thời điểm chảy máu 49

Biểu đồ 3.19 Tỉ lệ giảm tiểu cầu trong quá trình ECMO 54 Biểu đồ 3.20 Diễn biến tiểu cầu của nhóm có giảm và không giảm tiểu cầu 55

Hình 1.1: Tuần hoàn VV- ECMO 3

Hình 1.2: Tuần hoàn VA - ECMO 4

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo 5

Hình 1.4: Màng ECMO 6

Hình 1.5: Ống thông đường vào tĩnh mạch 7

Hình 1.6: Ống thông đường vào động mạch 7

Hình 1.7: Phản ứng của máu với màng ECMO 13

Hình 1.8: Cấu trúc heparin 15

Hình 1.9: Sử dụng heparin trong ECMO 24

Hình 1.10: CVVH kết hợp với ECMO 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kỹ thuật tim phổi nhân tạo - Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) là kỹ thuật được cải tiến từ máy tuần hoàn ngoài cơ thể trong phẫuthuật tim hở Đặc điểm của kỹ thuật ECMO là máu được lấy ra từ các tĩnhmạch lớn thông qua một bơm li tâm để đưa máu đến một màng trao đổi oxy,máu sau khi trao đổi oxy sẽ được trả về cơ thể Phụ thuộc vào đường vàomạch máu là tĩnh mạch - tĩnh mạch (VV-ECMO) hay tĩnh mạch - động mạch

(VA-ECMO) mà ECMO dùng để hỗ trợ chức năng tim, chức năng phổi hay cảhai [1],[2],[3]

Quá trình điều trị ECMO thường kéo dài nên nguy cơ tắc màng trao đổioxy là rất cao Khi phải thay màng sẽ rất nguy hiểm, có thể ảnh hưởng đếntính mạng của bệnh nhân Vì vậy sử dụng thuốc chống đông trong ECMO làvấn đề hết sức quan trọng nhằm kéo dài tuổi thọ của màng Tuy nhiên vớibệnh cảnh của bệnh nhân ECMO có rất nhiều rối loạn nhất là những rối loạn

về đông máu thì việc sử dụng thuốc chống đông là rất khó khăn, đòi hỏi phảiduy trì một sự cân bằng tinh tế giữa việc phòng ngừa huyết khối và tránh

biến chứng chảy máu [4],[5]

Thuốc chống đông được hầu hết các trung tâm sử dụng trong quá trìnhchạy ECMO là heparin không phân đoạn nhưng vấn đề sử dụng và theo dõiheparin trong ECMO còn nhiều tranh cãi Hiện nay chưa có phác đồ thốngnhất, ở mỗi trung tâm thì phác đồ sử dụng heparin lại khác nhau Dẫn đến tỉ lệbiến chứng chảy máu do dùng heparin còn cao (41% - 60%), ảnh hưởng đếntính mạng, thời gian và hiệu quả điều trị của bệnh nhân [6],[7],[8],[9]

Đã có nhiều phác đồ sử dụng heparin trong quá trình chạy ECMO đượcnghiên cứu, thử nghiệm và sử dụng, mỗi phác đồ có những ưu nhược điểm

nhất định Tuy nhiên không có phác đồ nào là tối ưu cho tất cả các trườnghợp [10],[11].

Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai hiện nay đang áp dụng phác

đồ chống đông sử dụng heparin không phân đoạn điều chỉnh theo thời gianthromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) Tuy nhiên chưa có nghiên cứunào đánh giá hiệu quả của phác đồ này Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài nàynhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét hiệu quả phác đồ chống đông bằng heparin không phân đoạn trong kỹ thuật tim phổi nhân tạo tại giường (ECMO) của Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn khi sử dụng heparin theo phác đồ trên.

Chương 1 TỔNG QUAN

VV-ECMO là phương thức hỗ trợ cho phổi, máu thường rút ra đi vào

hệ tuần hoàn ngoài cơ thể qua một ống thông (canuyn) lớn được đặt qua davào tĩnh mạch đùi và đi lên tĩnh mạch chủ dưới Máu trở về tĩnh mạch chủtrên qua một ống thông được luồn vào tĩnh mạch cảnh trong phải (hình 1.1)

Ở bệnh nhân đang chạy VV-ECMO trao đổi khí chủ yếu được thực hiện trong

màng trao đổi oxy (oxygenator) của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể hơn là ở

trong phổi, nó rất có hiệu quả trong việc loại bỏ CO2, duy trì PaO2 và pHtrong giới hạn bình thường nhằm hỗ trợ cho phổi trong thời gian tổn thươngnặng Khi oxy hóa máu đầy đủ, mục tiêu của thông khí nhân tạo là giữ cho

phế nang mở mà không gây hư tổn thêm cho phổi tổn thương.

1.1.1.2 VA-ECMO

VA-ECMO là phương thức hỗ trợ cho tim, máu được lấy ra từ nhĩ phải

và các tĩnh mạch gần nhĩ phải qua các canuyn đặt vào tĩnh mạch đùi hoặc tĩnhmạch cảnh, sau đó máu được trả về động mạch chủ qua các canuyn đặt vàođộng mạch cảnh, động mạch nách hoặc động mạch đùi (hình 1.2) VA-ECMO

như là cầu nối giữa tim và phổi do vậy khác với VV-ECMO trong VA-ECMO

không bị dòng tuần hoàn quẩn Ở bệnh nhân VA-ECMO cung lượng tim đượcsinh ra bởi dòng máu phổi và dòng máu của động mạch chủ trong quá trìnhECMO Chức năng tim có thể thay đổi từ không có đến có một phần trong cácgiai đoạn khác nhau của ECMO

Hình 1.2: Tuần hoàn VA - ECMO

Gaffney AM, wildhirt SM et al, extracoporeal life support.BMJ: 2010; 341:982-986.

1.1.2 Tuần hoàn ECMO và thiết bị

Về cơ bản, tuần hoàn ECMO bao gồm ống thông, hệ thống dây ECMO,bơm và màng trao đổi oxy

1.1.2.1 Bơm

Hầu hết các loại máy ECMO sử dụng hai loại bơm: bơm cơ học và bơm

ly tâm Bơm ly tâm gồm có cánh quạt hình nón làm bằng nhựa trơn nhẵn,bơm có thể quay nhanh đến 3000 vòng/phút đẩy máu đi bằng lực ly tâm Bơm

ly tâm có thể tạo áp lực đến 900mmHg Lưu lượng máu phụ thuộc vào tiền

gánh và hậu gánh do đó không có mối tương quan nào cố định giữa tốc độmáu và lưu lượng máu Trong trường hợp thiếu dịch, áp lực âm hút vào trởnên âm hơn trong khi tốc độ bơm vẫn hằng định tuy nhiên tốc độ dòng máu sẽgiảm Bơm có thể hoạt động nếu có ít khí trong đó nhưng sẽ bị bất hoạt nếu

có 30 - 50 ml khí trong dây ECMO

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo

Bơm cơ học có chiều dài của ống 1/4 đến 5/8 inch (đường kính trong)

1.1.2.2 Màng trao đổi oxy

Từ những năm 1980 đến đầu năm 2000, các trung tâm thường sử dụngmàng silicone hoặc màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng polypropylence trongtuần hoàn ECMO Hiện nay, thế hệ mới nhất của màng trao đổi oxy bằng sợirỗng được làm bằng polymethylpentene (PMP) Không giống như màng đượclàm bằng sợi polypropylence, màng PMP tách hoàn toàn giai đoạn máu vàkhí Màng PMP được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu, Úc và Newzeland và gầnđây cũng đã được chấp thuận tại Mỹ Màng PMP có nhiều ưu điểm hơn cácloại màng khác như dễ sử dụng, tuổi thọ màng lâu hơn, giảm nguy cơ tanmáu, giảm nguy cơ giảm tiểu cầu cũng như trao đổi oxy tốt hơn Sự phát triển

về công nghệ kỹ thuật đã giúp bao phủ lớp chất liệu sinh học tương thích trên

màng giúp hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối và giảm nguy cơ gây phảnứng viêm.

Hiện tại Khoa HSTC sử dụng một trong hai vòng tuần hoàn và màngtrao đổi oxy đó là màng CAPIOX EBS của hãng Terumo và màng Quadrox

ID Adult của Maquet, chúng có đặc tính như sau:

CAPIOX EBS Quadrox ID Adult

Hiệu quả diện tích màng trao đổi khí 2,5m2 1,8 m2

Tốc độ vòng quay tối đa 3000 vòng/phút

Hình 1.4: Màng ECMO (hãng Terumo)

1.1.2.3 Ống thông ECMO

Ống thông được thiết kế để sao cho đảm bảo lưu lượng dòng máu lớnnhất nhưng lại gây tổn thương tế bào máu ít nhất Chất liệu làm ống thôngphải dẻo và không bị biến dạng Ống thông cản tia X nên có thể kiểm tra lại vịtrí trên XQ [12]

Hình 1.5: Ống thông đường vào tĩnh mạch

Hình 1.6: Ống thông đường vào động mạch

Lớp ngoài của ống thông: máu tiếp xúc với vật liệu nhân tạo sẽ hoạt hóaquá trình đông máu và hệ thống bổ thể, hệ thống Kalikrein - kinnin, bạch cầu

và tiểu cầu Do đó lớp áo ngoài của ống thông cần ngăn ngừa hình thànhfibrin ở ngoài ống thông và hình thành cục máu đông Một số lượng nhỏhuyết khối có thể ảnh hưởng đến dòng chảy đặc biệt khi ống thông đặt vàomạch máu nhỏ, hẹp hoặc khi lỗ bên hút máu ra của ống thông bị bít tắc sẽ ảnhhưởng đến dòng máu hút ra [13] Ống thông hiện đại có lớp áo sinh học làmgiảm sự hoạt hóa của quá trình tắc mạch Lớp áo heparin làm giảm quá trìnhviêm nhưng lại làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) do vậy ốngthông có lớp áo bivalirudin [14],[15] và para - methoxyethylamphetamineđược ra đời để thay thế, ống thông này vừa làm giảm được phản ứng viêmthông qua bradykinin, bạch cầu đơn nhân đồng thời cũng khắc phục được quátrình giảm tiều cầu so với ống thông có lớp áo là heparin Tiếp đến những lớp

áo sinh học mới hơn đã ra đời được phát triển để tương thích hơn với lớp nộimạc mạch máu Khoa HSTC hiện đang dùng ống thông của hãng Terumo vàMaquet có đặc tính như vậy

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu.

Cầm máu là quá trình ngăn cản sự chảy máu Khi mạch máu bị tổnthương, quá trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổnthương và được kiểm soát hết sức chặt chẽ Quá trình cầm máu được thựchiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cụcmáu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn [16],[17],[18],[19]

1.2.1.1 Co mạch

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạnchế chảy máu ra khỏi thành mạch Sự co mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiềuphút hoặc thậm chí đến vài giờ Trong thời gian này sẽ diễn ra sự hình thànhnút tiểu cầu và đông máu

 Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động

Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ được hoạt hoá Nó phình to

ra, thò các chân giả và giải phóng một lượng lớn ADP, thromboxan A2,serotonin

 Kết tụ tiểu cầu

ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá các tiểucầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu cầu

Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá

và dính thêm lớp tiểu cầu khác Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu kế tiếp nhaudính vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu Quá trình kết tụtiểu cầu có vai trò quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếu tốfibrinogen, fibronectin…[16],[17],[18],[19]

1.2.1.3 Quá trình đông máu huyết tương

Quá trình đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng xảy raliên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúctác cho phản ứng sau và được chia thành 3 giai đoạn như sau:

 Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase

- Con đường ngoại sinh

Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (thromboplastin tổ chức,thành phần gồm có phospholipid và lipoprotein) được giải phóng từ bề mặtcác tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch Yếu tố III sẽ hoạt hoá yếu tốVII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa) cùng với thromboplastin tổ chức và Ca2+hoạt hoá tiếp yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặctiểu cầu) và yếu tố Va cùng với sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợpprothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinhxảy ra rất nhanh, khoảng 15 giây

- Con đường nội sinh

Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị tổn thương hoặcmáu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn thương) Điềunày dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải phóngphospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng này cần

có kininogen và kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIatrong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa

cùng với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu

sẽ hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặctiểu cầu) và yếu tố Va cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinhxảy ra chậm hơn, khoảng 1 - 6 phút

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ quá trình đông máu.

 Giai đoạn thành lập thrombin

Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca2+chuyển prothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây Tiểu cầu cũng đóng vaitrò quan trọng trong việc chuyển prothrombin thành thrombin

Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giảiprotein thực sự, nó chuyển prothrombin thành thrombin Một khi thrombinđược hình thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII Hai yếu tố này càngthúc đẩy tác dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hoà ngược dương tính

Đường ngoại sinh

Co mạch

Hóa ứng động tiểu cầu

Yếu tố mô

Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tácđộng lên chính prothrombin để tăng tạo thrombin Ngoài ra, nó còn thúc đẩyquá trình hoạt hoá các yếu tố IX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu.

Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát quá trình điềuhoà ngược dương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đôngmáu tiếp tục phát triển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại

 Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông

Thrombin sẽ cùng với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành cácphân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo thành các sợifibrin để từ đó hình thành mạng lưới fibrin Mạng lưới này giam giữ các hồngcầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông

Sau khi hình thành được khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông sẽ co lại

và tiết ra một chất dịch gọi là huyết thanh

Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trongviệc co cục máu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin vàmyosin Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cườngcác cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận Ngoài ra, sự co cục máu này còn đượcthúc đẩy bởi thrombin và Ca2+ được tiết ra từ các kho dự trữ trong tiểu cầu Cuốicùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn [16],[17],[18],[19]

1.2.1.4 Giai đoạn tan cục máu đông – hình thành mô xơ

Sau khi cục máu đông hình thành, quá trình sau đó sẽ diễn tiến theo haicách sau:

 Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đông

Các cục máu đông hình thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bịxâm lấn bởi các nguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹovết thương để cầm máu vĩnh viễn

 Tan cục máu đông

Các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của hệ thống tanmáu, sau đó tổ chức sẹo mới hình thành Quá trình tan máu liên quan đến yếu

tố plasminogen Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặttrong huyết tương, do gan sản xuất

Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông hìnhthành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó Dưới tác dụng của yếu tốhoạt hoá plasminogen tổ chức (t - PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin

có tác dụng tiêu protein Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một sốyếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan ra

1.2.2 Cơ chế đông máu trong ECMO

Hoạt hóa hệ thống đông máu trong ECMO xảy ra theo hai cơ chế: cơ chếphụ thuộc vào vật liệu và không phụ thuộc vật liệu

-Hoạt hóa hệ thống đông máu phụ thuộc vào vật liệu:

+ Sự tiếp xúc giữa máu và bề mặt các vật liệu như canuyn, dây, màngECMO sẽ hoạt hóa hệ thống đông máu Khi máu tiếp xúc với chất liệu lạ, cácprotein của máu sẽ kết dính lên bề mặt vật liệu và tạo ra một lớp protein trên

bề mặt của hệ tuần hoàn và màng ECMO Thành phần chủ yếu của lớpprotein là fibrinogen, albumin và γ globulin Khi fibrinogen gắn vào bề mặtvật liệu, nó sẽ kích hoạt tiểu cầu dính vào các vị trí gắn của fibrinogen Mặtkhác, các tế bào máu như fibroblast, bạch cầu và hồng cầu cũng tham gia vàolớp bề mặt protein này Fibrinogen được cho là protein đầu tiên của lớp bềmặt này (hình 1.7)

Hình 1.7: Phản ứng của máu với màng ECMO

Reynolds MM The artificial endothelium Organogenesis 2011; 7: 42-9

+ Đồng thời hệ thống đông máu sẽ được kích hoạt qua con đường nộisinh: Khi máu tiếp xúc với bề mặt vật liệu sẽ dẫn đến hoạt hóa yếu tố XII(Hageman factor), yếu tố XII hoạt hóa dẫn đến hoạt hóa tiền kallikrein,kininogen trọng lượng phân tử cao và yếu tố XI, tiếp theo là hoạt hóa yếu tố

IX, X và prothombin (yếu tố II) để tạo thành thrombin (sơ đồ 1.1) Hoạt hóa hệ

thống đông máu phụ thuộc vào bản chất của vật liệu, vì vậy hiện nay bề mặtcủa các thiết bị ECMO đều được phủ lớp tương thích sinh học để hạn chế quátrình phản ứng này Các biện pháp tương thích sinh học bề mặt hiện nay phầnlớn dựa trên liên kết bề mặt của phân tử heparin Lớp nội mạc tự nhiên của vậtliệu có chứa heparin gọi là glycosaminoglycans (GAGs), góp phần vào tínhchất chống đông của lớp nội mạc, giảm hoạt hóa hệ thống đông máu và ngănngừa sự bám dính của tiểu cầu cũng như đảm bảo số lượng tiểu cầu [20],[21]

-Hoạt hóa hệ thống đông máu không thuộc vào vật liệu:

+Yếu tố mô và sản sinh thrombin: việc sản xuất ra thrombin do vật liệutiếp xúc với máu ít hơn nhiều so với thrombin sản xuất ra trong quá trình chạytuần hoàn ngoài cơ thể [22] Thực tế yếu tố quyết định kích hoạt sản sinh ra

thrombin là yếu tố mô (TF) Yếu tố mô giải phóng ra do phá hủy lớp nội mạc tếbào và sự giải phóng yếu tố này tăng cao trong quá trình phẫu thuật Trongphẫu thuật tim với hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể, tế bào máu nhỏ từ trungthất rất giàu yếu tố mô, yếu tố này tái xâm nhập vào máu và đi vào hệ tuầnhoàn là nhân tố chính để hình thành thrombin [23],[24],[25] Gần đây hệ thốnghoạt hóa đông máu được làm sáng tỏ, ban đầu một lượng nhỏ thrombin đượchình thành sau khi yếu tố mô được giải phóng Tiếp theo thrombin hoạt hóatiểu cầu qua các receptors PAR (giai đoạn khuếch đại) dẫn đến một lượng lớnthrombin được hình thành trên bề mặt tiểu cầu Cuối cùng dẫn đến fibrinogenchuyển thành fibrin (đơn phân) và được ổn định thành các lưới fibrin bởi yếu tốXIII [26] Không giống như trong phẫu thuật, trong khi chạy ECMO các chuỗiphản ứng hoạt hóa đông máu trên bị giới hạn bởi không có mặt liên tục của yếu

tố mô hòa tan và yếu tố mô liên kết Do đó lượng thrombin hình thành ít hơn.Trong chạy ECMO không hình thành thrombin cấp tính như trong mổ tim códùng hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể nhưng quá trình chạy ECMO thường kéodài từ vài ngày đến vài tuần lại tạo điều kiện hình thành thrombin mạn tính.Thêm vào đó, các yếu tố như phản ứng viêm, nhiễm trùng sẽ kích hoạt bạchcầu giải phóng ra yếu tố mô

+ Hệ thống ly giải fibrin: khi thrombin được hình thành sẽ đến giai đoạntiền tan huyết khối, phản ứng sinh lý này sẽ hoạt hóa hệ thống phân giải fibrin,plasminogen được chuyển thành plasmin thông qua giải phóng chất hoạt hóaplasminogen của mô từ tế bào nội mạc và urokinase từ đại thực bào của tuầnhoàn và fibroblast hoặc streptokinase của vi khuẩn Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợifibrin và giải phóng ra các sản phẩm giáng hóa của fibrin Trong quá trình chạyECMO, hậu quả của việc hình thành thrombin mạn tính, quá trình tăng phân hủyfibrin có thể xảy ra và là một trong những nguyên nhân dẫn đến chảy máu [27]

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO

Dùng chống đông trong ECMO để kiểm soát hình thành fibrin, hạn chếnguy cơ huyết khối và kéo dài tuổi thọ màng trao đổi oxy Hầu hết các trungtâm đều sử dụng heparin không phân đoạn để chống đông trong ECMO [6],[7]

1.3.1 Heparin không phân đoạn.

1.3.1.1 Nguồn gốc

- Heparin được phân lập năm 1916 bởi McLean

- Heparin được sản xuất từ tế bào Mast

- Heparin là một mucopolysaccharid được tạo thành từ một lượng cânbằng D-glucosamin và acid uranic, trọng lượng phân tử từ 3.000 – 30.000 kDtrong đó có 40 phân tử glucose (hình 1.8) [28],[29]

- Heparin chứa một số nhóm sulphat nên nó mang điện tích âm

Hình 1.8: Cấu trúc heparin

1.3.1.2 Cơ chế tác dụng

- Tác dụng chống đông của heparin nhờ gắn vào antithrombin III vàlàm tăng tác dụng của antithrombin III lên khoảng 1000 lần Phức hợpheparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đông máu như thrombin, yếu

tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa (sơ đồ 1.2) [30]

Sơ đồ 1.2: Cơ chế tỏc dụng chống đụng của heparin

- Heparin làm giảm kết dớnh của tiểu cầu với cỏc tế bào nội mạch và tạoliờn kết với bề mặt vật liệu của hệ tuần hoàn ngoài cơ thể để giảm hoạt húa

hệ thống đụng mỏu, ngăn ngừa sự bỏm dớnh của tiểu cầu lờn bề mặt vật liệu

do đú ngăn ngừa hỡnh thành cục mỏu đụng trong màng trao đổi oxy

+ Tiờm dưới da: liều khởi đầu cần cao hơn 10% so với liều tiờm tĩnh mạch

- Thời gian bỏn thải ngắn, phụ thuộc liều:

Đ ờng nội sinh

Đ ờng ngoại sinh

Co mạch

Hoá ứng động tiểu cầu

Tổn thương

thành mạch

Hoạt húa

do tiếp xỳc Đường nội sinh

Đường ngoại sinh

Co mạch

Húa ứng động tiểu cầu

Yếu tố mụ

Heparin - Antithrombin III

+ Liều 100 UI/kg, thời gian bán thải là 1 giờ

+ Liều 400 UI/kg, thời gian bán thải là 2,5 giờ

+ Liều 800 UI/kg, thời gian bán thải là 5 giờ

+ Với liều trong ECMO thời gian bán thải khoảng 30 phút [31].

+ Thời gian bán thải kéo dài trong suy thận và bệnh lý mạn tính.

- Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng không chuyển hóa

- Một đơn vị heparin là lượng heparin có thể chống đông được 1ml huyếttương cừu (được chống đông bằng citrate sau và đó bù canxi) trong 1 giờ

- Đối kháng đặc hiệu bởi protamine sulfate

+ Cơ chế tác dụng: protamine sulfate là một protein đơn giản có trọnglượng phân tử thấp, chứa nhiều arginin và có tính base mạnh Khi dùng đơnđộc, thuốc có tác dụng chống đông máu yếu Nhưng khi có mặt heparin (chấtchống đông máu có tính acid mạnh) có sự tạo thành một phức hợp bền vữngkhông có hoạt tính và tác dụng chống đông máu của cả hai chất đều mất, doprotamin gây phân ly phức heparin – antithrombin III

+ Liều lượng và cách sử dụng: protamine sulfate được dùng để tiêm tĩnhmạch chậm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch với tốc độ 5 mg/phút (không vượtquá 50 mg trong khoảng 10 phút) Liều protamine dùng tùy thuộc vào liềuheparin, đường dùng và thời gian kể từ khi bắt đầu dùng heparin Cứ 1 mgprotamine trung hòa xấp xỉ 100 IU heparin còn lại trong cơ thể Tuy nhiên mỗilần không tiêm quá 50 mg protamine Vì nồng độ của heparin ở trong máugiảm rất nhanh nên liều dùng của protamine cũng phải giảm nhanh theo thờigian đã trải qua kể từ khi tiêm heparin Ví dụ nếu sau khi tiêm heparin tĩnhmạch được 30 - 60 phút thì chỉ cần dùng 1/2 liều protamine qui định Nếu sau 2giờ thì chỉ cần dùng 1/4 liều protamine qui định Nếu tiêm heparin sâu dưới da,1mg protamine sulfate trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 - 50

mg, tiêm tĩnh mạch chậm và tiếp theo truyền nhỏ giọt để trung hòa trong 8 -16giờ Phải điều chỉnh liều protamine sulfate theo thời gian thromboplastin từng

phần hoạt hóa (APTT) Protamine sulfate cũng là một chất chống đông có tácdụng lên tiểu cầu, fibrinogen và một số yếu tố đông máu khác Vì vậy thuốc cóthể gây chảy máu thêm nếu dùng quá liều cần thiết [30],[31],[32].

1.3.1.4 Các xét nghiệm theo dõi đông máu khi dùng heparin trong ECMO:

- Thời gian đông máu hoạt hóa - Activated Clotting Time (ACT) [33]:

+ Xét nghiệm ACT được giới thiệu đầu tiên bởi Hattersley vào năm

1966 và đưa vào sử dụng lâm sàng vào giữa năm 1970 Nó được dùng để theodõi đông máu khi dùng liều cao heparin không phân đoạn trong quá trình thôngtim; tim phổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu; ECMO và lọc máu

+ Nguyên lý: Xét nghiệm được thực hiện ngay tại giường bệnh, lấymáu toàn phần sau màng trao đổi oxy cho vào ống nghiệm chứa kaolin (hoạthóa yếu tố tiếp xúc) nhưng không chứa yếu tố thay thế yếu tố 3 tiểu cầu(cephalin)

+ Khi dùng heparin ACT kéo dài

+ Ưu điểm của xét nghiệm ACT:

• Có thể thực hiện ngay tại giường bệnh

• Cho kết quả nhanh chỉ sau vài phút

• Chi phí thấp hơn so với xét nghiệm APTT

• Một lợi thế của xét nghiệm ACT so với APTT là theo dõi đượcheparin ở liều cao (>1UI/ml) trong trường hợp can thiệp mạch; timphổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu còn APTT thường bịkéo dài vượt quá mức đo được

+ Nhược điểm có nhiều yếu tố làm sai lệch kết quả xét nghiệm:

• Số lượng tiểu cầu và chức năng tiểu cầu giảm Đây là nhược điểmlớn nhất vì ở bệnh nhân chạy ECMO thường có giảm tiểu cầu do tiểu cầu bịtiêu thụ trong quá trình chạy ECMO và heparin cũng làm giảm tiểu cầu

• Các trường hợp có điều trị hạ thân nhiệt

• Thiếu hụt các yếu tố đông máu như các yếu tố: VIII, IX, X, XI, XII

- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa - Activated Partial

Thromboplasin Time (APTT) [34]:

+ Nguyên lý: là thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa saukhi ủ với một lượng thừa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thaythế yếu tố 3 tiểu cầu)

+ Kết quả: Trị số bình thường: APTT 25-35s, APTT bệnh/chứng (rAPTT)

từ 0,8-1,2 APTT kéo dài khi rAPTT > 1,25, thường gặp trong giảm đông đườngđông máu nội sinh do thiếu hụt yếu tố đông máu (hemophilia…) hoặc do chấtkháng đông lưu hành (lupus ban đỏ, điều trị heparin…)

+ Ưu điểm:

• Đánh giá chính xác các yếu tố của đường đông máu nội sinh

• Điều kiện hoạt hóa yếu tố tiếp xúc cũng như số lượng, chất lượng tiểucầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm [33]

+ Nhược điểm:

• Thường phải thực hiện tại một phòng thí nghiệm trung tâm, mặc dù đã

có thiết bị đầu giường nhưng chưa được áp dụng rộng rãi

• Cho kết quả chậm hơn xét nghiệm ACT tối thiểu phải sau 30-60 phút

• Bị kéo dài vượt quá mức đo được ở nồng độ heparin >1UI/ml [33]

- Các xét nghiệm đông máu khác

+ Thời gian prothrombin - Prothrombin time (PT)

• Nguyên lý: Máu chống đông bằng natri citrat sẽ được phát động quá

trình đông máu theo con đường ngoại sinh khi hồi phục canxi và có mặtthromboplastin Dưạ vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông củahuyết tương sau khi cho thừa thromboplastin, canxi để đánh giá các yếu tố đôngmáu đường ngoại sinh (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X)

• Kết quả: PT có thể biểu thị bằng thời gian (giây) hoặc bằng phầntrăm (%), chỉ số INR (International Normalized Ratio)

 Bình thường: PT trong khoảng từ 11-13 giây, PT%: 70-140%

PT% giảm khi dưới 70%, giảm nặng khi dưới 40%; gặp trong cáctrường hợp suy giảm đường đông máu ngoại sinh: suy chức năng gan, thiếuvitamin K, điều trị thuốc kháng vitamin K

+ Định lượng fibrinogen theo phương pháp Clauss:

• Nguyên lý: Cho thrombin vào huyết tương, huyết tương sẽ đông vàthời gian đông tuỳ thuộc vào lượng fibrinogen Dựa trên cơ sở đó người ta phadung dịch fibrinogen chuẩn ở các nồng độ khác nhau rồi cho thêm thrombin Kếtquả lần xét nghiệm này sẽ tạo được một đường cong nồng độ fibrinogen - thờigian Huyết tương bệnh nhân được pha loãng và xét nghiệm thời gian đông vớithrombin rồi đối chiếu đường cong chuẩn sẽ biết nồng độ fibrinogen

• Kết quả:

 Bình thường từ 2-4 g/l

 Khi < 2g/l: Giảm nhẹ

 Khi < 1g/l: Giảm nặng gặp trong các bệnh lý như DIC, suy gan nặng…

 Fibrinogen tăng khi >4 g/l; gặp trong các tình trạng viêm nhiễm

+ Định lượng D-dimer:

• Nguyên lý: Sử dụng phương pháp miễn dịchgắn hạt latex

• Kết quả: Trị số bình thường < 240 ng/ml, tăng rất cao khi > 2400 ng/ml

- Xét nghiệm phân tích tế bào máu ngoại vi:

Đánh giá kết quả: Các chỉ số dựa theo tiêu chuẩn hằng số sinh họcngười Việt Nam 2003 và Diagnostics Hematology 1998

1.3.1.5 Lựa chọn xét nghiệm để theo dõi khi sử dụng heparin không phân đoạn trong ECMO

- Cả APTT và ACT đều hữu ích cho việc theo dõi điều trị heparin trong ECMO

- Xét nghiệm ACT được sử dụng thường xuyên hơn do ACT sử dụngđược trong các trường hợp đòi hỏi phải truyền liều heparin cao (>1UI/ml)trong khi đó APTT thường kéo dài vượt mức đo được ACT thường đượcthực hiện ngay tại giường, cho kết quả nhanh và chi phí thấp hơn nhiều so với

một APTT thực hiện bởi một phòng thí nghiệm trung tâm và cho kết quảmuộn ít nhất sau 30-60 phút [33].

- Hiện nay khoa HSTC Bệnh viện Bạch Mai không có máy xét nghiệmACT tại giường nên chúng tôi sử dụng xét nghiệm APTT để theo dõi và điềuchỉnh liều heparin trong ECMO

1.3.1.6 Biến chứng của heparin trong ECMO.

- Chảy máu

+ Là biến chứng hay gặp nhất, có thể gặp khoảng 41- 60% các bệnh

nhân sử dụng heparin ECMO

+ Hay gặp ở các bệnh nhân đang phẫu thuật, đột quỵ, có tiền sử chảy máu

tiêu hoá, bệnh thận, tuổi cao, số lượng tiểu cầu giảm (<100 G/l); hoặc ở các bệnhnhân đồng thời có điều trị bằng các thuốc kháng tiểu cầu hoặc tiêu sợi huyết

+ Vị trí chảy máu và xử trí:

• Chảy máu ở vị trí đặt ống thông và phẫu thuật: Đây là vị trí thườngchảy máu nhất, trong trường hợp rỉ máu xung quanh ống thông có thể liênquan đến mạch máu nhỏ bị đụng dập, rách do vậy cần xử trí bằng băng épcầm máu, nếu như vẫn còn chảy máu cần phải khâu lại

• Chảy máu tiêu hóa: Khi có các chấn thương nhẹ cũng có thể chảy máuniêm mạc hầu họng, dạ dày, trực tràng Chảy máu đường tiêu hóa cũng có thểxuất phát từ tổn thương như viêm thực quản, loét dạ dày Cần nội soi tiêu hóa

để chẩn đoán và cầm máu

• Chảy máu đường thở: Những thủ thuật như hút đờm, nội soi phế quản

có thể gây chảy máu khí quản, chảy máu phổi Cần nội soi phế quản để chẩnđoán và cầm máu

• Chảy máu đường tiết niệu hoặc bàng quang: Đặt ống thông tiểu cũng

có thể liên quan đến làm chảy máu

• Chảy máu não: Xuất huyết não là biến chứng nguy hiểm gây tử vong,

tần suất gặp biến chứng này khoảng 1,6 - 18,9% Do vậy việc theo dõi các xétnghiệm đông máu và số lượng tiểu cầu sát sao để có những điều chỉnh kịpthời [35] Tổ chức hỗ trợ tuần hoàn ngoài cơ thể có báo cáo thống kê tỉ lệ xuấthuyết não ở BN chạy VA-ECMO là 2% và tỉ lệ tử vong do biến chứng này là92% Trong khi đó ở BN chạy VV-ECMO tỉ lệ gặp xuất huyết não là 4% và tỉ

lệ sống sót là 21% Ngoài xuất huyết não thì tắc mạch não gặp 1 - 8%, chẩnđoán dựa vào kết quả chụp CT-sọ não

• Chảy máu dưới da và vị trí tiêm truyền

+ Điều trị biến chứng chảy máu bằng protamine sulphate với liều 1mg

cho mỗi 100 UI heprin ước lượng còn lại trong cơ thể Tuy nhiên nếu quá liềuprotamine sulphate cũng có thể gây chảy máu [28],[30],[36]

- Giảm tiểu cầu do heparin (Heparin Induced Thrombocytopenia - HIT)

là một biến chứng hiếm gặp nhưng nguy hiểm xảy ra sau khi sử dụng heparin,trong đó bệnh nhân biểu hiện giảm số lượng tiểu cầu < 150 G/l hoặc giảm

≥50% so với số lượng tiểu cầu ban đầu, có thể có hoặc không các biến chứnghuyết khối[37]

+Dựa vào cơ chế miễn dịch, chia làm hai loại giảm tiểu cầu do heparin[38]:

• HIT týp I: Xảy ra trong vòng 1-4 ngày sau sử dụng heparin, HITtýp I là một rối loạn không qua cơ chế miễn dịch và xảy ra do tác dụng trựctiếp của heparin đối với hoạt hóa tiểu cầu Giảm tiểu cầu thường nhẹ (sốlượng tiểu cầu > 100 G/l), không tiến triển và không gây ra xuất huyết hoặchuyết khối HIT týp I dần hồi phục mà không cần ngừng heparin và sốlượng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng vài ngày mà không cần điềutrị đặc hiệu

• HIT týp II: Là một rối loạn do cơ chế miễn dịch xảy ra điển hình

5-14 ngày sau khi sử dụng heparin và có thể gây ra các biến chứng huyết khối

đe dọa tính mạng, có thể dẫn đến phản ứng huyết khối toàn thân (cả tĩnh mạch

và động mạch)

+Trong thực hành lâm sàng khi nói đến HIT, chúng ta đề cập đến HITtýp II gây ra bởi các kháng thể kháng phức hợp heparin và yếu tố tiểu cầu 4(platelet factor 4 heparin – PF4-heprin) kháng thể này sẽ gắn lên tiểu cầu làmhoạt hóa tiểu cầu Các kháng thể này hiện diện gần như ở tất cả bệnh nhân cóchẩn đoán lâm sàng HIT, tuy nhiên các kháng thể này cũng hiện diện ở nhiềubệnh nhân sử dụng heparin nhưng không có biểu hiện lâm sàng HIT Ngoài

ra, kháng thể này còn gắn lên và hoạt hóa tế bào nội mạch gây đông máutrong lòng mạch Kháng thể được tạo thành ở 20-30% trường hợp sử dụngheparin trong ECMO nhưng chỉ khoảng 5% bệnh nhân được chẩn đoán làHIT Chẩn đoán HIT khi tiểu cầu < 100 G/l hoặc giảm ≥ 50% sau dùngheparin 5- 14 ngày và xét nghiệm kháng thể PF4-heprin (+) Khi có giảm tiểucầu do heparin thì cần phải dừng heparin ngay, không được truyền tiểu cầu vì

nó có thể kết hợp với kháng thể và gây tắc mạch [38],[39],[40]

Tóm lại heparin không phân đoạn có các ưu và nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Hiệu quả chống đông tốt trong thời gian ngắn

+ Thời gian bán thải ngắn

+ Theo dõi tiện lợi bằng APTT

+ Có chất đối kháng hiệu quả là protamine

+ Giá rẻ, có nhiều kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng

Nhược điểm:

+ Chảy máu

+ Không thể dự đoán thời gian bán thải và dược động học

+ Hoạt hóa tiểu cầu, HIT

+ Phụ thuộc Antithrombin III.

1.3.1.6 Một số phác đồ sử dụng heparin trong ECMO

- Hầu hết các trung tâm đều sử dụng heparin không phân đoạn đểchống đông trong ECMO Heparin được truyền liên tục trước màng ECMO(hình 1.9), tuy nhiên mỗi trung tâm đều có một protocol sử dụng chống đôngkhác nhau Liều heparin trong quá trình chạy ECMO rất dao động Liều thấpnhất của heparin để đạt hiệu quả chống đông không được xác định và heparin

có thể dừng sử dụng nếu nguy cơ chảy máu lớn Một số bệnh nhân có xuấthuyết nặng có thể chạy ECMO an toàn mặc dù không sử dụng chống đông vàtrong tình huống này không nên để tốc độ dòng ECMO quá thấp kéo dài (dưới

2 l/phút) Về cơ bản truyền heparin kéo dài liên tục dẫn đến tình trạng tiêu thụantithrombin và làm độ nhạy của heparin giảm hơn do vậy phải tăng liềuheaprin Khi antithrombin bình thường thì cần phải giảm liều heparin Tiêuthụ tiểu cầu chắc chắn sẽ không tránh được trong quá trình chạy ECMO dovậy giảm tiểu cầu cũng làm tăng độ nhạy của heparin [2],[6],[7],[11]

Hình 1.9 Sử dụng heparin trong ECMO

Am J Clin Pathol December 2010 vol 134 no 6 950-954

- Các trung tâm thường lựa chọn xét nghiệm ACT hoặc APTT để theodõi và điều chỉnh liều heparin như sau: bolus heparin ban đầu 50-100 đơn vị/kg

Máu về

Màng trao đổi oxy Heparin

Bơm máu

Máu ra

sau đó làm xét nghiệm ACT, khi ACT <300 giây thì duy trì heparin liều 10-20UI/kg/giờ Sau đó theo dõi ACT 1 giờ/lần để giữ ACT từ 180-220 giây Nếu sửdụng APTT để theo dõi heparin thì mục tiêu duy trì APTT 50-60 giây [2].

- Hướng dẫn sử dụng chống đông trong ECMO của Bệnh viện RoyalAdelaide [41]:

+ Hệ thống dây dẫn và canuyn được đuổi khí bằng dung dịch nước

muối sinh lý có pha heparin (10000UI trong 1 lít muối sinh lý)

+ Sau khi đã hoàn thành đặt canuyn ECMO qua da, sử dụng liều

heparin bolus 70 UI/kg để duy trì ACT > 200

+ Bắt đầu ECMO: Truyền heparin với liều 12UI/kg/giờ khi thời gian

ACT sau khi đặt canuyn < 200s Làm xét nghiệm ACT mỗi 2 giờ trong 24 giờđầu và truyền heparin điều chỉnh theo bảng 1.1 Mục tiêu ACT ở bệnh nhân

có tiểu cầu >80 G/l là 150-180s Nên ngừng sử dụng chống đông ở bệnh nhân

có tiểu cầu < 80 G/l

Bảng 1.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm ACT

ACT sau màng Heparin bolus Điều chỉnh liều Heparin

>250 - - Ngừng truyền heparin trong 1 giờ

- Kiểm tra ACT 1giờ/1 lần

- Khi ACT < 200s sử dụng lại heparin nhưng giảm 300UI/giờ so với liều cũ

<130 1000 đơn vị - Tăng heparin 200 UI/giờ

Sau 24 giờ, sử dụng xét nghiệm APTT để theo dõi sử dụng chốngđông (mục tiêu: 55- 75s), ở một số bệnh nhân APTT kéo dài và vượt giớihạn có thể xảy ra APTT và ACT nên được kiểm tra mỗi 6 giờ và liều

heparin được điều chỉnh theo APTT Kiểm tra fibrinogen và D-dimer hàngngày [2],[7].

- Phác đồ của Protti và cộng sự (2016): Nếu BN có rAPTT

< 1,5 thì tiến hành bolus heparin trước khi đặt canuyn với liều

70 UI/kg, nếu rAPTT ≥ 1,5 bolus heparin với liều 50 UI/kg Khivào ECMO duy trì heparin với liều 18 UI/kg/h, sau điềuchỉnh liều heparin để duy trì rAPTT trong khoảng 1,5 - 2 theo

bảng 1.2 [42]:

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT bệnh/chứng

rAPTT Bolus (UI/

kg)

Dừng truyền (phút)

Điều chỉnh tốc độ (%)

Xét nghiệm lại rAPTT (giờ)

+ Kết nối trực tiếp hệ thống CVVH với hệ thống ECMO (hình 1.10) + Không cần dùng thêm heparin cho hệ thống CVVH

Hình 1.10: CVVH kết hợp với ECMO Pediatr Crit Care Med, 14 (9), 404-408.

- Các chất ức chế thrombin trực tiếp khác được dùng ở bệnh nhân HITnhư argatroban (0,1-0,4 mg/kg/ph), trong khi danaparoid và lepirudin đãđược sử dụng trong quá khứ nhưng hiện nay không còn được sử dụng [47]

1.3.3 Một số nghiên cứu về sử dụng heparin trong ECMO

Bơm máu Màng trao

đổi oxy

- Nghiên cứu của Aubron và cộng sự (2016) ở 149 bệnhnhân ECMO với liều heparin trung bình là 19,2 UI/kg/h, đích APTT

là 50-70s Kết quả tỉ lệ tắc màng là 10,7%; biến chứng chảy máu xảy

ra ở 60% số bệnh nhân trong đó tỉ lệ chảy máu chân canuynECMO là 37%, chảy máu não là 2,2%; biến chứng chảy máu làtăng nguy cơ tử vong [8]

- Nghiên cứu của Panigada và cộng sự (2016) với liềuheparin trung bình là 16 UI/kg/h, đích APTT là 50-60s thì tỉ lệchảy máu là 57% trong đó chảy máu nặng chiếm 23%, có mộtbệnh nhân chảy máu não gây tử vong (3%) [48]

- Trong nghiên cứu hồi cứu 61 bệnh nhân ECMO củaChang và cộng sự năm 2016, heparin được sử dụng nhằmduy trì đích ACT là 180 -220s, nếu có chảy máu khó kiểm soát đích ACT

là 130-150s Kết quả tỉ lệ tắc màng là 11,5%, biến chứng chảy máuchiếm 55,7% [49]

- Trong một phân tích hồi cứu ở 265 bệnh nhân của Lubnow và cộng sự(2014), heparin được duy trì liên tục để đạt đích APTT của nhóm không cónguy cơ chảy máu là 60s và nhóm có nguy cơ thấp và 40-50s, nhóm nguy cơcao không sử dụng heparin Kết quả tỉ lệ tắc màng là 6% [50]

- Weingart và cộng sự (2015) khi nghiên cứu 192 bệnh nhân ECMO đãchứng minh không có sự khác biệt về hiệu quả chống đông màng giữa nhómbệnh nhân có APTT trung bình ≥ 53s và nhóm có APTT trung bình < 53s.Tuy nhiên tỉ lệ chảy máu và lượng chế phẩm máu phải truyền của nhóm cóAPTT trung bình ≥ 53s cao hơn so với nhóm có APTT trung bình < 53s (p <0,05), từ đó khuyến cáo đích APTT nên duy trì ở mức 50s để giảm tỉ lệ chảymáu và nhu cầu truyền máu [10]