Nghiên cứu nồng độ vitamin d huyết thanh ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Sự thiếu hụt vitamin D đã được chứng minh có liên quan đến gia tăng mắcmột số bệnh mạn tính: đái tháo đường, ung thư, bệnh tự miễn, bệnh tim mạch,bệnh truyền nhiễm và một số bệnh mạn tín

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ NỘI – 2016LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp, tôi đã nhận được sự chỉ bảo tận tình của các Thầy, các Cô, sự giúp đỡ của người thân, bạn bè và đồng nghiệp.Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

- Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, phòng đào tạo sau đại học

Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong những năm tháng học tập tại trường.

- Cán bộ, nhân viên khoa cơ xương khớp- Bệnh viện Bạch Mai đã giúp

đỡ tôi trong thời gian học tập, nghiên cứu

- Ban giám đốc, tập thể khoa cơ xương khớp, tập thể khoa hô hấp bệnh viện E đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm nghiên cứu tại bệnh viện E

- PGS.TS Đặng Hồng Hoa –Trưởng khoa cơ xương khớp bệnh viện E,

người đã tận tình hướng dẫn tôi trong bước đầu nghiên cứu khoa học

và luôn đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình hoàn thành khóa luận Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi hoàn thiện hơn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.

cũng như trong học tập.

Hà Nội, ngày 25 tháng 11 năm 2016

Trần Anh Sáng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Anh Sáng, Cao học Nội khóa 23, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành: Nội khoa, xin cam đoan

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 25 tháng 11 năm 2016

Người viết cam đoan

Trần Anh Sáng

1,25(OH)2vitamin D: 1, 25 dihydroxyvitamin D

COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Bệnh

phổi tắc nghẽn mạn tính)Cs: Cộng sự

DBP: Vitamin D Binding Protein

ĐTNC: Đối tượng nghiên cứu

FEV1/FVC: Chỉ số Gaensler

FEV1: Forced Expiratory Volume in one second FVC: Forced Vital Capacity

GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease (Chương trình toàn cầu về quản lý, điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

NHLBI: National Heart, Lung, And Blood Institute

WHO: World Health Organisation

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính 3

1.1.1 Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Yếu tố nguy cơ COPD 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của COPD 6

1.1.5 Giải phẫu bệnh 8

1.1.6 Chẩn đoán và phân loại bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính 9

1.1.7 Điều trị COPD 13

1.2 Vitamin D 16

1.2.1 Nguốc gốc vitamin D 16

1.2.2 Các hợp chất vitamin D 17

1.2.3 Chuyển hóa vitamin D 17

1.2.4 Chẩn đoán thiếu vitamin D 21

1.2.5 Chẩn đoán nguyên nhân thiếu vitamin D 22

1.2.6 Nguyên nhân gây thiếu vitamin D ở bệnh nhân COPD 23

1.2.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vitamin D huyết thanh 23

1.2.8 Vai trò của vitamin D trong cơ thể 25

1.2.9 Các phương pháp định lượng vitamin D 28

1.2.10 Tình hình các nghiên cứu về thiếu vitamin D 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.2 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu nhóm bệnh 33

2.3 Phương pháp nghiên cứu 35

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.3.2 Cỡ mẫu 35

2.3.3 Biến số và chỉ số trong nghiên cứu 35

2.4 Xử lý số liệu 40

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 40

2.6 Sơ đồ nghiên cứu 41

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 42

3.1.1 Đặc điểm chung của ĐTNC 42

3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm COPD 44

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với một vài đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 49

3.2.1 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với tuổi 49

3.2.2 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với chỉ số khối cơ thể 49

3.2.3 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với thời gian mắc bệnh 50

3.2.4 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với tiền sử hút thuốc 51

3.2.5 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số bao– năm 52

3.2.6 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với thời gian hút thuốc 53

3.2.7 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số đợt cấp trong 1 năm 53

3.2.9 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với chất

lượng cuộc sống 55

3.2.10 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với mức độ tắc nghẽn đường thở 56

3.2.11 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh theo giai đoạn bệnh GOLD 2015 57

3.2.12 Liên quan nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với một vài chỉ số xét nghiệm máu: 57

3.2.13 Liên quan nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với chức năng hô hấp 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 61

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 61

4.1.1 Đặc điểm về nhân trắc học 61

4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh COPD 63

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 67

4.2 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)Vitamin D huyết thanh với một vài đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 69

4.2.1 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và tuổi 69

4.2.2 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và BMI 70

4.2.3 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và thời gian mắc bệnh 72

4.2.4 Nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh và tiền sử hút thuốc 72

4.2.5 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và số bao–năm 73

4.2.6 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và số đợt cấp trong 12 tháng trước 74

4.2.7 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và mức độ khó thở mRC, điểm CAT 75

4.2.9 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và mức độ tắc nghẽn

đường thở 774.2.10 Nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và giai đoạn bệnh theo

GOLD 2015 77

KẾT LUẬN 79 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn COPD theo GOLD 2011 12

Bảng 1.2 Chẩn đoán mức độ và điều trị COPD theo giai đoạn bệnh ở thời kỳ ổn định 14

Bảng 1.3 Các mô có chứa thụ thể VDR 21

Bảng 2.1 Bộ câu hỏi CAT (COPD Assessment Test) 38

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi, cân nặng, chiều cao, chỉ số khối cơ thể 42

Bảng 3.2 Phân bố ĐTNC theo chỉ số khối cơ thể 42

Bảng 3.3 Phân bố ĐTNC theo nhóm tuổi 43

Bảng 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử đợt cấp trong 12 tháng trước 45

Bảng 3.5 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của nhóm bệnh 46

Bảng 3.6 Đặc điểm một vài xét nghiệm huyết học, sinh hóa của nhóm bệnh 47 Bảng 3.7 Phân bố ĐTNC theo nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh 48

Bảng 3.8 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với tuổi 49

Bảng 3.9 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với BMI.49 Bảng 3.10 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với thời gian mắc bệnh 50

Bảng 3.11 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với tiền sử hút thuốc 51

Bảng 3.12 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số bao– năm 52

Bảng 3.13 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với thời gian hút thuốc 53

Bảng 3.14 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số đợt cấp trong 1 năm 53

Bảng 3.16 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với điểm

CAT 55Bảng 3.17 Liên quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với mức độ

tắc nghẽn đường thở 56Bảng 3.18 Liên quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh theo giai

đoạn bệnh GOLD 2015 57Bảng 3.19 Liên quan nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh với một vài chỉ

số xét nghiệm máu 57Bảng 3.20 Liên quan nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với chức năng hô

hấp 58

Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu nhóm COPD theo giới 43Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian mắc bệnh 44Biểu đồ 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử hút thuốc 44Biểu đồ 3.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tiền sử điều trị corticoid dạng

xịt thường xuyên 45Biểu đồ 3.5 Phân bố ĐTNC theo giai đoạn bệnh dựa vào mức độ tắc nghẽn

đường thở 46Biểu đồ 3.6 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giai đoạn bệnh GOLD 2015.47Biểu đồ 3.7 Nồng độ 25(OH )vitamin D 48Biểu đồ 3.8 Tương quan giữa nồng độ 25(OH) vitamin D huyết thanh và thời

gian mắc bệnh 51Biểu đồ 3.9 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số

bao – năm 52Biểu đồ 3.10 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh với số đợt

cấp trong 1 năm 54Biểu đồ 3.11 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và

điểm MRC 55Biểu đồ 3.12 Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và

điểm CAT 56Biểu đồ 3.13 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và

%FEV1 59Biểu đồ 3.14 Tương quan giữa nồng độ 25(OH)vitamin D huyết thanh và

%FEV1/FVC 59

Sơ đồ 1.1 Tác động của các hạt và khí độc hại trên bệnh lý COPD theo Miro

A.M, Shivaram V 7

Sơ đồ 1.2 Phân loại COPD theo GOLD 2011 12

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa Vitamin D 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD - Chronic Obstructive PulmonaryDisease) là tình trạng bệnh lý hạn chế thông khí không hồi phục hoàn toàn,bệnh xuất hiện ở tuổi trung niên tiến triển tăng dần và hậu quả gây suy hô hấpmạn tính, đây là một trong những bệnh hô hấp thường gặp trên thế giới cũngnhư ở Việt Nam Theo tổ chức Y tế thế giới - WHO (1997) trên thế giới cókhoảng 600 triệu người mắc và đến năm 2020 COPD bệnh sẽ đứng hàng thứ

ba trong các nguyên nhân gây tử vong và đứng hàng thứ năm trong gánh nặngbệnh tật toàn cầu [1] Do tính chất phổ biến, tiến triển kéo dài, chi phí điều trịcao và hậu quả gây tàn phế về hô hấp, COPD đã thực sự trở thành vấn nạn vềsức khỏe cộng đồng Theo tổ chức y tế thế giới đến năm 2020 COPD sẽ đứnghàng thứ 5 trong gánh nặng bệnh tật toàn cầu

Vitamin D là một nhóm tiền hormone tan trong dầu, đóng vai trò quantrọng trong quá trình chuyển hóa xương Trong những năm gần đây sự hiểubiết về vai trò của vitamin D ngày càng đầy đủ, vai trò của vitamin D với các

mô khác ngoài xương ngày càng được quan tâm chú ý nhiều hơn của các nhàkhoa học [2], [3] Nhiều công trình nghiên cứu đều công nhận thiếu vitamin D

là phổ biến, ước tính có khoảng 30 – 50 % số người thiếu vitamin D, thiếuvitamin D được công nhận là vấn đề sức khỏe toàn cầu trên toàn thế giới [4]

Sự thiếu hụt vitamin D đã được chứng minh có liên quan đến gia tăng mắcmột số bệnh mạn tính: đái tháo đường, ung thư, bệnh tự miễn, bệnh tim mạch,bệnh truyền nhiễm và một số bệnh mạn tính khác trong đó có COPD [5]

Bệnh nhân COPD dễ bị thiếu hụt vitamin D do giảm tiếp xúc ánh sángmặt trời, thay đổi quá trình tổng hợp ở da của vitamin D do tuổi tác, cung cấpdinh dưỡng không đầy đủ, giảm hấp thu của đường ruột và gan, ảnh hưởngcủa thuốc điều trị đến chuyển hóa vitamin D Gần đây vai trò của vitamin D

với các bệnh mạn tính trong đó có COPD nhận được nhiều sự chú ý của cácnhà khoa học Nhiều nghên cứu gần đây cho thấy sự thiếu hụt vitamin D làphổ biến và có sự liên quan với tiên lượng của bệnh COPD, tuy nhiên cho đếnnay chưa có bằng chứng xác thực nào cho thấy thiếu hụt vitamin D có liênquan đến tăng nguy cơ mắc hoặc tăng tỷ lệ đợt cấp COPD.

Tại Việt nam đã có một số nghiên cứu về vitamin D trên bệnh nhânmắc các bệnh nội khoa như: loãng xương, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống,

xơ gan, đái tháo đường, trẻ em suy dinh dưỡng… tuy nhiên chưa có côngtrình nghiên cứu nào về vitamin D trên bệnh nhân COPD Vì vậy chúng tôi

tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính” với 2 mục tiêu chính:

1 Đánh giá nồng độ vitamin D huyết thanh ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

2 Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

1.1.1 Định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Năm 1992, thuật ngữ COPD đã chính thức thay thế các tên gọi khác vềbệnh và áp dụng trên toàn thế giới, được dùng trong phân loại bệnh tật quốc tếlần thứ 9 (ICD9 mã 490 - 496) và lần thứ 10 (ICD10 mã J42 - 46) [6]

Năm 1998, WHO và NHLBI (Viện Huyết học Tim mạch Hô hấp HoaKỳ) đã đề ra sáng kiến toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD) vàđưa ra các khuyến cáo về chẩn đoán, điều trị và phòng bệnh Hàng nămGOLD đều đưa ra bản cập nhật về chẩn đoán và điều trị bệnh [7], [8]

Theo GOLD 2015: COPD là một bệnh có thể phòng và điều trị được,đặc trưng bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn, thườngtiến triển dần dần và kết hợp với đáp ứng viêm bất thường của phế quản vàphổi đối với các hạt hoặc khí độc [1]

1.1.2 Dịch tễ học

Theo WHO (1990) COPD là nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ 5với 2,2 triệu người chết Tính đến năm 1997 có khoảng 600 triệu người mắcCOPD và là nguyên nhân gây tử vong xếp hàng thứ 4 Theo dự đoán củaWHO số người mắc bệnh sẽ tăng 3 - 4 lần trong thập kỷ này, gây ra 2,9 triệungười chết mỗi năm và đến năm 2020 COPD sẽ là nguyên nhân gây chếtđứng thứ 3 [8] Tùy theo từng nước, tỷ lệ tử vong do COPD từ 10 -500/100.000 dân với khoảng 6% nam và 2 - 4 % nữ [9] Ở Mỹ, COPD lànguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 sau bệnh tim mạch, ung thư, vàbệnh mạch máu não Tại Châu Âu chi phí trực tiếp để điều trị COPD hàngnăm là 36,8 tỷ Euros [10] COPD là nguyên nhân tử vong xếp thứ 5 ở Anh và

xứ Wales Năm 1996 chi phí trực tiếp cho bệnh nhân mắc COPD xấp xỉ 1,394

tỷ USD hay 1900 USD/ người/ năm Cùng với số ngày nghỉ việc do COPD và

di chứng tàn phế từ COPD ước tính mất 24 triệu ngày làm việc [11],[12]

Ở Việt Nam Theo ngô Quý Châu và cộng sự (2006) nghiên cứu tỷ lệmắc COPD trong dân cư một số tỉnh thành phố phía bắc cho thấy tỷ lệ mắcbệnh chung cho cả hai giới là 5,1%, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới là 6,7% và ở

nữ giới là 3,3[1]; Tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1996 - 2000 tỷ lệ các bênhnhân mắc COPD vào điều trị là 25,1%, đứng đầu các bệnh lý về phổi [13];theo Đinh Ngọc Sỹ và cộng sự (2009), tỷ lệ mắc COPD ở những đối tượngtrên 40 tuổi là 4,2% [1]

1.1.3 Yếu tố nguy cơ COPD

1.1.3.1 Thuốc lá

Khói thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu gây COPD Khoảng 15 - 20%người hút thuốc lá mắc COPD, 85 – 90% bệnh nhân bị COPD là do thuốc lá.Hút thuốc lá > 20 bao – năm có nguy cơ cao dẫn đến bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính [14] Hút thuốc lá thụ động cũng góp phần gây nên những triệuchứng hô hấp và COPD do sự gia tăng gánh nặng toàn thể phổi do hít phảinhững hạt và khí độc [15]

Nghiên cứu của Burrows và Cs (1979) cho thấy số bao – năm thuốc lácàng tăng thì FEV1 càng giảm so với giá trị lý thuyết [16]

Nghiên cứu của Fletcher và Peto (1997) chỉ ra ở người bình thườngkhông hút thuốc lá quá trình lão hóa diễn ra từ tuổi 30 – 35 và tốc độ suygiảm FEV1 khoảng 25 – 30 ml mỗi năm Ở người hút thuốc lá quá trình nàyđẩy nhanh gấp đôi khoảng 50 – 60 ml cho mỗi năm [17]

1.1.3.2 Bụi và chất hóa học nghề nghiệp

Khi tiếp xúc kéo dài với bụi và chất hóa học nghề nghiệp (hơi nước,chất kích thích, khói…) là những yếu tố nguy cơ gây ra COPD và độc lập với

hút thuốc lá, nguy cơ sẽ gia tăng nếu bệnh nhân có đồng thời hút thuốc lá.Tiếp xúc với những chất kích thích, bụi, hữu cơ và những chất kích ứng cơthể gây nên sự gia tăng đáp ứng phế quản, đặc biệt những phế quản đã bị tổnthương bởi những tiếp xúc nghề nghiệp khác, thuốc lá hay hen phế quản [18].

1.1.3.3 Ô nhiễm môi trường trong và ngoài nhà

Vai trò của ô nhiễm không khí bên ngoài nhà gây COPD chưa đượcchứng minh rõ ràng nhưng đã có nghiên cứu cho thấy ô nhiễm không khítrong nhà do các chất đốt cháy từ nấu ăn và hơi nóng là những yếu tố gây nênCOPD [19]

1.1.3.4 Nhiễm khuẩn

Nhiễm trùng hô hấp ở thời kỳ thiếu niên thường phối hợp với một sựgiảm chức năng hô hấp và làm gia tăng triệu chứng hô hấp ở thời kỳ trưởngthành Nhiễm virus đặc biệt virus hợp bào hô hấp làm tăng tính phản ứngphế quản

1.1.3.5 Dinh dưỡng và khẩu phần ăn

Thói quen ăn nhiều cá, sử dụng vitamin C và vitamin E là những chấtchống oxi hóa, làm giảm nguy cơ mắc COPD, trong cá có chứa các axit béokhông no, những chất này có tác dụng ức chế cạnh tranh chuyển hóa axitArachidonic và làm giảm xác suất mắc COPD [20] Thiếu vitamin A vàvitamin D có liên quan đến việc tăng tỷ lệ bệnh

1.1.3.6 Khí hậu

Người ta thấy có mối liên quan giữa đợt cấp COPD và khí hậu đặc biệt

là nhiệt độ và độ ẩm, tiếp xúc với không khí ẩm có thể gây co thắt phế quản ởbệnh nhân COPD, đặc biệt số bệnh nhân COPD phải vào viện cũng tăng lênkhi thời tiết lạnh [21]

1.1.3.7 Yếu tố cơ địa

- Di truyền: nhiều nghiên cứu cho thấy COPD tăng lên trong những gia

đình có tiền sử mắc bệnh, yếu tố nguy cơ gen được biết rõ nhất là thiếu hụt ditruyền α1 - antritrypsin, là một glycogen được tổng hợp tại gan, đây là chất ứcchế chủ yếu các proteaza, nó bảo vệ nhu mô phổi chống lại các men phân hủyprotein

- Tăng đáp ứng đường thở: hen và tăng đáp ứng đường thở cũng được

xác định là yếu tố nguy cơ cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Tình trạngnhiễm trùng và tăng đáp ứng đường thở không đặc hiệu có thể làm cho nhữngngười hút thuốc lá bị tắc nghẽn đường thở Cơ chế của tăng phản ứng đườngthở dẫn đến COPD còn đang được nghiên cứu, nhưng các tác giả nhận thấyrằng tăng phản ứng đường thở là hậu quả rối loạn thông khí trong COPD [20]

- Quá trình phát triển của phổi: sự phát triển của phổi có liên quan quá

trình phát triển ở bào thai, trọng lượng khi sinh và các phơi nhiễm trong thời

kỳ niên thiếu Nếu chức năng phổi của một cá thể khi trưởng thành không đạtđược mức bình thường thì có nguy cơ sau này bị COPD [18]

- Giới tính: Người ta thấy rằng tỷ lệ mắc COPD ở nam giới cao hơn so

với nữ giới Tuy nhiên những năm trở lại đây thì tỷ lệ mắc ở nữ kèm theo là tỷ

lệ tử vong ở nữ có xu hướng gia tăng

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của COPD [1], [7], [22]

COPD đặc trưng bởi sự bất thường (bất thường do suy giảm cấu trúcelastin gây ra tổn thương các vách phế nang và bất thường do phản ứng viêm(đáp ứng bất thường)) xảy ra liên tục tại phế quản và nhu mô phổi trước cáctác nhân gây viêm

Sự phơi nhiễm của tế bào phế quản và phế nang trước các hạt và khíđộc hại tác động đến các tế bào đại thực bào, tế bào lympho T (chủ yếu làTCD8), bạch cầu đa nhân trung tính…vốn có số lượng rất lớn ở nhu môphổi-phế quản

Các tế bào viêm được hoạt hóa này giải phóng ra các chất trung gianhóa học như: leucotrien B4 (LTB4), interleukin 8 (IL - 8), yếu tố hoại tử mô α(TNF α: α tumor necrosis factor) có tác dụng phá hủy cấu trúc phổi- phế quản.

Ngoài ra còn có sự mất cân bằng giữa hệ enzyme proteinase nội sinh vàcác enzyme kháng proteinase ở phổi Sự mất cân bằng này là yếu tố về genquyết định hoạt động của các tế bào viêm và các chất trung gian hóa học, là

cơ chế chủ đạo của sự phá hủy các nhu mô phổi

Quá trình này còn có sự đóng góp và vai trò của các chất gây oxy hóa

Sự mất cân bằng giữa hệ thống các chất chống oxy hóa và các chất oxy hóacũng có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh học của COPD

Sự mất cân bằng protease – kháng protease là yếu tố nguy cơ mạnhnhất gây ra COPD Đó là một số rối loạn về gen ít gặp gây ra thiếu hụt chất ứcchế α1-protease đồng hợp tử (thiếu hụt alpha 1 antitrypsin)

Sơ đồ 1.1 Tác động của các hạt và khí độc hại trên bệnh lý COPD theo

Miro A.M, Shivaram V (1993) [22]

Kích thích oxy hóa

Như vậy trong sinh lý bênh học của COPD có 3 vấn đề: sự biến đổicác chất gian bào (chất cơ bản) ở ngoại bào, sự mất cân bằng giữa các chấtkháng protease – protease, sự mất cân bằng giữa hệ thống các chất chốngoxy hóa và các chất oxy hóa Những yếu tố trên, những quá trình trên sẽ gây

ra một loạt các hậu quả: tắc nghẽn đường thở, sự gia tăng hoạt động củatrung tâm hô hấp…

tế bào), một vài neutrophil hoặc eosinophil

+ Thay đổi cấu trúc: tăng tế bào đài, phình to các tuyến dưới niêm (cảhai dẫn đến tăng tiết nhầy), dị sản của biểu mô vảy

- Đường dẫn khí ngoại biên (phế quản có đường kính trong < 2mm):+ Các tế bào viêm: tăng đại thực bào, tăng lymphocyte (CD8>CD4),tăng lympho B, các nang dạng lympho, tăng nguyên bào sợi, một vài neutrphilhoặc eosinophil

+ Thay đổi cấu trúc: dày thành đường dẫn khí, sợi hóa quanh phếquản, xuất tiết viêm trong lòng ống, hẹp đường dẫn khí (viêm tiểu phế quảntắc nghẽn) Tăng đáp ứng viêm và các chất xuất tiết có liên quan đến độnặng của bệnh

- Nhu mô phổi (tiểu phế quản hô hấp và phế nang):

+ Các tế bào viêm: tăng đại thực bào, tăng lymphocyte CD8

+ Thay đổi cấu trúc: phá hủy thành phế nang, chết theo chương trìnhcủa tế bào biểu mô và nội mạc

 Khí phế thũng trung tâm tiểu thùy: giãn và phá hủy các tiểuphế quản hô hấp, thường được nhìn thấy ở người hút thuốc lá

 Khí phế thũng toàn tiểu thùy: phá hủy các túi phế nang cũngnhư các tiểu phế quản hô hấp, thường được nhìn thấy ở người thiếuα-1 antitrypsin.

- Mạch máu phổi:

+ Các tế bào viêm: tăng đại thực bào, tăng lymphocyte T

+ Thay đổi cấu trúc: dày nội mạc, rối loạn chức năng tế bào nội mô,tăng sinh cơ trơn  tăng áp phổi

Những thay đổi bệnh học này bao gồm viêm mạn tính với tăng sốlượng của các tế bào viêm đặc hiệu ở những phần khác nhau của phổi vànhững thay đổi cấu trúc do tổn thương và sửa chữa lặp đi lặp lại Nói chung,những thay đổi viêm và cấu trúc trong đường dẫn khí tăng lên khi bệnh càngnặng và kéo dài cho đến khi ngừng hút thuốc lá

Phế quản bình thường Viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính

Hình 1.1 Hình ảnh biến đổi cấu trúc đường thở ở bệnh nhân COPD 1.1.6 Chẩn đoán và phân loại bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

1.1.6.1 Chẩn đoán COPD

Theo khuyến cáo của GOLD 2015, gợi ý chẩn đoán COPD ở bất kỳ bệnhnhân nào có các triệu chứng khó thở, ho mạn tính hoặc khạc đờm, và tiến sửtiếp xúc với các yếu tố nguy cơ của bệnh [1]:

Vách phế nang

Tiểu phế quản

Mất kết dính

Viêm xơ hóa

- Khó thở với các đặc điểm:

+ Tiến triển nặng dần theo thời gian

+ Khó thở tăng lên khi tập thể dục

+ Liên tục, xuất hiện hàng ngày

- Ho mạn tính: có thể gián đoạn và có thể ho khan.

- Khạc đờm mạn tính: bất kỳ bệnh nhân nào có khạc đờm mạn tính đều

có thể là chỉ điểm của COPD

- Tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ: khói thuốc lá, khói bếp và đốt

nóng nhiên liệu, bụi và hóa chất công nghiệp

- Tiền sử gia đình của bệnh COPD

Kết quả đo CNHH là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định COPD: rối

loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau test 400 μg Salbutamol.Chẩn đoán xác định khi sau test hồi phục phế quản: FEV1/FVC < 70%

1.1.6.2 Đánh giá COPD theo GOLD 2015

GOLD 2015 đã đưa ra cách phân loại COPD dựa vào: mức độ triệuchứng hiện tại của bệnh nhân, mức độ hạn chế luồng thông khí, tiền sử đợtcấp và bệnh đồng mắc nhằm đánh giá toàn diện hơn bệnh nhân COPD [23]

- Đánh giá về triệu chứng: dựa vào bộ câu hỏi đánh giá mức độ khó

thở MRC (Medical Research Council) và đo lường tình trạng sức khỏe CAT(COPD Assessment Test)

- Đánh giá đợt cấp: COPD tiến triển xen kẽ giữa đợt ổn định và đợt cấp.

Đợt cấp COPD là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ tử vong, suy giảm chất lượngcuộc sống và tăng chi phí cho điều trị

Theo Anthonisen và CS (1987) [24]: “Đợt cấp COPD được biểu hiệnbằng 3 triệu chứng chính: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm nhầy mủ.Theo định nghĩa của GOLD 2015 [23]: “Đợt cấp COPD được đặc trưng bởi

sự xấu đi các triệu chứng hô hấp so với những diễn biến thường ngày của

bệnh nhân, khởi phát cấp tính và đòi hỏi phải thay đổi thuốc điều trị”.

- Đánh giá bệnh đồng mắc: bệnh đồng mắc với COPD bao gồm bệnh tim

mạch, rối loạn chức năng cơ xương, hội chứng chuyển hóa, loãng xương,trầm cảm và ung thư phổi liên quan đến hút thuốc lá, tuổi cao, tình trạng viêm

hệ thống Bệnh đồng mắc ảnh hưởng đến tần suất nhập viện, thời gian điều trị

và tỷ lệ tử vong, vì vậy nên được chẩn đoán kịp thời và điều trị thích hợp

1.1.6.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo chức năng hô hấp [1], [25]

Theo GOLD (2006) xếp bệnh nhân làm 4 giai đoạn như sau:

- 50% ≤ FEV1 < 80% (so với trị số lý thuyết)

- Có hoặc không có triệu chứng ho, khạc đờm

Giai đoạn III (mức độ nặng):

- FEV1/FVC < 70%

- 30% ≤ FEV1 < 50% (so với trị số lý thuyết)

- Thường có triệu chứng ho, khạc đờm

 Giai đoạn IV (mức độ nặng):

- FEV1/FVC < 70%

- FEV1 < 30%(so với trị số lý thuyết)

- Hoặc FEV1 < 50% (so với trị số lý thuyết) kèm theo triệu chứng củasuy hô hấp mạn hoặc tâm phế mạn

1.1.6.4 Phân loại giai đoạn COPD theo GOLD 2011[1]

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn COPD theo GOLD 2011

GOLD A

Nguy cơ thấp

Ít triệu chứng

GOLD 1-2 (tắc nghẽn đường thở nhẹ và vừa) và/hoặc

≤ 1 đợt cấp /năm và MRC 0-1 hoặc CAT < 10GOLD B

Nguy cơ thấp

Nhiều triệu chứng

GOLD 1-2 (tắc nghẽn đường thở nhẹ và vừa) và/hoặc

≤ 1 đợt cấp /năm và MRC ≥ 2 hoặc CAT ≥ 10GOLD C

Nguy cơ cao

Ít triệu chứng

GOLD 3-4 (tắc nghẽn đường thở nặng và rất nặng) và/hoặc ≥ 2 đợt cấp/năm và MRC 0-1 hoặc CAT < 10GOLD D

Nguy cơ cao

Nhiều triệu chứng

GOLD 3-4 (tắc nghẽn đường thở nặng và rất nặng)và/hoặc ≥ 2 đợt cấp/năm và MRC ≥ 2 hoặc CAT ≥ 10

Sơ đồ 1.2 Phân loại COPD theo GOLD 2011 [1]

1.1.7 Điều trị COPD

1.1.7.1 Điều trị COPD giai đoạn ổn định

* Điều trị chứng:

- Tránh lạnh, bụi, khói…

- Cai nghiên thuốc lá, thuốc lào, vệ sinh mũi họng thường xuyên, điều trị

dự phòng các ổ nhiễm trùng tai mũi họng, răng, tiêm vaccin phòng cúm,phòng phế cầu, cải thiện tình trạng dinh dưỡng, giữ nơi ở vệ sinh, thoáng mát,sạch sẽ không dùng thảm

* Thuốc giãn phế quản và corticoid

Các thuốc giãn phế quản sử dụng điều trị COPD: ưu tiên các loại thuốcgiãn phế quản dạng phun hít, khí dung Liều lượng và đường dùng của cácthuốc này tùy thuộc vào mức độ và giai đoạn bệnh

Corticoid được chỉ định khi bệnh nhân COPD giai đoạn nặng (FEV1

< 50%), có đợt cấp lặp đi lặp lại (3 đợt trong 3 năm gần đây)

* Thở oxy dài hạn tại nhà

Chỉ định: suy hô hấp mạn (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn 4).Liều lượng, thời gian thở oxy: Khuyến cáo nên thở oxy liều thấp 1-2lit/phút, Thời gian thở oxy ít nhất 15 giờ/24 giờ

Bảng 1.2 Chẩn đoán mức độ và điều trị COPD theo giai đoạn bệnh

ở thời kỳ ổn định [1]

Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV

Tránh các yếu tố nguy cơ như thuốc lá, bụi, hóa chất, tiêm phòng cúm1lần/năm

Dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn khi cần thiết

Dùng thường xuyên thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài nếucó.Phục hồi chức năng hô hấp

Hít corticoid nếu các triệu chứng và chức năng

hô hấp cải thiện đáng kể khi dùng thuốc nàyhoặc có đợt cấp tái phát ≥3 lần/năm

Điều trị oxy dài hạn tại nhànếu có suy hô hấp mạn tínhnặng.Xét điều trị phẫu thuật

1.1.7.2 Điều trị đợt cấp COPD

* Chỉ định nhập viện cho bệnh nhân COPD

- Theo GOLD (2006) bệnh nhân COPD nên nhập viện trong nhữngtrường hợp sau:

+ Tăng một cách đáng kể các triệu chứng (ho, khạc đờm, khó thở)+ Không hoặc đáp ứng kém với các thuốc đang điều trị

+ Mới xuất hiện thêm các triệu chứng :xanh tím, phù ngoại vi

+ Bệnh nhân tuổi quá cao

+ Mới xuất hiện các loạn nhịp tim

+ Khả năng theo dõi tại nhà không đủ

+ Có bệnh kết hợp kèm theo

- Ở Việt Nam thường áp dụng cho các trường hợp sau:

+ Khó thở tăng lên

+ Ho khạc đờm tăng lên, đờm thay đổi màu sắc và số lượng

+ Xuất hiện các triệu chứng mới: xanh tím, phù ngoại vi

+ Không đáp ứng với điều trị tại nhà

+ Loạn nhịp tim mới xuất hiện

* Oxy liệu pháp: thở oxy qua gọng kính oxy, giữ SpO2 90-93%, khôngdùng lưu lượng oxy quá 2 lít/phút

* Thuốc giãn phế quản:

- Dùng thuốc giãn phế quản tại chỗ

+ Thuốc cường beta 2 giao cảm, dùng dạng xịt, dạng hít định liều (chođiều trị tăng liều nếu cần), hoặc dạng khí dung qua mặt lạ 5mg (salbutamol,terbutalin) nhắc lại tùy theo tình trạng người bệnh, có thể nhiều lần

+ Thuốc ức chế phó giao cảm :Ipratropium (0,5mg) khí dung qua mặt

nạ, nhắc lại nếu cần thiết

- Dùng thuốc giãn phế quản truyền tĩnh mạch: khi dùng liệu pháp khídung không kết quả

* Kháng sinh

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp là yếu tố thúc đẩy chủ yếu đợt cấp COPD.Kháng sinh được sử dụng khi nhiễm khuẩn là nguyên nhân dẫn tới đợt cấpcủa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Chỉ định kháng sinh khi có các dấu hiệu: Khó thở tăng, lượng đờmtăng, đờm mủ Hoặc có 2 trong 3 dấu hiệu trên trong đó có dấu hiệu đờm mủ + Lựa chọn kháng sinh dựa vào loại vi khuẩn có khả năng gây đợt cấp(theo điều tra dịch tễ học và tỷ lệ nhậy cảm với kháng sinh của vi khuẩn đó)

* Corticoid:

- Điều trị corticoid trong đợt cấp có lợi ích rõ nhưng có nhiều tác dụng phụ

- Nên điều trị corticoid khi:

+ Đang điều trị corticoid dạng uống hoặc hít

+ Mới dùng corticoid đường uống

+ Đáp ứng trước đó với corticoid đường uống hoặc xịt

+ Không đáp ứng với thuốc giãn phế quản

+ SpO2 < 90% hoặc lưu lượng đỉnh < 100 lit/phút

* Thông khí nhân tạo

- Thông khí nhân tao không xâm nhập khi có ít nhất 2 tiêu chuẩn sau:+ Khó thở vừa tới nặng có co kéo cơ hô hấp phụ và hô hấp nghịchthường

+ Toan hô hấp nặng (pH:7,25-7,30) và PaCO2: 45-65mmHg

+ Mất khả năng bảo vệ đường thở

+ Đờm dãi quá nhiều

+ Tăng tiết đờm dãi

dehydrocholesterol thành tiền vitamin D Tiền vitamin D còn có chủ yếutrong các thức ăn có nguồn gốc từ động vật Vitamin D tự nhiên có trong dầu

cá, trứng, bơ, gan và các thức ăn làm từ cá hồi, cá thu, cá trích Các thức ăn cónguồn gốc từ thực vật chứa rất ít vitamin D [26]

Trong huyết thanh nồng độ tối ưu của 25(OH) vitamin D trong khoảng

20 - 30 ng/ ml (50-80 nmol L) [27]

1.2.2 Các hợp chất vitamin D

Vitamin D (calciferol) là một kích thích tố secosterol Vitamin D ởngười được cung cấp bởi 2 nguồn: Từ ánh nắng mặt trời (dạng nội sinh) gọi làvitamin D3 (cholecalciferol), đây là nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu và từchế độ ăn (dạng ngoại sinh) gọi là vitamin D2 (ergocalciferol)

Vitamin D3 được tạo thành bởi tác động của tia cực tím (bước sóng290-320) lên 7-dehydrocholesterol ở da của người và động vật, tạo ra tiềnvitamin D, sau đó chuyển thành vitamin D3 Da tổng hợp nội sinh từ ánh sángmặt trời tạo ra vitamin D3, đây là nguồn vitamin D chủ yếu của cơ thể, chiếm90-95% vì vậy vitamin D gọi là “vitamin trời cho” Vitamin D2 hiếm gặphơn, tạo ra bởi tác động của tia cực tím lên thực vật Đây cũng là dạngvitamin D có trong các thực phẩm bổ sung, nguồn cung cấp từ thức ăn dướidạng vitamin D2, chiếm 5 -10%

Người ta cho rằng khi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời (vùng mặt và cánhtay) khoảng 2 giờ/tuần thì có thể đảm bảo duy trì lượng vitamin D ở mộtngười bình thường Ngay nay đã xác định được vitamin D không chỉ là mộtvitamin mà còn được xem như là một hormone

1.2.3 Chuyển hóa vitamin D [28]

Dưới tác dụng bức xạ của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời (có bướcsóng từ 290 đến 315nm) lên da, 7-dehydrocholesterol ở da sẽ chuyển thànhtiền vitamin D3, sau đó được chuyển nhanh thành vitamin D3 dưới tác dụng

của sức nóng Khi tiếp xúc nhiều với ánh nắng mặt trời, tiền vitamin D3 vàvitamin D3 sẽ chuyển thành dạng không hoạt động [27].

Vitamin D2 và vitamin D3 trong thức ăn được hợp nhất trong các vi thểnhũ chấp, sau đó được vận chuyển bởi hệ bạch huyết vào hệ thống tĩnh mạch.Vitamin D (vitamin D2 hoặc vitamin D3) tổng hợp ở da hoặc từ thức ăn cóthể được dự trữ trong các tế bào mỡ và sau đó được giải phóng vào hệ thốngtuần hoàn Khả năng tổng hợp vitamin D của da giảm dần theo tuổi, sau 70tuổi khả năng này giảm 4 lần Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tổng hợp vitamin

D của da gồm: diện tích da cơ thể, vị trí địa lý, thời gian và vị trí da tiếp xúcvới ánh nắng mặt trời Khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời sẽ gây đỏ da nhẹ vàlàm tăng thêm nồng độ của vitamin D trong huyết thanh tương đương vớiuống 10 000- 25 000 đơn vị vitamin D (1đơn vị vitamin D tương đương 0,025μg) Khi sự tiếp xúc với ánh nắng mặt trời không đủ để cung cấp vitamin D,

cơ thể cần phải bổ xung thêm vitamin D qua đường tiêu hóa để tránh sự thiếuvitamin D [26] Nhu cầu vitamin D của người từ 51- 70 tuổi và trên 70 tuổi là400- 600 đơn vị vitamin D/ngày, trong khi ở trẻ em và người trẻ cần ít nhất

600 đơn vị vitamin D/ngày

Vitamin D trong máu sẽ gắn với protein và được vận chuyển đến gan

Ở gan, dưới tác dụng của enzym 25-hydroxylase, vitamin D được chuyểnthành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)vitamin D) Sự tổng hợp 25(OH)vitamin

D ở gan được điều hòa bởi cơ chế feed back, khi cơ thể hấp thu nhiều vitamin

D qua đường tiêu hóa sẽ làm tăng sự tổng hợp vitamin D3 nội sinh Nồng độ25(OH)vitamin D trong huyết thanh giảm khi bị các bệnh gan mạn tính nặng.25(OH)vitamin D không có hoạt tính sinh học, sẽ gắn kết với protein và đượcvận chuyển đến thận Dưới tác dụng của enzyme 1α-hydroxylase,25(OH)vitamin D được chuyển thành 1,25(OH)2D (1,25-dihydroxyvitaminD) có tác dụng sinh học Nồng độ của Canci, phospho, yếu tố 23 gây phát

triển các tế bào sợi non trong huyết thanh (FGE-23) và một số yếu tố khác cóthể ảnh hưởng đến sự tổng hợp 1,25(OH)2D ở thận Nồng độ 1,25(OH)2Dtrong huyết thanh có thể điều hòa sự tổng hợp 1,25(OH)2D thông qua cơ chếfeed back 1,25(OH)2D làm giảm sự tổng hợp và bài tiết hormon của tuyếncận giáp 1,25(OH)2D làm tăng tác dụng của enzym 24-hydroxylase (24-OHase) để chuyển hóa 1,25(OH)2D thành acid calcitroic hòa tan trong nước,không có tác dụng sinh học và được bài tiết qua mật [29].

1,25(OH)2D sau khi được sản xuất ở thận sẽ gắn với protein và đượcvận chuyển đến các cơ quan đích Tại các tế bào của cơ quan đích,1,25(OH)2D gắn với các receptor protein đặc hiệu ở trong bào tương, sau đóphức hợp này đi vào trong nhân tế bào và kết hợp với receptor acid retinoic Xtạo thành một phức hợp làm tăng sự phiên mã của các gen phụ thuộc vitamin

D có vai trò quan trọng trong quá trình khoáng hoá của xương và chuyển hoácanci- phosphor

1,25(OH)2D làm tăng sự vận chuyển canci từ ngoài vào trong tế bào,giúp duy trì hằng định nồng độ canci trong tế bào 1,25(OH)2D làm tăng hấpthu canci ở ruột non do tác động lên các receptor của vitamin D dẫn đến tăng

sự hoạt động của kênh canci ở lớp biểu mô ruột Ở cột sống, 1,25(OH)2Dkích thích sự sản xuất osteocalcin, osteopontin, phosphataza kiềm

Sự tổng hợp 1,25(OH)2D được điều hòa bởi nồng độ canci- phospho ởtrong huyết thanh [31] Khi nồng độ canci trong huyết thanh giảm sẽ kíchthích tuyến cận giáp sản xuất và bài tiết hormone PTH PTH tác động lêncác tạo cốt bào của xương và nephron của thận Ở thận, PTH kích thíchenzyme 1α-hydroxylase tăng tổng hợp 1,25(OH)2D Cùng với hormone cậngiáp, 1,25(OH)2D3 làm tăng sự tái hấp thu canci ở ống lượn xa Khi nồng độcanci trong huyết thanh tăng cao, các tế bào C của tuyến giáp bài tiếtcalcitonin tác động lên các hủy cốt bào và tạo cốt bào để làm giảm quá trình

vận chuyển canci từ xương vào máu, dẫn đến làm giảm nồng độ canci tronghuyết tương [30].

Trong điều kiện sinh lý bình thường, quá trình tổng hợp 1,25(OH)2D từ25(OH)D chủ yếu xảy ra ở thận Tuy nhiên, một số cơ quan khác cũng ảnhhưởng đến quá trình tổng hợp 1,25(OH)2D như: có thai, bệnh thận mạn tính,lao, u hạt, sarcoidosis, viêm khớp dạng thấp, các hormone estrogen, prolactin,

GH Một số thuốc làm ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D: Rifamficin,Phenytoin, Carbamazepine, corticoid [27]

Khi có thai, cho con bú, trong giai đoạn phát triển, nhu cầu canci của cơthể tăng sẽ làm tăng sự hấp thu canci qua đường tiêu hóa và tăng hoạt độngcủa enzyme 1β-hydroxylase [31]

Thức ăn và dược phẩm7- dehydroxycholesterol ở trong da

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa Vitamin D [Nguồn: American heart association]

Vitamin D hoạt động thông qua trung gian bởi một thụ thể vitamin D(Vitamin D receptor :VDR), được tìm thấy ở hầu hết các mô trong cơ thể Dovậy chúng ta hiểu được vì sao thiếu vitamin D lại có ảnh hưởng đến hầu hếtcác cơ quan và gây ra nhiều bệnh hác nhau

Bảng 1.3: Các mô có chứa thụ thể VDR

Cơ bắp Tế bào tạo xương Tuyến thượng thận

Gan

receptoror

Tác dụng sinh lí

Ánh sáng mặt trời

Kết tràng Tóc Vú

Tuyến mang tai Tuyến tiền liệt Tuyến tụy

1.2.4 Chẩn đoán thiếu vitamin D

Như chúng tôi đã trình bày ở trên, định lượng nồng độ 25(OH)vitamin

D3 và 25(OH)vitamin D2 trong máu giúp chẩn đoán xác định tình trạng thiếuvitamin D (tức là vitamin D total) mà không dựa vào dạng vitamin D hoạtđộng (1,25(OH)2vitamin D3), vì dạng hoạt động có thời gian bán hủy quángắn (4 – 6 giờ), hàm lượng dạng hoạt động thấp hơn dạng thụ động đến hàngngàn lần, cuối cùng là dạng hoạt động bị lệ thuộc vào nồng độ hormone PTHtrong huyết thanh

Về đơn vị đo nồng độ 25(OH)vitamin D trong máu các phòng xétnghiệm có thể chọn đơn vị là ng/ml hay nmol/l

Về giá trị điểm cắt, các nghiên cứu trên thế giới cho thấy có nhiều địnhnghĩa về điểm cắt (cut- off point) nồng độ vitamin D trong máu để quy địnhmức thiếu hụt vitamin D Cho đến nay vẫn chưa có một đồng thuận vềngưỡng phát hiện cho nồng độ bao nhiêu được gọi là thiếu, vì nó còn phụthuộc vào từng sắc dân Tuy nhiên, ngưỡng được chấp nhận rộng rãi nhất hiệnnay là < 30 ng/ml thì được gọi là thiếu vitamin D

Về phân độ nồng độ thiếu vitamin D, hầu hết các tác giả trên thế giớicũng như nghiên cứu của các tác giả Việt Nam thì đề thống nhất chia thành 3mức độ như sau:

+ < 20 ng/ml: thiếu nặng

+ 20 - 30 ng/ml: thiếu vừa

+ ≥ 30 ng/ml: không thiếu

1.2.5 Chẩn đoán nguyên nhân thiếu vitamin D

1.2.5.1 Giảm cung cấp hoặc giảm tổng hợp vitamin D

- Giảm tiếp xúc với ánh sáng mặt trời: người cao tuổi, già yếu, hay che kín khi đỉ ra ngoài hoặc thói quen sợ ánh nắng mặt trời

- Giảm khả năng tổng hợp, người da xạm màu

- Giảm tiêu thụ thức ăn có chứa nhiều vitamin D

1.2.5.2 Rối loạn hấp thu và bất thường chức năng đường ruột

- Bệnh lý đường ruột : viêm loét, mất khả năng hấp thu (lymphoma, bệnhthoái hóa bột…), phẫu thuật cắt dạ dày, ruột

- Bệnh lý tụy: viêm tụy mạn, nang tụy xơ hóa

1.2.5.3 Giảm tổng hợp hoặc tăng thoái hóa vitamin D

- Bệnh gan mạn tính: viêm gan, xơ gan

- Do tăng dị hóa:

 Bệnh nhân đang dùng thuốc: glucocorticoid, các thuốc chốngthải ghép, liệu pháp điều trị chống retrovirus có hoạt lực cao(HAART) dùng điều trị cho bệnh nhân có hội chứng suy giảmmiễn dịch mắc phải

1.2.6 Nguyên nhân gây thiếu vitamin D ở bệnh nhân COPD

- Giảm tiếp xúc với ánh nắng mặt trời

- Da không thể tổng hợp vitamin D một cách hiệu quả do sự lão hóa da

- Tăng thoái hóa vitamin D do ảnh hưởng của thuốc điều trị:glucocorticoid

- Chế độ dinh dưỡng

1.2.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vitamin D huyết thanh

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vitamin D huyết thanh Trong

đó có những yếu tố có thể thay đổi được như: địa lý, khí hậu, nơi ở, thói quensinh hoạt, chỉ số khối cơ thể, bệnh nội khoa đi kèm, sử dụng thuốc… Cho đếncác yếu tố bên trong không thể thay đổi được như : giới tính, tuổi, chủng tộc

 Chế độ dinh dưỡng

- Thiếu dinh dưỡng là kết quả của chế độ ăn uống không đầy đủ, hấpthu không đầy đủ, nhu cầu sử dụng tăng lên, hoặc tăng bài tiết Sựthiếu hụt vitamin D khi lượng thông thường là thấp hơn so với mứckhuyến cáo theo thời gian, hạn chế tiếp xúc với ánh sáng mặt trời,thận không thể chuyển đổi 25(OH)vitamin D thành dạng hoạt độngcủa nó, hoặc hấp thu vitamin D từ đường tiêu hóa là không đủ Chế

độ ăn thiếu vitamin D liên quan đến dị ứng sữa, không dung lạplactose, chế độ ăn thuần chay

- Trẻ sơ sinh nuôi bằng sữa mẹ: nhu cầu về vitamin D có thể chưa đủ nếuchỉ sử dụng một mình sữa mẹ ở những người mẹ có tình trạng thiếuvitamin D

 Tuổi: người lớn tuổi có nguy cơ cao thiếu hụt vitamin D vì khi về già, dakhông thể tổng hợp vitamin D một cách hiệu quả, mặt khác họ cũng giànhnhều thời gian ở trong nhà hơn

 Thói quen sinh hoạt: những người có tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hạnchế: người phụ nữ mặc áo choàng dài vì lý do tôn giáo, nhung người có

nghề nghiệp hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, sử dụng kem chốngnắng, theo mùa, ở vĩ tuyến xa đường xích đạo.

 Chủng tộc: Hắc tố melanin làm giảm sự tổng hợp vitamin D ở da, do vậychủng tộc người da đen có nguy cơ cao thiếu hụt vitamin D

 Những người mắc bệnh đường ruột và các điều kiện khác làm rối loạn hấpthu chất béo: bởi vì vitamin D là một vitamin tan trong chất béo, hấp thu của

nó phụ thuộc vào khả năng của đường ruột để hấp thu các chất béo đó quaquá trình ăn uống Các bệnh nhân bị giảm hấp thu mỡ: bệnh Crohn, viêmloét đại tràng, phẫu thuật nối tắt dạ dày hoặc dung thuốc làm giảm hấp thucholesterol…

 Chỉ số khối cơ thể: các đối tượng béo phì có tăng lắng đọng vitamin Dtrong mỡ nhưng giảm tính sinh khả dụng để sẵn sàng sử dụng cho các tổchức khác

 Địa lý và khí hậu: Những nước thuộc vĩ độ cao thì nguy cơ ở đó bị thiếuvitamin D càng nhiều Vitamin D huyết thanh đạt đỉnh khi ở cuối mùa

hè, và thấp nhất lúc cuối mùa đông

1.2.8 Vai trò của vitamin D trong cơ thể

Với việc phát hiện ra rằng hầu hết các mô và tế bào trong cơ thể đều cóthụ thể VDR và có hệ thống enzyme để chuyển hình thức lưu thông chính của25(OH) vitamin D sang hình thức hoạt động 1,25(OH)2D cung cấp cái nhìnmới sâu sắc vào các chức năng của vitamin này đối với những bệnh tật làthách thức của y học hiện đại đó là giảm nguy cơ mắc ung thư, các bệnh tựmiễn, các bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch Năm 2007tạp chí Time đã trích dẫn những lợi ích của vitamin D trong danh sách “Tốp

10 đột phá y tế” với việc khám phá ra rằng vitamin D điều chỉnh hoạt độngcủa gene mã hóa cho peptide kháng khuẩn, mặc dù nghiên cứu sâu rộng đã

được thực hiện trên vitamin D, các cơ chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm vềvai trò của nó chưa được làm sáng tỏ [32], [33].

- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phosphotrong cơ thể:

Vai trò chính của của vitamin D được biết đến là tăng hấp thu vậnchuyển canxi, phospho từ ruột và từ thận vào máu dẫn đến việc duy trì canxi,phospho máu cùng với sự tham gia của hormon tuyến cận giáp và calcitoninduy trì và phát triển xương Tại ruột: tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi,tăng tổng hợp enzym Ca++ -ATPase để tăng vận chuyển canxi vào bào tương.Thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu canxi tích cực đặt cơ thể vào tình trạngcân bằng canxi âm tính gây rối loạn sự khoáng hóa xương gây còi xương hoặcloãng xương Tại xương 1,25 (OH)2D kích thích sự tiêu xương làm giải phóngcanxi, PO43- của xương vào dịch ngoại bào với sự tham gia của PTH chính vìvậy những trường ngộ độc vitamin D kéo dài gây nên sự mất khoáng lan tỏacủa xương

- Vai trò của vitamin D trong phòng chống bệnh ung thư: [34], [35], [36] Vitamin D ức chế sự phân chia tế bào không phù hợp và di căn, làmgiảm sự hình thành mạch máu xung quanh khối u, điều hòa protein ảnh hưởngđến sự phát triển của khối u Nó cũng tăng cường tác dụng chống ung thư của

hệ thống miễn dịch, hóa chất, thuốc và hóa trị liệu Mức độ vitamin D thấp cóliên quan với tăng nguy cơ ung thư thực quản ở nam giới, nhưng không phải ởphụ nữ Ngoài ra phơi nắng ở tuổi trưởng thành, ánh nắng mặt trời trong cuộcsống sớm bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh ung thư tuyến tiền liệt Cảithiện canxi và vitamin D làm giảm đáng kể tất cả các nguy cơ ung thư phụ nữsau mãn kinh (OR=0,402 ; p = 0,01) Nồng độ canxi và vitamin D cao có liênquan với giảm nguy cơ phát triển ung thư vú tiền mãn kinh [37] Tỷ lệ mắcung thư đại trực tràng có thể là giảm đi một nửa với một lượng vitamin D của