Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc corticosteroid bằng cyclosporine a tại bệnh viện nhi trung ương

Theo Inoue, Cyclosporinecó tác dụng giảm tỷ lệ tái phát xuống còn 0.6 lần/ năm tại thời điểm 24 thángsau điều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộc, nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngộđộc thận có

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh cầu thận mạn tính thường gặp ở trẻ

em, đặc trưng bởi protein niệu tăng (≥50 mg/kg/24 giờ, hoặc protein/creatininniệu ≥ 200 mg/mmol), protein máu giảm (≤ 56 g/l), albumin máu giảm (≤ 25g/l)

và phù Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh HCTH ở khu vực châu Ácao hơn khu vực châu Âu và Bắc Mỹ Tỷ lệ trẻ mắc bệnh tại châu Á là 9-16/100.000 trẻ, trong khi tại châu Âu và Mỹ là 2-4/100.000 trẻ Tại ViệtNam, chưa có số liệu về tỷ lệ mắc bệnh HCTH của trẻ em trên toàn quốc.Theo tổng kết mười năm (1981-1990) của Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em HàNội, 46.62% bệnh nhân nhập khoa Thận được chẩn đoán là bệnh HCTH vàtrong đó có 96.04% bệnh nhân là HCTH tiên phát

Corticosteroid là thuốc đầu tiên được sử dụng điều trị cho bệnh nhânHCTH Theo Tổ chức quốc tế về bệnh thận trẻ em (International Study ofKidney Diseases in Children, viết tắt là ISKDC), 80-90% bệnh nhân đạt sựthuyên giảm bệnh với thuốc Corticosteroid, nhưng trong đó 50-60% bệnhnhân bị tái phát trở thành thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộcCorticosteroid Những tác dụng phụ của Corticosteroid ảnh hưởng phát triểntăng trưởng của trẻ em mắc HCTH thể tái phát thường xuyên hoặc phụ thuộcCorticosteroid Chính vì vậy, nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Ấn Độ

đã dùng thuốc ức chế miễn dịch (nhóm Alkylating, nhóm ức chế Calcineurin,Mycophenolate mofetile) điều trị HCTH thể phụ thuộc , nhằm hạn chế tácdụng phụ của Corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm bệnh lâu dài

Cyclosporine A (CsA) là một polypeptide vòng có 11 amino acid, ưa lipidthuộc nhóm ức chế calcineurin, do Borel phân lập từ nấm TolypocladiumInflatum vào năm 1970 CsA có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bàoLympho T do ức chế quá trình phiên mã gen sản xuất Interleukin-2 (IL-2)

Năm 1985, Tejani lần đầu tiên điều trị Cyclosporine ở trẻ mắc HCTH tiênphát Cyclosporine có tác dụng đạt sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn ở 84.5%trẻ em mắc HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid Theo Inoue, Cyclosporine

có tác dụng giảm tỷ lệ tái phát xuống còn 0.6 lần/ năm tại thời điểm 24 thángsau điều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộc, nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngộđộc thận có biểu hiện tổn thương mô bệnh học chiếm tới 58% Tại Việt Nam,hiện chưa có nhiều nghiên cứu về điều trị Cyclosporine trên bệnh nhân HCTHthể phụ thuộc Corticosteroid Để làm rõ hiệu quả điều trị của thuốc

Cyclosporine, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét hiệu quả và tác dụng phụ của Cyclosporine A trong điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid tại bệnh viện Nhi Trung Ương.

2 Tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine A tại bệnh viện Nhi Trung ương.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Hội chứng thận hư

1.1.1 Một số khái niệm trong HCTH

Năm 2012, Tổ chức Thận quốc gia của Hoa Kỳ (National KidneyFoundation) đã công bố hướng dẫn thực hành lâm sàng cho các bệnh cầu thận,trong đó có đưa ra những khái niệm liên quan HCTH ở trẻ em

Hội chứng thận hư được xác định khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng

và cận lâm sàng là : triệu chứng phù, tỉ số protein/creatinin niệu (uPCR) ≥ 200mg/mmol, hoặc ≥ 300 mg/dl, hoặc 3+ trên que thử protein niệu, albumin máugiảm ≤ 25 g/l

Mức độ thuyên giảm bệnh :

 Thuyên giảm hoàn toàn: bệnh nhân có tỉ số protein/creatinin niệu

≤ 20mg/mmol, hoặc ≤ 1+ trên que thử protein niệu trong 3 ngàyliên tiếp

 Thuyên giảm một phần: bệnh nhân có protein niệu giảm ≥ 50%

so với giá trị ban đầu, hoặc uPCR trong khoảng 20 đến 200mg/mmol

 Không thuyên giảm: bệnh nhân không giảm protein niệu 50% sovới ban đầu hoặc uPCR dai dẳng ≥ 200 mg/mmol

Phân loại thể bệnh dựa vào đáp ứng với thuốc Corticosteroid:

 Thể thuyên giảm: bệnh nhân đạt sự thuyên giảm hoàn toàn trong

4 tuần điều trị liệu pháp Corticosteroid

 Thể kháng thuốc sớm: bệnh nhân không đạt thuyên giảm hoàntoàn sau 8 tuần điều trị liệu pháp Corticosteroid

 Thể kháng thuốc muộn: sau khi đã đạt một hoặc nhiều lần thuyên giảmbệnh, bệnh nhân vẫn có protein niệu tồn tại dai dẳng ≥ 4 tuần điều trịbằng Corticosteroid

 Thể tái phát: bệnh nhân có tỉ số protein/creatinin niệu ≥ 200mg/mmol hoặc ≥ 3+ trên que thử protein niệu trong 3 ngày liên tiếp

 Thể tái phát không thường xuyên: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnhban đầu, bệnh nhân có một lần tái phát trong vòng 6 tháng, hoặcmột đến ba lần tái phát trong vòng 12 tháng

 Thể tái phát thường xuyên: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnh banđầu, bệnh nhân có ít nhất hai lần tái phát trong vòng 6 tháng, hoặc

có ít nhất bốn lần trong vòng 12 tháng

 Thể phụ thuộc Corticosteroid: sau khi đạt sự thuyên giảm bệnhban đầu, bệnh nhân có hai lần tái phát liên tiếp trong giai đoạnđiều trị liệu pháp Corticosteroid, hoặc trong vòng 14 ngày saungừng điều trị

1.1.2 Phân loại và nguyên nhân HCTH

 Nguyên nhân tiên phát: thường gặp ở trẻ từ 3 tháng đến 16 tuổi có đủ tiêu chuẩn

chẩn đoán HCTH mà không tìm thấy nguyên nhân thứ phát khác

Các tổn thương mô bệnh học thường gặp nhất:

T ổn thương tối thiểu (MCD) : tùy theo từng nghiên cứu, tỷ lệ tổnthương mô bệnh học có tổn thương tối thiểu dao động khoảng 75-88% ở bệnhnhân bị HCTH tiên phát; có tổn thương cầu thận gần như bình thường hoặctăng sinh nhẹ khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang; đặc biệt chân các tế bàobiểu mô cầu thận hợp nhất tạo bản phẳng tiếp xúc với mặt ngoài màng đáycầu thận khi nhìn trên kính hiển vi điện tử; 90% bệnh nhân có tổn thươngMCD đạt thuyên giảm với điều trị Corticosteroid; 80% bệnh nhân chẩn đoán

ở trẻ dưới 7 tuổi

ơ hóa cầu thận từng phần ổ (FSGS): chiếm 10% bệnh nhân bị HCTHtiên phát; hình ảnh tổn thương có một phần của tiểu cầu thận bị xơ hóa vàphần còn lại bình thường hoặc tăng sinh gian mạch; xuất hiện kháng thểIgM và bổ thể C3 trên nhuộm huỳnh quang; 50% bệnh nhân khởi phátdưới 6 tuổi Chỉ gần 20% bệnh nhân thể FSGS đạt thuyên giảm với thuốcCorticosteroid Một số bệnh nhân ban đầu có tổn thương tối thiểu, sau khi

bị tái phát trở nên kháng với thuốc Corticoid và chuyển sang dạng tổnthương FSGS

HCTH điển hình: HCTH bẩm sinh type Phần Lan, xơ hóa cầu thận từngphần ổ, xơ hóa gian mạch lan tỏa, hội chứng Denys-Drash Protein niệu xuấthiện trước 3 tháng tuổi

Protein niệu xuất hiện có thể có hoặc không có HCTH: hội chứng patella, hội chứng Alport

Nail-Hội chứng tổn thương đa cơ quan: hội chứng Galloway-Mowat, bệnhCharcot-Marie-Tooth, hội chứng Jeune, hội chứng Cockayne, hội chứngLaurence-Moon-Biedl-Bardet

Rối loạn chuyển hóa : hội chứng Alagille, thiếu α-1 antitrypsin, bệnhFabry, bệnh glutaric acidaemia, bệnh dự trữ glycogen, hội chứng Hurler, rốiloạn lipoprotein, bệnh ty lạp thể tế bào ốm (Mitochondrial cytopathiesSickle-cell disease)

1.1.3 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh HCTH khác nhau giữa các châu lục, giới tính và nhómtuổi Tại Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Đại Dương, hàng năm cứ 100.000 trẻdưới 16 tuổi có 1-4 trẻ mắc bệnh HCTH ; trong khi đó, tỷ lệ mắc bệnh của trẻ

em tại Châu Á có thể cao gấp 6 lần Bệnh HCTH ít gặp hơn ở trẻ em tại ChâuPhi Ngoài ra, trẻ em ở độ tuổi tiền học đường và độ tuổi học đường bị bệnhchiếm đa số (đạt 75%) , trong đó nhóm tuổi tiền học đường chiếm cao nhất(khoảng 60%) Tỷ lệ nam/nữ là 2/1, đến tuổi trưởng thành thì ngang bằngnhau

Tại Việt Nam, chưa có số liệu về tỷ lệ mắc bệnh HCTH của trẻ em trêntoàn quốc Theo tổng kết mười năm (1981-1990) của Viện bảo vệ sức khỏe trẻ

em Hà Nội, 46.62% bệnh nhân nhập khoa Thận được chẩn đoán HCTH và96.04% là HCTH thể tiên phát Trung bình hàng năm khoa Thận bệnh viện NhiĐồng I có khoảng 300 em mắc HCTH nhập viện Theo tác giả Lê Nam Trà, VũHuy Trụ, tuổi mắc bệnh là 7.63 – 8.7 tuổi Trẻ trai ở Việt Nam mắc bệnh caohơn trên thế giới Tỷ lệ nam/nữ ở Việt Nam trong nghiên cứu của các tác giả

Vũ Huy Trụ và Lê Nam Trà lần lượt là 3/1 và 4/1 so với tỷ lệ của thế giới là2/1

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Hàng rào lọc của cầu thận là một hệ thống phức tạp, gồm ba lớp là màngđáy cầu thận, lớp nội mô mao mạch có hàng ngàn lỗ nhỏ như cửa sổ(fenestrated endothelium) và lớp biểu mô biệt hóa cao là tế bào có chân, xen

kẽ là các khe lọc (Hình 1) Đặc tính chọn lọc kích thước và chọn lọc điện tíchcủa hàng rào cầu thận chỉ cho phép nước và chất hòa tan kích thước nhỏ điqua khe lọc để vào khoang Bowman Trong HCTH, tế bào có chân bị xóa mờkhi nhìn dưới kính hiển vi điện tử, dẫn đến sự gián đoạn hàng rào lọc cầu thậnlàm cho phân tử protein đi qua được

Cơ chế bệnh sinh của HCTH vẫn chưa được biết rõ ràng Các nhà khoahọc hiện nay đang áp dụng theo một số giả thuyết đã đưa ra như sau: tổnthương tế bào có chân, thay đổi hệ miễn dịch và đột biến gen

Đột biến gen: Một số đột biến gen tạo nên tổn thương các vùng khácnhau của hàng rào cầu thận gây protein niệu Ví dụ, trong HCTH bẩm sinhtype Phần Lan, đột biến gen mã hóa protein nephrin là thành phần quan trọngcủa cấu trúc khe lọc

Vai trò của hệ thống miễn dịch và tổn thương tế bào có chân: Giảmchức năng tế bào Lympho T dẫn đến giải phóng cytokine ảnh hưởng các tiểucầu thận và gây tăng tính thấm; Giảm hệ thống miễn dịch dẫn tới sản xuấtcác yếu tố tuần hoàn (circulating factors), như urokinase hòa tan hoạt hóareceptor plasminogen (soluble urokinase plasminogen activator receptor) cótác dụng thay đổi cấu trúc và/hoặc chức năng của tế bào có chân, gây raprotein niệu; Tế bào Lympho B có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh củaHCTH do một số nghiên cứu công bố thuốc Rituximab, là một kháng thểchống CD20, có thể tạo sự thuyên giảm bệnh ở bệnh nhân HCTH

A: Sơ đồ hàng rào lọc cầu thận GBM: Glomerular filtration barrier,S: Slit diagram (hệ thống khe lọc), P: Podocytes (tế bào có chân), FE: Fenatrated endothelium (lỗ lọclớp nội mô)

B và C: Hàng rào cầu thận bìnhthường và trong HCTH dưới kínhhiển vi điện tử

Hình 1.1: Cấu trúc hàng rào lọc cầu thận

Nguồn: Fadi El Salem, MD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NewYork.

1.1.5 Biểu hiện lâm sàng

Bệnh có thể khởi phát trong năm đầu đời, thường gặp ở trẻ từ 2 đến 7tuổi Tỷ lệ nam/nữ là 2/1

Biểu hiện đầu tiên là phù, có thể tự phát hoặc sau nhiễm trùng đường hôhấp trên, phản ứng dị ứng Bệnh nhân bị phù khi lượng dịch vượt quá 3-5%trọng lượng cơ thể; hay gặp nhất ở các vị trí như quanh hốc mắt, hai chi dưới,bùi, dương vật và âm hộ; nặng hơn là cổ chướng, tràn dịch màng phổi, tràndịch màng tim Tính chất phù: mềm, trắng, ấn lõm

Đau bụng: do cổ chướng, giảm thể tích tuần hoàn, viêm phúc mạc, huyếtkhối mạch máu, hoặc viêm tụy cấp (hiếm gặp) Viêm phúc mạc doStreptococcus pneumonia là một thể khởi phát cổ điển Huyết khối tĩnhmạch sâu và huyết khối tĩnh mạch phổi có thể gặp trong lần khởi phát hoặcđợt tái phát

Trường hợp nặng có thể shock tim do giảm nồng độ Albumin máu độtngột dẫn đến đau bụng và dấu hiệu suy tuần hoàn ngoại biên (giảm huyết

áp, lạnh chi)

Triệu chứng khác: thoát vị rốn, thoát vị bẹn, khó thở do tràn dịch màngphổi hoặc cổ chướng, mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, đôi khi gặp đái máu đại thể.Đái máu vi thể biểu hiện ở trên 20% bệnh nhân bị HCTH tiên phát

Tăng huyết áp thường gặp ở trẻ có tổn thương mô bệnh học là xơ hóacầu thận, tiển triển thành bệnh thận mạn (giai đoạn III-V)

Bệnh nhân HCTH có thể gặp biến chứng cấp tính do bệnh thận, đặc biệtnhiễm trùng và huyết khối; biến chứng lâu dài do bệnh và do thuốc điều trị,

ví dụ như ảnh hưởng lên xương, sự tăng trưởng, hệ tim mạch Những ảnhhưởng tới tâm lý, nhu cầu xã hội của trẻ bị HCTH và gia đình cũng rất đángquan tâm

1.1.6 Biểu hiện cận lâm sàng

 Xét nghiệm nước tiểu

Protein niệu : ngưỡng protein niệu của HCTH là ≥ 50 mg/kg/ngày; hoặc

≥ 3+ ở que thử nước tiểu Ở trẻ em, phương pháp đo tỉ số protein/creatininniệu trong mẫu nước tiểu buổi sáng được áp dụng rộng rãi, do tỉ sốprotein/creatinin niệu có mối tương quan chặt chẽ với protein niệu 24 giờ

(Phụ lục 2) và sự tiện lợi lấy mẫu nước tiểu Ngưỡng thận hư của tỉ số

protein/creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol

Đái máu vi thể gặp ở 20% bệnh nhân và không ảnh hưởng sự đáp ứngcủa bệnh nhân với điều trị Corticoid Đái máu đại thể hiếm gặp, chiếmkhoảng 3% bệnh nhân

Điện giải đồ niệu: Natri niệu thấp (< 5 mmol/24 giờ) do phù nề và giữNatri trong máu; Kali niệu thường cao hơn Natri niệu, nhưng có thể giảm ởbệnh nhân thiểu niệu

 Xét nghiệm hóa sinh máu

Nồng độ Protein trong máu giảm ≤ 56 g/l ở 80% bệnh nhân Nồng độAlbumin thường giảm ≤ 25 g/l

Điện di Protein ở bệnh nhân HCTH cho thấy: Albumin thấp; tăngGlobulin α-2; giảm β-Globulin, giảm γ-Globulin IgG giảm nhiều, IgA giảmnhẹ, IgM tăng, và IgE bình thường hoăc tăng Fibrinogen và β-lipoproteintăng, Antithrombin III giảm

Tăng nồng độ Lipit máu là hậu quả của: tăng tổng hợp Cholesterol,triglyceride, lipoprotein ở gan; giảm quá trình dị hóa lipoprotein do giảm hoạtđộng men lipoprotein lipase, mà bình thường chuyển hóa VLDL thành LDLqua IDL; giảm hoạt động receptor LDL và tăng mất HDL qua nước tiểu.Cholesterol toàn phần, LDL cholesterol tăng, HDL cholesterol không đổihoặc giảm, đặc biệt HDL 2, nên tỷ số LDL/HDL cholesterol tăng Nếu nồng

độ albumin máu giảm nặng thì tăng triglyceride và VLDL Apoprotein, apo B,apo CIII tăng Lipoprotein Lp(a) tăng trong HCTH có thể gây tăng nguy cơbiến chứng tim mạch và huyết khối

Điện giải đồ thường ở giới hạn bình thường, có thể gặp Natri máu thấp

do bị pha loãng vì thận giữ nước và tiết hormone chống bài niệu Kali máu

có thể tăng ở bệnh nhân thiểu vô niệu Canxi máu thấp do giảm proteinmáu Canxi ion bình thường, hoặc giảm do mất 25-hydroxyvitamin D3 quanước tiểu

Urea, creatinin máu bình thường, hoặc tăng nhẹ do giảm mức lọc cầu thận

 Biểu hiện huyết học: Hemoglobin và hematocrit tăng ở bệnh nhân giảmthể tích huyết tương Thiếu máu do mất siderophilin (một loại sắt huyếtthanh) vào nước tiểu hoặc do mất erythropoietin Thường tăng số lượngtiểu cầu, có thể tăng 5 × 108 -109/l

1.1.6 Lịch sử nghiên cứu về điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid

Những năm đầu 1950: glucocorticoid bắt đầu được điều trị hàng ngàytrong 4 tuần cho bệnh nhân HCTH tiên phát có kết quả tốt

Những năm 1970: Tổ chức quốc tế nghiên cứu bệnh thận ở trẻ em(ISKDC) và Hội Thận học Nhi khoa của Đức (APN) đã thực hiện các nghiêncứu xác định định nghĩa, mối liên quan lâm sàng - mô bệnh học và phác đồđiều trị giúp cho việc chẩn đoán và điều trị HCTH ở trẻ em, làm cơ sở chonghiên cứu, xây dựng phác đồ điều trị HCTH nói chung và thể phụ thuộcCorticosteroid nói riêng

Các tác giả Coldbeck (1963) lần đầu báo cáo về tác dụng ngăn sự táiphát của nhóm Alkylating (Chlorambucil, Cyclophosphamide) ở trẻ em mắcHCTH thể thường xuyên tái phát và phụ thuộc Corticosteroid

Các tác giả Abramowicz (1970) đã lần đầu tiên công bố Azathioprine cótác dụng duy trì ổn định sự thuyên giảm bệnh sau khi ngừng Corticosteroid ởbệnh nhân HCTH thường xuyên tái phát

Tác giả Tanphaichitr (1980) lần đầu tiên báo cáo Levamisole có tác dụnggiảm nguy cơ tái phát ở bệnh nhân thể phụ thuộc Corticosteroid Năm 1994,Hội Thận học Nhi khoa của Anh khuyến cáo Levamisole là thuốc lựa chọnđầu tiên thay thế Corticosteroid ở bệnh nhân bị tái phát nhiều lần

Cùng vào năm 1985, Meyrier và Tejani lần lượt công bố nghiên cứu điềutrị Cyclosporine ở người trưởng thành và trẻ em mắc HCTH tiên phát

Từ năm 2000 đến nay, một số thuốc khác được nghiên cứu trong điềutrị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid nặng như Tacrolimus, Rituximab,Mycophenolate mofetile, hoặc kết hợp Cyclosporine và Mycophenolatemofetile

Các thuốc ức chế miễn dịch (Cyclophosphamide, Chlorambucil,Cyclosporine, Mycophenolate mofetile, Tacrolimus) được đưa vào phác đồ điều

trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid của một số nước như Anh (1994) , Mỹ(2000) , Ấn Độ (2008)

Năm 2012: Hiệp hội Thận học quốc gia Mỹ công bố Hướng dẫn thựchành lâm sàng về các bệnh cầu thận (KDIGO-Kidney Disease: ImprovingGlobal Outcomes Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis), trong

đó chương 3 về điều trị HCTH nhạy cảm Corticosteroid với các thuốc ức chếmiễn dịch

Năm 2013: Cochrane công bố tài liệu tổng hợp các thuốc điều trị ức chếmiễn dịch trong HCTH ở trẻ em

1.2 Cyclosporine

1.2.1 Lịch sử khám phá

Năm 1970: Borel công bố phân lập CsA từ chủng nấm TolypocladiumInflatum trong khuôn khổ chương trình nghiên cứu tìm ra những loại thuốcchống nấm mới của hãng dược phẩm Sandoz, Basel, Thụy Sĩ

Năm 1976: Dreyfuss và cộng sự báo cáo phổ hoạt động hẹp của CsA

để chống nấm, và không ức chế vi khuẩn

Năm 1976: Borel báo cáo đặc điểm ức chế miễn dịch của CsA

Năm 1976: Ruegger và cộng sự, Petcher và cộng sự lần lượt công bốcấu trúc hóa học của CsA

Cuối năm 1976: Staehelin gợi ý dùng phương pháp đo lường sinh học(bioassay) để xác định nồng độ Cyclosporine trong máu Sau này, phươngpháp đo lường miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassay) và đo lường hóa học(chemical assays) được đề xuất

Năm 1978: Calne lần đầu tiên điều trị CsA cho bệnh nhân sau ghépthận, cho thấy tác dụng ức chế thải mảnh ghép, nhưng ghi nhận bệnh nhân bịđộc gan và thận

1.2.2 Nguồn gốc, cấu tạo hóa học

Nguồn gốc: Cyclosporine do Borel phân lập từ loại nấm TolypocladiumInflatum

Hình 1.3: Cấu trúc hóa học của Cyclosporine (C 62 H 111 N 11 O 12 )

Nguồn:C Paul Wang, 1989

1.2.3 Cơ chế tác dụng của Cyclosporine

Cơ chế ức chế miễn dịch của Cyclosporine là tác dụng chính, bằngcách gắn với một phân tử protein trong bào tương, gọi là cyclophilin, hìnhthành một phức hợp ngăn cản con đường truyền tín hiệu quan trọng cho sựnhân lên của tế bào lymphocyte Cụ thể là CsA ngăn sự tăng sinh tế bàoLympho T bằng cách ức chế hoạt tính phosphatase của enzym được kích hoạtbởi Ca2+, tên là calcineurin Calcineurin là một protein serine threoninephosphatase phụ thuộc calcium Một số yếu tố phiên mã hoạt hóa calcineurinqua phản ứng dephosphoryl hóa, quan trọng nhất là yếu tố nhân của lympho Thoạt hóa (nuclear factor of activated T-lymphocytes NFATs) Khi phức hợpCsA-cyclophilin được hình thành sẽ ức chế phản ứng dephosphoryl của NFAT,nên ngăn cản quá trình di chuyển của NFAT từ bào tương vào nhân tế bào đểkhởi động sự phiên mã của gen Interleukin-2 Do vậy, CsA ức chế sự hoạt hóaquá trình tăng sinh của Lympho T, được cho là tham gia quá trình đáp ứngviêm tại cầu thận gây xơ hóa cầu thận từng phần và giảm chức năng thận trongbệnh hội chứng thận hư

Một số nghiên cứu khác cho rằng Cyclosporine có khả năng phục hồitính chất chọn lọc điện tích của màng đáy cầu thận nên giảm sự thấm quamàng đáy

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của Cyclosporine

Nguồn: Cambridge University Press, 2000

1.2.4 Dược động học của Cyclosporine

Dược động học của thuốc trải qua 4 giai đoạn:

Giai đoạn hấp thu: sau khi bệnh nhân uống Cyclosporine, thuốc vào máuđạt nồng độ tối đa (viết tắt là Cmax) Bình thường, đạt Cmax trong 2-3h đầu sauuống thuốc và phù hợp thời gian ức chế calcineurin nhất Thời gian tương ứngvới nồng độ thuốc Cyclosporine thấp nhất trong máu gọi là thời gian T0

Giai đoạn phân bố: trong huyết tương, 90% lượng thuốc Cyclosporinegắn với protein, chủ yếu là lipoprotein, albumin, globulin Trong máu, thuốcđược phân bố vào hồng cầu, bạch cầu

Giai đoạn chuyển hóa: CsA được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thốngenzyme cytochrome P450 3A tại gan Ngoài ra, thuốc cũng được chuyển hóabởi hệ cytochrome P450 3A4 tại ruột và chất đồng vận chuyển ngược P-glycoprotein trong lớp niêm mạc ruột

Giai đoạn thải trừ: thuốc được thải chủ yếu qua đường mật, 5% thuốcthải qua nước tiểu Thời gian bán thải trong huyết tương (T1/2) là 6,4 - 8,7 giờ

1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tác dụng của Cyclosporine

Sự hấp thu CsA bị ảnh hưởng bởi các yếu tố sau: nhu cầu hòa tanCyclosporine trong dịch mật, sự có mặt hay không có mặt thức ăn, thờiđiểm trong ngày, chủng tộc, chức năng thận, thời gian thuốc đi qua đườngtiêu hóa (ví dụ: bệnh nhân bị tiêu chảy), hệ thần kinh tự chủ của đường tiêuhóa, ảnh hưởng diện tích dưới đường cong (AUC) trên 60% Chuyển hóaCyclosporine bị ảnh hưởng bởi các bệnh gan và yếu tố khác trong hoạtđộng hệ CYP540 3A4 Ngoài ra, dạng thuốc chứa dầu của Cyclosporine(Sandimmune, Novartis Pharma) ảnh hưởng từ 1-89% tác dụng của thuốc.Hiện nay, dạng nhũ dịch (microemulsion Neoral) đã cải thiện được nhượcđiểm trên, dạng thuốc này không chỉ giúp tăng cường mà còn làm ổn định

sự hấp thu CsA

1.2.6 Theo dõi nồng độ thuốc Cyclosporine

Việc theo dõi nồng độ Cyclosporine trong máu rất quan trọng vìthuốc có chỉ số điều trị (therapeutic index) hẹp Nghiên cứu đã chỉ ra ngộđộc thận có liên quan liều thuốc và gây suy thận cấp ở bệnh nhân sau ghépthận Theo Inoue, điều trị CsA liều trung bình (3-5 mg/kg/ngày) cho 13bệnh nhân HCTH trong 24 tháng thì có 7 trẻ bị ngộ độc thận

Chỉ số theo dõi nồng độ thuốc: phương pháp đo AUC hoặc xác địnhCmax cho bệnh nhân HCTH cần lấy nhiều mẫu máu tại nhiều thời điểm khácnhau Trong thực hành lâm sàng, định lượng nồng độ CsA thấp nhất trongmáu (viết tắt là C0) được ưu tiên sử dụng vì chỉ cần lấy một mẫu máu củabệnh nhân trước khi dùng liều thuốc tiếp theo Nghiên cứu về dược động họccủa Neoral trong lâm sàng cho thấy dạng thuốc này đạt cùng nồng độ C0 vớiSandimmune, nhưng đạt Cmax và AUC cao hơn Ngoài ra, nồng độ CsA đạtđược trong 4 giờ đầu tiên (AUC0-4) có liên quan với nồng độ CsA trongkhoảng 12 giờ (AUC0-12) Đa số các nghiên cứu trên HCTH sử dụng phươngpháp theo dõi nồng độ C0

1.2.7 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn của CsA phân loại theo cơ quan/hệ thống:

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng lipit máu, tăng acid uric máu,tăng kali máu, giảm magie máu, biếng ăn

Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, run, tăng dị cảm

Rối loạn mạch máu: tăng huyết áp

Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, phì đại lợi.Rối loạn hệ tiết niệu: giảm chức năng thận

Bất thường chức năng gan

Da: rậm lông

Cơ xương khớp: chuột rút, nhức gân xương

1.3 Nghiên cứu Cyclosporine trong HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid

Năm 1985, Tejani lần đầu tiên công bố kết quả điều trị Cyclosporine ởtrẻ bị HCTH tại buổi họp hàng năm lần thứ 18 của Hiệp hội Thận học của

Mỹ, sau đó xuất bản trên tạp chí Kidney International

Năm 1986, Peter Hoyer và cộng sự tiến hành nghiên cứu đầu tiên vềđiều trị CsA ở trẻ bị HCTH thể tái phát thường xuyên Kết quả cho thấybệnh nhân điều trị Cyclosporine có số lần tái phát ít hơn và cần dùng ítcorticoid hơn

Năm 1988, Tejani điều trị CsA liều 7 mg/kg/ngày cho 20 trẻ bị HCTHbao gồm cả thể phụ thuộc và thể kháng thuốc Corticosteroid Kết quả có 14bệnh nhân đạt sự thuyên giảm với thuốc CsA, nồng độ albumin máu trungbình tăng từ 2.1 g/dl tới 4.1 g/l (P< 0.00001); nồng độ cholesterol máu trungbình giảm từ 394 mg/dl tới 184 mg/dl (P< 0.00001) Bệnh nhân duy trì sựthuyên giảm của bệnh trong 12 tháng chiếm khoảng 40%

Năm 1990, Kitano điều trị 18 trẻ bị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroidvới Cyclosporine liều ban đầu 3-5 mg/kg/ngày đạt nồng độ CsA trong máu là250-600ng/ml Trong suốt 6 tháng điều trị không có bệnh nhân tái phát, có thểngừng corticoid Sau ngừng CsA, 16/18 bệnh nhân bị tái phát, trong đó 14 trẻ

bị tái phát thường xuyên và trở nên phụ thuộc corticoid như trước điều trịCsA

Năm 1991, Peter Hoyer đề xuất liều Cyclosporine ban đầu cho trẻ bịHCTH thể phụ thuộc corticoid là 150 mg/m2 da/ngày, liều duy trì dao độngtrong khoảng 80-160 ng/ml để hạn chế tác dụng phụ trên thận

Năm 1992, Neuhaus điều trị 9 bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc corticoidbằng Cyclosporine liều 4.1 mg/kg/ngày đạt nồng độ CsA trong máu là 220 ng/mltrong 2-5 năm (trung bình 3.5 năm) Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát giảm từ 3.4

lần/bệnh nhân/năm trước Cyclosporine xuống 0.55 lần/bệnh nhân/năm sauCyclosporine Khi ngừng CsA hoặc giảm liều dưới 2 mg/kg/ngày luôn có sự táiphát; 4 bệnh nhân cần thêm prednisone liều thấp cách nhật Về tổn thương môbệnh học, trước điều trị CsA tất cả trẻ đều có tổn thương tối thiểu; nhưng sauCsA, 1 bệnh nhân chuyển sang tổn thương xơ hóa cầu thận từng phần ổ, ngộ độcthận mức độ nhẹ ở hai bệnh nhân, mức độ vừa ở một bệnh nhân

Năm 1992, Patrick Niaudet tiến hành thử nghiệm lâm sàng so sánh tácdụng của Cyclosporine và chlorambucil ở trẻ mắc HCTH thể phụ thuộccorticoid Kết quả cho thấy tỷ lệ thuyên giảm tại thời điểm 24 tháng của nhómchlorambucil cao hơn nhóm Cyclosporine (45% so với 5%) Theo tác giả, trẻ

bị HCTH thể phụ thuộc corticoid nên được điều trị một đợt chlorambuciltrước khi điều trị CsA

Năm 1993, Ponticelli thực hiện thử nghiệm lâm sàng so sánh tác dụngcủa Cyclosporine và cyclophosphamide ở trẻ bị HCTH thể phụ thuộccorticoid Kết quả cho thấy hai thuốc đều có tác dụng giảm số lần táiphát/năm và tổng liều lượng thuốc corticoid cần dùng/năm so với trướcđiều trị; nhưng cyclophosphamide duy trì sự thuyên giảm ổn định hơn CsA(20% trẻ ở nhóm Cyclosporine và 68% trẻ ở nhóm cyclophosphamidekhông bị tái phát trong 2 năm)

Năm 1994, nghiên cứu của Hulton ở 40 trẻ bị HCTH thể phụ thuộccorticoid cho thấy sự thuyên giảm do CsA không kéo dài sau khi ngừngthuốc, đa số bệnh nhân bị tái phát sau đó vài tháng Mặc dù CsA có đạt sựthuyên giảm ở bệnh nhân có tổn thương tối thiểu, nhưng 40% bệnh nhân cầnCorticosteroid liều thấp để duy trì thuyên giảm

Năm 1999, Inoue báo cáo CsA liều trung bình đạt nồng độ CsA trongmáu 100-150 ng/ml có thể gây tỷ lệ ngộ đôc thận cao sau 24 tháng, mặc dù

tổng liều Corticosteroid sau điều trị CsA giảm có ý nghĩa so với trước điều trị.

Sự thuyên giảm chiếm 37% sau 18 tháng và 54% sau 24 tháng

Năm 2002, Vellore báo cáo hiện tượng kháng CsA thứ phát sau khi đãđạt sự thuyên giảm bệnh lần đầu

Năm 2008, Ishikura báo cáo điều trị CsA liều 4.7 mg/kg/ngày đạt nồng

độ CsA trong máu từ 60-80 ng/ml có tỷ lệ duy trì thuyên giảm cao hơn liềuCsA 2.5 mg/kg/ngày

Năm 2012, Hiệp hội Thận học quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụngCsA trong hướng dẫn thực hành lâm sàng bệnh cầu thận (KDIGO) Thuốc ứcchế miễn dịch được chỉ định cho bệnh nhân HCTH thể phụ thuộc hoặc thườngxuyên tái phát bị tác dụng phụ nặng của Corticosteroid Liều CsA ban đầu là4-5 mg/kg/ngày, chia hai lần trong ngày, kéo dài tối thiểu 12 tháng và cầntheo dõi nồng độ thuốc trong máu Trong KDIGO, sự đáp ứng điều trị củabệnh nhân HCTH được chia thành 3 nhóm: thuyên giảm hoàn toàn, thuyêngiảm một phần và không thuyên giảm

Năm 2013, Jutta nghiên cứu so sánh tác dụng của Myclophenolatemofetile (MMF) và Cyclosporine Trong năm đầu tiên điều trị, CsA duy trì thờigian không tái phát dài hơn MMF (p<0.05), nhưng MMF không có tác dụngđộc thận như CsA

Năm 2015, Hibino điều trị phối hợp CsA và MMF ở bệnh nhân phụthuộc liều cao Corticosteroid (prednisone > 1 mg/kg giai đoạn cách nhật).CsA tác dụng giảm liều Corticosteroid ở 31/38 bệnh nhân (82%), 7 bệnh nhâncòn lại đạt thuyên giảm khi thêm MMF

Tại Việt Nam, trong vài năm gần đây, Cyclosporine đã được sử dụngđiều trị HCTH tiên phát ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương và Bệnh việnNhi đồng I thành phố Hồ Chí Minh Một số nghiên cứu về hiệu quả của

Cyclosporine ở bệnh nhi mắc HCTH thể kháng thuốc Corticosteroid của tácgiả Dương Thị Thúy Nga (2011), Trần Hữu Minh Quân (2013)

1.3.1 Tác dụng không mong muốn

Những tác dụng không mong muốn của Cyclosporine là giảm chứcnăng thận, cao huyết áp, phì đại lợi, rậm lông, tăng kali máu, giảm magie máu Theo Husseini , tỷ lệ gặp tác dụng phụ ở HCTH kháng corticoid cao hơnHCTH phụ thuộc corticoid

Cao huyết áp và giảm chức năng thận gặp ở 5 -10% trẻ em bị HCTHthể phụ thuộc Cao huyết áp xuất hiện sau 1-8 tuần bắt đầu điều trị CsA, kiểmsoát bằng thuốc lợi tiểu quai và thuốc chẹn kênh canxi

Sau 12 tháng điều trị CsA, rậm lông gặp nhiều nhất (70% trường hợp),phì đại lợi là 30%

Ngộ độc thận do Cyclosporine là tác dụng phụ nguy hiểm nhất , gồmhai loại cấp tính và mạn tính Loại cấp tính do CsA gây co mạch máu đếnthận nên giảm chức năng thận, có thể phục hồi được, xuất hiện phụ thuộc liềuCsA, theo dõi bằng nồng độ creatinine máu Loại mạn tính có biểu hiệngiảm chức năng thận không hồi phục, tổn thương tổ chức kẽ ống thận và xơhóa cầu thận tiến triển Theo Hulton, mức lọc cầu thận giảm có ý nghĩa trong

3 tháng đầu, sau đó duy trì ổn định trong thời gian điều trị CsA; nhưng không

có mối liên hệ giữa thay đổi mức lọc cầu thận và nồng độ CsA máu TheoIijima , tổn thương tổ chức kẽ ống thận trên mô bệnh học gặp ở 30-40% trẻ

em điều trị CsA trên 1 năm, tỷ lệ này tăng lên 80% sau 4 năm điều trị

Kết luận: Cyclosporine tạo sự thuyên giảm bệnh ở đa số trẻ bị

HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm trong nhiềunăm, không những giảm tỷ lệ tái phát mà còn có thể ngừng thuốc corticoid

Tuy nhiên, cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu chặt chẽ để giảm nguy cơngộ độc thận.

1.4 Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị của Cyclosporine

1.4.1 Yếu tố liên quan sự thuyên giảm bệnh do CsA

Cyclosporine đã được công nhận về hiệu quả điều trị ở bệnh nhânHCTH thể phụ thuộc, nhưng chưa có nhiều nghiên cứu về yếu tố tiên lượng

sự thuyên giảm với thuốc Tác giả Iyengar cho rằng sự thuyên giảm vớiCyclosporine có liên quan với sự thuyên giảm với Corticosteroid hơn là liênquan với đặc điểm mô bệnh học Một số tác giả báo cáo tỷ lệ thuyên giảm vớiCyclosporine cao thấp khác nhau tùy theo các dạng tổn thương giải phẫu bệnhkhác nhau, như Niaudet có 48% bệnh nhân thể tổn thương tối thiểu (MCNS) và30% thể xơ hóa cục bộ từng phần (FSGS) thuyên giảm; Singh có 59.5% bệnhnhân FSGS và 83% bệnh nhân MCNS thuyên giảm Trong nghiên cứu củaIyengar, 86.2% bệnh nhân thể phụ thuộc Corticosteroid có thuyên giảmCyclosporine có sự khác biệt so với 41.7% bệnh nhân thể kháng thuốcCorticosteroid thuyên giảm Cyclosporine với p = 0.003; 60.7% bệnh nhân thểMCNS không thuyên giảm với Cyclosporine Tuy nhiên, phân tích hồi quy đabiến chỉ thấy thuyên giảm với Corticosteroid là yếu tố tiên lượng sự thuyên giảmvới Cyclosporine (χ2 8.6; OR = 95%, CI = 1.2-56.4, P = 0.003) Theo Hulton ,100% bệnh nhân phụ thuộc Cyclosporine ở nhóm phụ thuộc Corticosteroid

Theo Peter Hoyer , trẻ khởi phát HCTH dưới 7 tuổi và nồng độ proteindưới 44 g/l có nguy cơ tái phát cao hơn và có tỷ lệ duy trì thuyên giảm caohơn với Cyclosporine (p=0.03) trong hai năm theo dõi

1.4.2 Yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine

Một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cyclosporine máu như nồng độcholesterol máu, thời gian uống Cyclosporine trước hay sau ăn, dạng bào chếCyclosporine, sự kết hợp thuốc và nhóm tuổi Các tác giả Luciana dos SantosHenriques , Ingulli thông báo nồng độ lipit máu ảnh hưởng nồng độCyclosporine máu Theo Ingulii , bệnh nhân không thuyên giảm Cyclosporine

có nồng độ cholesterol cao hơn nhóm thuyên giảm, và phải tăng liềuCyclosporine tới 10-14 mg/kg/ngày để đạt thuyên giảm nhưng không có dấuhiệu ngộ độc thận Ngoài ra, một số tác giả Nhật Bản báo cáo uốngCyclosporine trước bữa ăn có hiệu quả đạt nồng độ đỉnh trong máu nhanh hơn

và ổn định hơn sau bữa ăn Theo Patrick Niaudet , Neoral (dạng vi nhũ tươngcủa CsA) gây tăng sinh khả dụng của CsA so với Sandimmun ở bệnh nhânHCTH thể phụ thuộc ở giai đoạn thuyên giảm Năm 2004, lần đầu tiên El-Husseini công bố phối hợp Ketoconazole liều thấp với CsA an toàn ở trẻ em,giảm kinh phí điều trị CsA, có thể tăng đáp ứng CsA và ổn định chức năng thận.Theo Katsumi, trẻ càng nhỏ tuổi thì liều CsA cần thiết càng cao hơn để đạt nồng

độ thuốc yêu cầu trong máu

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân từ 3 tháng đến 18 tuổi được chẩn đoán HCTH tiên phát thểphụ thuộc Corticosteroid và điều trị Cyclosporine tại khoa Thận – Lọc Máu,bệnh viện Nhi Trung Ương từ năm 2012 đến năm 2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân từ 3 tháng đến 18 tuổi

Bệnh nhân được chẩn đoán HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroidtheo tiêu chuẩn của Tổ chức Thận quốc gia Hoa Kỳ năm 2012

Điều trị và theo dõi Cyclosporine tại khoa Thận ít nhất 3 tháng

Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân bị HCTH do nguyên nhân thứ phát như lupus ban đỏ hệthống, Scholein Henoch, ngộ độc, sau nhiễm trùng, một số loại thuốc

Bệnh nhân bị HCTH kháng thuốc Corticosteroid

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán HCTH tiên phát

Hội chứng thận hư tiên phát gồm tỉ số protein/creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol,albumin máu giảm ≤ 25 g/l, protein máu ≤ 56 g/l, mà không tìm thấy nguyênnhân thứ phát

Chẩn đoán HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid

HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid: bệnh nhân có hai lần tái phát liêntiếp trong liệu pháp Corticosteroid, hoặc trong 14 ngày sau ngừng điều trị

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

So sánh trước và sau điều trị Cyclosporine

Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện

2.4 Các chỉ số nghiên cứu

Đặc điểm chung của bệnh nhân

Giới: nam/nữ

Tuổi chẩn đoán HCTH (năm)

Tuổi bắt đầu dùng Cyclosporine (năm)

Thời gian dùng CsA (năm) được tính từ thời điểm kết thúc nghiên cứu(09/2015) trừ đi thời điểm bắt đầu điều trị Cyclosporine

Thuốc dùng trước CsA: chia 3 nhóm là Prednisolon đơn thuần (Pred),Prednisolon kết hợp Cyclophosphamide (Pred + CYP), Prednsiolon kết hợpMycophenolate mofetile (Pred + MMF)

Liều lượng Cyclosporine (mg/kg/ngày) tại thời điểm khảo sát được xácđịnh bằng số viên Cyclosporine được kê tại thời điểm khảo sát nhân với 25

mg, chia cho cân nặng (kg) của bệnh nhân tại thời điểm khảo sát

Triệu chứng lâm sàng:

Tiêu chuẩn mức độ phù: Không phù: khám lâm sàng không thấy phù, cân nặng không thay đổi; Phù nhẹ: phù mặt và chân, cân nặng tăng ≤ 10% trọng lượng cơ thể; Phù vừa: nhìn thấy phù rõ, cân nặng tăng 10-20% trọng lượng

cơ thể; Phù nặng: cân nặng tăng ≥ 20% trọng lượng cơ thể, kèm tràn dịch đa

màng như màng bụng, màng phổi, phù hạ nang (ở trẻ trai)

Đo huyết áp: cần chọn băng đo huyết áp phù hợp vòng cánh tay của trẻ

và đo ít nhất 2 lần

Tiêu chuẩn chẩn đoán cao huyết áp ở trẻ em : Bình thường: huyết áp <

90 bách phân vị; Tiền cao huyết áp: huyết áp trong khoảng từ 90 đến 95 báchphân vị; Cao huyết áp: huyết áp ≥ 95 bách phân vị

Phân giai đoạn cao huyết áp: giai đoạn I khi huyết áp trong khoảng 95đến 99 bách phân vị cộng 5 mmHg ; giai đoạn II khi huyết áp ≥ 99 bách phân

vị cộng 5 mmHg

Đánh giá tình trạng đái máu: Đái máu đại thể là nước tiểu đỏ phát hiệnbằng mắt thường; đái máu vi thể: không phát hiện bằng mắt thường, làm xétnghiệm hồng cầu niệu.

Xét nghiệm protein máu, albumin máu, cholesterol máu, creatinin máu,điện giải đồ được làm trên máy Backman Coulter

Đo nồng độ thuốc Cyclosporine máu (ng/ml): được đo trên máy AdviaCentaur Immunoassay System của hãng Siemen dựa trên nguyên lý kỹ thuậtmiễn dịch hoá phát quang

Các xét nghiệm sinh hóa được thực hiện tại khoa Huyết học, khoa SinhHóa và phòng xét nghiệm của khoa Khám Bệnh, bệnh viện Nhi Trung Ương

Mức độ thuyên giảm do CsA

 Thuyên giảm hoàn toàn: uPCR ≤20 mg/mmol trong 3 ngày liên tiếp

 Thuyên giảm một phần: protein niệu giảm ≥ 50% so với giá trị banđầu, hoặc uPCR trong khoảng 20 đến 200 mg/mmol

 Không thuyên giảm: không giảm protein niệu 50% so với giá trị banđầu, hoặc uPCR dai dẳng ≥ 200 mg/mmol

Thời gian không tái phát: được xác định là khoảng thời gian từ lúc đạt

thuyên giảm đến tái phát lần thứ nhất sau dùng CsA

Tổng liều corticoid trong 6 tháng được ước tính bằng tổng số liều corticoid

mà bệnh nhân đã được bác sỹ kê đơn hàng tháng hoặc điều trị nội trú trong 6tháng

Số lần tái phát/năm (lần): được tính bằng cách cộng tổng số lần tái phát

trong thời gian một năm của tất cả bệnh nhân, sau đó chia cho số bệnh nhântham gia nghiên cứu

Phác đồ điều trị HCTH thể phụ thuộc Corticosteroid bằng Cyclosporine tại bệnh viện Nhi Trung Ương

Trước 2015, bệnh nhân điều trị bằng EQUORAL (Cyclosporine 25mg) củahãng Ivax Pharmaceuticals (Cộng hòa Séc) Sau 2015, bệnh nhân được điềutrị bằng Sandimmun Neoral 25 mg của hãng Norvatis (Thụy Sĩ) Đối với bệnhnhân thể phụ thuộc Corticosteroid được điều trị phối hợp Corticoid vàCyclosporine như sau:

- Liều prednisolon 2mg/kg/24 giờ (tối đa 60 mg/ngày) trong tối thiểu 14 ngàyhoặc đến khi protein niệu âm tính 3 ngày liên tiếp, sau đó prednisolon2mg/kg/cách ngày trong 4 tuần, giảm liều dần và duy trì kéo dài prednisolon0,1- 0,5 mg/kg/ cách nhật trong 9 - 12 tháng

- Liều CsA 3- 8 mg/kg/ ngày chia 2 lần (cách nhau 12 giờ), bắt đầu liều thấp

và tăng dần đến khi đạt được nồng độ 100 - 300 µg/l

- Kiểm tra nồng độ CsA và creatinine 1 lần 1 tuần, sau đó 2 tuần/lần trongtháng đầu tiên, sau đó 4- 6 tuần/lần Nếu creatinin máu tăng 25% và nghi ngờđộc thận do CsA thì giảm liều CsA 20% Nếu không đáp ứng sau 3 tháng nêncân nhắc dùng thêm Mycophenolate mofetil hoặc thay bằng tacrolimus

- Nếu bệnh nhân đáp ứng với CsA:

+ HCTH thể tổn thương tối thiểu: tiếp tục dùng 1- 2 năm trước khi giảm liềuCsA Nếu bệnh nhân tái phát trở lại, nếu là thể phụ thuộc corticoid bắt đầudùng lại CsA và nên chuyển sang mycophenolate mofetil, đặc biệt có bằngchứng ngộ độc CsA trên sinh thiết thận

+ HCTH thể xơ hóa cục bộ cầu thận (FSGS): tiếp tục dùng đến 5 năm trướckhi cân nhắc giảm liều và chuyển sang mycophenolate mofetil.

- Sinh thiết thận lại nên được chỉ định sau 2 năm điều trị để đánh giá tổn thươngthận, đặc biệt trong trường hợp có kế hoạch tiếp tục dùng CsA quá 2 năm

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

Bệnh nhân đã chẩn đoán HCTH tiên phát thể phụ thuộc Corticosteroid

và điều trị cyclosporine được thu thập từ bệnh án ngoại trú tại phòng khámchuyên khoa Thận, bệnh viện Nhi Trung Ương được chọn vào nghiên cứu.Sau đó, tiến hành hồi cứu bệnh án tại phòng Lưu trữ hồ sơ, hồi cứu phần mềmquản lý bệnh án và báo cáo thống kê Medisoft 2003 của bệnh viện Nhi TrungƯơng, theo dõi sổ y bạ của bệnh nhân hàng tháng khám định kỳ và ghi nhận

các thông số theo mẫu bệnh án thống nhất.

2.6 Xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được mã hóa theo mẫu thống nhất và phân tích bằngphần mềm SPSS Statistics 22.0 (Statistical Package for Social Sciences)

Đối với biến định tính: tính tỷ lệ phần trăm

Đối với biến định lượng: tính trị số trung bình/trung vị, phương sai/độlệch chuẩn, tỷ lệ phần trăm

- Thực hiện kiểm định phi tham số: kiểm định Kruskal – Wallis để sosánh trung vị giữa các biến định lượng không tuân theo quy luật chuẩn; kiểmđịnh Wilcoxon signed ranks để so sánh mẫu bắt cặp (trước-sau) của biến địnhlượng không tuân theo quy luật chuẩn

- Kiểm định tương quan Spearman xác định mối tương quan của biếnphi tham số

Ý nghĩa của hệ số tương quan r: < 0.3: tương quan yếu; ≥ 0.3 và≤ 0.5:tương quan vừa; > 0.5 và < 0.7: tương quan chặt chẽ;.≥ 0.7: tương quan rấtchặt chẽ

- Kiểm định Friedman: kiểm tra sự chênh lệch biến liên tục được đonhiều lần

- Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến xác định yếu tố liên quan sựthuyên giảm hoàn toàn do Cyclosporine

Ý nghĩa của các trị số về mức độ ảnh hưởng trong phân tích hồi quytuyến tính:

+ Hệ số tương quan r (coefficient of correlation): yếu tố nào có R cànglớn thì ảnh hưởng càng nhiều

+ Bình phương của r (r square): yếu tố nào có R bình phương càng lớnthì mối quan hệ giữa yếu tố đó và biến y càng chặt chẽ

+ Hệ số hồi quy β (regression coefficient): yếu tố nào có β cao thì ảnhhưởng nhiều hơn, Nếu muốn so sánh phải đổi các yếu tố về cùng đơn vị là độlệch chuẩn, gọi là hệ số hồi quy chuẩn hóa ( standardized coefficients)

+ Trị số p (p value): càng nhỏ mức ảnh hưởng càng mạnh

Vẽ biểu đồ trên Excel, phần mềm Graph Pad Prism 7.0

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu

Đề tài được tiến hành với tinh thần trung thực trong nghiên cứu, ápdụng các nguyên lý về nghiên cứu và đạo đức nghiên cứu, phổ biến kếtquả nghiên cứu

Sơ đồ nghiên cứu

Yếu tố liên quan

BN HCTH thể phụ thuộc dùng

Cyclosporine

BN HCTH

Tiêu chuẩn KDIGO 2012

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian từ năm 2012 đến năm 2015 có 30 bệnh nhân đủ tiêuchuẩn được chọn vào tham gia nghiên cứu

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

3.1.1 Phân loại bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới Nhận xét: Đa số trẻ nam bị bệnh HCTH tiên phát thể phụ thuộc, chiếm tỷ lệ

67% Tỷ lệ nam/nữ là 2/1

3.1.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi bắt đầu dùng CsA

Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi bắt đầu dùng CsA

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu bắt đầu dùng CsA là 7 ± 3,2

tuổi Nhóm bệnh nhân từ 5 – 10 tuổi được chỉ định dùng CsA nhiều nhất(53,3%)

3.1.3 Phân loại bệnh nhân theo mức độ phù trước điều trị CsA

Biểu đồ 3.3 Phân loại bệnh nhân theo mức độ phù trước điều trị CsA

Nhận xét: Đa số bệnh nhân bị phù vừa trước CsA (chiếm 60%); phù nặng

chiếm 30% và có đến 7% bệnh nhân không phù

3.1.4 Phân loại hồng cầu niệu trước điều trị CsA

Biểu đồ 3.4 Phân loại hồng cầu niệu trước CsA Nhận xét: Trước điều trị CsA, đa số bệnh nhân có hồng cầu niệu âm tính

(chiếm 90%)

3.1.5 Các chỉ số khác trước điều trị CsA

Bảng 3.1: Các chỉ số của nhóm nghiên cứu trước điều trị Cyclosporine

3,97 ± 0,85Cận lâm

sàng

Điều trị Tổng liều Prednisolon (mg) 3978,3± 1302,3

Thuốc dùng trước CsA

 Pred đơn thuần

 Pred + CYP

n (%)

24 (80)

5 (16,7)

 Pred + MMF 1 (3,3)

Nhận xét: Trước điều trị CsA, bệnh nhân có tỉ số protein/creatinin niệu cao;

không có bệnh nhân cao huyết áp Đa số bệnh nhân được điều trị corticoidđơn thuần (80%), có 5 bệnh nhân đã điều trị cyclphosphamide và 1 bệnh nhânđiều trị mycophenolate mofetile Ngoài ra, số lần tái phát trung bình/năm là3,97 ± 0,85 lần

3.2 Nhận xét về hiệu quả điều trị của thuốc Cyclosporine

3.2.1 Hiệu quả tạo thuyên giảm

3.2.1.1 Phân bố liều Cyclosporine ban đầu

Biểu đồ 3.5 Phân bố liều Cyclosporine ban đầu

Nhận xét: Nhóm nghiên cứu được điều trị liều Cyclosporine trung bình

là 3,7 ± 0,78 mg/kg/ngày, số trung vị là 3,73, giá trị cao nhất là 5, giá trịthấp nhất là 2,27

3.2.1.2 Phân bố nồng độ C0 ban đầu

Biểu đồ 3.6 Phân bố nồng độ C0 ban đầu Nhận xét: Nhóm nghiên cứu đạt nồng độ C0 máu trung bình là 62,19 ±23,9

ng/ml, số trung vị là 64,25, giá trị cao nhất là 101,10, giá trị thấp nhất là 5

3.2.1.3 Phân loại mức độ thuyên giảm bệnh với CsA

Biểu đồ 3.7 Mức độ thuyên giảm bệnh với CsA

Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu, bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn

chiếm đa số (86,67%)

3.2.1.4 Thời gian đạt thuyên giảm

Biểu đồ 3.8 Phân bố thời gian đạt thuyên giảm Nhận xét: Bệnh nhân nhóm nghiên cứu có thời gian đạt thuyên giảm trung

bình là 24,13±11,3 (ngày); số trung vị là 27,5; giá trị lớn nhất (max) là 131;giá trị nhỏ nhất (min) là 6; khoảng tin cậy 95% (95%CI) là (19,75; 36,52)

3.2.1.5 Sự thay đổi mức độ phù trước và sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.9 Sự thay đổi mức độ phù trước và sau điều trị CsA

Nhận xét: Đa số bệnh nhân có giảm phù sau điều trị Cyclosporine với p < 0,05.

(Kiểm định dấu và hạng Wilcoxon)

3.2.1.6 Sư thay đổi hồng cầu niệu trước và sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.10 Sự thay đổi hồng cầu niệu trước và sau điều trị CsA Nhận xét: Sau điều trị CsA, đa số bệnh nhân có hồng cầu niệu âm tính Sự

thay đổi về hồng cầu niệu trước và sau điều trị CsA không có sự khác biệtvới p=0,414 > 0,05 (Kiểm định dấu và hạng Wilcoxon)

3.2.1.7 Sự thay đổi tỉ số Protein/Creatinin niệu trước và sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.11 Sự thay đổi tỉ số protein/creatinin niệu trước và sau điều trị CsA Nhận xét: Tỉ số uPCR trung bình trước điều trị CsA là 1108,08 ± 890,3 mg/mmol, sau điều trị CsA là 9,76 ± 19,4 mg/mmol Sự thay đổi của tỉ số

uPCR trước và sau điều trị CsA có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (Kiểm địnhdấu và hạng Wilcoxon)

3.2.1.8 Sự thay đổi nồng độ Albumin máu trước và sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.12 Sự thay đổi nồng độ Albumin máu trước và sau điều trị CsA

Nhận xét: Nồng độ Albumin máu trung bình trước điều trị CsA là 23,8± 8,6g/l,

sau điều trị CsA là 36,9 ± 5,8g/l Sự thay đổi nồng độ Albumin máu trước

và sau điều trị CsA có ý nghĩa thống kê với p<0.05 (Kiểm định dấu và hạngWilcoxon)

3.2.1.9 Sự thay đổi nồng độ Cholesterol máu trước và sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.13 Sự thay đổi nồng độ Cholesterol máu trước và sau điều trị CsA Nhận xét: Nồng độ Cholesterol máu trung bình trước điều trị CsA là 8,6 ± 3,3mmol/l,

sau điều trị CsA là 6,4 ± 2,2 mmol/l Sự thay đổi nồng độ Cholesterol máutrước và sau điều trị CsA với p<0,05 (Kiểm định dấu và hạng Wilcoxon)

3.2.2 Hiệu quả duy trì thuyên giảm

3.2.2.1 Thời gian không tái phát

Biểu đồ 3.14 Sự phân bố thời gian không tái phát Nhận xét: Đa số bệnh nhân duy trì thời gian không tái phát trung bình là

8,7 ± 6,6 tháng Bệnh nhân không bị tái phát lâu nhất là 24,48 tháng

3.2.2.2 Mức độ thuyên giảm tại 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng sau điều trị CsA

Biểu đồ 3.15 Mức độ thuyên giảm tại 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng

sau điều trị CsA Nhận xét: Tại thời điểm 3 tháng có 30 bệnh nhân theo dõi, trong đó 76,7%

bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn, 10% bệnh nhân không thuyên giảm.Tại thời điểm 6 tháng có 29 bệnh nhân theo dõi, trong đó 93,1% bệnh nhânđạt thuyên giảm hoàn toàn và 3,5% bệnh nhân không thuyên giảm Tại thờiđiểm 12 tháng có 17 bệnh nhân theo dõi, có 94.1% bệnh nhân đạt thuyên

giảm hoàn toàn Tại thời điểm 24 tháng có 4 bệnh nhân theo dõi, 50% bệnhnhân đạt thuyên giảm hoàn toàn, 25% bệnh nhân đạt thuyên giảm một phần

và 25% bệnh nhân không thuyên giảm

3.2.2.3 Sự thay đổi liều lượng Cyclosporine tại các thời điểm: ban đầu, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng của 4 bệnh nhân theo dõi 24 tháng (n=4)

Biểu đồ 3.16 Sự thay đổi liều CsA của 4 bệnh nhân theo dõi đến 24 tháng Nhận xét: Sự thay đổi liều Cyclosporine trung bình tại các thời điểm ban đầu,

3 tháng, 6 tháng, 12 tháng và 24 tháng của 4 bệnh nhân theo dõi 24 thángkhác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0004 (Kiểm định Friedman)

3.2.2.4 Sự thay đổi nồng độ C0 Cyclosporine tại các thời điểm: ban đầu, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng của 4 bệnh nhân theo dõi 24 tháng.(n=4)