NGHIÊN cứu sự THAY đổi của yếu tố ĐÔNG máu II, v, VII, VIII, IX, x ở BỆNH NHÂN xơ GAN

APTT : Thời gian thromboplastin được hoạt hóa một phần Activated Partial Thromboplastin Time AT - III : Anti thrombin III DIC : Đông máu rải rác trong lòng mạch Dissmeminated Intravascul

LÊ MẠNH TRƯỞNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI CỦA YẾU TỐ

ĐÔNG MÁU II, V, VII, VIII, IX, X Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

LÊ MẠNH TRƯỞNG

NGHI£N CøU Sù THAY §æI CñA YÕU Tè

§¤NG M¸U II, V, VII, VIII, IX, X ë BÖNH NH¢N X¥ GAN

Chuyên ngành: Nội khoa

Hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biêt ơn sâu sắc tới:

- Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội trường Đạihọc Y Hà Nội đã giúp đỡ tạo điều kiện cho tôi trong thời gian qua

- Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Phòng kế hoạch tổng hợp, Phòngnghiên cứu khoa học, Thư viện, khoa Nội trường Đại học Y Hà Nội và cáckhoa phòng, đã tạo mọi điều kiện tốt nhất giúp đỡ tôi trong suốt quá trình họctập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

- Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến sỹ

Trần Ngọc Ánh người thầy đã tận tình chỉ bảo, cung cấp lý thuyết và phương

pháp luận quý báu hướng dẫn tôi thực hiện đề tài này

- Tôi xin chân thành cám ơn Ban Giám đốc cùng toàn thể các đồngnghiệp bệnh viện đa khoa tỉnh Nam Định đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuậnlợi giúp đỡ tôi hoàn thành chương trình học tập, nghiên cứu

- Cuối cùng, tôi xin trân trọng cám ơn sự động viên khích lệ, quan tâmsâu sắc của gia đình, bạn bè thân thiết và đồng nghiệp

Luận văn chắc chắn còn nhiều hạn chế, khiếm khuyết mong được cácthầy cô giúp đỡ, chỉ bảo

Hà Nội, ngày 23 tháng 12 năm 2016

Học viên

Lê Mạnh Trưởng

Tôi là Lê Mạnh Trưởng, học viên cao học khóa XXIII Trường đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:

Đây là luận văn do nhóm nghiên cứu của chúng tôi trực tiếp thực hiệndưới sự hướng dẫn của PGS.TS Trần Thị Ngọc Ánh

1 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

2 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2016

Lê Mạnh Trưởng

APTT : Thời gian thromboplastin được hoạt hóa một phần (Activated

Partial Thromboplastin Time)

AT - III : Anti thrombin III

DIC : Đông máu rải rác trong lòng mạch (Dissmeminated

Intravascular Coagoulasion)FDP : Các sản phẩm thoái hóa của fibrinogen

(Fibrinogen Degradasion Products)HMWK : Kininogen trọng lượng phân tử cao

(High molecula Weigh Kinonogen)IRN : Chỉ số bình thường hóa quốc tế

(Internasional Normalixed Ratio)

PT : Prothrombin

TC : Tiểu cầu

TF : Yếu tố tổ chức

(Tissue Factor)TFPI : Chất ức chế yếu tố tổ chức

(Tissue Factor Pathway Inhibitor)THBH : Tuần hòan bàng hệ

TT : Thời gian Thrombin

(Thrombin Time)WHO : Tổ chức y tế thế giới

(World Health Organization)XHTH : Xuất huyết tiêu hóa

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 3

1.1.2 Định nghĩa 3

1.1.3 Nguyên nhân 4

1.1.4 Triệu chứng của xơ gan 4

1.2 SINH LÝ QUÁ TRÌNH CẦM MÁU 10

1.2.1 Quá trình cầm máu 10

1.2.2 Điều hoà quá trình cầm máu 14

1.2.3 Sinh lý quá trình đông máu 14

1.2.4 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan 25

1.2.5 Rối loạn các yếu tố đông máu ở bệnh nhân xơ gan 28

1.2.6 Xét nghiệm chỉ số INR 29

1.2.7 Đông máy rải rác lòng mạch ( DIC - Disseminated intravascular coagulation) ở bệnh nhân xơ gan 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32

2.2 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 32

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.3.2 Thu thập số liệu 32

2.4 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 33

2.4.1 Các thông tin chung 33

2.4.2 Các chỉ tiêu về lâm sàng 33

2.4.3 Các chỉ tiêu cận lâm sàng 34

2.4.4 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 35

2.5 KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU 35

2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan 35

2.5.4 Chẩn đoán mức độ xơ gan theo Child-Pugh 38

2.6 XỬ LÝ SỐ LIỆU 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 49

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG 49

4.2 THAY ĐỔI CÁC YẾU TỐ ĐÔNG CẦM MÁU Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN 51

KẾT LUẬN 59 KHUYẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu 15

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu .39 Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh và nghề nghiệp đối tượng nghiên cứu.40 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu 41

Bảng 3.4 Phân loại xơ gan theo Chil pugh 42

Bảng 3.5 Triệu chứng cận lâm sàng về huyết học 43

Bảng 3.6 Các mức độ xơ gan với sự thay đổi số lượng tiểu cầu 43

Bảng 3.7 Các mức độ xơ gan với sự thay đổi Prothrombin 44

Bảng 3.8 Các mức độ xơ gan với giảm fibrinogen 44

Bảng 3.9 Kết quả định lượng yếu tố đông máu II, V, VII, VIII, IX, X trên bệnh nhân xơ gan 45

Bảng 3.10 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố II 46

Bảng 3.11 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố V 46

Bảng 3.12 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố VII 47

Bảng 3.13 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố VIII 47

Bảng 3.14 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố IX 48

Bảng 3.15 Mức độ xơ gan và kết quả yếu tố X 48

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 39Biểu đồ 3.2 Phân loại xơ gan theo Chil pugh 42

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Sự hình thành nút tiểu cầu 12

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu 21

Sơ đồ 1.3 Cơ chế đông máu 22

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan – tên Hy lạp là Kirrhose nghĩa là gan bị xơ, do Laennec đặt ralần đầu từ năm 1819 khi mô tả tổn thương gan do nghiện rượu lâu ngày Từ

đó bệnh được mang tên ông gọi là xơ gan Laennec

Xơ gan là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam và Thế giới Theothống kê trước đây ở Bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 3,4% các bệnh nộikhoa và 19% trong các bệ nh gan mật [1], [2] Những năm gần đây bệnh xơgan không những giảm mà có chiều hướng gia tăng đáng kể do việc nhiễmcác virus viêm gan B, C và tình trạng xử dụng rượu bia tăng ở nhiều khu vực[3], [4], [5], [6]

Xơ gan tiến triển từ từ, giai đoạn sớm (tiềm ẩn) triệu chứng thườngnghèo nàn đến khi triệu chứng rõ ràng (giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng,bệnh nhân mệt, chán ăn, gầy, rối loạn tiêu hóa, dễ chảy máu dưới da…ảnhhưởng nhiều đến sức lao động và khả năng sinh hoạt của người bệnh [7],vìvậy cân phát hiện sớm và điều trị kịp thời

Trong đợt tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể xuất hiện các biếnchứng nguy hiểm như: nhiễm trùng, cổ trướng, ung thư hóa [8], [9]… nhiềungười bệnh có xuất huyết dưới da diện rộng, xuất huyết tiêu hóa, hôn mê cóthể dẫn đến tử vong [2] Tình trạng rối loạn đông máu, cầm máu đặc biệt ảnhhưởng đến tiên lượng bệnh mà gan lại là nơi tổng hợp hầu hết các yếu tố đôngmáu trong huyết tương, cơ chế khá phức tạp [5], [10] Suy gan làm giảm tổnghợp các yếu tố tham gia quá trình đông máu trong huyết tương: Fibrinogen, V,VIII, XI, XII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như II, VII, IX, X [11], [12]

Rối loạn các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu và sự biến đổicấu trúc ở bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận ở một số công trình nghiên

cứu trong và ngoài nước [13], [14], [15] Trước đây xơ gan do rượu sốngtrên 5 năm chưa được 50%, do viêm gan có đến 5% tử vong sau 1 đến 5 năm[16], [5] Ngày nay tỷ lệ sống cao hơn do được phát hiện sớm và điều trị tíchcực [5]

Đã có nhiêu nghiên cứu về các yếu tố đông máu và bệnh lý xơ gannhưng chưa có nhiều tài liệu nghiên cứu về mối liên quan giữa xơ gan và các

yếu tố đông máu nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Sự thay đổi của yếu tố

đông máu II, V, VII, VIII, IX, X ở bệnh nhân xơ gan”.

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Sự thay đổi của yếu tố đông máu II, V, VII, VIII, IX, X ở bệnh nhân xơ gan.

2 Sự thay đổi của các yếu tố II, V, VII, VIII, IX, X liên quan đến mức độ xơ gan theo phân loại Child- Pugh.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 XƠ GAN

1.1.1 Dịch tễ

Từ năm 1819 Laaenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển vớidậu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Theo nghiên cứu của viện cồng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm

1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 và có chiều hướng gia tăngtrong những năm gần đây [16]

Vùng Đông Nam á, vùng Sahara Châu phi khoảng 15%dân số nhiễmvirus viêm gan B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi, trong đó 25% dẫn tới xơ gan

Xơ gan vẫn còn là một bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam, theothống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 19% trong các bệnh

về gan mật [1] Nguyên nhân trong đó 51,40% bệnh nhân xơ gan do rượu,37,5% do viêm gan virus B [17]

Ở Hoa Kỳ tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ít hơn, thường gặp người cónguy cơ cao như đồng tính luyến ái ở nam, nghiện ma túy, viêm gan C sau truyền máu thì có khoảng 50% dẫn tới xơ gan, tỷ lệ sống sao 20 năm là20% [3]

1.1.2 Định nghĩa

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại

tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ những tế bào gan lành và

do đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan: các bè tế bào gan không còn

mối liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gankhông bảo đảm được chức năng bình thường của nó [1], [16].

1.1.3 Nguyên nhân

- Virus viêm gan B (HBV): nguy cơ của những người mang HBV mạntính bị ung thư cao hơn người thường rất nhiều- từ hàng chục đến hàng trămlần Trên thế giới có khoảng 350-400 triệu người mang HBV mạn tính Con

số này ở nước ta ước tính dao động từ 8 đến 10 triệu người [3]

- Virus viêm gan C (HBC): cũng là một trong những nguyên nhânchính gây ung thư tế bào gan Có khoảng 180-200 triệu người mang virusHBC mạn tính Tỷ lệ bị nhiễm HBC ở người ung thư gan khá cao: ở nước ý –

từ 44-66%; Tây Ban Nha từ 60-5%; Nhật Bản từ 80-90% Tỷ lệ ung thư gan ởngười xơ gan do HBC sau 25-30 năm là khoảng 25-30%

- Rượu: nghiện rượu được xác định là một yếu tố gây ung thư gan.Khi lượng Alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài, nguy cơ ung thư gan tănglên Tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan Ít có bằng chứng về tácđộng trực tiếp gây ung thư gan của rượu Cũng đã có bằng chứng về tácđộng hiệp đồng giữa rượu va nhiễm HBV, HBC trong việc làm tăng nguy cơung thư gan [15]

- Aftatoxin B1(AFB1): là một độc tố tạo ra bởi nấm Aspergillus, loạinấm này phát triển rất nhanh trong lương thực- thực phẩm như ngô, sắn, đậu,gạo, chuối… khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm

1.1.4 Triệu chứng của xơ gan

Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng : chuyển hoá các acid amin,cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá các protein vàglucoprotein (các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon, khử độc…c;

vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện trên lâm sàng

và cận lâm sàng [16], [17]

1.1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù [17], [18], [3]

Giai đoạn còn bù: bệnh thường có triệu chứng không đặc hiệu: chỉ thấy

mệt mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da

Giai đoạn mất bù:

Giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn là hội chứng tăng áp lựctĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan

Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

- Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l

- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm sốlượng và độ tập trung tiểu cầu

- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánhchủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gâychảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan [18], [18], [19]

Hội chứng suy chức năng gan.

- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng

- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng

- Xuất huyết dưới da, niêm mạc

- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son)

- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liênhợp được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh

- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, cócơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớgiảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê gan.

- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, khôngđều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u

1.1.4.2 Triệu chứng cận lâm sàng

- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp

- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược

Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổnthương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh ganmạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đườngtiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận) [20]

- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%

- Công thức máu: giảm 3 dòng tế bào máu, khi có lách to các thay đổicàng rõ hơn Thường có thiếu máu nhược sắc

- Cholesterol máu giảm, nhất là cholesterol ester hoá giảm <65%

- Do viêm hoại tử tế bào gan: men SGOT-SGPT tăng vừa

Siêu âm gan: Nhu mô không đồng nhất, gan sáng hơn bình thường,phân thùy đuôi to, bờ mấp mô không đều Tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách,tĩnh mạch mạc treo tràng trên bị giãn Lách tăng kích thước, có thể có cổtrướng Siêu âm gan là một xét nghiệm bổ xung chứ không phải là xétnghiệm đặc hiệu [13]

Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ungthư gan

1.1.4.3 Biến chứng của xơ gan.

- Chảy máu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là do: giãn

vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị đôi khi có ở thể thân, hang vịhoặc tá tràng [21], [22], [23], [24] Đây là một biến chứng nặng có tỷ lệ tửvong cao [25], [26] Tỷ lệ xuất huyết và tử vong phụ thuộc vào mức độ của

Độ 1 : tĩnh mạch có kích thước nhỏ biến mất khi bơm hơi căng

Độ 2 : tĩnh mạch có kích thước trung bình, ngoằn ngoèo, chiếm

dưới 1/3 khẩu kính thực quản

Độ 3: tĩnh mạch có kích thước lớn chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản.+ Theo màu sắc:

Màu trắng: tĩnh mạch giãn ít thành dầy

Màu xanh hoặc tím: tĩnh mạch giãn nhiều, thành căng, mỏng

+ Các dấu hiệu đỏ, có 4 mức độ sau:

Vằn đỏ: các mao mạch giãn dọc, chạy dài trên thành các búi giãnNốt đỏ: tập trung hàng loạt các vết đỏ có đường kính >2mm

Bọc máu: các nốt đỏ lớn tập trung đường kính> 4mm

Đỏ lan tỏa: đỏ toàn bộ búi giãn

+ Vị trí các búi giãn:

1/3 trên: trên chỗ phân đôi khí quản

1/3 giữa: tương ứng hoặc gần chỗ phân đôi khí quản

1/3 dưới: phần thấp của thực quản (thực quản bụng)

Bệnh lý não gan: được coi là tình trạng thay đổi chức năng thần kinh ởngười xơ gan Đây là biến chứng thường gặp ở ở nhóm bệnh nhân này Sựxuất hiện của bệnh lý não gan ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sốngcũng như khả năng sống thêm của người bệnh Có nhiều yếu tố gây nên bệnh

lý này, trong đó quan trọng nhất là vai trò của amoniac máu [7],[8],[41],[29]

- Cổ trướng: sự xuất hiện trong dịch ổ bụng được coi là một biến chứngthể hiện một bước ngoặt cho biết tiên lượng không tốt [30] Đây là hậu quảcủa sự tăng áp lực tĩnh mạch của, sự thay đổi của dòng máu đến các tạng, thayđổi huyết động, sự giữ muối và nước của thận [31], [32], [33]

- Hội chứng gan thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơgan cổ trướng có creatinin >1,5mmol/dl Có 2 thể:

+ Type 1: Tiến triển trong phạm vi 2 tuần: Creatinin > 2,5mmol/dl –Tiên lượng xấu

+ Type 2: Tiến triển chậm thường liên quan đến chức năng gan và mức

độ cổ trướng

- Hạ natri máu: biến chứng này hay gặp ở 20%- 30% bệnh nhân xơ gan

và được khẳng định khi nồng độ natri máu < 130mEq/l xuất hiện trên bệnhnhân có cổ trướng Tiên lượng khi có biến chứng này là không tốt, bệnh nhân

dễ đi vào hôn mê gan [34]

- Hội chứng gan phổi: là tình trạng thiếu máu ở động mạch và giãn cácmạch máu bên trong phổi, hậu quả là thiếu oxy tạo nên các shurt bên trongphổi nối giữa hệ thống mạch cửa và mạch phổi, tràn dịch màng phổi, tăng áplực phổi nguyên phát, rối loạn thông khí và tưới máu, phim XQ ngực có dạngkhảm và cơ hoành lên cao

- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: cũng là một biến chứng thường gặp ởbệnh nhân xơ gan Phần lớn là tự phát, không phát hiện được đường vào Đaphần vi khuẩn có nguồn gốc từ đường tiêu hóa của người bệnh, nuôI cấy thấychủ yếu là E Coli hoặc Streptococci nhóm D Chẩn đoán xác định khi bạchcầu đa nhân trong dịch cổ trướng > 250/mm3

- Huyết khối tĩnh mạch cửa: của người xơ gan có khuynh hướng bịhuyết khối ở các tĩnh mạch sâu, đặc biệt là hệ tĩnh mạch cửa Có khoảng gần40% bệnh nhân xơ gan có nguy cơ gặp biến chứng này, trong khi chảy máutiêu hóa chỉ có khoảng 10%

- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là nguy cơ hàng đầu gâyung thư nguyên phát Có khoảng >80% các trường hợp ung thư gan xuất hiệntrên xơ gan [22]

1.1.4.4 Phân loại xơ gan theo Child – Pugh [23]

Bilirubine huyết thanh (μmolmol/l¿ <26 26-51 >51Albumin huyết thanh (g/l) >35 28-35 <28Prothrombin (%) >60 40-60 <40

Cổ trướng Không có Ít NhiềuThần kinh (hội chứng gan não) Không có Kín đáo Hôn mêTheo phân loại này điểm số cho từng triệu chứng, tổng các điểm có ýnghĩa tiên lượng cho mỗi bệnh nhân được chia làm 3 mức độ:

- Child- Pugh A: 5-6 điểm (mức độ nhẹ)

- Child- Pugh B: 7-9 điểm (mức độ vừa)

- Child –Pugh C: 10-15 điểm (mức độ nặng)

1.2 SINH LÝ QUÁ TRÌNH CẦM MÁU

1.2.1 Quá trình cầm máu

Cầm máu (Hemostais) là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ nhữngphản ứng, đáp ứng của cơ thể khi mạch máu bị tổn thương, nó xảy ra mộtcách nhanh chóng, tạo nên một nút cầm máu tại nơi mạch máu bị tổn thương

để ngăn ngừa chảy máu ra khỏi lòng mạch, đảm bảo sự lưu thông cho mạchmáu Quá trình trên là sự tương tác rất tinh tế và phức tạp giữa các yếu tốthành mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu huyết tương [35], [36] Nếu vìmột lí do nào đó quá trình này bị rối loạn sẽ gây chảy máu hay tắc mạch

Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu

Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:

- Co mạch

- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc

- Hoạt hoá quá trình đông máu

Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của quá trình cầm máu qua vai tròcủa thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiềuhơn, phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vòng xoắn làm mở rộng

quá trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa vững chắc.Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi fibrin sinh ratrong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên chắc và ổnđịnh hơn Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu lưu hànhtrong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương Giai đoạn này khixảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất thường tạo rahiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch [11], [37], [38].

* Hiện tượng co mạch:

Xảy ra cục bộ ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương, theo 2 cơ chế sau:

Ngoài ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiếtThromboxan A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hìnhthành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch Kết quả là mạch máu co lại, khẩukính thu nhỏ làm cho dòng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu quanơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin

và collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hoá tiểucầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc Nhờ sự có mặt của các proteinkết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những glycoprotein trên bềmặt màng tiểu cầu mà quá trình kết dính tiểu cầu xảy ra thuận lợi Hiệu quả comạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu ban đầu, đặc biệt ởnhững mao mạch hoặc mạch máu nhỏ Còn nếu ở những mạch máu lớn thìhiệu quả này rất ít Mặt khác các phản xạ thần kinh, chất Angiotensin II ; sẽmau chóng bị yếu dần, nếu không có những cơ chế khác nữa thì sẽ không thểnào cầm được máu [39], [40]

* Sự hình thành nút tiểu cầu

Sơ đồ 1.1 Sự hình thành nút tiểu cầu

Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc vớicác sợi collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng

to lên, hình dạng không đều đặn, bề mặt trở nên xù xì Các protein co củatiểu cầu co rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động Tiểu cầutrở nên dễ kết dính và dính vào các sợi collagen Các tiểu cầu này bài tiếtmột lượng lớn ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ởgần, làm cho chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi

là kết tụ tiểu cầu Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ramột nút tiểu cầu tại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạmthời ngừng chảy và cục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểucầu để bịt kín vết thương thành mạch Sự hình thành nút tiểu cầu có vai tròquan trọng trong việc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy

ra mỗi ngày [41]

* Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.

Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng vàtrong 1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ Những chất hoạt hoá do thành mạch bịtổn thương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi độngquá trình đông máu Nếu vết thương không quá rộng trong vòng 3-6 phút cụcmáu đông sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông colại do tác dụng của tiểu cầu

* Tan cục máu đông, sự hình thành mô xơ

Sau khi cục máu đông được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máuđông bị tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽxâm nhập vào cục máu đông và biến cục máu đông thành mô xơ trong vòng1-2 tuần [42], [43]

Quá trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu.

1.2.2 Điều hoà quá trình cầm máu

Cơ thể con người luôn có khả năng tự điều chỉnh Quá trình cầm máuthông qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con đườngđông máu để tạo ra cục máu đông Tuy nhiên các hoạt động cầm máu chỉđược phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại nếu không sẽxảy ra những hậu quả không kém phần nghiêm trọng Để đảm bảo được hiệntượng đó phải thông qua một quá trình điều hoà cầm máu Quá trình điềuhoà cầm máu nhờ:

- Vai trò của huyết tương

- Vai trò của thành mạch

- Vai trò của các tế bào máu

- Vai trò của quá trình tiêu fibrin

1.2.3 Sinh lý quá trình đông máu

1.2.3.1 Các yếu tố đông máu

Trước đây các tác giả thấy rằng có 12 yếu tố đông máu được đặt tênbằng số La mã Sau này có sự thay đổi: một số yếu tố III, IV, VI khôngtương ứng với một Protein riêng biệt nào, đồng thời lại có một số yếu tốkhác được phát hiện thêm như: prekellicrein, kininogen có trọng lượng phân

tử cao [24]

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

Chức năng Nơi sản

xuất

Phụ thuộc Vitamin K

I (fibrinogen) Cơ chất đông máu Tế bào gan Không

VIII (anti hemophilia A factor) Đồng yếu tố Tế bào gan Có

IX (anti hemophilia B factor) Zymogen Tế bào gan Không

XI (PTA: tiền

thromboflestin) Zymogen Tế bào gan Không

XIII (fibrin Stabilizing factor) Chuyển amydase Tế bào gan Không

Prekallikrein (fletcher factor) Zymogen Tế bào gan Không

Kiminogen trọng lượng phân

tử cao HMWK Đồng yếu tố Tế bào gan Không

- Yếu tố II: Prothrombin là một protein huyết tương do gan sinh ra Sựtổng hợp prothrombin liên quan chặt chẽ đến sự hấp thụ vitamin K.

- Yếu tố V là Proaccelerin là một globulin do gan sinh ra có tác dụnglàm tăng tốc độ đông máu.Yếu tố V là một yếu tố của phức hợp Prothrombincủa cơ chế đông máu huyết tương Định lượng yếu tố V là một kỹ thuật xétnghiệm có độ nhạy cao, dễ bị sai lầm kết quả đòi hỏi kỹ thuật làm thật chínhxác Đây là một xét nghiệm thường dùng ở lâm sàng để phân biệt bệnh suygan và thiếu vitamin K Thiếu hụt yếu tố V mắc phải biểu thị một bệnh lý gannặng Giảm nồng độ của yếu tố này trong máu phản ánh sự suy giảm quá trình

tổng hợp protein tại gan Yếu tố V rất dễ bị hủy dưới tác dụng của plasmin,nồng độ của yếu tố này thường tăng nhẹ trong thời kì đầu của DIC và giảmtrong giai đoạn DIC nặng.

- Y u t VII : Proconvertin là 1 protein do gan s n xu t có thếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ản xuất có thể ất có thể ểchuy n thành protrombin nh gan Đây là y u t có th i gian bán h yể ờ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ờ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủy ủy

ng n nh t nên s thi u h t y u t này thất có thể ự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ườ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủyng được phát hiện đầu tiên.c phát hi n đ u tiên.ện đầu tiên ầu tiên.Thi u y u t VII làm ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể kéo dài th i gian PT dó đó xét nghi m này khá nh yờ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủy ện đầu tiên ạy

c m v i s suy gi m các y u t đông máu ph thu c vitamin K N u thi uản xuất có thể ự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ộc vitamin K Nếu thiếu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể

h t vitamin K không đụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ược phát hiện đầu tiên.c đi u ch nh, tình tr ng suy gi m các y u t đôngều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ạy ản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thểmáu sẽ làm kéo dài APTT và có th có nguy c d n đ n ch y máu tr mể ơ dẫn đến chảy máu trầm ẫn đến chảy máu trầm ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ản xuất có thể ầu tiên

tr ng N u sau khi có đi u tr b sung vitamin K mà các r i lo n đông máuếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ạykhông được phát hiện đầu tiên.c đi u ch nh thì ch ng t các r i lo n đó là do b nh lý gan gây raều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ứng tỏ các rối loạn đó là do bệnh lý gan gây ra ỏ các rối loạn đó là do bệnh lý gan gây ra ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ạy ện đầu tiên

ch không ph i do thi u vitamin K ứng tỏ các rối loạn đó là do bệnh lý gan gây ra ản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể [44]

-Y u t VIII: y u t ch ng ch y máu A có s n trong huy t tếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ản xuất có thể ẵn trong huyết tương, có ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ươ dẫn đến chảy máu trầmng, cóvai trò quan tr ng trong s t o thành tromboplastin n i sinh N u thi uự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ạy ộc vitamin K Nếu thiếu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể

y u t này, máu v n đông nh ng c c máu m m, d di đ ng Y u t VIIIếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ẫn đến chảy máu trầm ư ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ễ di động Yếu tố VIII ộc vitamin K Nếu thiếu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể

là m t y u t d b tiêu h y cũng độc vitamin K Nếu thiếu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ễ di động Yếu tố VIII ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ủy ược phát hiện đầu tiên ổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máuc t ng h p t i t bào gan N ng đợc phát hiện đầu tiên ạy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ồng độ ộc vitamin K Nếu thiếu

y u t này tăng t nh đ n v a b nh nhân x gan, ngếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ừ nhẹ đến vừa ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ẹ đến vừa ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ừ nhẹ đến vừa ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ện đầu tiên ơ dẫn đến chảy máu trầm ườ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủyi ta cho r ngằng

y u t VIII đếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ược phát hiện đầu tiên.c gi i phóng thêm t các t bào gan b ho i t và do gi mản xuất có thể ừ nhẹ đến vừa ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ạy ử và do giảm ản xuất có thể

kh năng đào th i các y u t này c a h th ng võng n i mô.ản xuất có thể ản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ủy ện đầu tiên ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ộc vitamin K Nếu thiếu

-Y u t IX: y u t ch ng ch y máu B cũng là 1 protein c n cho sếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ản xuất có thể ầu tiên ự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên

t o thành tromboplastin.ạy

-Y u t X: y u t Stuart factor do gan s n sinh ra, tếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ản xuất có thể ươ dẫn đến chảy máu trầmng đ i b nố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông

v ng có tác d ng trong s t o thành tromboplastin và chuy nững có tác dụng trong sự tạo thành tromboplastin và chuyển ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ạy ểprotrombin thành trombin

* Nhóm các yếu tố phụ thuộc vitamin K (hay nhóm prothrombin):

G m các y u t II, VII, IX, X Các y u t này đ u là zymogen (ti nồng độ ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đôngmen) c a các serin protease (men ho t đ ng) Đ c đi m chung là đ uủy ạy ộc vitamin K Nếu thiếu ặc điểm chung là đều ể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông

ph thu c vitamin K khi t ng h p và c n có ion canxi khi ho t hóa Khiụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ộc vitamin K Nếu thiếu ổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ợc phát hiện đầu tiên ầu tiên ạy

l u hành bình thư ườ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủyng chúng không có ho t tính enzyme nh ng có th bạy ư ể ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu

bi n thành serin protease khi phân c t l a ch n m t ho c hai dây n iếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ự thiếu hụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên ộc vitamin K Nếu thiếu ặc điểm chung là đều ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thểpeptid Các y u t trong nhóm này không b tiêu th trong quá trìnhếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên.đông máu nên chúng sẽ có m t trong huy t thanh (tr y u t II) vàặc điểm chung là đều ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ừ nhẹ đến vừa ở bệnh nhân xơ gan, người ta cho rằng ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thểchúng n đ nh trong huy t tổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ươ dẫn đến chảy máu trầmng l u tr Khi c th thi u vitamin K thìư ững có tác dụng trong sự tạo thành tromboplastin và chuyển ơ dẫn đến chảy máu trầm ể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thểgan ch t ng h p ra ti n ch t c a các y u t trên, các ti n ch t có ho tỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ợc phát hiện đầu tiên ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ất có thể ủy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ất có thể ạytính sinh h c đông máu r t th p và đôi khi còn có ho t tính c ch đôngất có thể ất có thể ạy ứng tỏ các rối loạn đó là do bệnh lý gan gây ra ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thểmáu, được phát hiện đầu tiên.c g i chung là PIVKA (proteins induced by vitamin K absence orantagonists) [45]

* Nhóm fibrinogen

G m các y u t I,V, VIII, XIII Các y u t này đ u ch u tác đ ng quaồng độ ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ều chỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ộc vitamin K Nếu thiếu

l i c a thrombin Đ c đi m chung c a các y u t này là b tiêu th trongạy ủy ặc điểm chung là đều ể ủy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ụt yếu tố này thường được phát hiện đầu tiên.quá trình đông máu nên không có m t trong huy t thanh và nhanh bặc điểm chung là đều ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu

h y (m t ho t tính trong huy t tủy ất có thể ạy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ươ dẫn đến chảy máu trầmng l u tr ) Y u t VIII còn có đ cư ững có tác dụng trong sự tạo thành tromboplastin và chuyển ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ặc điểm chung là đều

đi m không l u hành đ n đ c trong huy t tể ư ơ dẫn đến chảy máu trầm ộc vitamin K Nếu thiếu ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ươ dẫn đến chảy máu trầmng mà sau khi t ng h p raổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ợc phát hiện đầu tiên

ch th i gian ng n (8-12 phút) là chúng sẽ g n v i y u t von Willebrandỉnh, tình trạng suy giảm các yếu tố đông ờ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể

nh đó mà đ m b o đờ gan Đây là yếu tố có thời gian bán hủy ản xuất có thể ản xuất có thể ược phát hiện đầu tiên.c tính n đ nh c a y u t này.ổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ị bổ sung vitamin K mà các rối loạn đông máu ủy ếu tố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể ố VII : Proconvertin là 1 protein do gan sản xuất có thể

* Dòng thác đông máu

Lý thuyết dòng thác đông máu từ năm 1979 [11] là sự hoạt hoá theochuỗi từ các tiền yếu tố zymogen thành dạng enzym hoạt hoá Mỗi mộtenzym chuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzym hoạt hoá của

nó và cứ thế cho tới khi chuyển fibrinogen thành monome fibrin Cácmonome fibrin trùng hợp nhanh chóng thành những sợi fibrin và sau cùng cụcmáu đông được ổn định chắc chắn bởi tác động liên kết chéo của yếu tố XIII.

Dòng thác đông máu có thể được khởi động và tiếp tục bằng con đườngngoại sinh hoặc bằng đường nội sinh Cả hai con đường (hệ thống) đều hội tụkhi hoạt hoá yếu tố X và cuối cùng là đường chung Hệ thống nội sinh vàngoại sinh có lẽ có mối liên hệ nội tại invivo Khi cục máu đông được hìnhthành, tiếp theo ngay là quá trình tiêu sợi huyết để sửa chữa cục máu đông tạolại sự lưu thông cho mạch máu

- PTA (plasma-thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin

Như vậy có thể nói sự cầm máu tự nhiên là một quá trình cân bằng hàihoà, tại chỗ, nhất thời và có hồi phục của hệ thống đông máu và tiêu sợihuyết Các bệnh lý về đông máu cả tăng đông và giảm đông xảy ra khi nào sựmất cân bằng trên quá lớn, hỗn loạn, kéo dài và không hồi phục

1.2.3.3 Cơ chế đông máu

Các giai đoạn của con đường đông máu

* Con đường đông máu nội sinh:

Là con đường đông máu có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu

và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà rất cơ bản và bền vững [46]

Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nộisinh Dòng thác đông máu thực sự được hoạt hoá khi có sự cố định của cácyếu tố XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm Giai đoạn này sựhoạt hoá của các yếu tố đông máu xảy ra theo nguyên lý khuyếch đại diễntiến: bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêuprotein để chuyển prekallikrein thành kallikrein Sự hoạt hoá này qua vai tròtrung gian của HMWKK Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thànhXIIa nhiều hơn, đồng thời XIIa sẽ xúc tác chuyển XI thành XIa Từ đó dướitác động của XIa và sự có mặt của ion Ca yếu tố IX sẽ chuyển thành IXa.

- Dòng thác đông máu không dừng lại ở đó, yếu tố IXa cùng với đồngyếu tố VIII hoạt hoá (VIIIa) với sự có mặt của ion Ca và phospholipid (yếu tố

3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa Đến giai đoạn nàycòn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa

- Giai đoạn hoạt hoá prothrombin: sự hoạt hoá prothrombin (yếu tố II)thành thrombin (IIa) được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinasegồm: Xa, Va, ion Ca và phospholipid (TC3), kết quả của sự hoạt hoá này làprothrombin được chuyển thành thrombin Thrombin tạo ra có thể nói là cực

kỳ quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt động diễn tiến của quá trình cầm máu

* Con đường đông máu ngoại sinh:

Xảy ra do máu tiếp xúc với yếu tố tổ chức, con đường đông máu ngoạisinh xảy ra rất nhanh do việc các bước hoạt hoá để tạo ra thrombin ngắn vàtrực tiếp hơn so với con đường nội sinh

Phản ứng được phát động khi có tổn thương ở thành mạch làm chodưới nội mô tiếp xúc với máu Tổn thương này giải phóng vào tuần hoàn mộtlipoprotein gọi là yếu tố tổ chức (TF) Trong cơ thể, bước khởi đầu quan trọngcủa quá trình đông máu ngoại sinh là việc bộc lộ các yếu tố tổ chức (TF), yếu

tố này có mặt trong hầu hết các tế bào trong cơ thể trừ các tế bào nội mạc vàcác tế bào máu lưu hành.

Trong điều kiện thường thì TF không bộc lộ Khi chấn thương, máuchảy ra khỏi lòng mạch và tiếp xúc với TF Đây là bước khởi động dòng thácđông máu Yếu tố TF gắn với yếu tố VII tạo phúc hợp TF-VIIa, phúc hợp nàyhoạt hoá tiếp phức hợp TF-VII thành TF-VIIa đồng thời hoạt hoá IX thànhIXa của đường nội sinh Yếu tố TF- VIIa cùng với Ca++ và phospholipid (của

tổ chức) sẽ xúc tác chuyển yếu tố X thành Xa

Giai đoạn hoạt hoá prothrobin (như đường nội sinh)

* Mối liên quan hai con đường đông máu nội sinh, ngoại sinh

Con đường đông máu nội ngoại sinh không phải là hai quá trình táchbiệt mà có mối quan hệ chặt chẽ, tác động qua lại lẫn nhau Nghĩa là khi xảy

ra một quá trình đông máu (nhất là trong những trường hợp bệnh lý) cả haicon đường đông máu đều được khởi động nếu có đủ điều kiện Quá trìnhđông máu ngoại sinh có tác động khá mạnh lên con đường nội sinh, bởi vìchúng đều hoạt hoá yếu tố IX và X

Bên cạnh đó con đường nội sinh, nhờ cơ chế tự tác động để mở rộng đãthúc đẩy con đường đông máu ngoại sinh lên một mức cao hơn, qua vai tròhoạt hoá yếu tố VII của thrombin Yếu tố XII được hoạt hoá theo con đườngnội sinh để tạo ra XIIa, tuy nhiên không phải là tất cả mà một số được tạothanh dưới dạng các mảnh có kích thước nhỏ hơn (gọi là XIIf) và chính yếu tốXIIf xúc tác hoạt hoá VII Như vậy ở đây có môi quan hệ chặt chẽ giữa haicon đường Thực ra con đường nội sinh và ngoại sinh chỉ khác nhau ở giaiđoạn đầu, còn khi đã tạo ra được IXa và Xa thì không còn khác nhau nữa.Đây là một sự kết hợp tối ưu

http://www.varnerlab.org/storage/post-images/Fig_1_Network -Coagulation.png? SQUARESPACE_CACHEVERSION=1255571758345

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu

Sơ đồ 1.3 Cơ chế đông máu (theo M.A Laffan và A.E Bradshaw; Pratical

hematology; 8th edition; 1994) 1.2.3.4 Điều hoà đông máu trong sinh lý

Quá trình đông máu được điều hoà hết sức nghiêm ngặt và chính xácsao cho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạtđộng được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thểhình thành ở bên ngoài chỗ tổn thương Sự điều hoà này rất quan trọng, vìmỗi 1ml máu có đủ khả năng làm đông toàn bộ fibrinogen trong cơ thể trongvòng 10 đến 15 giây

Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy, bảnthân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu,bởi sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự có mặt của hàngloạt các chất ức chế trong huyết tương Antithrombin, protein C, protein S vàchất ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathway inhibitor) là nhữngchất ức chế quan trọng nhất Ngoài ra người ta còn nói đến vai trò của serpintrong điều hoà đông máu Một khi thiếu PC và/hoặc PS dù chỉ là ở mức độvừa phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu tố V trở nên đề khángvới tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch

Tóm lại, lý thuyết hai con đường nội sinh và ngoại sinh đã cho phéphình dung một chuỗi các hoạt động trên một chất nền, sau đó chất nền này trởnên hoạt hoá để cắt một tiền enzym kế tiếp trong chuỗi hoạt hoá này[11]

Để đạt được điều đó, mạng lưới các tương tác phức tạp dưới sự phảnhồi dương tính và âm tính, kết quả là lắng đọng fibrin có kiểm soát và hoạthoá tiểu cầu chỉ sảy ra ở vị trí tổn thương

Mặc dù điều này giải thích cho sự thành lập cục máu đông nhưng mộtmình nó không giải thích được động học của một quá trình Hiện nay người tathấy rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản ứng xảy ra ở mức độcần thiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợp bao gồm chất nền,enzym và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipid được “gbung”h ra mặtngoài làm dễ cho các phức hợp thành lập một cách có hiệu quả hơn Một khitất cả các thành phần cần thiết được tập hợp lại, chất nền trở nên bị hoạt hoábởi hiện tượng tiêu phibrin giới hạn khi đó tạo 1 phức hợp bên trong nó là cácenzym và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh ra 1 loạt các phức hợpđại phân tử Việc hiểu biết thế nào các phức hợp FVIIIa- FXa và FVa-FXađược thành lập là cơ sở cho sự hiểu biết của chúng ta về sự tiến triển đông

máu sảy ra như thế nào in vivo Đồng thời với việc sinh Thrrombin dẫn đến

sự hoạt hoá tiểu cầu và tạo cục máu đông Fibrin, các con đường phản hồi âmtính và các chất ức chế đặc hiệu tham gia vào vai trò điều hoà và kết thúc quátrình đông máu

Hiểu biết của chúng ta hiện nay về đông máu dựa trên cơ sở các kiếnthức về động học enzym và những minh hoạ về các tương tác cấu trúc giữacác thành phần

Hơn ba thập kỷ qua, ngoại trừ hai trường hợp (sự hoạt hoá yếu tố IXbởi yếu tố XIa và sự cắt fibrinogen bởi thrombin), các bước hoạt hoá xảy ratrên sự thành lập các phức hợp đại phân tử có liên quan đến ít nhất 3 protein

và một màng phospholipid chứa các nhóm có đỉnh tích điện âm Nhiều thôngtin về sự thành lập các phức hợp đại phân tử bắt nguồn từ phép ghi tinh thể đồ

X quang và điện tử (X ray and electron crystallography) và cộng hưởng từ hạtnhân (nuclear magneticresonance) Hình ảnh cấu trúc đã thể hiện rõ qua việc

áp dụng các kỹ thuật lý sinh (biophysical techniques) khác nhau để bổ sungcho những hiểu biết về động học enzym (enzyme kinetics)

Các nghiên cứu về cấu trúc vừa được làm sáng tỏ vừa được thông tinbởi các dữ liệu hoá sinh và đột biến, các thông tin về đột biến được cung cấp

từ quá trình sinh đột biến in vitro và các nghiên cứu di truyền lâm sàng

Quá trình đông máu tiếp diễn và kết thúc bởi sự tạo nối tiếp các phứchợp đại phân tử: trong phần này tập trung vào 3 phức hợp yếu tố hoạt hoáchính có liên quan đến quá trình sinh thrombin, nhất là về cấu trúc và chứcnăng của chúng Đó là các phức hợp yếu tố mô (TF: tissue factor), yếu tố VIIhoạt hoá (FVIIa), phức hợp yếu tố VIIIa yếu tố IXa và phức hợp yếu tốVa/Xa, các phức hợp này lần lượt hoạt hoá các yếu tố IXa và/ hoặc yếu tố Xa,yếu tố Xa và prothrombin

1.2.4 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

1.2.4.1 Giảm số lượng tiểu cầu

Cường lách là một trong các nguyên nhân làm giảm số lượng tiểu cầu.Khi lách to số lượng bể lách tăng lên rất nhiều, sự tập trung các tế bào máu tạiđây cũng tăng lên Do sự phá huỷ tế bào máu diễn ra thường xuyên tại láchnên dẫn đến thiếu máu và đặc biệt thiếu số lượng tiểu cầu [47], [48], [49]

Ngoài ra tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, thiếu dinh dưỡng, tìnhtrạng nhiễm độc rượu ở bệnh nhân xơ gan cũng là một nguyên nhân làm giảm

số lượng tiểu cầu đã được xác định [25], [50], [51]

Gan là nơi sản xuất chính của thrombopoietin, một glycoprotein có tácdụng kích thích tế bào tiền thân định hướng sinh tiểu cầu Tình trạng tổnthương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp yếu tố này Người takhông tìm thấy throbopoietin trong huyết tương của những bệnh nhân xơ gan

có giảm tiểu cầ và nồng độ thrombopoietin tăng nhanh ở những bệnh nhânđược ghép gan

Tình trạng tổn thương tế bào gan có thể làm mất khả năng tổng hợp các yếu

tố kích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin-TPO) cần thiết cho quá trình trưởngthành và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu cầu giảm

đi ở bệnh nhân xơ gan cũng được nhận thấy ở một số công trình nghiên cứu [26],[47], [52]

Tiêu thụ quá nhiều tiểu cầu trong DIC cũng là một trong những nguyênnhân gây giảm tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan Mặc dù có tăng tập trung tiểu cầutại lách và có sự phá hủy tiểu cầu do nguyên nhân miễn dịch nhưng số lượngtiểu cầu chỉ giảm khi tủy xương không còn khả năng bù đắp lại số lượng tiểucầu đã mất đi trong tuần hoàn Nhiễm trùng, các thuốc độ với tủy xương, cácchất độc hoặc thiếu dinh dưỡng đặc biệt ở bệnh nhân xơ gan dinh dưỡng kém là

nguyên nhân gây ức chế tủy xương và dẫn đến giảm số lượng tiểu cầu Độctính của rượu đối với tiểu cầu đã sớm được ghi nhận [16] Có những bằngchứng cho thấy rằng rượu làm ức chế quá trình trưởng thành của mẫu tiểu cầu

và làm ngắn đời sống của tiểu cầu Thiếu acid folic cũng là một trong nhữngnguyên nhân trực tiếp gây giảm tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan do rượu

Những rối loạn về chất lượng tiểu cầu cũng phổ biến ở bệnh nhân xơgan Những rối loạn đó được phản ánh qua các hiện tượng: thời gian máu chảykéo dài, suy giảm khả năng ngưng tập tiểu cầu với adenosine diphosphate(ADP), epinephrine, throbin và ristocetin in vitro, giảm khả năng kết dính tiểucầu kém theo các bất thường trong vi cấu trúc của tiểu cầu [13] Trong một sốnghiên cứu cho thấy thời gian máu chảy kéo dài ngay cả khi số lượng tiểu cầukhông bị suy giảm, chỉ số này tương quan với khả năng ngưng tập tiểu cầu vàmức độ nặng của xơ gan

1.2.4.2 Giảm chất lượng tiểu cầu

Trong cơ chế đông máu đồng thời với giảm số lượng tiểu cầu ở máungoại vi, chất lượng tiểu cầu cũng giảm [27], [53]

Đã có một số công trình nghiên cứu nhận thấy rằng có sự giảm độ tậptrung tiểu cầu ở bệnh nhân xơ gan (Ducan 1997), có thời gian thrombin kéodài và ảnh hưởng của huyết tương đối với tiểu cầu [8]

1.2.4.3 Thay đổi cầm máu

Sự bất thường trong cầm máu kỳ đầu biểu hiện bằng thời gian máuchảy kéo dài Thời gian máu chảy kéo dài khi số lượng tiểu cầu giảm dưới75G/l, chức năng tiểu cầu giảm, hoặc yếu tố VII giảm nặng, mặt khác ở bệnhnhân suy gan nặng, lượng fibrinogen trong máu cũng giảm do đó thời gianmáu chảy kéo dài

Giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm sự gắn kết tiểu cầu vào thành mạch dẫnđến sự giảm cầm máu ở bệnh nhân xơ gan ở bệnh nhân xơ gan sức bền thànhmạch giảm cũng là một nguyên nhân gây chảy máu đặc biệt bệnh nhân cótăng áp lực tĩnh mạch cửa Bệnh nhân xơ gan có thể xuất huyết ở nhiều nơi:dưới da, niêm mạc, trong ống tiêu hoá hoặc các tạng khác.

1.2.4.4 Rối loạn quá trình tiêu fibrinogen ở bệnh nhân xơ gan.

Quá trình tiêu fibrin có xu hướng tăng tốc ở bệnh nhân xơ gan [48],[54] Điều này được thể hiện qua các xét nghiệm như : rút ngắn thời gian tiêueuglobulin và thời gian tiêu cục đông, tăng các sản phẩm thoái hóa giáng củafibrinogen và fibrin D - dimer trong huyết tương [55]

Việc tăng hoạt tính của TPA đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnhsinh của tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan Xơ gan làm giảm thải TPA vàkéo dài đời sống của các chất hoạt hóa plasminogen [55] Mặt khác sự thiếuhụt và giảm hoạt tính của PAI -1 ở bệnh nhân xơ gan cũng làm giảm khả năng

ức chế TPA

Các chất ức chế tiêu fibrin khác như α- antiplasmin, các glycoproteingiàu histidin cũng giảm ở bệnh nhân xơ gan góp phần làm tăng hoạt tínhcủa plasmin

Các FDPs ức chế sự trùng hợp các fibin monomer và làm tăng hiệu lựcxác tác của TPA kết quả là càng làm tăng quá trình tiêu fibrin Chính nhữngrối loạn của quá trình tiêu fibrin gây ra tình trạng dễ chảy máu ở bệnh nhân xơgan Người ta thấy những bệnh nhân có tăng tiêu fibin thường bị xuất huyết ở

mô mềm và nã nhiều hơn những bệnh nhân không bị rối loạn này Việc điềutrị bằng thuốc ức chế quá trình tiêu fibrin đã cải thiện trình trạng bệnh nhân

Như vậy ở bệnh nhân xơ gan có rất nhiều yếu tố đông máu bị giảmtổng hợp hoặc được tổng hợp không trọn vẹn kèm theo việc giảm khả năng

đào thải các yếu tố đông máu đã hoạt hóa dẫn đến rối loạn quá trình cầm máu Các yếu tố này làm phức tạp thêm bệnh cảnh của xơ gan và gâykhó khăn cho điều trị.

đông-1.2.5 Rối loạn các yếu tố đông máu ở bệnh nhân xơ gan

Gan tổng hợp hầu hết các yếu tố đông máu huyết tương, như fibrinogen(yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K nhưprothrombin, yếu tố VII, IX, X, đồng thời gan cũng tổng hợp các chất ức chếđông máu như anti thrombin III (ATIII), protein C, protein S và một vài thànhphần của hệ tiêu sợi huyết như plasminogen, α antiplasmin [56]

1.2.5.1 Giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K

Các yếu tố II, VII, IX, X và 2 chất ức chế đông máu là protein C vàprotein S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K Chúng được tổng hợp

ở gan dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp rachúng mới thực sự trọn vẹn

Vitamin K được hấp thu tại màng ruột non khi được hoà tan trong chấtbéo do tác dụng của muối mật, vitamin K hoạt hoá một hệ thống enzym trong

hệ thống lưới nội mô của gan, hệ thống này xúc tác hiện tượng khác ă

carboxyl hoá các gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đông máu

Sự  carboxyl hoá ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn phospholipidcủa prothrombin và cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có cácyếu tố V và X Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh,không có hoạt tính đông máu vì chưa bám được vào phospholipid Do chế độdinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu mỡ liên quanđến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm giảm hấp thu vitamin K,qua đó có thể làm tăng tình trạng giảm prothrombin trong máu Tuy nhiên khi

có rối loạn đông máu do giảm chức năng gan mà không do ứ mật hay các yếu

tố đường ruột thì điều chỉnh bằng vitamin K sẽ không cải thiện được được sựtổng hợp prothrombin do prothrombin chỉ được tổng hợp ở gan.

1.2.5.2 Giảm các yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K

Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K: yếu

tố V, yếu tố I cũng giảm rõ rệt nhưng không thường xuyên trừ khi có đôngmáu rải rác trong lòng mạch (DIC) [57], [58]

Giảm fibrinogen còn do tiêu thụ nhiều vào quá trình đông máu vàtiêu fibrin thứ phát, do đó xét nghiệm lượng fibrinogen trong máu thườnggiảm có khi dưới 1g/l, mặt khác khi có xuất huyết tiêu hoá fibrinogen sẽ bịmất nhiều hơn [59], [42]

1.2.5.3 Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan

Tăng tiêu fibrin ở bệnh nhân xơ gan cũng xảy ra do các chất hoạt hoáplasminogen được thanh thải với tốc độ chậm và vì chức năng gan rối loạn

1.2.6 Xét nghiệm chỉ số INR

INR, viết tắt tên tiếng Anh của: Chỉ số bình thường hoá quốc tế(Internasional normalized ratio)

Người ta sử dụng tỷ lệ (hoặc thời gian) prothrombin và INR (PT/INR)

để thăm dò toàn bộ yếu tố đông máu ngoại sinh (yếu tố II, V, VII và X)

INR là chỉ số bình thường hoá quốc tế, một hệ thống được xây dựngbởi tổ chức Y tế thế giới và Uỷ ban quốc gia về chứng huyết khối và cầm máuvới nhiệm vụ báo cáo các kết quả kiểm tra sự đông máu, tất cả các kết quảđược tiêu chuẩn hoá bằng việc sử dụng các chỉ số quốc tế cho thuốc thử đôngmáu thông thường và các thiết bị thống nhất để thực hiện việc kiểm tra Ví dụmột người đang uống thuốc chống đông máu, warfarin có thể có chỉ số INR

từ 2-3 Bất kể phòng thí nghiệm nào kiểm tra PT thì kết quả cần phải nhưnhau dù dùng thuốc loại gì và dụng cụ gì.

Chỉ số INR do tổ chức Y tế thế giới xây dựng nên, nó là một chỉ số báothời gian đông máu, nó được tính bằng: INR = [PT bệnh nhân/PT chứng] ISI

Việc kiểm soát điều chỉnh liều lượng dùng thuốc được thực hiện bằngcách kiểm tra INR của một người đang uống thuốc chống đông: một trườnghợp thử nghiệm đều có tuổi như nhau, cùng giới tính (50% là phụ nữ) màu da(87% da trắng), cùng thời gian và thời hạn dùng liệu pháp Warfarin và cùngnguyên nhân dùng thuốc chống đông Khi INR trên 6.0 xuất hiện nguy cơxuất huyết Các loại thuốc chống đông máu giúp ngăn chặn sự đông vón củamáu [28], được kê dùng dài ngày cho những bệnh nhân có các triệu chứngđông máu không bình thường, bao gồm các b ệnh nhân tim, đột quỵ hoặc tắcnghẽn mạch Phòng ngừa tới các bệnh nhân có van tim nhân tạo và được dùngcho từng giai đoạn ngắn đối với bệnh nhân đã điều trị qua phẫu thuật, ví dụthay khớp đầu gối, chất chống đông máu cần được kiểm soát cẩn thận để giữ

đ ược cân bằng giữa việc chống đông máu và gây nên chảy máu quá mức.INR là một xét nghiệm cần thiết được dùng để kiểm tra tình trạng rối loạnđông máu trên bệnh nhân

Xét nghiệm INR không phức tạp: thường lấy máu vào buổi sáng tốthơn, lấy 4,5ml máu + 0,5 ml Citrate để làm xét nghiệm , năm 1984 có >2triệu người Mỹ sử dụng Warfarin để điều trị, hàng năm khoảng 800 triệungười được tiến hành thử nghiệm PT/INR để theo dõi và điều trị [60], [61].Chỉ số INR giúp người ta điều chỉnh sử dụng thuốc không vượt quá tránhđược nguy cơ chảy máu

1.2.7 Đông máy rải rác lòng mạch ( DIC - Disseminated intravascular coagulation) ở bệnh nhân xơ gan.

DIC là hội chứng lâm sàng được đặc trưng bởi việc tăng quá mức sựhoạt hóa các proteace dẫn đến tạo ra các fibrin hòa tan, làm xuất hiện cáccục huyết khối nhỏ rải rác lòng mạch, đồng thời cũng hoạt hóa một quá trìnhtiêu fibin gia tốc Quá trình này dẫn đến việc tiêu thụ quá nhiều các yếu tốđông máu Hậu quả chủ yếu của DIC là xuất huyết và thiếu máu tổ chức ởcác mức độ khác nhau DIC điển hình diễn biến quá 3 giai đoạn: tăng đông,giảm đông và tiêu fibrin thứ phát Chẩn đoán xác định DIC dựa vào:

- Lâm sàng: có thể có chảy máu/ xuất huyết, shock, hoại tử đầu chi,rối loạn chức năng gan, thận, phổi

- Xét nghiệm: Giảm số lượng tiểu cầu kèm theo 3 trong số các xétnghiệm sau: PT kéo dài, APTT kéo dài, TT kéo dài, nồng độ fibrinogengiảm, D- dimer tăng, trên tiêu bản ngoại vi phát hiện thấy mảnh hồng cầu,nghiệm pháp ethanol dương tính

Đông máu rải rác lòng mạch thường xuất hiện ở bệnh nhân xơ gan.Việc giải phóng các tiền chất của các yếu tố đông máu vào máu do quá trìnhhủy hoại tế bào gan cùng với các nội độc tố hấp thu từ ruột vào hệ tĩnh mạchcửa đã khởi động DIC Rối loạn các yếu tố đông máu và tiểu cầu làm quátrình tạo thrombin và fibrin không còn khư trú mà trở thành lan tỏa Bên cạnh

đó khả năng đào thải các yếu tố đông máu đã hoạt hóa của gan bị giảm đáng

kể khiến các yếu tố này bị tích tụ lại trong hệ tĩnh mạch cửa Nồng độ cácchất ức chế đông máu như AT- III cũng bị giảm do giảm tổng hợp ở gan Khihoạt tính của AT - III giảm xuống 30% ta phải nghĩ đến bệnh lý DIC ThiếuAT- III đã làm giảm khả năng trung hòa throbin và làm tăng quá trình tiêufibrin Một yếu tố khác điều hòa quá trình đông máu là protein C cũng giảmtrầm trọng ở bệnh nhân xơ gan và cùng với nó là đồng yếu tố protein S