Nhận xét tình trạng kiểm soát đƣờng huyết và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 có bệnh thận mạn tính

Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation BMI : Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index Diabetes Control and Complication Trial ĐT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân

HÀ NỘI – 2013

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình Nhân dịp này tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học trường Đại Học Y Hà Nội Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Nội Tiết - ĐTĐ Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp

Ban giám đốc, Phòng tổ chức cán bộ, Khoa Nội Tiết - Bệnh viện Thanh Nhàn đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được đi học và học tập

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân,

giảng viên bộ môn Nội tổng hợp trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình dạy bảo và trực tiếp hướng dẫn cho Em trong suốt quá trình học tập

và thực hiện đề tài này

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô trong hội đồng thông qua đề cương, các thầy cô trong hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho Em những ý kiến quý báu để Em có thể thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và bạn bè tôi, những người đã luôn ở bên tôi, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm đề tài, để tôi yên tâm học tập, vượt qua những khó khăn trong cuộc sống và hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2013

Lê Thị Phương Huệ LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan kết quả nghiên cứu của tôi hoàn toàn trung thực và không trùng lặp với bất kỳ kết quả nghiên cứu nào được công bố trước đó

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2013

Tác giả

Lê Thị Phương Huệ

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACCORD : Hành động để kiểm soát nguy cơ tim mạch trong bệnh tiểu đường

(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ADA : Hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) ADVANCE : Đánh giá kiểm soát của Diamicron và Preterax trong kiểm

soát bệnh tiểu đường và mạch máu

(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)

BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

(Diabetes Control and Complication Trial) ĐTĐ : Đái tháo đường

LDL - C

: Kiểm soát glucose máu : Low – density lipoprotein cholesterol MLCT

min - max

: Mức lọc cầu thận : Giá trị nhỏ nhất – Giá trị lớn nhất

n : Số bệnh nhân

THA

TG

: Tăng huyết áp : Triglycerid UKPDS : Nghiên cứu tiền cứu ĐTĐ ở Vương quốc Anh

(United Kingdom Prospective Diabetes Study)

XN : Xét nghiệm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 12

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 12

1.1.1 Định nghĩa 12

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 12

1.1.3 Dịch tễ học 12

1.1.4 Biến chứng mạn tính 13

1.2 BIẾN CHỨNG THẬN Ở BN ĐTĐ 14

1.2.1 Sinh lý bệnh: 14

1.2.2 Tổn thương giải phẫu bệnh trong bệnh thận do ĐTĐ 16

1.2.3 Các giai đoạn của bệnh thận ĐTĐ 17

1.2.4 Các yếu tố nguy cơ của BTMT do ĐTĐ 17

1.2.5 Các yếu tố liên quan 23

1.2.6 Định nghĩa và phân loại bệnh thận mạn tính 24

1.3 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ BỆNH THẬN MẠN TÍNH 25

1.3.1 Kiểm soát glucose máu 25

1.3.2 Kiểm soát huyết áp 28

1.3.3 Kiểm soát tình trạng protein niệu 28

1.3.4 Kiểm soát lipid máu 28

1.3.5 Bỏ thuốc lá 28

1.3.6 Giảm thiểu các yếu tố liên quan 28

1.3.7 Điều trị các triệu chứng và biến chứng của suy thận mạn 29

1.3.8 Tham khảo ý kiến chuyên khoa Thận – Tiết niệu 29

1.3.9 Dự phòng bệnh thận ĐTĐ 29

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn BN 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 31

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TIẾN HÀNH 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 31

2.2.2 Các bước tiến hành: 31

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BN NGHIÊN CỨU 42

3.1.1 Giới và tuổi 42

3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng và XN chung của BN nghiên cứu 43

3.1.3 Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ 44

3.1.4 Đặc điểm về creatinin máu và mức lọc cầu thận 46

3.1.5 Đặc điểm lâm sàng các biến chứng của BN nghiên cứu 47

3.1.6 Tình huống phát hiện bệnh thận 48

3.1.7 Đặc điểm về tiền sử gia đình mắc bệnh thận và ĐTĐ 49

3.2 ĐẶC ĐIỂM TÌNH TRẠNG KSGM VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁC CỦA BN 49

3.2.1 Tình trạng KSGM đói và HbA1c trung bình của BN nghiên cứu 49

3.2.2 Đặc điểm kiểm soát lipid máu 50

3.2.3 Đặc điểm tình trạng protein niệu 51

3.2.4 Đặc điểm THA 51

3.2.5 Đặc điểm BMI của BN nghiên cứu 52

3.2.6 Đặc điểm tình trạng hút thuốc 53

3.3 Đặc điểm một số yếu tố liên quan đến BTMT của BN nghiên cứu 53

3.3.1 Về phía bệnh nhân 53

3.3.2 Về phía thầy thuốc 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 59

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 59

4.1.1 Đặc điểm về giới 59

4.1.2 Đặc điểm về tuổi 59

4.1.3 Đặc điểm thời gian phát hiện bệnh 60

4.1.4 Tuyến điều trị và chuyên khoa điều trị 61

4.1.5 Giá trị creatinin huyết thanh và mức lọc cầu thận 62

4.1.6 Đặc điểm lâm sàng các biến chứng của BN nghiên cứu 63

4.1.7 Tiền sử gia đình mắc ĐTĐ và bệnh thận 66

4.2 NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG KIỂM SOÁT CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 66

4.2.1 Tình trạng kiểm soát glucose máu 66

4.2.2 Tình trạng rối loạn lipid máu 67

4.2.3 Tình trạng protein niệu và microalbumin niệu 68

4.2.4 Đặc điểm THA 70

4.2.5 Đặc điểm BMI 71

4.2.6 Tình trạng hút thuốc 72

4.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN BTMT CỦA BN NGHIÊN CỨU 72

4.3.1 Về phía bệnh nhân 72

4.3.2 Về phía thầy thuốc 77

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phân loại các giai đoạn bệnh thận theo Shulze – 1995 17

Bảng 1.2 Vai trò của KSGM tích cực lên biến chứng thận 18

Bảng 1.3 Phân loại BTMT theo Hội Thận học Hoa Kỳ 2002 24

Bảng 1.4 Sử dụng thuốc ĐTĐ khi có suy thận 27

Bảng 2.1 Đánh giá KSGM theo Hội Nội tiết - ĐTĐ Việt Nam 36

Bảng 2.2 Phân loại BMI cho khu vực châu Á – Thái Bình Dương 37

Bảng 2.3 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII -2003 38

Bảng 2.4 Phân độ thiếu máu theo WHO 2001 38

Bảng 3.1 Tuổi trung bình và giới của BN nghiên cứu 42

Bảng 3.2 Một số đặc điểm lâm sàng và XN chung của BN nghiên cứu 43

Bảng 3.3 Tỷ lệ BN theo tuyến điều trị 45

Bảng 3.4 Tỷ lệ về chuyên khoa của bác sỹ điều trị 45

Bảng 3.5 Creatinin máu trung bình của BN nghiên cứu theo giới 46

Bảng 3.6 Tỷ lệ BTMT theo giai đoạn bệnh 46

Bảng 3.7 Đặc điểm các biến chứng của BN 47

Bảng 3.8 Tỷ lệ BN có hạ đường huyết 48

Bảng 3.9 Tình huống phát hiện ở BTMT lần đầu phát hiện 48

Bảng 3.10 Bảng tỷ lệ BN có tiền sử gia đình bị ĐTĐ và bệnh thận 49

Bảng 3.11 Giá trị GM đói và HbA1c trung bình của BN 49

Bảng 3.12 Phân loại mức độ KSGM theo HbA1c 50

Bảng 3.13 Tỷ lệ BN có protein niệu 51

Bảng 3.14 Phân loại BN nghiên cứu theo BMI 52

Bảng 3.15 So sánh sự khác biệt BMI giữa 3 mức độ BTMT 52

Bảng 3.16 Tỷ lệ BN hút thuốc và MLCT trung bình theo tình trạng hút thuốc 53

Bảng 3.17 Tỷ lệ BN sử dụng loại thuốc KSGM trước khi vào viện 57

Bảng 3.18 Các phác đồ điều trị thuốc ĐTĐ 58

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi của BN nghiên cứu 43

Biểu đồ 3.2 Phân bố BN theo thời gian phát hiện bệnh 44

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm tỷ lệ rối loạn lipid máu 50

Biểu đồ 3.4 Tình trạng mức độ kiểm soát HA 51

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ BN thực hiện chế độ ăn và luyện tập 53

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ BN tuân thủ điều trị thuốc ĐTĐ và thuốc HA 54

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ BN theo dõi GM, HA, khám định kỳ 55

Biểu đồ 3.8 Đặc điểm giá trị MLCT trước và sau khi vào viện của BN có XN cũ 56

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế sinh lý bệnh trong bệnh thận do ĐTĐ 14

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một trong những vấn đề lớn về sức khỏe toàn cầu, bệnh ngày càng gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [1], [2] ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộn, vì vậy, theo một số thống kê, tại thời điểm chẩn đoán bệnh thì khoảng 20% BN đã có tổn thương thận, 50% đã có bệnh tim mạch [3], [4] ĐTĐ gây ra rất nhiều biến chứng mạn tính nguy hiểm như bệnh võng mạc ĐTĐ, tổn thương thần kinh, bệnh mạch máu lớn, loét chân, nhiễm trùng, đặc biệt là tổn thương thận

Có nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh phức tạp của bệnh thận

do ĐTĐ, trong đó tăng glucose máu và THA là hai yếu tố được khẳng định đóng vai trò chính [5], các yếu tố nguy cơ khác của bệnh thận ĐTĐ như rối loạn lipid máu, protein niệu, hút thuốc, béo phì, đã và đang được tiếp tục chứng minh[6] Bên cạnh đó, ảnh hưởng của những yếu tố liên quan như tuân thủ điều trị, vấn đề điều trị thuốc, khám định kỳ, khiến cho bệnh thận ĐTĐ phát hiện muộn, hoặc, là yếu tố thúc đẩy bệnh tiến triển nhanh đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối, làm cho việc điều trị trở nên cực kỳ vất vả

Ở Mỹ, ĐTĐ chiếm gần 45% trong các nguyên nhân gây bệnh thận mạn giai đoạn cuối [7], [8] Theo hệ thống dữ liệu thận của Mỹ USRDS (United States Renal Data System) cho thấy gia tăng 30% tỷ lệ mới mắc BTMT giai đoạn cuối ở BN ĐTĐ ở Mỹ từ năm 1992 đến năm 2008 [8] Mặc

dù, đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng mỗi năm có hơn 1 triệu người chết do BTMT giai đoạn cuối, chi phí dành cho việc điều trị này rất tốn kém, tại Anh chiếm 2% ngân sách, tại Mỹ cần khoảng 31,9 tỷ USD trong năm

2005 và đến năm 2009 tăng lên 42,5 tỷ đô [9]

Để ngăn chặn, hạn chế tình trạng này cần phát hiện và điều trị sớm, kiểm soát tích cực đồng thời các yếu tố nguy cơ, làm giảm rõ rệt tỷ lệ các biến chứng của bệnh ĐTĐ Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, theo dõi dọc thời gian dài (DCCT, UKPDS, Kumamoto, ADVANCE ) cho thấy KSGM tích cực làm giảm đáng kể các biến chứng về mạch máu nhỏ, đặc biệt tỷ lệ mắc biến chứng thận giảm từ 30 - 70% tùy nghiên cứu [10], [11], [12], đồng thời cũng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh thận đến giai đoạn cuối [13], [14]

Tại Việt Nam, đã có những nghiên cứu đánh giá về các yếu tố nguy cơ của biến chứng thận trên BN ĐTĐ, tuy nhiên các nghiên cứu về việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ trên ở đối tượng BN ĐTĐ – BTMT còn chưa nhiều Bên cạnh đó, trong thực hành lâm sàng, nhiều BN ĐTĐ týp 2 nhập viện ở giai đoạn muộn, đặc biệt là biến chứng thận tuy mới phát hiện lần đầu nhưng

có nhiều BN đã ở giai đoạn suy thận mạn Phần lớn những BN này trong tình trạng đều không khám bệnh và theo dõi thường xuyên, vì vậy kiểm soát đường huyết và các yếu tố nguy cơ khác đều không đạt mục tiêu điều trị Để giúp các thầy thuốc lâm sàng có cách nhìn khách quan về thực trạng bệnh thận mạn và các yếu tố nguy cơ kèm theo của bệnh cũng như đưa được các giải pháp khắc phụ tình trạng bệnh chúng tôi tiến hành làm đề tài:

“Nhận xét tình trạng kiểm soát đường huyết và một số yếu tố nguy

cơ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh thận mạn tính”

Với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét tình trạng kiểm soát đường huyết và một số yếu tố nguy

cơ cho bệnh thận mạn tính ở BN ĐTĐ týp 2

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến bệnh thận mạn tính ở nhóm

BN nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1.1.1 Định nghĩa

ĐTĐ là “một nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin; Khiếm khuyết trong hoạt động của insulin; Hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [15]

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn áp dụng theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999, theo đó chẩn đoán ĐTĐ được khẳng định nếu có ít nhất 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

1 Glucose máu lúc đói (nhịn đói qua đêm ít nhất 8h) ≥ 7 mmol/l, ít nhất hai lần

2 Glucose máu bất kỳ ≥ 11.1 mmol/l, kết hợp với các triệu chứng kinh điển của tăng glucose máu là: Uống nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, sút cân

3 Glucose máu 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp đường huyết bằng 75gram glucose ≥ 11.1 mmol/l

Theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA - 2012) có thêm một tiêu chuẩn là HbA1c ≥ 6,5% làm với phương pháp sắc ký lỏng ở phòng thí nghiệm theo chương trình chuẩn hóa HbA1c quốc gia của Hoa Kỳ- chuẩn hóa theo nghiên cứu DCCT [16]

1.1.3 Dịch tễ học

Thế giới: Theo Hiệp Hội ĐTĐ thế giới (IDF) [2], năm 2011 toàn thế giới đã có 366 triệu người mắc ĐTĐ, vượt xa dự báo của IDF (2003) là 333 triệu người vào năm 2025 Dự tính tới năm 2030, con số tương đương sẽ là

552 triệu người ĐTĐ

Tại Việt nam: Theo thống kê về tình hình chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ tại

Việt Nam và 11 quốc gia châu Á khác năm 1998, thì tại Việt Nam tỷ lệ ĐTĐ týp2 là 91.8% chỉ có 7.3% là ĐTĐ týp1 và 0.9% là các ĐTĐ khác [1]

Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ khác nhau theo vùng, Hà Nội: 1,1% (Theo Phan

Sĩ Quốc, Lê Huy Liệu và cs năm 1991) [17]; Huế: 0,96% (Trần Hữu Dàng,

Lê Văn Chi và cs năm 1992) [18]; Hồ Chí Minh: 2,52% (MaiThế Trạch và

cs năm 1993) [1] Các nghiên cứu trên đã hơn 10 năm, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ hiện nay khoảng 3,5% trên toàn quốc, riêng tại các thành phố tỷ lệ hiện mắc

là 5,5% [19]

1.1.4 Biến chứng mạn tính

Các biến chứng của BN ĐTĐ týp 2 có thể xuất hiện ngay khi mới chẩn đoán bởi vì bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiều năm đầu do tăng glucose máu phát triển rất từ từ và ít có triệu chứng điển hình của ĐTĐ [20] Các biến chứng mạn của ĐTĐ được phân chia thành hai loại là biến chứng mạch máu và không phải mạch máu [1], [21]

- Các biến chứng không phải mạch máu bao gồm [21]:

+ Bệnh lý thần kinh tự động: Tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu và sinh dục, thần kinh vận mạch, hạ đường huyết không nhận biết

+ Bệnh lý thần kinh: Bệnh lý thần kinh xa gốc đối xứng do ĐTĐ, bệnh lý thần kinh gốc do ĐTĐ, bệnh lý thần kinh tại chỗ (tổn thương dây thần kinh sọ não, viêm đơn dây thần kinh hay viêm đa dây thần kinh)

+ Biến chứng nhiễm trùng

+ Biến chứng bàn chân

1.2 BIẾN CHỨNG THẬN Ở BN ĐTĐ

1.2.1 Sinh lý bệnh:

Hình 1.1 Cơ chế sinh lý bệnh trong bệnh thận do ĐTĐ [5]

Tăng glucose máu mãn tính

Thay đổi tín hiệu phân tử và tăng mẩu

oxygen hoạt hóa (ROS)

Hoạt hóa các yếu tố tăng trưởng và cytokines:

TGF – β, VEGF, IL-1, TL-6, IL-18, TNF-α

Con đường chuyển hóa Con đường huyết động

-Dày màng đáy cầu thận -Xơ hóa cầu thận

-Tổn thương tổ chức ống kẽ thận -Tổn thương mạch thận

Bệnh thận đái tháo đường

• AGE (Advanced Glycation End products): Sản phẩm cuối của quá trìnhglycat hóa muộn không đảo ngược

• PKC (Protein ki-nase C): Protein truyền tín hiệu nội bào cho các cytokin và hocmon

• IL: Interleukin, các cytokin: IL-1 (interleukin-1), IL-6 (interleukin-6), IL-18 (interleukin-18)

• RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System): Hệ thống renin angiotensin - aldosteron

• ROS (Reactive Oxygen Species): Mẩu phân tử oxy phản ứng

• TGF-β (Transforming Growth Fac-tor-beta): Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta

• TNF-α (Tumor Necrotic Factor-alpha): Yếu tố hoại tử u

• VEGF (Vas-cular Endothelial Growth Factor): Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch

 Cơ chế tổn thương thận trong bệnh ĐTĐ phức tạp, có sự tham gia của rất nhiều yếu tố, trong đấy hai yếu tố quan trọng là tăng glucose máu mạn tính và vấn đề huyết động của thận (tăng áp lực cầu thận) đóng vai trò chính gây nên một loạt các biến đổi trong cấu trúc thận, ngoài ra có thể chịu ảnh hưởng mạnh bởi yếu tố gen Ở ĐTĐ týp1, diễn biến của cơ chế tổn thương thận diễn

ra qua 5 giai đoạn rõ rệt: Chẩn đoán -> tăng lọc cầu thận ->microalbumin niệu >macroalbumin niệu-> suy thận mạn, đối với ĐTĐ týp2 do bệnh diễn biến

âm thầm nên ngay từ thời điểm chẩn đoán có thể đã có macroalbumin niệu, hoặc đã có suy thận mạn rồi [4], [5]

 Về hình thái: Tổn thương trên cầu thận, tổ chức kẽ, tiểu động mạch,

ống thận Cầu thận phì đại thường xuất hiện sớm ở ĐTĐ týp 1 Thương tổn đặc thù cho bệnh ĐTĐ là màng đáy của cầu thận và ống thận dày lên Tuy nhiên ngay ở giai đoạn albumine niệu vi thể các thay đổi ở cầu thận vẫn

chưa rõ rệt, đến giai đoạn protein niệu, THA, suy thận mạn sau đó, gian mạch thương tổn lan rộng xâm lấn đến mao mạch cầu thận làm giảm diện tích lọc gây giảm chức năng thận Giai đoạn cuối có một sự xơ hóa cầu thận lan rộng Bên cạnh đó, sự xơ hóa tổ chức kẽ cũng góp phần làm suy giảm chức năng thận ở BN ĐTĐ [1], [22]

 Về con đường chuyển hóa: Protein đường hóa, sự tạo lập các sản phẩm

cuối cùng của sự đường hóa cấp cao, con đường aldose reductase, các thay đổi do glucose trên những yếu tố tăng trưởng, điều chỉnh sự đáp ứng tăng sinh

mô sợi, chức năng của thụ thể hormone vận mạch, sản phẩm oxy hóa và các yếu tố khác, tất cả góp phần gây tổn thương thận do tăng glucose máu [8]

 Về huyết động thận: Tăng mức lọc cầu thận thường đi liền với tăng

lưu lượng huyết tương qua thận Tăng thể tích thận có thể cũng song song với các thay đổi này Các thay đổi này giao động một phần theo mức kiểm soát glucose huyết Thực nghiệm, cho thấy, ở người tăng mức lọc cầu thận

dễ phát hiện, tuy nhiên sự tăng áp lực trong cầu thận mới chính là yếu tố gây tổn thương thận quan trọng hơn nhiều Trên chuột ĐTĐ thực nghiệm, tăng

áp lực cầu thận sẽ cải thiện với điều trị tăng huyết áp bằng ức chế men chuyển, hoặc chế độ ăn hạn chế protein Các kết quả thực nghiệm cho thấy rằng, chính tăng áp lực trong cầu thận là yếu tố gây tổn thương thận quan trọng nhất ở bệnh nhân ĐTĐ [1], [20], [21]

1.2.2 Tổn thương giải phẫu bệnh trong bệnh thận do ĐTĐ[22]

- Tổn thương cầu thận: Dày màng đáy cầu thận, phù nề giãn rộng khoảng kẽ, tổn thương xơ hóa cầu thận dạng nốt Kimmelstiel - Wilson được xem là tổn thương đặc trưng cho bệnh thận ĐTĐ, xơ hóa màng đáy cầu thận,

xơ hóa ổ

- Tổn thương tổ chức ống kẽ thận: Thoái hóa kính ống lượn gần, lắng đọng phức hợp glycogen (hội chứng Armani- Ebsteina), teo ống thận, xơ hóa

kẽ thận

- Tổn thương mạch thận: Thoái hóa kính (hyalin hóa) lớp áo giữa mạch thận, xơ hóa mạch thận

1.2.3 Các giai đoạn của bệnh thận ĐTĐ

Bảng 1.1 Phân loại các giai đoạn bệnh thận theo Shulze – 1995 [8]

Khả năng điều trị

III Tổn thương cầu

thận rõ, THA 10-15 năm

30-300mg/24 giờ

Còn khả năng phục hồi

IV Biểu hiện lâm

sàng 10-20 năm >300mg/24 giờ

Ít khả năng phục hồi

V Suy thận 20-25 năm Protein niệu

>500mg/24 giờ Không phục hồi

Như vậy chỉ nỗ lực phát hiện biến chứng thận do ĐTĐ ở vào giai đoạn còn khả năng hồi phục (giai đoạn I, II, III) mới hy vọng cải thiện tiên lượng cho BN

1.2.4 Các yếu tố nguy cơ của BTMT do ĐTĐ

1.2.4.1.Tăng glucose máu

Vai trò của tăng glucose máu mạn tính đến tổn thương thận đã được biết thông qua các thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng Có nhiều cơ chế tương tác với nhau tác động gây tổn thương thận Điều căn bản và quan

trọng nhất là KSGM thật tốt ngay từ đầu, để ngăn ngừa biến chứng thận Việc KSGM tích cực cho thấy những kết quả rất rõ ràng như trong các nghiên cứu sau [10], [11], [12], [23], [24]

Bảng 1.2 Vai trò của KSGM tích cực lên biến chứng thận

STENO2 7,5 ->6,5%

1993 đã chỉ ra rằng kiểm soát tích cực glucose máu làm giảm 63% biến chứng võng mạc, 54% biến chứng thận, 60% biến chứng thần kinh, 41% các

biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ týp 1 [10]

Năm 1998 nghiên cứu UKPDS [23], đã cho thấy cứ giảm 1% HbA1c thì giảm được hàng loạt nguy cơ các biến chứng của ĐTĐ, giảm được 21% biến chứng võng mạc, 33% biến chứng thận, 43% trường hợp cắt cụt chi hoặc bệnh mạch máu ngoại biên, giảm 16% suy tim, 14% nhồi máu cơ tim gây tử vong hoặc không tử vong và giảm 12% đột quỵ não gây tử vong hoặc không tử vong Nghiên cứu UKPDS 35 [23] cho thấy bệnh ĐTĐ không chỉ tổn thương cơ quan đích mà cả tỷ lệ tử vong cũng liên quan chặt chẽ với nồng độ HbA1c Nếu giảm được HbA1c từ 9% xuống 7% sẽ làm giảm tỷ lệ

tử vong chung 28% và tỷ lệ tử vong liên quan trực tiếp với ĐTĐ là 48% Nghiên cứu Kumamoto cũng thấy rõ vai trò của việc kiểm soát ĐH tích cực, khi HbA1c giảm 2% giảm đến 69% biến chứng mắt, 70% biến chứng thận [12] Một nghiên

cứu quy mô lớn khác là nghiên cứu ADVANCE (Đánh giá hiệu quả phối hợp giữa Preterax và Diamicron MR trong bệnh lý đái tháo đường và mạch máu) (Action in Diabetes and vascular disease preterax and Diamicron MR Control and Evaluation) được thực hiện trên 11140 BN ĐTĐ týp 2 từ châu

Âu, Úc, Á, và Bắc Mỹ cho thấy giảm 14% biến chứng mạch máu nhỏ, trong

đó giảm 21% biến chứng thận [11]

1.2.4.2.Tăng huyết áp

Ở ĐTĐ týp 2, THA nhiều khi được phát hiện ngay tại thời điểm phát hiện bệnh Rất khó phân biệt THA có trước hay ĐTĐ gây tổn thương bệnh thận có trước Ngược lại với ĐTĐ týp 1, THA ở ĐTĐ týp 2, có thể có trước microalbumin niệu Trong nghiên cứu UKPDS tại thời điểm chẩn đoán có 38% BN THA nhưng chỉ có 21% có microalbumin niệu trong số những người bệnh có tăng microalbumin niệu Như vậy THA là yếu tố nguy cơ cho

sự xuất hiện của microalbumin niệu [1], [13] Tỷ lệ THA ở người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 luôn cao, mối liên quan giữa THA với microalbumin niệu rồi protein niệu cũng phức tạp hơn nhiều so với ĐTĐ týp 1 Hầu hết những người

có microalbumin niệu và protein niệu đều có THA đồng hành và số huyết áp của họ cũng tiếp tục tăng lên khi mức albumin niệu tăng dần lên [21] Có mối tương quan nghịch giữa số HA của BN và sự suy giảm MLCT Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy được vai trò quan trọng của kiểm soát tốt huyết

áp có thể ngăn ngừa được tiến triển của các biến chứng vi mạch ở BN ĐTĐ

Nghiên cứu đầu tiên lớn nhất về kiểm soát huyết áp là nghiên cứu UKPDS [23] đã thấy được vai trò của việc kiểm soát HA chặt (144/82mmHg) giảm được 24% nguy cơ phát triển biến chứng liên quan đến ĐTĐ so với nhóm không được kiểm soát HA chặt (154/87mmHg), giảm 32% các nguy cơ tử vong liên quan đến ĐTĐ Tương tự, những lợi ích của việc kiểm soát chặt HA cũng được quan sát thấy trong nghiên cứu khác như

nghiên cứu ADVANCE, nghiên cứu MicroHope về vai trò của Ramipril ở

BN ĐTĐ týp2, nghiên cứu ACCORD kiểm soát tối ưu HA giảm 37% microalbumin niệu [25] Trong nghiên cứu RENAAL, nghiên cứu về ức chế thụ thể angiotensin 2 (losartan) ở 1513 BN ĐTĐ týp2 có THA kiểm soát HA chặt làm giảm 28% microalbumin niệu [4]

1.2.4.3 Protein niệu

Trong nghiên cứu PREVEND [26], 6022 người ĐTĐ không có bệnh thận được đo mức lọc cầu thận bằng công thức Cockcroft - Gault lúc bắt đầu nghiên cứu và lần thứ 2 sau thời gian trung bình 4,2 năm, ở lần kiểm tra thứ 2 có 253 người bị suy giảm chức năng thận mới mắc (MLCT < 60ml/phút/1,73m2) Phân tích đa biến cho thấy mức albumin niệu khởi điểm có ý nghĩa dự báo một cách độc lập suy giảm chức năng thận mới mắc, albumin niệu khởi điểm càng cao thì nguy cơ suy giảm chức năng thận mới mắc càng lớn Các nghiên cứu lớn khác như UKPDS, DCCT, đều cho kết quả tương tự

Trong số những bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có albumin niệu, 80% sẽ tiến triển đến macroalbumin niệu lâm sàng trong thời gian 10-15 năm và một khi bệnh nhân đã có albumin niệu lâm sàng, thì mức lọc cầu thận sẽ giảm từ 2 đến 20ml/phút mỗi năm nếu không có điều trị (khoảng 50% bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có albumin niệu lâm sàng sẽ bị bệnh thận giai đoạn cuối sau 10 năm) Trong số những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có microalbumin niệu, 20-40% sẽ tiến triển đến macroalbumin niệu sau thời gian trung bình 20 năm và có khoảng 20% sẽ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối [14]

1.2.4.4 Rối loạn lipid máu

Các nghiên cứu thực nghiệm ở động vật béo phì ĐTĐ và lâm sàng cho thấy rối loạn lipid cũng có thể là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với tiến triển của bệnh thận Các nghiên cứu cho thấy tăng lipoprotein gây ra tổn thương tế bào nội mô của mao mạch cầu thận, từ đó dẫn đến xơ hóa cầu thận

và khẳng định hiện tượng lắng đọng lipoprotein không chỉ biểu hiện ở tiểu cầu thận mà còn ở mô kẽ thận ở những BN hội chứng thận hư [27] Những người bệnh ĐTĐ có bệnh thận rõ rệt có tăng bất thường lượng CT, tăng LDL- C, TG, giảm HDL-C Những bất thường này thường gặp ở những BN

có microalbumin niệu và luôn có vai trò quan trọng vào việc làm tăng tỷ lệ bệnh tim mạch Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 301 người ĐTĐ týp 1

có bệnh thận, người ta nhận thấy mức CT huyết thanh cao luôn kết hợp với tiến triển giảm của MLCT Nhóm có giá trị CT huyết thanh cao (7,3 mmol/l)

có giảm MLCT gấp hai lần so với nhóm có giá trị thấp (4,2 mmol/l), HDL - C

và LDL - C cũng có kết hợp nhưng với tỷ suất chênh ít hơn [trích dẫn từ 1]

1.2.4.5 Béo phì

Một chỉ số khối cơ thể cao (BMI) có liên quan với tăng nguy cơ bệnh thận mãn tính ở BN ĐTĐ [6] Ngoài ra, chế độ ăn uống và giảm cân có thể làm giảm protein niệu và cải thiện chức năng thận ở những bệnh nhân bị bệnh ĐTĐ [1] Tuy nhiên, sự đóng góp của bệnh béo phì (hoặc giảm cân) với nguy cơ bệnh thận độc lập của bệnh ĐTĐ và kiểm soát đường huyết đã không được thuyết phục chứng minh trong các nghiên cứu Do có lẽ khó nhất là sự phân tách ảnh hưởng của các yếu tố, đâu là ảnh hưởng của các rối loạn chuyển hóa lipid, đâu là ảnh hưởng của THA

1.2.4.6 Tình trạng hút thuốc

Hút thuốc lá gây tổn thương thận qua một số cơ chế trực tiếp và gián tiếp, tác nhân chủ yếu là do tác dụng của nicotin có trong thuốc lá gây nên [28] Các nghiên cứu hầu hết đều nhận thấy hút thuốc là yếu tố nguy cơ độc lập cho sự xuất hiện và tiến triển của BTMT ở BN ĐTĐ cả 2 týp, độc lập với protein niệu [6], [14], [29] Việc bỏ thuốc làm chậm quá trình tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối [30]

1.2.4.7 Di truyền

Tính nhạy cảm di truyền có thể là một yếu tố quan trọng quyết định tỷ

lệ và mức độ nghiêm trọng của bệnh thận ĐTĐ [6] Khả năng phát triển bệnh thận ĐTĐ tăng đáng kể ở những bệnh nhân với anh chị em mắc bệnh ĐTĐ hoặc cha mẹ những người có bệnh thận đái tháo đường, những quan sát này

đã được thấy trong cả hai týp

1.2.4.8 Chủng tộc

Người ta thường thấy bệnh thận ĐTĐ thường gặp hơn ở những nhóm dân tộc nhất định như: Ấn – Á, châu Phi, Tây Ban Nha và thổ dân châu Mỹ, thổ dân châu Úc và Maori ở New Zealand, cư dân đảo Thái Bình Dương [14]

Các tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh thận tiểu đường được tăng lên ở người da đen (3 - 6 lần so với người da trắng), người Mỹ gốc Mexico và Ấn Độ Pima ĐTĐ týp 2 [28]

1.2.4.9 Giới

Một số nghiên cứu người ta nhận thấy giới nam là yếu tố nguy cơ cho

sự xuất hiện và tiến triển của microalbumin niệu, còn giới nữ lại là yếu tố nguy cơ cho suy thận, tuy nhiên ảnh hưởng của giới hay là ảnh hưởng của hócmon giới tính lên sự xuất hiện và tiến triển của BTMT vẫn còn nhiều bàn cãi Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tiến triển của bệnh thận ĐTĐ nói chung là lớn hơn ở

nam giới so với độ tuổi phù hợp với phụ nữ [31]

1.2.4.10 Thời gian phát hiện ĐTĐ

Đối với BN ĐTĐ týp 1 bệnh thận lâm sàng hiếm khi xảy ra trước 10 năm, nhưng đối với ĐTĐ týp 2 có thể hiện diện ngay tại thời điểm chẩn đoán, khoảng thời gian hay gặp biến chứng thận theo các nghiên cứu là 10-20 năm, sau 20 năm thì nguy cơ mới mắc biến chứng thận giảm đi

Còn nếu ĐTĐ từ 30 năm trở lên và không có tình trạng albumin niệu thì nguy cơ mắc bệnh thận ĐTĐ là rất thấp [14], [32]

1.2.4.11 Tuổi

Một số nghiên cứu UKPDS, DCCT, S-NDR (Swedish - National Diabetes Register) [33], [34], [10] tuổi cao là một yếu tố nguy cơ cho suy thận với p <0,0001 Đối với ĐTĐ tuổi càng tăng thì tương ứng với thời gian

bị ĐTĐ càng lâu thì khả năng xuất hiện biến chứng BTMT nhiều hơn

1.2.5 Các yếu tố liên quan

Chế độ điều trị: Là yếu tố làm thúc đẩy sự xuất hiện của tổn thương

thận hoặc làm nặng thêm bệnh thận đã có sẵn, bao gồm:

- Dùng thuốc độc cho thận như: Thuốc cản quang, kháng sinh nhóm aminoside, thuốc giảm đau như indometacin, NSAID, thuốc nam và thuốc bột trôi nổi

- Không thay đổi thuốc hoặc chỉnh liều thuốc khi chức năng thận đã suy giảm: Làm nặng thêm bệnh do các biến chứng như hạ GM, biến chứng tim mạch

- Không có ý thức tự theo dõi và khám bệnh định kỳ cũng như không điều trị đều các thuốc KSGM, kiểm soát HA khiến cho việc kiểm soát ĐTĐ

và các yếu tố nguy cơ của bệnh thận rất kém và hậu quả là biến chứng thận xuất hiện sớm và tiến triển nhanh đến giai đoạn cuối

Nhiễm trùng tiết niệu: Đặc biệt ở những người cao tuổi tỷ lệ nhiễm

trùng tiết niệu khá cao, có thể không có triệu chứng lâm sàng điển hình, cần tìm bạch cầu hoặc vi khuẩn trong nước tiểu bằng cách cấy nước tiểu sớm và làm kháng sinh đồ [1]

Bệnh lý thần kinh tự động ở bàng quang: Hay gặp, là yếu tố thuận

lợi cho nhiễm trùng tiết niệu phát triển Các triệu chứng của bệnh rất giống như của u xơ tuyến tiền liệt (tiểu khó, tiểu phải dặn, tiểu dắt ), đo nước tiểu tồn dư hay làm bàng quang đồ sẽ thấy bàng quang giãn to và giảm trương lực Cả 2 yếu tố nhiễm trùng và bí tiểu này sẽ làm tăng nguy cơ nhiễm trùng thận, bể thận và hậu quả là suy giảm chức năng thận

1.2.6 Định nghĩa và phân loại bệnh thận mạn tính

Bệnh thận được coi là mạn tính khi có một trong hai tiêu chuẩn sau

[28], [35]:

- Tổn thương thận kéo dài trên 3 tháng dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc hoặc rối loạn chức năng thận Những rối loạn này có thể làm giảm hoặc không làm giảm mức lọc cầu thận, được thể hiện ở các tổn thương về mô bệnh học, biến đổi về sinh hóa máu, nước tiểu hoặc hình thái của thận qua chẩn đoán hình ảnh

- Mức lọc cầu thận dưới 60ml/ph/1,73 m2 liên tục trên 3 tháng, có thể có tổn thương cấu trúc thận đi kèm hoặc không

Bảng 1.3 Phân loại BTMT theo Hội Thận học Hoa Kỳ 2002 [28]

Giai đoạn 1: MLCT bình thường hoặc tăng 90-130

Giai đoạn 3: MLCT giảm trung bình 30-59

Giai đoạn 5: MLCT giảm rất nặng <15 (điều trị thay thế)

Một số thuật ngữ và định nghĩa về BTMT [28]:

- Trước đây phân loại suy thận mạn chủ yếu dựa vào giá trị creatinin máu, tuy nhiên thường bị chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị thay thế, cũng như là không sàng lọc và dự phòng sớm được những trường hợp tổn thương thận ở giai đoạn sớm như giai đoạn tăng mức lọc cầu thận hoặc có tổn thương về hình thái mà chưa ảnh hưởng đến chức năng vì vậy, đến nay đã thống nhất sử dụng định nghĩa và phân loại BTMT của Hội Thận

học Hoa Kỳ

- Suy thận mạn là tình trạng suy giảm chức năng thận mạn tính không hồi phục theo thời gian nhiều tháng, nhiều năm, do tổn thương không hồi phục về số lượng và chức năng của các nephron

- Khái niệm bệnh thận mạn đã bao hàm cả suy thận mạn Suy thận mạn tương ứng với bệnh thận mạn giai đoạn 3, 4 và 5 vớiMLCT< 60ml/ph 1,73m2

- Suy thận mạn giai đoạn cuối tương ứng với BTMT giai đoạn cuối, giai đoạn 5 có MLCT <15ml/ph, giai đoạn này BN cần phải được điều trị thay

thế thận suy

1.3 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ BỆNH THẬN MẠN TÍNH

1.3.1 Kiểm soát glucose máu

1.3.1.1.Mục tiêu kiểm soát glucose máu

Năm 2012, Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) đã đưa ra khuyến cáo điều trị cho áp dụng thực hành lâm sàng đối với BN ĐTĐ týp 2, nhấn mạnh kiểm soát chỉ số ưu tiên hàng đầu của KSGM là HbA1c ≤ 7% [16] Mới đây nhất tháng 8/2013, Hội Nội tiết - ĐTĐ Việt Nam đưa ra khuyến cáo mục tiêu KSGM cho bệnh nhân ĐTĐ ở Việt Nam cũng tương tự như ADA 2012 [36]

Mục tiêu kiểm soát đường huyết ở BTMT có gì khác biệt với mục tiêu chung không?

Đối với BTMT giai đoạn 1 và 2: Điều trị KSGM tốt HbA1c ≤ 7% nhằm ngăn ngừa sự xuất hiện hoặc tiến triển của tổn thương thận[4]

Đối với BTMT giai đoạn 3-5: Chú ý ở những BN có BTMT giai đoạn cuối thì nguy cơ hạ đường huyết và mức đường huyết rất dao động vì vậy cần kiểm soát thận trọng và theo KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Iniatiave)

2012 [35] HbA1c nên được mở rộng ra trên 7% với những BN có nguy cơ hạ đường huyết, nhiều bệnh phối hợp hoặc thời gian sống ngắn

1.3.1.2 Chỉ số đánh giá kiểm soát glucose máu

HbA1c, GM đói, GM sau ăn:

HbA1c là tiêu chuẩn vàng để đánh giá KSGM dài hạn HbA1c được

tạo thành do phản ứng glycosyl hoá Hb không cần enzym Đời sống hồng cầu là 120 ngày nên thời gian bán huỷ của HbA1c là khoảng 60 ngày, vì vậy,

tỷ lệ HbA1c phản ánh nồng độ GM ở thời gian 2 - 3 tháng trước đó [37]

HbA1c= Glucose máu đói + Glucose máu sau ăn

Vì vậy KSGM tích cực là kiểm soát tốt đồng thời cả glucose máu đói

và sau ăn Nhiều nghiên cứu cho thấy là hàm lượng glucose máu sau ăn có ảnh hưởng nhiều hơn tới các biến chứng tim mạch [1]

Kết quả HbA1c sẽ sai lệch nếu bệnh nhân có bệnh Hb bất thường như HbE, HbF, HbS, HbC hoặc một nguyên nhân quan trọng khác gây ra sai số

là tăng chu chuyển của hồng cầu, vì hồng cầu có thời gian tiếp xúc với glucose ngắn hơn: Ví dụ như thiếu máu tan máu làm cho HbA1c có thể thấp hơn nồng độ đường huyết thực tế trước đó, dùng nhiều vitamin C hoặc E, tăng bilirubin máu, tăng ure máu, nghiện rượu kéo dài [39] Bên cạnh đó, ở

BN có BTMT giai đoạn cuối thường có thiếu máu hoặc có tăng ure máu, hoặc đời sống hồng cầu ngắn, thiếu sắt, truyền máu, sử dụng Erythropoietin

vì vậy giá trị HbA1c đánh giá có thể không phản ánh chính xác hoàn toàn giá trị đường máu của BN Đo fructosamin hoặc albumin bị glycosyl hóa (glycate albumin) có thể mang lại một vài lợi ích, nhưng không sẵn có và có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng rối loạn chuyển hóa protein ở BN BTMT giai đoạn cuối [40] Vì vậy theo dõi KSGM cần kết hợp bằng thử glucose máu cá nhân thường xuyên hơn

1.3.1.3 Các biện pháp kiểm soát glucose máu

Việc KSGM ở BN ĐTĐ týp 2 dựa trên chế độ ăn thích hợp, hoạt động thể lực đều đặn phù hợp, thuốc KSGM

Điều trị thuốc ĐTĐ ở BN suy thận mạn

Đối với BTMT giai đoạn 3 trở đi: Điều trị thuốc KSGM phải rất lưu ý và cẩn trọng vì lý do [39], [40]:

- Tình trạng ure máu cao làm tăng đề kháng insulin ở mô ngoại vi

- Giá trị đường máu dao động rất rộng do ảnh hưởng của suy thận, tình trạng chán ăn

- Hầu hết các thuốc viên điều trị ĐTĐ đều bị chống chỉ định hoặc cần giảm liều nghiêm ngặt ở BN suy thận [5], [40], [41]

Bảng 1.4 Sử dụng thuốc ĐTĐ khi có suy thận [42]

Thuốc Chất chuyển hóa Loại thải

MLCT (ml/phút/1,73m 2 )

60 -30 <30 <15

Exenatide Lọc qua cầu thận b Hầu hết qua nước tiểu ✓*?X X X

Insulin Thoái biến c Một phần trong nước tiểu ✓* ✓* ✓*

✓= chỉ định ; ? = chỉ định thay đổi; X = chống chỉ định; * xem xét giảm liều, theo dõi

thường xuyên và tình trạng sức khỏe tương ứng; a

= chất chuyển hóa được hình thành trong ruột; b

= hầu hết được loại thải thông qua lọc cầu thận; c = y thoái biến trong hệ tuần hoàn, gan và thận; d

= hầu hết được loại thải không đổi qua mật; e = hầu hết được loại thải dưới dạng bất hoạt

1.3.2 Kiểm soát huyết áp

- Mục tiêu HA: Theo khuyến cáo ADA 2013 cần cố gắng đạt được HA

<140/80mmHg [30] Với đối tượng mà có protein niệu ≥ 1g/24 h HA tối ưu là ≤ 125/75mmHg [43]

- Thuốc HA: Ưu tiên thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể renin

- angiotensin - aldosteron khi không có chống chỉ định, sử dụng phối hợp với các thuốc HA khác khi cần để đạt mục tiêu HA [9], [44]

1.3.3 Kiểm soát tình trạng protein niệu

- Ngăn ngừa sự xuất hiện của MAU: KSGM, kiểm soát huyết áp tốt

- Giảm lượng protein niệu: Nhóm thuốcức chế men chuyển và ức chế hệ renin - angiotensin - aldosteron, ngoài ra có một số thuốc khác đang được cho là cũng có vai trò giảm protein niệu như: Chẹn calci, statin [9]

1.3.4 Kiểm soát lipid máu

- Mục tiêu hàng đầu: LDL - C < 2,6 mmol/l [16], [35]

- Thuốc điều trị: Ưu tiên statin với BTMT giai đoạn 1- 4 [35]

1.3.5 Bỏ thuốc lá

Các nghiên cứu thấy việc bỏ thuốc lá làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh thận đến BTMT giai đoạn cuối một cách có ý nghĩa, độc lập với protein niệu [14], [29] Ngoài ra có lợi ích rõ rệt trên biến cố tim mạch

1.3.6 Giảm thiểu các yếu tố liên quan

- Tránh dùng những thuốc độc cho thận: Cả BN và thầy thuốc phải lưu ý

- Thay đổi thuốc hoặc chỉnh liều thuốc khi có suy thận:

+ Chỉ định điều trị thuốc hợp lý trong điều trị BN Đặc biệt trong quá trình thực hành điều trị

+ Dùng thuốc lưu ý đến tính MLCT để cho liều thuốc phù hợp, hoặc chỉnh liều thuốc, đặc biệt trên những người cao tuổi, hoặc có nguy

cơ bệnh thận

- Phát hiện sớm, điều trị kịp thời, triệt để nhiễm khuẩn tiết niệu

1.3.7 Điều trị các triệu chứng và biến chứng của suy thận mạn

Bao gồm triệu chứng thiếu máu, rối loạn điện giải, rối loạn chuyển hóa calci - phospho, thừa dịch, dinh dưỡng (giảm protein 0,6 -0,8g/kg/ngày khi

có suy thận), thay thế thận khi cần

1.3.8 Tham khảo ý kiến chuyên khoa Thận – Tiết niệu

- Một số trường hợp tổn thương thận xuất hiện sớm, đột ngột, tiến triển nhanh, không đi kèm tổn thương vi mạch khác nên hội chẩn chuyên khoa Thận Tiết niệu [9], [35]

- `Bệnh thận từ giai đoạn 4 cần tham khảo thêm ý kiến chuyên khoa điều trị [30]

1.3.9 Dự phòng bệnh thận ĐTĐ

Theo khuyến cáo của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ 2012 [16], yếu tố quan trọng hàng đầu đó là kiểm soát tốt glucose máu, kiểm soát huyết áp và dự phòng tiên phát microalbumin niệu Cần thực hiện các chương trình phát hiện và dự phòng, sàng lọc bệnh thận càng sớm càng tốt đặc biệt ở những nhóm người ĐTĐ týp 2

có nguy cơ cao bị bệnh thận như THA, hút thuốc lá, béo phì

Đơn giản, rẻ tiền, dễ thực hiện nhất là xét nghiệm protein niệu, XN MAU Trước đây chúng ta chỉ dừng lại ở mức protein niệu đại thể (macroalbumin niệu), tuy nhiện khi có protein niệu đại thể, tổn thương thận

đã nặng và kết quả điều trị hạn chế

Theo ADA 2012, nên sàng lọc MAU ngay tại thời điểm chẩn đoán ĐTĐ týp 2, đồng thời với đo creatinnin máu, ước tính MLCT, các XN này nên được sàng lọc lại hàng năm [16]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

 Là các BN chẩn đoán ĐTĐ týp 2 có BTMT giai đoạn 3, 4, 5 nhập viện tại khoa Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 đến tháng 7 năm

2013

 Cỡ mẫu: Mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả BN được chẩn đoán ĐTĐ týp 2

có BTMT có đủ tiêu chuẩn lựa chọn, không bao gồm tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn BN

 BN được chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của WHO năm 1999

 BN được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo tiêu chuẩn Nhóm chính sách

ĐTĐ týp 2 châu Á - Thái bình Dương 2000 [trích dẫn từ 3]:

- Tuổi thường > 40 tuổi

- Bệnh thường tiến triển âm thầm, các triệu chứng lâm sàng kinh điển thường kín đáo

- Glucose máu tăng vừa phải, đi đôi với rối loạn lipid máu

- Kiểm soát glucose máu bằng chế độ ăn, luyện tập và/ hoặc thuốc viên hạ đường huyết, insulin liều thấp

 BN được chẩn đoán bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 –> 5 [28]:

- Lâm sàng: Có thể thấy thiếu máu, tăng huyết áp, phù, tiểu ít, nặng

có thể có hội chứng tăng ure máu

- Cận lâm sàng:

+ Mức lọc cầu thận ổn định < 60ml/phút/1,73m 2

+ Có thể có protein niệu (+) hoặc MAU (+)

+ Xét nghiệm thấy tình trạng thiếu máu tương đương mức độ bệnh thận mạn tính

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu

- Bệnh thận không rõ do ĐTĐ:

+ Tổn thương thận chẩn đoán trước khi phát hiện bệnh ĐTĐ

+ Tổn thương thận do các nguyên nhân khác như: Viêm thận bể thận, đái máu đại thể và vi thể, sỏi ở đường tiết niệu, thận đa nang, lao thận, u thận, hẹp động mạch thận hai bên, bệnh tự miễn, gút mạn

- Các thể ĐTĐ khác: ĐTĐ týp 1, ĐTĐ thai nghén, ĐTĐ thứ phát sau sử dụng một số thuốc như corticoid, thiazid, hocmon tuyến giáp, ĐTĐ do sỏi tụy, ĐTĐ xơ gan, ĐTĐ có bệnh lý nội tiết kèm theo (basedow, hội chứng Cushing, to đầu chi)

- BN đang có biến chứng cấp tính như: Hôn mê nhiễm toan ceton, hôn

mê tăng áp lực thẩm thấu, các nhiễm trùng cấp tính (sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết, viêm thận bể thận, nhiễm khuẩn tiết niệu), đợt cấp của suy thận mạn điều trị chưa ổn định hoặc tình trạng suy thận cấp do các nguyên nhân trước thận, tại thận, sau thận

- BN không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TIẾN HÀNH

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang

+ Thời gian phát hiện ĐTĐ

+ Bệnh lý phối hợp

- Tiền sử gia đình: Lưu ý đến tiền sử bệnh thận, bệnh đái tháo đường của thế

hệ cận kề (anh, chị, em ruột, bố, mẹ bị ĐTĐ hay bệnh thận không)

- Triệu chứng cơ năng của bệnh và các biến chứng khác như: tê bì chân tay, triệu chứng đau ngực, triệu chứng tiểu dắt, tiểu rặn, chuột rút, chán ăn, mệt, khó thở, số lượng nước tiểu

 Hỏi bệnh để tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến BN nghiên cứu:

- Liên quan đến BN:

+ Chế độ tuân thủ điều trị: Chế độ ăn, luyện tập, thuốc

+ Theo dõi bệnh: Tự theo dõi GM, HA ở nhà

+ Khám định kỳ

+ Tiền sử hạ đường huyết: Tam chứng Whipple [43]

- Liên quan đến thầy thuốc:

+ Tuyến điều trị của BN

+ Điều trị bác sỹ chuyên khoa gì

+ Xét nghiệm và thuốc BN đã được dùng trước khi vào viện

- Cách tiến hành: Cho BN nghỉ ngơi hoàn toàn ít nhất 5 phút BN không dùng chất kích thích trước đó như cafe, thuốc lá, uống rượu, không dùng các thuốc cường giao cảm [44] Đo hai lần cách nhau 5 phút rồi lấy giá trị trung bình

- Đo huyết áp tư thế để phát hiện hạ HA tư thế (đo chuyển từ tư thế nằm ngửa sang tư thế đứng thẳng sau 1-3 phút)

2.2.2.3 Cận lâm sàng

Xét nghiệm máu:

XN công thức máu tại Khoa Huyết học BV Bạch Mai

XN sinh hóa tại Khoa Sinh hóa BV Bạch Mai:

 Kiểm soát glucose máu:

+ Định lượng glucose máu tĩnh mạch lúc đói bằng phương pháp Hexokinase định lượng trên máy sinh hóa tự động Cobas 6000

+ Định lượng HbA1c bằng phương pháp sắc ký lỏng trao đổi hiệu năng cao, tiến hành trên máy Bio - radD10TM

 Lipid máu: Cholesterol toàn phần, HDL- C, LDL- C, Triglycerid

 Chức năng thận (đánh giá nhiều lần):

+ Định lượng Creatinin huyết thanh bằng kỹ thuật phân tích đo quang dựa vào phản ứng Jaffe

+ XN nhiều thời điểm

+ Lấy giá trị creatinin máu sau khi điều trị các nguyên nhân cấp tính và tình trạng bệnh đã ổn định, từ đó ước tính MLCT

+ Tính mức lọc cầu thận:

Để tính MLCT, hiện nay có rất nhiều phương pháp từ cổ điển đến mới nhất đều có những ưu nhược điểm nhất định, tùy theo điều kiện cơ sở y tế, chuyên khoa làm việc mà áp dụng phương pháp nào để mang lại lợi ích tốt nhất cho BN, phù hợp với nguồn lực, xã hội Trong các phương pháp như:

Đo độ thanh thải creatinin qua nước tiểu cho kết quả khá chính xác tuy nhiên gặp nhiều phiền toái và sai số khi phải thu thập mẫu nước tiểu 24h, lấy máu cùng thời điểm sau lấy đủ nước tiểu 24h, phương pháp ước tính MLCT ra đời sớm và nổi tiếng nhất là công thức Cockcroft - Gault, sử dụng đơn giản

và độ chính xác hợp lý, tuy nhiên công thức này ước lượng thấp MLCT ở người lớn tuổi và sai số ở người béo phì và phù nhiều Một số bổ xung gần đây là công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (có vài dị bản), không sử dụng ước tính khối lượng cơ thể như công thức chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu này, dễ dàng tính toán khi nhập số liệu qua nhiều trang web, cho kết quả chỉ trong vài giây, ví dụ trang web:

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm

Nhược điểm của công thức này là các thiết kế hệ số mũ, đòi hỏi phải có các chương trình chuyên dụng hay kết nối mạng thì việc tính toán rất dễ dàng, với trình độ khoa học công nghệ hiện nay, thiết nghĩ việc áp dụng công thức này trong thực hành lâm sàng rất tiện lợi, chỉ cần giới, tuổi, creatinnin máu, thông tin nhân khẩu học là được

Hội thận học Mỹ đề nghị dùng công thức MDRD (Modified Diet Renal Disease) [37]: Lúc đầu dựa trên 6 biến số nay rút gọn lại thành 4 biến số gọi eGFR (estimated GFR) gọi là phương trình MDRD 4 (abbreviated 4-variable MDRD):

GFR (ml/phút/1.73m2) = 175 x (SCr)1.154 x (tuổi)0.203 x (0.742 nếu phái nữ) x (1.210 nếu gốc Phi châu)

 Các thành phần khác như: Protein, albumin, điện giải đồ, CRP, acid uric

Xét nghiệm nước tiểu (làm tại khoa Sinh hóa BV Bạch Mai):

- Tổng phân tích nước tiểu bằng mẫu nước tiểu ngẫu nhiên

- Định lượng Protein niệu 24h:

+ Cách lấy mẫu nước tiểu 24h: Chuẩn bị một bô sạch có nắp đựng để đựng nước tiểu, cho chất chống thối vào bô (chất sát khuẩn acid clohydric 1% để bảo quản), 6h sáng ngủ dậy cho BN đi tiểu bãi đầu tiên không lấy và bắt đầu ghi giờ từ đó, lấy tất cả lượng nước tiểu trong ngày cho đến bãi cuối vào 6h sáng hôm sau Đo lượng nước tiểu thu được đó là lượng nước tiểu 24h (V/24h)

+ Phương pháp XN: Định lượng Protein niệu theo phương pháp soi

độ đục trên máy 4010,kết quả biểu thị bằng U (g/l)

+ Cách tính protein niệu 24h:

Protein niệu 24h (g/24h) = V/24h (l) x U (g/l)

- Định lượng microalbumin niệu:

+ Xét nghiệm định lượng MAU ở những BN XN protein niệu 24h âm tính + Nguyên lý: Định lượng MAU theo phương pháp miễn dịch đo độ đục trên máy CobasC501

+ Kỹ thuật tiến hành: Lấy 5ml nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng sau khi BN ngủ dậy (BN không vận động thể lực) để tiến hành XN MAU và creatinin ở cùng mẫu nước tiểu

+ Định lượng creatinin niệu bằng kỹ thuật phân tích đo quang dựa

vào phản ứng Jaffe

+ Từ đây tính chỉ số ACR (albumin creatinin ratio) bằng albumin niệu chia cho creatinin niệu

Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh:

- XN thường quy: Siêu âm Thận – Tiết niệu

- XN nếu cần để loại bỏ đối tượng nghiên cứu không phù hợp: Siêu âm

mạch thận nếu nghi ngờ có hẹp động mạch thận, chụp XQ hệ tiết niệu nếu nghi ngờ có nguyên nhân tắc nghẽn

- XN chẩn đoán biến chứng:

+ Điện tâm đồ, ABI tại khoa Nội tiết - BV Bạch Mai

+ Siêu âm tim tại viện Tim mạch - BV Bạch Mai

+ Siêu âm mạch cảnh và mạch chi dưới tại khoa Chẩn đoán hình ảnh + Khám và soi đáy mắt tại khoa Mắt - BV Bạch Mai

2.2.2.4 Tiêu chí đánh giá

 Đánh giá xét nghiệm:

- Đánh giá tình trạng kiểm soát glucose máu:

Bảng 2.1 Đánh giá KSGM theo Hội Nội tiết - ĐTĐ Việt Nam (2013) [36]

Các thành phần Kiểm soát được Chưa kiểm soát được

Glucose máu lúc đói (mmol/l) 3,9 - 7,2 > 7,2

- Đánh giá rối loạn lipid máu: BN có tiền sử rối loạn lipid máu đang

được điều trị thuốc hoặc XN có tình trạng rối loạn chuyển hóa ít nhất một trong các thành phần lipid máu theo tiêu chuẩn của Hội Tim mạch Việt Nam 2006 [44]:

+ Cholesterol ≥ 5,2 mmol/l + Triglycerid ≥ 1,7 mmol/l + HDL-C < 1,0 mmol/l + LDL-C ≥ 3,1 mmol/l

- Đánh giá phân loại bệnh thận mạn tính: Theo Hội Thận học Hoa Kỳ

2002 [28], BTMT giai đoạn 3 - 5 tương ứng với MLCT <60 ml/ph/1,73m2

- Đánh giá protein niệu: Đánh giá kết quả protein niệu (+) khi ≥ 300mg/24h

- Chẩn đoán microalbumin niệu:Theo tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Hoa

Kỳ [30], [66]:Microalbumin niệu (MAU) dương tính: khi ACR (Albumin Creatinin Ratio) ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên: 30-300µg/mg (3-30mg/mmol) hoặc MAU ở nước tiểu 24h: 30-300mg/24h

 Đánh giá về lâm sàng:

- Đánh giá chỉ số BMI: Theo khuyến cáo của tổ chức y tế thế giới đề nghị

cho khu vực châu Á - Thái bình dương năm 2000 [trích dẫn từ 45]

Bảng 2.2 Phân loại BMI cho khu vực châu Á – Thái Bình Dương

- Chẩn đoán THA: Khi BN có tiền sử THA đã được chẩn đoán và hiện có

dùng thuốc huyết áp [44] hoặc đủ tiêu chuẩn chẩn đoán THA theo JNC VII

Bảng 2.3 Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII -2003 [44]

Tăng huyết áp HA tâm thu (mmHg) HA tâm trương (mmHg)

- Đánh giá tiêu chuẩn thiếu máu:

Tiêu chuẩn chấn đoán thiếu máu theo WHO 2001, dựa theo nồng độ Hb

Bảng 2.4 Phân độ thiếu máu theo WHO 2001

Phân độ

thiếu máu

Bình thường

Thiếu máu nhẹ

Thiếu máu vừa

Thiếu máu nặng Nồng

độ Hb

(g/L)

Nam >120 100-120 80-100 < 80

- Đánh giá phát hiện một số biến chứng:

+ Biến chứng võng mạc: Căn cứ vào kết quả khám mắt, soi đáy

mắt, chẩn đoán có bệnh võng mạc ĐTĐ khi có tổn thương võng mạc ĐTĐ chưa tăng sinh, tiền tăng sinh và tăng sinh

+ Biến chứng thần kinh ngoại biên: Khi BN có tê nhức, dị cảm từ

đầu xa của chi dưới, thường đối xứng hai bên

+ Biến chứng mạch máu lớn: Bao gồm biến chứng mạch vành hoặc

bệnh động mạch ngoại biên, hoặc tai biến mạch máu não, chẩn đoán dựa vào hỏi bệnh, khám lâm sàng, XN cận lâm sàng có bằng chứng

+ Biến chứng thần kinh tự động gồm:

 Hệ tim mạch khi có tụt huyết áp tư thế: Giảm huyết áp tâm thu

≥20mmHg và /hoặc ≥10 mmHg với HA tâm trương;

 Qua hỏi bệnh, khám, và XN cần thiết đánh giá xem có biến chứng thần kinh tự động tiết niệu (tiều dắt, tiểu khó, tiểu đêm, tiểu không tự chủ) hoặc biến chứng thần kinh tự động tiêu hóa (táo bón tiêu chảy

xen kẽ, đầy bụng, nôn do chậm làm trống dạ dày) hay không

 Đánh giá các yếu tố liên quan:

- Dùng thuốc có đều hay không:

+ Dùng thuốc đều là dùng thuốc hàng ngày và không có thời gian

bỏ thuốc hoặc dùng theo đúng chỉ định của bác sỹ

+ Dùng thuốc không đều là có dùng thuốc nhưng có một số ngày tự

ý không dùng thuốc

+ Bỏ điều trị: Bỏ không dùng thuốc

+ Tự ý điều trị: Điều trị thuốc khác so với đơn của bác sỹ

- Khám định kỳ:

+ Khám thường xuyên: Là khámtheo lịch hẹn của bác sỹ

+ Thỉnh thoảng đi khám: Chỉ đi khám khi có bất thường

+ Không khám lại

- Theo dõi chỉ số (GM và HA):

+ Thường xuyên:Theo hướng dẫn của bác sỹ hay tự theo dõi hàng ngày tại nhà

+ Thỉnh thoảng: Chỉ thử khi có triệu chứng bất thường

+ Không bao giờ

- Có tiền sử hạ đường huyết: Khi có triệu chứng của hạ GM hoặc có thử

GM < 3,9 mmol/l

P> 0.05: Khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở mức 95%

P<0.05: Khác biệt có ý nghĩa thống kê ở mức 95%